CN1322134A - 作为速激肽受体拮抗剂的萘甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

其式(Ⅰa)的化合物及其可药用盐,以及其用于治疗下列疾病的用途:抑郁症,焦虑症,气喘病,风湿性关节炎,阿尔茨海默病,癌症,精神分裂症,水肿,过敏性鼻炎,炎症,疼痛,胃肠运动过强,焦虑症,呕吐,亨廷顿病,包括抑郁症含有该化合物的组合物,及化合物的制备方法。

Description

作为速激肽受体拮抗剂的萘甲酰胺
发明背景
哺乳动物组织的神经激肽发现于周围神经系统和中枢神经系统，是一类肽类神经递质。其中物质P(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)是三种主要的神经激肽。
至少是NKA亦存在着数种N-末端延长的形式，就三种主要的神经激肽而言，已知至少有三种不同的受体。基于其对于神经激肽激动剂SP、NKA、NKB相关选择性所做的研究表明，受体可以被分别分为神经激肽1(NK1)、神经激肽2(NK2)和神经激肽3(NK3)。在周围神经组织，SP和NKA位于C-传入神经感觉神经元，这些神经元的特征是具有称之为C-纤维的无鞘神经末梢。SP和NKA的释放是通过这些神经元的选择性去极化或者通过C-纤维的选择性刺激而实现的。C-纤维分布于呼吸道、上皮，而速激肽被认为可以产生明显的与哮喘病患者多种症状类似的效应。速激肽在哺乳动物呼吸道释放或应用后，能够收缩支气管、增加微血管通透性、舒张血管、促进粘液分泌及激活肥大细胞。因此，速激肽与哮喘病患者的病理生理过程及呼吸道的高反应性有关。在哮喘病及相关疾病的治疗时，阻断速激肽释放后的作用将非常有效。对NK1和NK2受体均具选择性的环肽拮抗剂(FK-224)在治疗哮喘病及慢性支气管炎方面具有临床应用价值。M.Ichinose，et al.，Lancet，1992，340，1248。
发明描述
本发明涉及由哌啶基丁基N-取代的萘甲酰胺、含有此类化合物的药物组合物及其应用和制备方法。这些化合物可拮抗内源性被称之为神经激肽的速激肽的药理作用，特别是NK1和NK2受体位点。无论何时欲获得拮抗效果，此类化合物均有效。因此，此类化合物在治疗那些与物质P和神经激肽A有关的疾病时具有价值，如哮喘病、焦虑症、抑郁症、呕吐、尿失禁以及相关的多种疾病。
本发明的N-取代的萘甲酰胺化合物具有高度的NK1和NK2受体拮抗活性。此外，通过改造其分子结构中的萘环和哌啶环上的取代基，即可按要求改变式(I)化合物在NK1和NK2受体位点上活性的比值，得到对NK1受体或NK2受体作用占优势的化合物，或者获得对两个受体位点作用均衡的化合物，这在同时需要两种受体的拮抗作用时尤其有效。特别是，本发明化合物在口服后对NK1受体和/或NK2受体也具有高度的拮抗作用。
因此，本发明提供式(I)化合物
Figure A9981192500081
其中：
R1，一方面具有
Figure A9981192500082
的结构，其中R7如下所定义给出通式(Ia)
Figure A9981192500091
R2是氢，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，或二-C1-6烷基氨基甲酰基。
R3是氢或C1-6烷基，如甲基，乙基，正丙基或环丙基。优选的R3为甲基。
R4，R5和R6各自独立为羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，C1-6烷基磺酰基，如甲基磺酰基；卤素如氯，溴，氟或碘；C1-6烷氧基如甲氧基，乙氧基或丙氧基；C1-6烷基如甲基或乙基；氰基C1-6烷基如氰基甲基；C2-6链烯基如乙烯基，丙-1-烯基或丙-2-烯基；C2-6烯基如乙炔基；羧基，C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基；二-C1-6烷基氨基甲酰基如二-甲基氨基甲酰基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基或丙酰基氨基；氨基磺酰基；和取代的C1-6烷基如被任何上述取代基取代的甲基。另外，R6可以是氢。
可取的R4是C1-6烷基如甲基或乙基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；或卤素如氟，氯，溴或碘。优选R4为甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或氟。更优选R4为甲氧基或乙基，最优选为甲氧基。
优选R5为氰基或硝基；更优选R5为氰基。
