JP2002526410A - タキキニン受容体拮抗剤としてのナフタレンカルボキシアミド - Google Patents

タキキニン受容体拮抗剤としてのナフタレンカルボキシアミド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉａ）で表される化合物およびその製薬上許容される塩、およびうつ病、不安、喘息、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、精神分裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸過剰運動、不安、嘔吐、ハンチントン舞踏病、うつ病を含む精神病、高血圧、片頭痛、膀胱過剰運動またはじんま疹を処置するためのその使用、およびこのような化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の製造方法。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【背景技術】
哺乳類ニューロキニンは、末梢神経系および中枢神経系に存在する一群のペプ
チド神経伝達物質を含む。これら三つの主要なニューロキニンは、サブスタンス
Ｐ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）で
ある。
【０００２】 少なくともＮＫＡのＮ−末端延長形態もある。これら三つの主要なニューロキ
ニンについては、少なくとも三つの受容体型が知られている。ニューロキニンア
ゴニストＳＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢを好むそれらの相対的な選択性に基づいて、
これらの受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ1）、ニューロキニン２（
ＮＫ2）およびニューロキニン３（ＮＫ3）受容体と分類される。末梢では、ＳＰ
およびＮＫＡがＣ−求心性知覚ニューロン中に局在しており、これらのニューロ
ンはＣ線維として知られている無髄神経終末を特徴としており、これらニューロ
ンの選択的脱分極またはＣ線維の選択的刺激によって放出される。Ｃ線維は気道
上皮にあり、タキキニンは喘息患者において観察される多くの症状と明らかに平
行する意味深い効果を引き起こすことが知られている。哺乳類気道におけるタキ
キニンの放出または導入の効果は、気管支収縮、増大した微小血管透過性、血管
拡張、増大した粘液分泌および肥満細胞の活性化を包含する。このように、タキ
キニンは喘息患者において観察される病態生理学および気道の過剰反応性に関連
しており；放出されたタキキニンの作用を遮断することは、喘息および関連する
状態の処置に有用であろう。ＮＫ1およびＮＫ2受容体の両方に対して選択的なシ
クロペプチド拮抗剤（ＦＫ−224）は、喘息および慢性気管支炎を患っているヒ
ト患者において臨床的効力が示されている。M. Ichinoseら, Lancet, 1992, 340
, 1248。
【０００３】
【発明の詳述】
本発明は、置換ピペリジニルブチル基によりＮ−置換されたナフタレンカルボ
キシアミド化合物、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにそれらの
用途およびそれらの製造方法に関する。これらの化合物は、ニューロキニンとし
て知られている内因性ニューロペプチドタキキニンの薬理学的作用に、特にニュ
ーロキニン１（ＮＫ1）およびニューロキニン２（ＮＫ2）受容体において拮抗作
用する。これらの化合物は、このような拮抗作用が望まれる場合はいつでも有用
である。従って、このような化合物は、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡ
が関係している疾患の処置、例えば喘息、不安、うつ病、嘔吐、尿失禁および関
連する状態の処置において価値がある。
【０００４】 本発明のＮ−置換ナフタレンカルボキシアミド化合物は、高度のＮＫ1および
／またはＮＫ2両方の受容体拮抗活性を示す。加えて、式(Ｉ)のナフタレン環お
よびピペリジン環上の置換基を操作することにより、ＮＫ1およびＮＫ2受容体に
おける活性の比率を望みどおりに変更し、ＮＫ1またはＮＫ2受容体の何れかで主
に活性である化合物を与えるか、またはバランスのとれた活性を有する化合物を
与えることができ、このように、両受容体の組み合わせ拮抗作用が望ましい場合
は特に有用である。特に、本発明の化合物はまた、経口投与したときに高度のＮ
Ｋ1および／またはＮＫ2拮抗作用をも有する。
【０００５】 従って、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【化５】 式中、Ｒ1は、一つの観点において、下記式
【化６】 で表され、ここでＲ7は以下で定義するとおりであり、一般式（Ｉａ）を与える
：
【化７】
【０００６】 Ｒ2は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1-6 アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6
アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはジ−Ｃ1-6アルキル
カルバモイルである。 Ｒ3は水素またはＣ1-6アルキル例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはシ
クロプロピルである。好ましくは、Ｒ3はメチルである。
【０００７】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立して、ヒドロキシ；シアノ；ニトロ；トリ
フルオロメトキシ；トリフルオロメチル；Ｃ1-6アルキルスルホニル例えばメチ
ルスルホニル；ハロ例えばクロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード；Ｃ1-6アル
コキシ例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ；Ｃ1-6アルキル例えばメチ
ルまたはエチル；シアノＣ1-6アルキル例えばシアノメチル；Ｃ2-6アルケニル例
えばエテニル、プロペン−１−イルまたはプロペン−２−イル；Ｃ2-6アルキニ
ル例えばエチニル；カルボキシ；Ｃ1-6アルコキシカルボニル例えばメトキシカ
ルボニル；カルバモイル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイ
ルまたはエチルカルバモイル；ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル例えばジ−メチ
ルカルバモイル；Ｃ1-6アルカノイル例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6 アルカノイルアミノ例えばアセチルアミノまたはプロピオニルアミノ；アミノス
ルホニル；および置換Ｃ1-6アルキル例えば上記の置換基の何れかにより置換さ
れたメチルである。さらに、Ｒ6は水素であってもよい。
【０００８】 有利には、Ｒ4はＣ1-6アルキル例えばメチルまたはエチル；Ｃ1-6アルコキシ
例えばメトキシまたはエトキシ；またはハロ例えばフルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードである。好ましくは、Ｒ4はメチル、エチル、メトキシ、エトキシま
たはフルオロである。より好ましくは、Ｒ4はメトキシまたはエトキシ、最も好
ましくはメトキシである。
【０００９】 好ましくは、Ｒ5はシアノまたはニトロであり；より好ましくは、Ｒ5はシアノ
である。 好ましくは、Ｒ6は水素、メトキシ、シアノまたはニトロである。 Ｒ7は−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−
である。 Ｍは−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−である。 ＬはＮＨまたはＣＨ2である。
【００１０】 本発明の化合物は、−ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2)−に、また、おそらくフェニル基
およびナフト−1−イル基の何れか（または両方）における任意の置換基（例え
ばＭｅＳＯ−置換基）に、多数のキラル中心を有する。本発明は、ＮＫ1および
／またはＮＫ2に拮抗作用する全ての異性体、ジアステレオ異性体およびそれら
の混合物を包含する。
【００１１】 −ＣＨ(Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2)−における好ましい立体配座は下記式（Ｉｂ）で示さ
れる：
【化８】
【００１２】 Ｘ1おびＸ2は独立して、水素またはハロであり、ただし、Ｘ1またはＸ2の少な
くとも一方はハロである。有利には、Ｘ1おびＸ2は両方ともクロロである。好ま
しい観点において、Ｐｈ−Ｘ1,Ｘ2は３,４−ジクロロフェニルである。 Ｒ2は水素；ヒドロキシ；Ｃ1-6アルコキシ例えばメトキシまたはエトキシ；Ｃ 1-6 アルカノイルオキシ例えばアセチルオキシまたはプロピオニルオキシ；Ｃ1-6 アルカノイル例えばアセチルまたはプロピオニル；Ｃ1-6アルコキシカルボニル
例えばメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル；Ｃ1-6アルカノイルアミ
ノ例えばアセチルアミノ；Ｃ1-6アルキル例えばメチルまたはエチル；カルバモ
イル；Ｃ1-6アルキルカルバモイル例えばメチルカルバモイルまたはエチルカル
バモイル；またはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル例えばジメチルカルバモイル
である。 好ましくは、Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチルカルバモ
イルまたはジメチルカルバモイルである。より好ましくは、Ｒ2は水素またはメ
チルカルバモイルである。
【００１３】 好ましいクラスの化合物は式（II）：
【化９】 （式中、Ｒ3は上記で定義したとおりであり、Ｒ4〜Ｒ6は水素、シアノ、ニトロ
、メトキシ、メチル、エチルおよびフルオロから選択される）で表されるもので
ある。
【００１４】 最も好ましい構造は下記式のものである。
【化１０】
【００１５】 本発明の個々の化合物は以下の実施例として与えられる。 ＣY-Z−アルキルは、別に特定しない限り、最小Ｙ個の全炭素原子、および最
大Ｚ個の全炭素原子を有するアルキル鎖を意味する。これらのアルキル鎖は分岐
していても分岐していなくてもよく、環状でも非環状でもよく、または環状と非
環状との組み合わせであってもよい。例えば、一般的な記載「Ｃ4-7アルキル」
には下記の置換基が包含されるであろう。
【化１１】
【００１６】 製薬上許容される塩は相当する化合物から従来の手段で製造できる。製薬上許
容されない塩は中間体として役立てることができ、それ自体で本発明の別の観点
をなすものである。
【００１７】 本発明の化合物は種々の無機および有機の酸および塩基との塩を形成すること
ができ、これらの塩もまた本発明の範囲内にある。このような酸付加塩の例とし
ては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロ
ヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩
、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン
酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、ヒドロキシマレイ
ン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタ
レンスルホン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモエート、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、