优选R6为氢，甲氧基，氰基或硝基。
R7为-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-。
M是-C(＝O)-或-S(＝O)2-。
L是NH或CH2。
本发明化合物有很多手性中心，在-CH(Ph-X1，X2)-上，且可能在苯基和萘-1-基基团之一(或两者)上的任选取代基(如MeSO-取代基)中。本发明包括所有拮抗NK1和/或NK2的异构体，非对映异构体及它们的混合物。
优选-CH(Ph-X1，X2)-的构型如下文式(Ib)：
假如至少X1或X2中的一个是卤素的话，X1和X2各自独立为氢或卤素。X1和X2都是氯较好。优选Ph-X1，X2是3，4-二氯苯基。
R2是氢，羟基；C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基；C1-6烷酰基氧基如乙酰基氧基或丙酰基氧基；C1-6烷酰基如乙酰基或丙酰基；C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基或乙氧基羰基；C1-6烷酰基氨基如乙酰基氨基；C1-6烷基如甲基或乙基；氨基甲酰基；C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基或乙基氨基甲酰基或二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲基氨基甲酰基。
优选R2是氢，羟基，甲氧基羰基，甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。更优选R2为氢或甲基氨基甲酰基。
优选的一类化合物为式(II)：
Figure A9981192500111
其中R3如上定义且R4-R6选自氢，氰基，硝基，甲氧基，甲基，乙基和氟。
最优选的结构是
Figure A9981192500112
本发明的特殊化合物在下面作为实施例提供。
除非另外说明，CY-Z烷基是含有全部碳原子数最小为Y及全部碳原子最大为Z的烷基链。这些烷基链是支链或无支链，环的，无环的或环的和无环的联合。例如，下面的取代基被包括在“C4-7烷基”的总述中：
药学可接受的盐用常规的方法可从相应的酸制得。非药学可接受的盐可被用作中间体及本发明的其它方面。
本发明化合物能与各种无机和有机酸及碱成盐，并且这些盐也属本发明范围之内。这些酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，抗坏血酸，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环己基氨基磺酸盐，乙基磺酸盐，及丁烯二酸盐，谷氨酸盐，甘醇酸盐，半硫酸盐，2-羟基乙基磺酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，羟基马来酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，过二硫酸盐，苯基乙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，奎尼酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，氨基磺酸盐，对氨基苯磺酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)，及十一烷酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐如钠、锂及钾盐，碱土金属盐如铝、钙或镁盐，有机碱盐如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡糖胺，以及氨基酸盐如精氨酸盐，赖氨酸盐，鸟氨酸盐，等等。而且，含氮的碱性基团可与如下试剂发生季铵化作用：较低级的烷基卤素化物，如甲基、乙基、丙基、和丁基卤素化物；二烷基硫酸酯象二甲基、二乙基、二丁基、二戊基磷酸酯；长链卤素化物如癸基、月桂基，十四烷基和十八烷基卤素化物；芳烷基卤素化物如苄基溴化物及其它。无毒的药理可接受的盐优选，尽管其它盐也用于诸如分离或纯化产品。
盐可用常规的方法得到，如在一种盐不溶的溶剂或介质中，产物以游离的碱形式与等量或更多量的适当酸反应，或在一种溶剂如水中反应然后减压或冷冻干燥除去溶剂或介质，或用合适的离子交换树脂用另一种阴离子交换存在于盐中的阴离子。
为了应用一种式(I)化合物或其药学可接受的盐给包括人类的哺乳动物作治疗(包括预防治疗)，根据标准的制药惯例制定药物组合物的配方。