燐酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、キニン酸塩、サリチル
酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫
酸塩、酒石酸塩、トシレート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）およびウンデカン酸
塩である。塩基の塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカ
リウム塩のようなアルカリ金属塩、アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウ
ム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グ
ルカミンのような有機塩基との塩、およびアルギニン、リジン、オルニチンのよ
うなアミノ酸との塩、その他が挙げられる。また、塩基性の窒素含有基は次の物
質：ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピルおよびハロゲン
化ブチルのようなハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸
ジブチル、硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；ハロゲン化デシル、ハロゲン
化ラウリル、ハロゲン化ミリスチルおよびハロゲン化ステアリルのような長鎖ハ
ロゲン化物；臭化ベンジルのようなハロゲン化アラルキル、その他で四級化され
ていてもよい。無毒性の生理的に許容される塩が好ましいが、他の塩も例えば生
成物の単離または精製において有用である。
【００１８】 これらの塩は従来の手段で、例えば有離塩基形態の生成物を１当量またはそれ
以上の適切な酸と、塩が不溶である溶剤または媒体中で、または真空中で除去さ
れる水のような溶剤中で反応させるか、または凍結乾燥することにより、または
存在する塩の陰イオンを好適なイオン交換樹脂上で別の陰イオンと交換すること
により形成できる。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、ヒトを含む哺乳類の治療
的処置（予防的処置を含む）に使用するために、この化合物またはその塩は、通
常、標準的な製薬上の慣習に従って医薬組成物として処方される。 それ故に別の観点において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許
容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２０】 本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾患状態にとって標準的な手
段で、例えば経口的、局所的、非経口的、頬内、鼻内、膣内または直腸内投与に
より、あるいは吸入または通気により投与することができる。これらの目的で、
本発明の化合物を当業者に公知の手段により、例えば錠剤、カプセル、水性また
は油性の溶液、懸濁液、エマルジョン、クリーム、軟膏、ゲル、鼻用スプレー、
坐剤、微粉末、または吸入用のエアゾールまたはネブライザの形態、および非経
口的使用（静脈内、筋肉内および注入を含む）のためには、無菌の水性または油
性の溶液または懸濁液または無菌エマルジョンの形態に処方することができる。
【００２１】 本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、本明細書で述べた１種また
はそれ以上の疾患状態を処置するのに価値のある１種またはそれ以上の薬理学的
物質を含有することもでき、またはこれと共投与（同時または別個に）すること
もできる。
【００２２】 本発明の医薬組成物は、通常はヒトに、例えば０.０１〜２５mg／kg体重（好
ましくは０.１〜５mg／kg体重）の一日量が与えられるように投与される。この
一日量は必要に応じて分割用量として与えてもよく、与えられる化合物の正確な
量および投与経路は、当業界で公知の原理に従って、処置される患者の体重、年
令および性別、および処置される疾患状態に依存する。
【００２３】 典型的には、単位用量形態は約１mgから５００mgの本発明の化合物を含有する
。例えば経口投与のための錠剤またはカプセルは、好都合には２５０mg以下（典
型的には５〜１００mg）の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を含
有することができる。別の例において、吸入による投与のためには、式（Ｉ）の
化合物またはその製薬上許容される塩を５〜１００mgの一日量の範囲で、１回量
としてまたは一日量を２〜４回に分けて投与することができる。もう一つの例に
おいて、静脈内または筋肉内注射または注入による投与のためには、１０％w/w
まで（典型的には５％w/w）の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩
を含有する無菌の溶液または懸濁液を用いることができる。
【００２４】 それ故に、もう一つの観点において、本発明は、ヒトまたは動物の身体の治療
的処置方法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を
提供する。 さらにもう一つの観点において、本発明は、温血動物に有効量の式（Ｉ）の化
合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、ＮＫ1および／また
はＮＫ2受容体の拮抗作用が有益である疾患状態を処置する方法を提供する。本
発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩を、ＮＫ1および
／またはＮＫ2受容体の拮抗作用が有益である疾患状態に用いるための医薬の製
造に使用する方法をも提供する。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容される塩は、本明細書に記載および例
示された方法およびこれらと同様の方法、および化学技術で公知の方法により製
造することができる。これらの方法のための出発材料は、商業的に入手できない
場合、既知化合物の合成と同様または類似の技術を用いる化学技術から選択され
る手順によって製造することができる。
【００２６】 別の観点において、本発明は、 ａ) 下記式（III）の化合物を下記式（IV）の化合物と反応させる工程：
【化１２】 （式中、Ｒ2〜Ｒ7、Ｌ、Ｍ、Ｘ1およびＸ2は上記で定義したとおりであり；Ｌお
よびＬ′は式（III）および式（IV）の化合物の還元アミノ化がＮ−Ｃ結合を形
成するような基である）；または ｂ) 下記式（Ｖ）の化合物を下記式（VI)の化合物と反応させる工程：
【化１３】 （式中、Ｒ2〜Ｒ7、Ｌ、Ｍ、Ｘ1およびＸ2は上記で定義したとおりであり；Ｌ″
は脱離基である）を含み； ここで、他の官能基を必要に応じて保護し、そして ｉ) 保護基を除去する工程； ii) 場合により製薬上許容される塩を形成する工程 を含む、式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容される塩の製造方法を提供する
。
【００２７】 保護基は一般的に、問題の基を保護するのに適切であることが文献に記載され
ているか、または当業化学者に公知である任意の基から選択することができ、従
来の方法で導入または除去することができる。例えばProtecting Groups in Org
anic Chemistry; Theodora W. Greene参照。除去の方法は、保護基の除去が分子
中の他の位置にある基の最小限の妨害で行われるように選択されることが理解さ
れるであろう。
【００２８】 式（Ｉ）の化合物中の様々な任意の置換基のあるものは、標準的な芳香族置換
反応により導入するか、または上記の方法の前または直後に従来の官能基の修飾
により生成させることができる。このような手順のための試薬および反応条件は
当化学技術において周知である。
【００２９】 式（III）および（IV）の化合物を還元アミノ化条件下で反応させる。典型的
には、式(III)の化合物においてＬは水素である。 典型的には、式（IV）の化合物においてＬ′はオキソ基であり、アルデヒド部
分を形成する。この反応は典型的には極端でない温度、例えば０〜１００℃、好
適には周囲温度において、実質的に不活性な溶剤、例えばジクロロメタンの中で
行われる。典型的な還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような水
素化ホウ素類が挙げられる。
【００３０】 式（III）の化合物は公知であるか、または従来の手段で製造される。式（IV
）の化合物は、例えば式（VI）の化合物を式（VII）の化合物：
【化１４】 （式中、Ｌ′、Ｒ3、Ｘ1およびＸ2は上記で定義したとおりである）と、従来の
アシル化条件下で反応させることにより製造できる。
【００３１】 式（Ｖ）および（VI）の化合物を従来のアシル化条件下で反応させることがで
き、ここで、
【化１５】 は、酸または活性化酸誘導体である。このような活性化酸誘導体は文献でよく知
られている。これらは、その酸からその場で形成することができるか、あるいは
これらを製造し、単離し、続いて反応させることができる。典型的には、Ｌ″は
クロロであり、これによって酸塩化物が形成される。典型的には、アシル化反応
は、非親核性塩基、例えばジ−イソプロピルエチルアミンの存在下に、実質的に
不活性な溶剤中で極端でない温度において行われる。
【００３２】 式（VII）の化合物は公知であるか、または従来の手段で製造できる。式（IV
）および（VI）の化合物のあるものは新規であり、本発明の一部を形成する。特
に、ナフト−１−イル基が２−位でメトキシ基により、および３−位でシアノ基
により置換された式（VI）の化合物は、新規である。
【００３３】 従って別の観点において、本発明は、式（VIII）：
【化１６】 （式中、Ｌ″は上記で定義したとおりであり；好ましくは、Ｌ″は水素またはク
ロロのような脱離基である）で表される化合物を提供する。
【００３４】 別の観点において、本発明は、式(IX)：
【化１７】 （式中、Ｒ3、Ｘ1、Ｘ2およびＬ′は上記で定義したとおりである）で表される
化合物を提供する。
【００３５】 光学活性形の製造方法（例えばラセミ形の分割または光学活性出発材料からの
合成による）、および当技術分野で公知の標準的な試験および以下に記載される
試験によってＮＫ1およびＮＫ2拮抗剤特性を決定する方法は、当技術分野でよく
知られている。
【００３６】 本発明の範囲内にある幾つかの化合物は二重結合を有することがある。本発明
において二重結合の表示は、その二重結合に関してＥおよびＺ異性体の両方を包
含することを意味する。加えて、本発明の範囲内にある幾つかの種は１個または
それ以上の不斉中心を有することがある。本発明は、光学的に純粋な全ての立体
異性体ならびに立体異性体の全ての組み合わせの使用を包含する。
【００３７】 以下の生物学的試験方法、データおよび実施例は、本発明を例示し、さらに説
明するのに役立つ。 本発明の化合物およびその製薬上許容される塩（以下、集合的に「化合物」と
呼ばれる）の実用性は、標準的な試験および臨床的研究（以下に記載する刊行物
に開示されたものを含む）によって実証することができる。
【００３８】ＳＰ受容体結合試験（試験Ａ） 本発明の化合物がＮＫ1受容体においてＳＰの結合に拮抗作用する能力は、マ
ウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞中で発現されたヒトＮＫ1受容体を用いるアッセイ
を使用して実証できる。ヒトＮＫ1受容体を、B. Hopkinsら, “Isolation and c
haracterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. R es. Comm. , 1991, 180, 1110−1117 に記載されたようにして単離し、特性決定
し；このＮＫ1受容体を、以下の試験Ｂに記載するのと同様の手順を用いてマウ
ス赤白血病（ＭＥＬ）細胞中で発現させた。
【００３９】ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）受容体結合アッセイ（試験Ｂ） 本発明の化合物がＮＫ2受容体においてＮＫＡの結合に拮抗作用する能力は、A
harony, D.ら, “Isolation and Pharmacological Characterization of a Hamp
ster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9−19
に記載されたようにして、マウス赤白血病（ＭＥＬ）細胞中で発現されたヒトＮ
Ｋ2受容体を用いるアッセイを使用して実証できる。
【００４０】 ＮＫ1およびＮＫ2受容体での結合に対する化合物の選択性は、標準的なアッセ
イ、例えばＮＫ3受容体に対して選択的な組織標本中でＮＫＢのトリチウム標識
誘導体を用いるアッセイを使用して、他の受容体でのその結合を測定することに
より示すことができる。一般的に、試験された本発明の化合物は、試験Ａおよび
試験Ｂにおいて１mMまたは典型的に測定されるよりも遙かに低いＫiで統計的に
有意な結合活性を示した。
【００４１】ウサギ肺動脈：ＮＫ1のインビトロ機能試験（試験Ｃ） 肺組織中で、作動剤であるＡｃ−［Ａｒｇ6,Ｓａｒ9,Ｍｅｔ(Ｏ2)11］サブス
タンスＰ(6−11)、ＡＳＭＳＰの作用に拮抗作用する本発明の化合物の能力は、
下記のようにして実証することができる。 雄ニュージーランド白色ウサギを、６０mg／kgのネンブタール（５０mg／mL）
を耳静脈内に静脈内注射することにより安楽死させる。静脈内ネンブタールに先
立って、抗凝血の目的でヘパリン（１０００単位／mL）を０.００２５mL／kgの
量で投与する。肺腔を肋骨ケージの上端から胸骨に開き、心臓、肺および気管支
の部分を除去する。肺動脈を組織の残部から単離し、半分に切断し、対として役
立てる。
【００４２】 これらの切片を、内皮が除去されないようにステンレススチール製鐙の間に吊
し、次の組成（mM）：ＮａＣｌ, 118.0；ＫＣｌ, 4.7；ＣａＣｌ2, 1.8；ＭｇＣ
ｌ2, 0.54；ＮａＨ2ＰＯ4, 1.0；ＮａＨＣＯ3, 25.0；グルコース, 11.0；イン
ドメタシン, 0.005 (シクロオキシゲナーゼを阻害するため)；およびｄｌ−プロ
プラノロール, 0.001 (β受容体を遮断するため）を有する生理食塩液を含む水
ジャケット付き（３７.０℃）組織浴に入れ；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に
通気する。応答を Grass FT−03 トランスデューサーにより Grass ポリグラフ
で測定する。
【００４３】 各組織にかける初期張力は２グラムであり、これを１.０時間の平衡化期間に
わたり維持する。組織を、生理食塩液を用いて１５分間隔で洗浄する。３０およ
び４０分の洗浄時に、次の処理：１×１０-6Ｍのチオルファン（Thiorphan）（E
.C.3.4.24.11を遮断するため)、３×１０-8Ｍの（Ｓ）−Ｎ−［２−（３,４−ジ
クロロフェニル）−４−［４−（２−オキソパーヒドロピリミジン−１−イル）
ピペリジノ］ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（ＮＫ2受容体を遮断するため
）および所定濃度の被験化合物を加える。１.０時間の平衡化の終わりに、３×
１０-6Ｍのフェニレフリン塩酸塩を１.０時間かけて添加する。１.０時間の終わ
りに、ＡＳＭＳＰに対する用量弛緩曲線を作成する。各組織を個別に処理し、２
回の連続用量に対してさらに弛緩できないときに完成したと考えられる。組織が
完成したとき、最大弛緩のために１×１０-3Ｍのパパベリンを添加する。
【００４４】 阻害％は、被験化合物が全弛緩の統計的に有意な（Ｐ＜０.０５）減少（これ
はパパベリンの全弛緩を１００％として用いて計算される）を引き起こしたとき
に決定される。化合物の力価は、標準的な式： ＫB＝［拮抗剤］／（用量比−１） （式中、用量比＝antilog[（作動剤の−logモルＥＣ50（化合物の不在））−(−
logモルＥＣ50（化合物の存在））］である）を用いて、各試験濃度に関する見
掛け解離定数（ＫB）を計算することにより決定される。これらのＫB値を負の対
数に換算し、−logモルＫＢ（すなわちｐＫB値）として表すことができる。この
評価のために、対の肺動脈環を用い被験化合物の不在および存在において得られ
た、作動剤に対する濃度−応答曲線を完成させる。作動剤の力価は、各曲線にお
けるそれ自身の最大弛緩の５０％で決定される。これらのＥＣ50値を負の対数に
換算し、−logモルＥＣ50として表す。
【００４５】ＮＫ2のインビトロ機能試験（試験Ｄ） 肺組織中で、作動剤である［β-ala8］ＮＫＡ（4-10）、ＢＡＮＫの作用に拮
抗作用する本発明の化合物の能力は、次のようにして実証することができる。雄
ニュージーランド白色ウサギを、６０mg／kgのネンブタール（５０mg／mL）を耳
静脈内に静脈内注射することにより安楽死させる。静脈内ネンブタールに先立っ
て、抗凝血の目的でヘパリン（１０００単位／mL）を０.００２５mL／kgの量で
投与する。肺腔を肋骨ケージの上端から胸骨に開き、左および右肺動脈にポリエ
チレン製管（それぞれＰＥ２６０およびＰＥ１９０）でカニューレ挿入できるよ
うに、心臓に小切開を作る。これらの肺動脈を組織の残部から単離し、次いで動
脈内膜表面上で擦って内皮を除去し、次いで半分に切断し、対として役立てる。
これらの切片をステンレススチール製鐙の間に吊し、次の組成(mM)：ＮａＣｌ,
118.0；ＫＣｌ, 4.7；ＣａＣｌ2, 1.8；ＭｇＣｌ2, 0.54；ＮａＨ2ＰＯ4, 1.0；
ＮａＨＣＯ3, 25.0；グルコース, 11.0；およびインドメタシン, 0.005（シクロ
オキシゲナーゼを阻害するため）を有する生理食塩液を含む水ジャケット付き（
３７.０℃）組織浴に入れ；９５％Ｏ2−５％ＣＯ2を連続的に通気する。応答を
Grass FT−03 トランスデューサーにより Grass ポリグラフで測定する。
【００４６】 各組織にかける初期張力は２ｇであり、これを４５分の平衡化期間にわたり維
持する。組織を、生理食塩液を用いて１５分間隔で洗浄する。４５分の平衡化期
間の後、３×１０-2ＭのＫＣｌを６０分かけて加え、組織の生存能力を試験する
。次いでこれらの組織を３０分間よく洗浄する。次いで化合物の試験すべき濃度
を３０分かけて添加する。３０分の終わりに、ＢＡＮＫに対する累積用量応答曲
線を作成する。各組織を個別に処理し、２回の連続用量に対してさらに収縮でき
ないときに完成したと考えられる。組織が完成したとき、最大収縮のために３×
１０-2ＭのＢａＣｌ2を添加する。
【００４７】 阻害％は、被験化合物が全収縮の統計的に有意な（Ｐ＜０.０５）減少（Ｂａ
Ｃｌ2の全収縮を１００％として用いて計算される）を引き起こしたときに決定
される。化合物の力価は、標準的な式： ＫB＝［拮抗剤］／（用量比−１） （式中、用量比＝antilog［（作動剤の−logモルＥＣ50（化合物の不在））−（
−logモルＥＣ50（化合物の存在））］である）を用いて、各試験濃度に関する
見掛け解離定数（ＫB）を計算することにより決定される。これらのＫB値を負の
対数に換算し、−logモルＫB（すなわちｐＫB値）として表すことができる。こ
の評価のために、対の肺動脈環を用い被験化合物の不在および存在において得ら
れた、作動剤に対する濃度−応答曲線を完成させる。作動剤の力価は、各曲線に
おけるそれ自身の最大弛緩の５０％で決定される。これらのＥＣ50値を負の対数
に換算し、−logモルＥＣ50として表す。
【００４８】ＮＫ1およびＮＫ2のインビボ機能性アッセイ（試験Ｅ） ＮＫ1および／またはＮＫ2受容体の拮抗剤としての化合物の活性は、Buckner
ら, “Differential Blockade by Tachykinin NK1 and NK2 Receptor Antagonis
ts of Bronchoconstriction Induced by Direct−Acting Agonists and the Ind
irect−Acting Nimetics Capsaicin, Serotonin and 2−Methyl−Serotonin in
the Anesthetized Guinea Pig.（麻酔モルモットにおける直接作用性作動剤およ
び間接作用性模倣剤カプサイシン、セロトニンおよび２−メチル−セロトニンで
誘導された気管支収縮のタキキニンＮＫ1およびＮＫ2受容体拮抗剤による示差遮
断)" J. Pharm. Exp. Ther., 1993, Vol 267(3), pp.1168−1175に記載されたよ
うにして、実験動物においてインビボで実証することができる。このアッセイは
下記のようにして行われる。
【００４９】 化合物は、静脈内のインドメタシン（１０mg／kg、２０分）、プロプラノロー
ル（０.５mg／kg、１５分）およびチオルファン（１０mg／kg、１０分）で前処
理された麻酔モルモットにおいて試験される。 作動剤の濃度を上昇させる前それぞれ３０および１２０分に、拮抗剤または担
体を静脈内および経口投与する。これらの研究に用いられる作動剤は、ＡＳＭＳ
Ｐ（Ａｃ−［Ａｒｇ6,Ｓａｒ9,Ｍｅｔ(Ｏ2)11］−ＳＰ(6-11)）、およびＢＡＮ
Ｋ（β−ala-8 ＮＫＡ4−10)である。
【００５０】 静脈内投与すると、ＡＳＭＳＰはＮＫ1受容体に対して選択的であり、ＢＡＮ
ＫはＮＫ2受容体に対して選択的である。最大応答はゼロコンダクタンス（ＧL、
１／Ｒｐ）と定義される。ＥＤ50値（ＧLを基線の５０％に低下させる作動剤の
用量）を計算し、負の対数（−logＥＤ50）に換算する。拮抗剤の存在（Ｐ）お
よび不在（Ａ）において得られたＥＤ50値を用いて、力価の表現である用量比（
Ｐ／Ａ）を計算する。データは平均±ＳＥＭとして表され、統計差はANOVA／Tuk
ey−Kramerおよびスチューデント・ティー検定を用いて決定され、ｐ＜0.05は統
計的に有意であると考えられる。 本発明の化合物は上記の試験において顕著な活性を示し、ＮＫ1および／また
はＮＫ2受容体が関係している疾患の処置、例えば喘息および関連する状態の処
置に有用であると考えられる。
【００５１】臨床的研究 本発明の化合物の効力を示すための臨床的研究は、標準的な方法を用いて行う
ことができる。例えば、喘息または喘息様状態の症状を予防または治療する化合
物の能力は、吸入された冷気およびアレルゲンの挑戦を用い、かつ、統計的分析
の標準的な方法で分析された、例えばＦＥＶ1（１秒間の強制呼息容量）および
ＦＶＣ（強制肺活量）のような標準的な肺測定値の評価を用いて示すことができ
る。
【００５２】 上記の試験における化合物の活性の意味は喘息に限られるものではなく、むし
ろ、これらの試験がＳＰおよびＮＫA両方の一般的な拮抗作用の証拠を与えるこ
とが理解されるであろう。ＳＰおよびＮＫAは多数の疾患の病理学に関係してお
り、これらの疾患としては、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、癌、精神分
裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸過剰運動、不安、嘔吐、ハン
チントン舞踏病、うつ病を含む精神病、高血圧、片頭痛、膀胱過剰運動およびじ
んま疹が挙げられる。 従って、本発明の一つの態様は、ＳＰまたはＮＫAが関係しており、その作用
の拮抗作用が望ましいヒトまたは他の動物の疾患の処置に、これが必要な場合、
式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を使用する方法である。
【００５３】 喘息は気道の慢性炎症および過剰反応性の両方を特徴としている。ＮＫ1受容
体は気道の炎症および粘液分泌過剰を媒介することが知られており；ＮＫ2受容
体は気管支平滑筋の緊張の制御に関連している。従って、それぞれＮＫ1および
ＮＫ2受容体でＳＰおよびＮＫＡの作用に拮抗作用することのできる物質は、喘
息の症状である慢性炎症および気道過剰反応性の両方を減少させることができる
。ＮＫ1およびＮＫ2に対して混合親和性を有する拮抗剤は、受容体選択性の拮抗
剤よりも治療上優れているであろうことが示唆されている。C.M. Maggi“Tachyk
inin Receptors and Airway Pathophysiology" EUR. Respir. J., 1993, 6, 735
−742 の 739。また、気管支収縮に対する相乗効果は、ＮＫ1拮抗剤およびＮＫ2 拮抗剤の同時適用から生じうることも示唆されている。D. M. Foulonら, “NK1
and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin−induced Bronc
hospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 14 8 , 915−921。従って、本発明の別の態様は、ヒトまたは他の動物の喘息の処置
に、これが必要な場合、式Ｉの化合物またはその製薬上許容される塩を使用する
方法である。うつ病の処置にはサブスタンスＰ拮抗剤の可能な役割がある。従っ
て、本発明の別の態様は、ヒトまたは他の動物のうつ病の処置に、これが必要な
場合、式(Ｉ)の化合物またはその製薬上許容される塩を使用する方法である。
【００５４】 ＳＰおよびＮＫAの作用に起因する効果の範囲のために、それらの作用を遮断
できる化合物は、タキキニンファミリーの他の神経伝達物質の生物学的作用をさ
らに評価するための道具としても有用でありうる。その結果として、本発明の別
の態様は、式Ｉの化合物またはその塩を、ＳＰまたはＮＫＡが関係している疾患
の処置またはそれらの診断用アッセイのための新規な治療剤の開発に用いられる
新たな疾患モデルまたはアッセイの開発および標準化のための薬理学的標準とし
て使用する方法である。
【００５５】
【実施例】 本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。これらの実施例において、
別に述べない限り、以下のとおりである。 (ｉ) 温度は摂氏度（℃）で示され；操作は別に述べない限り室温または周囲
温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で行われた。 (ii) 有機溶剤は無水硫酸マグネシウム上で乾燥され；溶剤の蒸発は回転蒸発
器を用いて減圧（６００〜４０００パスカル；４.５〜３０mmHg）において６０
℃以下の浴温で行われた。 (iii) クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
を意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で行われ
た。 (iv) 一般的に、反応の経過はＴＬＣにより追跡され、反応時間は例示のため
にのみ示される。 (ｖ) 融点は補正されておらず、（dec）は分解を示す。
【００５６】 (vi) 最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有
していた。 (vii) ＮＭＲデータは、示した場合、主要な特徴的プロトンに関するデルタ
値の形であり、溶剤としてジューテロ化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）を用いて３
００MHzで測定された、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対す
る百万分の一（ppm）で示され；シグナル形に関する従来の略語が用いられ；Ａ
Ｂスペクトルに関しては直接観察されたシフトが報告され；カップリング定数（
Ｊ）はＨｚで示され；Ａｒはこのような指示がなされた場合、芳香族プロトンを
示す。 (viii) 減圧は絶対圧力としてパスカル(Pa)で示され；高められた圧力はゲー
ジ圧としてバールで示される。 (ix) 溶剤比は容量：容量(v/v)として示される。 (ｘ) 質量スペクトル（ＭＳ）は、自動装置を用いて大気圧化学イオン化（Ａ
ＰＣＩ）により行われた。一般的に、親の質量が観察された場合のスペクトルの
みが報告される。最低質量主要イオンは、同位体スプリッティングが複数の質量
スペクトルピークを生じる分子（例えば塩素イオンが存在する場合）について報
告される。
【００５７】 用語および略語：溶剤混合物の組成は容量％または容量比で示される。ＮＭＲ
スペクトルが複合している場合、特徴的シグナルのみが報告される。ａｔｍ；大
気圧、Ｂｏｃ；ｔ−ブトキシカルボニル、Ｃｂｚ；ベンジルオキシカルボニル、
ＤＣＭ；塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ；ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ；Ｎ
,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド、Ｅｔ2Ｏ；ジエ
チルエーテル、ＥｔＯＡｃ；酢酸エチル、ｈ；時間、ＨＰＬＣ；高速液体クロマ
トグラフィー、min；分、ＮＭＲ；核磁気共鳴、ｐｓｉ；平方インチ当たりのポ
ンド、ＴＦＡ；トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ；テトラヒドロフラン。
【００５８】 標準的な還元アミノ化は、アミン（１〜１.２当量）、アルデヒド（１〜１.２
当量）および酢酸（２当量）の溶液を、ＮａＢＨ3ＣＮ（１.７当量）を添加する
前にメタノール中で５〜６０min撹拌する典型的な手順を指す。１〜１６ｈの後
、反応物を場合により濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し
、次いでクロマトグラフィーにより精製する。 標準的なスワーン（Swern）酸化条件は、Mancuso, AJ; Huang, SL; Swern, D;
J. Org. Chem.; 1978, 2840に従って、アルコールを相当するアルデヒドに酸化
することを指す。
【００５９】 酸塩化物の標準的な形成は、ＤＣＭ中のナフトエ酸または置換ナフトエ酸の溶
液を、１〜１.２当量の塩化オキサリルおよび触媒量のＤＭＦと共に１〜１２ｈ
撹拌し、減圧濃縮し、精製することなく使用する典型的な手順を指す。 標準的なアシル化は、酸塩化物（１〜１.２当量）をＤＣＭ中のアミン（１〜
１.２当量）およびトリエチルアミン（２当量）の撹拌溶液に添加する典型的な
手順を指す。１〜１６ｈの後、反応物を場合により濃縮し、ＤＣＭに溶解し、飽
和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いでクロマトグラフィーにより精製する。
【００６０】 最終化合物をクエン酸塩に変えたことが記載されている場合、遊離塩基をメタ
ノール中でクエン酸（1.0当量）と結合させ、減圧濃縮し、真空乾燥（２５〜７
０℃）した。化合物をＥｔ2Ｏから濾過により単離したことが指摘されている場
合、その化合物のクエン酸塩をＥｔ2Ｏ中で１２〜１８ｈ撹拌し、濾過により除
去し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、２５〜７０℃で真空乾燥した。 最終化合物を塩酸塩に変えたことが記載されている場合、ＨＣｌのＥｔ2Ｏ溶
液を、精製した遊離塩基のＤＣＭまたはメタノール溶液に撹拌しながら添加した
。得られた沈殿を濾過により集め、真空乾燥した。
【００６１】 ２−置換ナフトアミドを有する各化合物は、立体配座異性体（アトロプ異性体
）の混合物として存在していた；これはアミドおよび／またはアリール結合の回
りでの遅い回転に起因すると信じられる。このような化合物はＨＰＬＣクロマト
グラムにおいて複数のピーク、および高度に複合したＮＭＲスペクトルを示した
。幾つかの場合には、アトロプ異性体混合物の個々の成分を逆相ＨＰＬＣにより
精製することができ、その特性を独立して評価することができた。
【００６２】 実施例１ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［テトラヒドロ−
２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−
メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 標準的なアシル化条件を用いて、Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４-ジクロロフェニル
）−４−［４−［テトラヒドロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−１
−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; WO 9505377）（０
.１３０ｇ）を、２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトイルクロリド（３−シ
アノ−１−ナフトエ酸および塩化オキサリルから製造）（０.０６５ｇ）と反応
させた。この遊離塩基（０.１１０ｇ）をクエン酸塩に変えた。MS m/z 622 (M+H
)。
【００６３】 必要な２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸は下記のようにして製造さ
れた。 (ａ) ３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸 メタノール（１００mL）中のＮａＯＨ（２.１２ｇ）の混合物を、溶液が均質
になるまで撹拌した。沃化ナトリウム（３.９８ｇ）および３−ヒドロキシ−２
−ナフトエ酸（５.００ｇ）を加え、３０min撹拌した。得られた懸濁液を０℃に
冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの５.２５％（w/v）水溶液を滴下し、撹拌を１ｈ
続けた。飽和チオ硫酸ナトリウム（２５mL）を加え、５min後、この溶液を６Ｎ
ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化すると黄色沈殿が生成し、これを濾過し、水
（５０mL）で洗浄した。この沈殿を丸底フラスコに移し、メタノール（７０mL）
およびトルエン（１００mL）に溶解し、濃縮し、メタノール（７０mL）に再溶解
し、濃縮し、再度メタノール（７０mL）およびトルエン（１００mL）に再溶解し
、濃縮すると、上記生成物が黄色固体（６.２６ｇ）として得られた。MS m/z 31
3 (M-1)。1H NMR (DMSO-d6): δ 12.41(broad, 1H), 8.63(s, 1H), 8.05-7.97(m
, 2H), 7.70(m, 1H), 7.42(m, 1H)。
【００６４】 (ｂ) ３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メチル ３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸（８.０ｇ）、硫酸ジメチル（
８.０３ｇ）、粉末炭酸カリウム（８.８０ｇ）および乾燥アセトン（１５０mL）
の溶液を１８ｈ還流加熱した。この溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン（１
５mL）を加え、撹拌を３０min続けた。この溶液をセライトのパッドを通して濾
過し、乾燥アセトン（５０mL）で洗浄した。濾液を黄色油に濃縮し、ＥｔＯＡｃ
で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL
）および塩水（１００mL）で順次に洗浄した。有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム
）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ
）により精製すると、上記生成物が黄色油状物（５.５３ｇ）として得られた。1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.47(s, 1H), 8.09(m, 2H), 7.74(m, 1H), 7.61(m, 1H),
3.94(s, 3H), 3.87(s, 3H)。
【００６５】 (ｃ) １−ヨード−２−メトキシ−３−シアノナフタレン Wood, JL; Khatri, NA; Weinerb, SM; Tetrahedron Lett; 51, 4907 (1979）
の手順に基づいて、３−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ナフトエ酸メチル（５.
０ｇ）をキシレン（１００ｇ）に懸濁させ、０℃に冷却し、ジメチルアルミニウ
ムアミド溶液（約３７mmol）を加え、この溶液を２.５ｈ還流加熱した。次いで
この溶液を０℃に冷却し、この溶液を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性化
し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。 合併したＥｔＯＡｃ抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）および
塩水（１５０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、クロ
マトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中の１０〜２０％
ＥｔＯＡｃ）により精製すると、上記生成物が白色固体（３.２９ｇ）として得
られた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.69(s, 1H), 8.24-8.04(m, 2H), 7.91-7.81(m,
1H), 7.76-7.65(m, 1H), 3.99(s, 3H); MS m/z 311 (M+H)。
【００６６】 (ｄ) ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸メチル １−ヨード−２−メトキシ−３−シアノナフタレン（０.２５０ｇ）、Ｐｄ(Ｏ
Ａｃ)2（０.０１８ｇ）、トリエチルアミン（０.０８１ｇ）およびメタノール（
２０mL）の懸濁液に一酸化炭素を２５min通気し、次いで一酸化炭素中（１atm）
７０℃で１８ｈ撹拌した。冷却したこの溶液を濾過し、メタノール（２０mL）お
よびＤＣＭ（２０mL）ですすぎ、濃縮し、シリカ（１ｇ）上に前吸着させ、クロ
マトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、上記
生成物が白色固体（０.１１３ｇ）として得られた。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.78
(s, 1H), 8.12-8.09(m, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.70-7.63(m, 1H), 4.02-4.01
(m, 6H),; IR (cm-1): 2228, 1724, 1296, 1236, 1208, 1017。
【００６７】 (ｅ) ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸 ２−メトキシ−３−シアノ−１−ナフトエ酸メチル（０.１１３ｇ）およびＬ
ｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.０１９６ｇ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびメタ
ノール（１ｍＬ）の溶液を室温で一夜撹拌した。この溶液を飽和重炭酸ナトリウ
ムで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌの添加によりｐＨ２に酸性
化し、Ｅｔ2Ｏで抽出した。有機層を水（３０mL）および塩水（４０mL）で洗浄
し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、白色固体に濃縮した。1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 14.06(broad, 1H), 8.08-8.02(m, 1H), 7.83-7.76(m, 2H), 7.69-7.63(m
, 1H), 4.02(s, 3H),; MS m/z: 226 (M+1)。
【００６８】 実施例２ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−｛４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）｝−１−ピペリジニル
］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド ４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）ピ
ペリジン（Miller, SC; Jacobs, RT; Shenvi, AB; EP 739891）を、標準的な還
元アミノ化方法に従ってＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
オキソブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドと
反応させると、表題の化合物が得られ、これを標準的な手順に従ってクエン酸塩
に変えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.63(m), 8.08-7.91(m), 7.77
-7.72(m), 7.68(s), 7.66-7.61(m), 7.58-7.54(m), 7.49-7.47(m), 7.39-7.33(m
), 7.06(s), 7.03(s), 6.88-6.79(m), 6.30-6.28(d), 4.55-4.47(t), 4.12-3.99
(m), 3.92(s), 3.88(s), 3.82-3.77(m), 3.69(s), 3.50-3.39(m), 3.17-3.13(m)
, 3.06-2.81(m), 2.72-2.57(m), 2.22-2.01(m), 1.79(bs), 1.66-1.64(m), 1.11
-0.853(m); MS APCI, m/z＝678(M+); 元素分析 C36H41N5O4Cl2, １クエン酸, 1.
34 水, 計算値 C 56.36, H 5.82, N 7.82, 実測値 C 56.34, H 5.73, N 7.80。
【００６９】 必要なＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］
−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドは下記のようにし
て製造された。 (ａ) Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル
］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−
Ｎ−メチルアミン（Miller, SC; EP 9512577）をＤＣＭに溶解し、１０％重炭酸
ナトリウム水溶液に加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ中の３−シアノ
−２−メトキシ−１−ナフトイルクロリドの溶液を３０minかけて滴下した。一
夜撹拌した後、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、
Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−ヒドロキシブチル］−Ｎ
−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドが得られた。1H NMR (
300 MHz, DMSO-d6): δ 9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s),
7.72-7.55(m), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6
.87-6.83(m), 6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s),
3.91-3.73(m), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(s), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.
63(s), 2.60(s); MS APCI,0 m/z＝455 (M+)。
【００７０】 (ｂ) Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−
Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド (ａ)からのアルコールを、標準的なスワーン条件下で塩化オキサリルおよびＤ
ＭＳＯを用いて酸化すると、上記アルデヒドが得られた。1H NMR (300 MHz, DMS
O-d6): δ 9.70-9.64(m), 8.67-8.57(m), 8.07-7.97(m), 7.80(s), 7.72-7.55(m
), 7.52-7.48(m), 7.40-7.33(m), 7.12-7.10(d), 7.04-7.02(d), 6.87-6.83(m),
6.37-6.29(d), 4.53-4.44(t), 4.11-4.00(m), 3.94(s), 3.92(s), 3.91-3.73(m
), 3.71(s), 3.45-3.38(m), 3.33(d), 3.14(s), 2.97-2.95(d), 2.63(s), 2.60(
s); MS APCI, m/z＝455 )M+)。
【００７１】 実施例３ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジニル
］ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 ３−シアノ−２−エチル−４−メトキシ−１−ナフトエ酸（６０mg）を、無水
ＤＣＭ（１５mL）に加え、ＤＩＰＥＡ（０.１１mL）を加え、この混合物をカル
ボン酸が溶解するまで窒素中で撹拌した。次いでテトラメチルフルオロホルムア
ミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）（７６mg）を一度に加えた
。２０min後、ＤＣＭ中のＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−
［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル
）］−１−ピペリジニル］ブチル］−アミン（１２０mg）の溶液を加えた。１ｈ
後、水を加え、層を分離した。抽出およびクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ中の
１０〜２０％メタノール）の後、生成物が白色粉末（１００mg，５７％）として
得られ、これを標準的な条件下でクエン酸塩に変えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-
d6): δ 8.72(m), 8.62(s), 8.01(d), 7.67-7.50(m), 7.39-7.36(m), 7.14(d),
4.11-4.09(m), 3.88(s), 3.78-3.59(m), 3.39-3.29(m), 3.17-3.04(m), 2.67-2.
50(m), 2.20-2.08(m), 1.94-1.8(m), 1.79-1.64(m), 1.26-1.24(d); MS APCI, m
/z＝664.36 (M+)。
【００７２】 必要なＮ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オ
キソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）］−１−ピペ
リジニル］ブチル］−アミンは下記のようにして製造された。 (ａ) Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（２−
オキソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）］−１−ピ
ペリジニル］ブチル］−フタルイミド Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル］−フタ
ルイミド（Bernstein, PR; Miller, SC. EP 709376, 1996）を、標準的な還元ア
ミノ化条件を用いて４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチル
アミノカルボニル）−ピペリジンと反応させると、抽出およびクロマトグラフィ
ー精製（ＤＣＭ中の５〜１０％メタノール）の後、上記生成物が白色粉末（２０
０mg，５２％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.81(s), 7.5
3(s), 7.47-7.42(d), 7.20-7.14(m), 3.86-3.72(m), 3.49-3.27(m), 3.21-3.14(
m), 2.55-2.47(m), 2.44-2.27(m), 2.18-2.14(t), 2.08-1.99(m), 1.95-1.84(m)
, 1.74-1.59(m); MS APCI, m/z＝584.18 (M-)。
【００７３】 (ｂ) Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキ
ソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−アミン この化合物は、Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソ
ブチル］−フタルイミドから、実施例の工程４の方法に従って合成された。濾過
し、母液を濃縮し、次いでエーテル磨砕した後、上記アミンが白色粉末（１２０
mg，９１％）として得られた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.54-7.51(d) 7
.45(s), 7.21-7.14(m), 3.41-3.29(m), 2.89-2.67(m), 2.63-3.60(m), 2.50-2.4
0(m), 2.38-2.26(m), 2.18-2.14(t), 2.05-1.86(m), 1.76-1.72(m), 1.66-1.56(
m); MS APCI, m/z＝453.54 (M-)。
【００７４】 実施例４ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−［（２−オキソ−
１−ピペリジニル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）］−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド
のクエン酸塩 標準的なアシル化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニ
ル）］−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフ
トアミド（０.２００ｇ）を４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（Ｎ
，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペリジン（０.１２２ｇ）と反応させ、ク
エン酸塩に変えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.70-8.63(m), 8.08-6.82(
m), 6.32-6.29(m), 4.55-4.51(m), 4.125-3.69(m), 3.38-1.61(m); MS APCI, m/
z＝714 (M+Na)。
【００７５】 実施例５ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（テトラヒドロ−
２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）−４−（メチルアミノカルボニル）］
−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−
ナフトアミドのクエン酸塩 標準的な還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミド（０.２００ｇ）をＮ−メチル−４−（テトラヒドロ−２−オキソ−
１(２Ｈ)−ピリミジニル）−ピペリジン−４−カルボキシアミド（Miller, SC.
WO 9512577）（０.１１６ｇ）と反応させ、クエン酸塩に変えた。1H NMR (300 M
Hz, DMSO-d6): δ 8.70-8.63(m), 8.08-6.78(m), 6.35-6.30(m), 4.54-4.46(m),
4.11-1.87(m); MS APCI, m/z＝701(M+Na)。
【００７６】 実施例６ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（Ｓ，Ｓ−ジオキ
ソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル）−４−（メチルアミノ
カルボニル）］−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−
メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 ４−（Ｓ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル
）−４−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジンのトリフルオロ酢酸塩を
トリエチルアミンで中和し、次いで標準的な還元アミノ化条件下で、Ｎ−［２−
(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シ
アノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドおよびトリエチルアミンと反応させると
生成物（２工程にわたり５０％）が得られ、これをクエン酸塩に変えた。1H NMR
(300 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(d), 8.11-7.30(m), 7.05-6.77(m), 6.32(d), 4.
50(m), 4.10-3.93(m), 3.93(d), 3.93-1.20(m)。MS APCI, m/z＝(M+); 714。
【００７７】 必要な４−（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）−４−（メチルアミノカルボニル）−１−ピペリジンは下記のようにし
て製造された。 (ａ) ４−ブロモブタン−１−スルホニルクロリド ４−ブロモ−１−ブタンスルホン酸のナトリウム塩（１.２５ｇ）を、塩化チ
オニル（１２.５mL）に窒素中で撹拌しながら加えた。この反応物を３ｈ還流加
熱し、冷却し、減圧濃縮した。次いで残留物をジエチルエーテルで希釈し、水洗
し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮すると、目的生成物および４−クロロ類似体（４
−ブロモの代わり）の７：３混合物が７６０mg得られた。1H NMR (300 MHz, CDC
l3): δ 3.70(t, 2H), 3.46(t, 2H), 2.25(m, 2H), 2.09(m, 2H)。
【００７８】 (ｂ) １−Ｎ−Ｃｂｚ−［４−（４−アミノ−４−メチルアミノカルボニル）］
−１−ピペリジン １−Ｎ−Ｃｂｚ−４−アミノ−４−ピペリジルカルボン酸（３.０ｇ）を窒素
中でＴＨＦ（１００mL）中に懸濁させた。これに、５０℃で撹拌しながら、トリ
ホスゲン（１.３ｇ）をＴＨＦ溶液として５minかけて加えた。この反応物を５０
℃で０.５ｈ撹拌し、次いで室温に放冷した。次いでこれを減圧濃縮し、残留物
を１００mLのＴＨＦに溶解した。メチルアミンの溶液（８.１mL，ＴＨＦ中２.０
Ｍ）を５℃で加え、この反応物を一夜撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃで希釈
し、水に続いて塩水で洗浄し、濾過し、減圧濃縮した。次いで得られた油をシリ
カのプラグに通す（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）と、１.６５ｇの目的生成物が白
色固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63(bs, 1H), 7.35(m,
5H), 5.13(s, 2H), 4.05(d, 2H), 3.15(t, 2H), 2.80(d, 3H), 2.18(m, 2H), 1.
37(m, 4H); MS APCI, m/z＝(M+); 292。
【００７９】 (ｃ) １−Ｎ−Ｃｂｚ−［４−［４−ブロモブチルスルホンアミド−４−メチル
アミノカルボニル］］−１−ピペリジン 窒素中０℃で撹拌された、２０mLのＤＣＭ中の９４０mgの１−Ｎ−Ｃｂｚ−［
４−（４−アミノ−４−メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジンおよび７
５０mgの４−ブロモ−１−ブタンスルホニルクロリドと４−クロロ−１−ブタン
スルホニルクロリドとの７：３混合物の溶液に、０.４９mLのトリエチルアミン
を徐々に加えた。この反応物を室温で一夜撹拌し、次いでさらにトリエチルアミ
ン（０.４９mL）を加えた。この混合物を３日間撹拌し、減圧濃縮し、クロマト
グラフィー（ＤＣＭ中の３〜４％ＭｅＯＨ）により精製すると、３８０mgの目的
生成物がアルキル臭化物とアルキル塩化物との混合物として得られた。1H NMR (
300 MHz, CDCl3): δ 7.36(m, 5H), 6.22(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.69(s, 1H),
3.84(m, 2H), 3.57(t, 2H), 3.45(m, 4H), 3.06(t, 2H), 2.87-2.79(m, 3H), 2.
01(m, 8H)。MS APCI, m/z＝(M+); 446。
【００８０】 (ｄ) ４−［（Ｓ，Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジ
ン 窒素中で撹拌された、５ｍＬのＴＨＦ中の３８０ ｍｇの１−Ｎ−Ｃｂｚ−［
４−［４−ブロモブチルスルホンアミド−４−メチルアミノカルボニル］］−１
−ピペリジン（前工程からのアルキル塩化物不純物を含有する）の溶液に、４０
mgの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）を加え、この反応物を６ｈ還流
加熱した。さらに水素化ナトリウム（２０ ｍｇ，鉱油中の６０％分散液）を加
え、この反応物を一夜還流加熱した。次いでこれを冷却し；ＥｔＯＡｃで希釈し
；水に続いて塩水で洗浄し；乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマト
グラフィー（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）により精製すると、１１０mgの目的生成
物が油状物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 6.57(
m, 1H), 5.07(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.09(m, 2H),
2.85(d, 3H), 2.20(m, 6H), 1.73(m, 2H)。MS APCI, m/z＝（M+); 410。
【００８１】 (ｅ) ４−［（Ｓ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２
−イル）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジンのトリフルオロ
酢酸塩 ４−［Ｓ,Ｓ−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル
）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン（１
１０mg）を、窒素中で１０ｍＬのＴＦＡに溶解し、４０min還流加熱した。この
反応物を冷却し、減圧濃縮し、ＤＣＭに溶解し、再び濃縮すると、目的生成物が
得られ、これをそのまま次の反応に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.
60(m, 1H), 3.46(t, 2H), 3.21(t, 4H), 3.12(t, 2H), 2.85(d, 3H), 2.40(m, 4
H), 2.20(m, 2H), 1.75(m, 2H), 0.88(m, 1H)。MS APCI, m/z＝(M+); 276。
【００８２】 実施例７ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニ
ル−（Ｎ−メチル）アミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリ
ジニル］ブチル］−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミド
のクエン酸塩 ４−［４−（メチルスルホニル−（Ｎ−メチル）アミノ）−４−（メチルアミ
ノカルボニル）］−ピペリジンのトリフルオロ酢酸塩を、標準的な還元アミノ化
条件下でトリエチルアミンの存在下に、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−２−メトキシ−３−シアノ−１−ナ
フトアミドと反応させると、生成物（２工程にわたり９０％）が得られ、これを
クエン酸塩にた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(d), 8.01(m), 7.79-7.4
8(m), 7.37(m), 7.04(d), 6.83(m), 6.30(d), 4.52(t), 4.06-3.93(m), 3.93(d)
, 3.93-2.97(m), 2.97(d), 2.97-2.00(m); MS APCI, m/z＝(M+); 688。
【００８３】 (ａ) ４−［４−（メチルスルホニルアミノ）−４−（メチルアミノカルボニル
）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン 窒素中５℃の、１０ｍＬのＤＣＭ中の５００mgの４−［４−アミノ−４−（メ
チルアミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンの溶液に、０.１５mL
のメタンスルホニルクロリド、次いで０.２９mLのトリエチルアミンを加えた。
この反応物を室温で２ｈ撹拌し、ＤＣＭで希釈し、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、水、
塩水で順次に洗浄し、次いで乾燥し、濾過した。この溶液を減圧濃縮すると、５
００mgの目的生成物が泡状固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.35(m, 5H), 6.41(m, 1H), 5.57(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.92(d, 2H), 3.29(t,
2H), 3.00(s, 3H), 2.86(d, 3H), 2.04(m, 4H); MS APCI, m/z＝(M+); 370。
【００８４】 (ｂ) ４−［４−（メチルスルホニ−（Ｎ−メチル）アミノ）−４−（メチルア
ミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン 窒素中の、１ｍＬのＴＨＦ／ＤＭＦ（１：１）中の８０mgの４−［４−（メチ
ルスルホニルアミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）］−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペ
リジンの溶液に、３２mgのカリウムｔ−ブトキシド、次いで０.０１５mLのヨー
ドメタンを加えた。この反応物を室温で３ｈ撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ
で希釈し、水に続いて塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を
逆相ＨＰＬＣにより精製すると、４−［４−（メチルスルホニ−（Ｎ−メチル）
アミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジンが
油（収率５０％）として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H),
6.32(bs, 1H), 5.13(s, 2H), 3.93(d, 2H), 3.40(bs, 2H), 2.92(s, 3H), 2.91
(s, 3H), 2.84(d, 3H), 2.30(d, 2H), 2.00(bs, 2H); MS (APCI, 負イオンモー
ド) m/z＝(M-); 382。この材料を実施例６、工程（ｅ）に記載の方法に従ってＮ
−Ｃｂｚ脱保護すると、４−［４−（メチルスルホニル−（Ｎ−メチル）アミノ
）−４−（メチルアミノカルボニル）］−ピペリジンのトリフルオロ酢酸塩が得
られた。
【００８５】 実施例８ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−（３−モルホリノン−４
−イル）−４−メチルアミノカルボニル−１−ピペリジニル］ブチル］−Ｎ−メ
チル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 ４−（３−モルホリノン−４−イル）−４−メチルアミノカルボニル−ピペリ
ジンを、標準的な還元アミノ化条件下でＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミドと反応させると、生成物（２工程にわたり４３％）が得られ、これを
クエン酸塩に変えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.65(d), 8.03(m), 7.78
-7.31(m), 7.07-6.79(m), 6.32(d), 4.52(t), 4.17-4.01(m), 4.00(d), 3.94(d)
, 3.93-3.70(m), 3.50-1.97(m)。MS APCI, m/z＝(M+); 680。
【００８６】 必要な４−（３−モルホリノン−４−イル）−４−メチルアミノカルボニル−
ピペリジンは下記のようにして製造された。 (ａ) ４−ブロモメチルカルボニルアミノ−４−メチルアミノカルボニル−１−
Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン ４−アミノ−４−メチルアミノカルボニル−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン
（７００mg）を窒素中でＴＨＦ（１５mL）に溶解し、−１０℃に冷却した。ブロ
モアセチルブロミド（０.２２mL）、次いでトリエチルアミン（０.３８mL）を徐
々に加えた。冷却浴を除去し、この反応物を１ｈ撹拌した。次いでこれをＥｔＯ
Ａｃで希釈し；水および塩水で洗浄し；乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜３％ＭｅＯＨ）により精製すると、目的
生成物（７４０mg）が泡状固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ
7.35(m, 5H), 6.83(bs, 1H), 6.46(s, 1H), 5.13(s, 2H), 3.90(m, 4H), 3.21(m
, 2H), 2.81(d, 3H), 2.13(m, 4H)。MS APCI，m/z＝(M+Na); 434。
【００８７】 (ｂ) ４−クロロエトキシメチルカルボニルアミノ−４−メチルアミノカルボニ
ル−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン 窒素中で撹拌された、１０ｍＬのＴＨＦ中の７３０mgの４−ブロモメチルカル
ボニルアミノ−４−メチルアミノカルボニル−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン
の溶液に、０.３２mLの２−クロロエタノールを加えた。次いでこの反応物を
−１０℃に冷却し、９０ｍｇの６０％水素化ナトリウムを加えた。次いでこれを
１ｈかけて室温に温めた後、少量の水を加えた。次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ
で希釈し；水に続いて塩水で洗浄し；乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を
クロマトグラフィーにより精製すると、５８０mgの目的生成物がゴム状物として
得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35(m, 5H), 7.10(m, 1H), 6.80(s,
1H), 5.13(s, 2H), 4.03(s, 2H), 3.85(m, 4H), 3.70(t, 2H), 3.24(m, 2H), 2.
80(d, 3H), 2.15(m, 4H)。MS APCI, m/z＝(M+); 412。
【００８８】 (ｃ) ４−（３−モルホリノン−４−イル）−４−メチルアミノカルボニル−１
−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン 窒素中の、ＴＨＦ中の４−クロロエトキシメチルカルボニルアミノ−４−メチ
ルアミノカルボニル−１−Ｎ−Ｃｂｚ−１−ピペリジン（５８０mg）の溶液に、
水素化ナトリウム（７０mg，鉱油中の６０％分散液）を加えた。この反応物を２
ｈ還流加熱し、さらに３０ｍｇの水素化ナトリウム（６０％）を加えた。この混
合物をさらに２ｈ還流加熱し、冷却し、水でクエンチした。次いでこの反応物を
ＥｔＯＡｃで希釈し；水、塩水で洗浄し；乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留
物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の３〜５％ＭｅＯＨ）により精製すると、目
的生成物（３００mg）が泡状固体として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3):
δ 7.35(m, 5H), 6.77(m, 1H), 5.13(s, 2H), 4.16(s, 2H), 3.80(t, 2H), 3.66
(m,2H), 3.49(m, 2H), 3.41(t, 2H), 2.81(d, 3H), 2.40(m, 2H), 2.16(m, 2H)
。MS APCI, m/z＝(M-); 374。
【００８９】 (ｄ) ４−（３−モルホリノン−４−イル）−４−メチルアミノカルボニル−ピ
ペリジン ４−（３−モルホリノン−４−イル）−４−メチルアミノカルボニル−１−Ｎ
−Ｃｂｚ−１−ピペリジン（３００mg）を窒素中で２−プロパノール（２０mL）
に溶解し、これに炭素上の１０％パラジウム（１７０mg）を加えた。次いでこの
混合物を、振盪しながら５０psiの水素中に１.５ｈ置いた。次いでこれを濾過し
、減圧濃縮すると、目的化合物が得られ、これをそのまま次の反応に使用した。 1 H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.78(m, 1H), 4.16(s, 2H), 3.84(t, 2H), 3.46(
t, 2H), 2.94(m, 4H), 2.82(d, 3H), 2.40(m, 2H), 2.21(m, 2H)。MS APCI, m/z
＝(M+); 242。
【００９０】 実施例９ Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（メチルスルホニ
ルアミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジニル］ブチル］
−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 Ｎ−（４−［４−（メチルスルホニルアミノ）−４−（メチルアミノカルボニ
ル）ピペリジンを、標準的な還元アミノ化条件下でＮ−［２−(Ｓ)−（３,４−
ジクロロフェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキ
シ−１−ナフトアミドと反応させると、生成物（２工程にわたり７０％）が得ら
れ、これをクエン酸塩に変えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(d), 8.0
4(m), 7.22-7.79(m), 7.04(d), 6.88(d), 6.79(d), 6.33(d), 4.50(t), 3.95-4.
09(m), 3.94(d), 3.64-3.92(m), 2.90-3.51(m), 2.89(d), 2.46-2.87(m), 2.04(
m); MS APCI, m/z＝(M+); 674。必要なＮ−（４−［４−（メチルスルホニルア
ミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）ピペリジンは、Ｎ−（４−［４−（メ
チルスルホニルアミノ）−４−（メチルアミノカルボニル）−Ｎ−１−Ｃｂｚ−
ピペリジン（実施例７、工程(ａ)）を、実施例６、工程（ｅ）の手順に従ってＴ
ＦＡで処理し、得たれたトリフルオロ酢酸塩をトリエチルアミンの添加により中
和することによって製造された。
【００９１】 実施例１０ Ｎ−［(Ｓ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−［４−(２−オキソ−１−ピ
ペリジニル)−４−(ピロリジン−１−イル−カルボニル)］−１−ピペリジニル
］ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 標準的な還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミド（０.２８７ｇ）を４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
４−（ピロリジン−１−イル−カルボニル）］−１−ピペリジ（Miller, SC; WO
9512577）（０.１８１ｇ）と反応させた。得られた反応混合物をクロマトグラ
フィーにより精製し、表題の化合物をクエン酸塩として回収した。MS m/z 718 (
M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-7.3(m, 5H), 7.1-6.
3(m, 1H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H);
融点 168-175 (d)。
【００９２】 実施例１１ Ｎ−［(Ｓ)−２−(３,４−ジクロロフェニル)−４−［４−(２−オキソ−１−ピ
ペリジニル)−４−(ヒドロキシエチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジニル
］ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 標準的な還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミド（０.１７３ｇ）を４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
４−（ヒドロキシエチルアミノカルボニル）］−ピペリジン（０.１８１ｇ）と
反応させた。得られた反応混合物をクロマトグラフィーにより精製すると、目的
生成物が得られた。MS m/z 708 (M+); 1H NMR (DMSO-d6): δ 8.6(m, 1H), 8.0(
m, 1H), 7.8-7.3(m, 5H), 7.1-6.3(m, 1H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4(t, J=5Hz
, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); 融点 110-120 (d)。
【００９３】 必要な４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（ヒドロキシエチ
ルアミノカルボニル）］−ピペリジンは下記のようにして製造された。 (ａ) ４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（ヒドロキシエチル
アミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン ＤＣＭ（２０mL）中の４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−カ
ルボキシ］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（Ｍｉｌｌｅｒ， ＳＣ； ＷＯ ９
５１２５７７）（２.８８ｇ）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（３.０５
mL）およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（２.６４ｇ）で処理し、２ｈ撹拌した。これに、ジイソプロピルエチルアミ
ン（０.３６４ｇ）を含む５ｍＬのＤＣＭ中の２−アミノエタノール（０.１２８
ｇ）の溶液を加え、この反応混合物を２ｈ撹拌した。この期間の終わりに、この
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄
し、乾燥し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーにより精製すると、上記生成物（
０.４７５ｇ）が得られた。MS (APCI, 負イオンモード) m/z 402 (M-); 1H NMR
(CDCl3): δ 7.4(m, 5H), 6.6(t, J=5Hz, 1H), 5.1(m, 2H), 3.8-3.2(m, 10H),
2.4(t, J=10Hz, 2H),, 2.3-1.6(m, 11H)。
【００９４】 (ｂ) ４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（ヒドロキシエチル
アミノカルボニル）］−ピペリジン 酢酸（０.１mL）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）を含むエタノール（５０mL
）中の４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−４−（ヒドロキシエチル
アミノカルボニル）］−１−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペリジン（０.３６ｇ）の溶液を、
水素雰囲気で覆い４０psiで１６ｈ水素添加した。この混合物を濾過し、減圧濃
縮すると、上記生成物（０.２６８ｇ）が得られた。MS m/z 270 (M+); 1H NMR (
CDCl3): δ 6.9(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.4-3.1(m, 8H), 2.4-2.2(m, 3H), 2.0-1
.6(m, 8H)。
【００９５】 実施例１２ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（アミノカルボニルメチルアミノカルボニル）］−１−
ピペリジニル］ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエ
ン酸塩 標準的な還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミド（０.２２７ｇ）を４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
４−（アミノカルボニルメチルアミノカルボニル）］−ピペリジン（０.３７５
ｇ）（アミノエタノールの代わりにグリシンアミドを用いた以外は実施例１１に
記載の方法により製造）と反応させた。得られた反応混合物をクロマトグラフィ
ーにより精製すると、目的生成物が得られた。MS m/z 721 (M+); 1H NMR (DMSO-
d6): δ 8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-6.3(m, 9H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4(
t, J=5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.2(m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H); 融点 140-145 (d)
。
【００９６】 実施例１３ Ｎ−［(Ｓ)−２−（３,４−ジクロロフェニル）−４−［４−（２−オキソ−１
−ピペリジニル）−４−（シアノメチルアミノカルボニル）］−１−ピペリジニ
ル］ブチル］−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナフトアミドのクエン酸塩 標準的な還元アミノ化条件を用いて、Ｎ−［２−(Ｓ)−（３,４−ジクロロフ
ェニル）−４−オキソブチル−Ｎ−メチル−３−シアノ−２−メトキシ−１−ナ
フトアミド（０.３１６ｇ）を４−［４−（２−オキソ−１−ピペリジニル）−
４−（シアノメチルアミノカルボニル）］−ピペリジン（０.３７５ｇ）（アミ
ノエタノールの代わりにアミノアセトニトリルを用いた以外は実施例１１に記載
の方法により製造）と反応させた。得られた反応混合物をクロマトグラフィーに
より精製すると、目的生成物が得られた。MS m/z 703 (M+); 1H NMR (DMSO-d6):
δ 8.6(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.8-6.3(m, 6H), 4.5(t, J=10Hz, 1H), 4.4((t,
J=5Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 3.3(m, 4H), 2.2((m, 3H), 2.0-1.6(m, 8H), 融点 1
30-145 (d)。
【００９７】 表１．タキキニン拮抗剤の選択された実験データ。２−ジクロロフェニル−ブチ
ルキラル中心は(Ｓ)配座のものである。これらの材料は、上記の本文中および他
に記載された手順および中間体を用いて製造された。塩基性窒素を含有する化合
物はクエン酸塩に変えた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/02 Ａ６１Ｐ 11/02 11/06 11/06 13/10 13/10 17/04 17/04 25/14 25/14 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サイラス・ジョン・オーンマークト アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800 (72)発明者 キース・ラッセル アメリカ合衆国デラウェア州19850−5437． ウィルミントン．ピー・オー・ボックス 15437．コンコードパイク1800 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 DD23 EE01 FF01 FF28 FF38 4C086 AA01 AA02 AA04 BC21 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18 ZA22 ZA34 ZA42 ZA59 ZA66 ZA71 ZA81 ZA89 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZC41 ZC42 4H039 CA71 CD10

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式 【化１】 （式中、 Ｒ1は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイルオキシ、Ｃ1-6 アルカノイル、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、Ｃ1-6
    アルキル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイルまたはジ−Ｃ1-6アルキル
    カルバモイルであり； Ｒ3はＨまたはＣ1-6アルキルであり； Ｒ4は独立して、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、シア
    ノＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、Ｃ1-6アル
    コキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ1-6アル
    キルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノおよびアミノ
    スルホニルから選択され； Ｒ5は独立して、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ア
    ルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキ
    シ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、
    ジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミ
    ノ、アミノスルホニルおよび置換Ｃ1-6アルキルから選択され；または Ｒ4およびＲ5は一緒になって−ＯＣＨ2Ｏ−または−ＯＣ(ＣＨ3)2Ｏ−を形成
    し； Ｒ6は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、トリフル
    オロメチル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、ハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキ
    ル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、カルボキシ、
    Ｃ1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ1-6アルキルカルバモイル、ジ−
    Ｃ1-6アルキルカルバモイル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルカノイルアミノ、
    アミノスルホニルおよび置換Ｃ1-6アルキルから選択され； Ｒ7は−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−
    であり； Ｍは−Ｃ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)2−であり； Ｌは−ＮＨ−または−ＣＨ2−であり； Ｘ1およびＸ2は独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｘ1およびＸ2の少なくと
    も一方はハロゲンである） で表される化合物およびその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ7が−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である、請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が水素、ヒドロキシ、メトキシカルボニル、メチルカル
    バモイルまたはジメチルカルバモイルである、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｍが−Ｃ(=Ｏ)−であり；Ｌが−ＣＨ2−である、請求項３に
    記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ4がＣ1-4アルコ
    キシ、Ｃ1-4アルキル、ハロゲン、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ3、−Ｓ(Ｏ)nＣＨ3または−
    ＯＳ(Ｏ)2ＣＨ3であり；Ｒ5がシアノ、ニトロ、水素またはハロゲンであり；Ｒ6 が水素、メトキシ、シアノまたはニトロであり；ｎが０、１または２である、請
    求項２〜４の何れかに記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ4がメチル、エチ
    ル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシまたはフルオロであり；Ｒ5がシアノまた
    はニトロであり；Ｒ6が水素である、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 下記の構造： 【化２】 を有する請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 下記式（III）の化合物を下記式（IV）の化合物と還元アミ
    ノ化条件下で反応させる工程： 【化３】 （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ2〜Ｒ7、Ｘ1およびＸ2は請求項１に記載のとおりであり；Ｌ
    およびＬ′は式（III）おび式（IV）の化合物の還元アミノ化がＮ−Ｃ結合を形
    成するような基である）；または 下記式（Ｖ）の化合物を下記式（VI）の化合物と反応させる工程： 【化４】 （式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ2〜Ｒ7、Ｘ1およびＸ2は請求項１に記載のとおりであり；Ｌ
    ″は脱離基である） を含む請求項１〜７の何れかに記載の化合物の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１〜７の何れかに記載の化合物を含む医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜７の何れかに記載のＮＫ1拮抗剤の有効量を投
    与することを含む、うつ病、不安、喘息、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病
    、癌、精神分裂病、浮腫、アレルギー性鼻炎、炎症、疼痛、胃腸過剰運動、不安
    、嘔吐、ハンチントン舞踏病、うつ病を含む精神病、高血圧、片頭痛、膀胱過剰
    運動またはじんま疹を処置する方法。
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