因此在另一方面本发明提供一种药物组合物，包括式(I)化合物或药学可接受的盐及药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可根据要治疗的疾病的状况用标准的方式服用，如口服，局部用药，非肠道给药，口腔给药，鼻腔给药，阴道给药或直肠给药或通过吸入或吹入给药。为此本发明化合物可用本领域已知的方法制成制剂，例如，片剂，胶囊，水或油溶液，悬浮液，乳剂，霜剂，软膏，凝胶，鼻腔喷雾剂，栓剂，用于吸入给药的细碎的粉剂或气雾剂或喷雾剂，及用于非肠道给药(包括静脉注射，肌内注射或输注)的无菌水或油，溶液或悬浮液或无菌乳剂。
除本发明化合物之外，本发明的药物组合物也可含有，或被联合服用(同时或相继)，一种或多种有益于治疗一种或多种这里提到的疾病的药理学制剂。
本发明的药物组合物将给人服用，例如，可承受的每日剂量为0.01～25mg/kg体重(及优选为0.1～5mg/kg体重)。如果必要每日剂量可均分多个剂量服用，根据本领域已知的原则，可承受的化合物的精确量及给药途径取决于被治疗病人的体重、年龄及性别以及要治疗的疾病的状况。
典型的单位剂量含有约1～500mg的一种本发明化合物。例如口服用的一片或一个胶囊可含有高达250mg(典型的为5～100mg)一种式(I)化合物或其药学可接受的盐。又例如，通过吸入给药，一种式(I)化合物或其药理可接受的盐可按每日剂量5～100mg服用，一次服用或均分二到四次服用。再例如，静脉注射或肌内注射或输注给药，应用的无菌溶液或悬浮液含有高达10％w/w(典型的为5％w/w)的一种式(I)化合物或其药学可接受的盐。
因此，在另一方面，本发明提供一种式(I)化合物或其药学可接受的盐用于治疗人或动物的疗法中。
再者本发明提供一种治疗疾病的方法，其中NK1和/或NK2受体的拮抗作用是有利的，该方法包括给温血动物服用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。本发明也提供式(I)化合物或其药学可接受的盐在药物制剂中的应用，该制剂用于NK1和/或NK2受体拮抗作用为有利的疾病。
式(I)化合物及其药学可接受的盐的制备可通过这里描述和例举的方法和与其类似的方法，以及在化学领域已知的方法。如果上述方法中的原料无法商购，可通过选自化学领域中的步骤，用类似于已知化合物的合成技术制得。
另一方面本发明提供一种制备式(I)化合物或其药学可接受的盐的方法，它包括：a)式(II)化合物与式(IV)化合物反应：其中R2-R7，L，M，X1和X2如上文所定义；并且L和L′是这样的基团，使式(III)和(IV)化合物发生还原胺化作用形成一个N-C键；或b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应：其中R2-R7，L，M，X1和X2如上文所定义；并且L″是一个离去基团；如有必要要保护其中任何其它的功能基，并：i)脱去任何保护基；ii)任选地形成一种药学可接受的盐。
一般地，保护基可选自文献中所述的或熟练的化学家已知的、适于保护上述基团的任何基团，并用常规方法引入和脱去保护基；如见Protecting Groups in Organic Chemistry；Theodora W.Greene.要选择那些能有效脱掉保护基又最小地干扰分子中其它基团的脱保护方法。
也应当理解式(I)化合物中各种可选择的取代基中的某些取代基可通过标准的芳香取代反应引入，或通过常规的功能基团修饰法产生，这一步骤或者在上述反应之前，或者紧随上述反应。这一步骤中的试剂和反应条件在化学领域中众所周知。
式(III)和(IV)化合物在还原胺化作用条件下反应。在式(II)化合物中有典型的L为氢。
在式(IV)化合物中典型的L′是桥氧基，这样就形成了醛部分。反应进行的典型条件为：在非极端温度下，例如0～100℃，在基本惰性的溶剂中如二氯甲烷、适宜的室温下。有代表性的还原剂包括氢硼化物如氰基氢硼化钠。
式(III)化合物为已知或用常规方法制得。式(IV)化合物的制备方法，例如，通过式(VI)化合物与式(VII)化合物在常规的酰化条件下反应制得：
Figure A9981192500171
其中L′，R3，X1和X2如上文所定义。
式(V)和(VI)化合物在常规的酰化条件下反应，其中
Figure A9981192500181
是酸或活性酸衍生物。该活性酸衍生物在文献中周知，可以从酸就地而得，或制备、分离并随后反应而得。有代表性的L″是氯，因此化合物为酰氯。典型的酰化反应条件为：在非亲核碱如二异丙基乙胺存在下，非极端温度下，基本惰性的溶剂中。
式(VII)化合物为已知或用常规方法制得。式(IV)和(VI)的某些化合物是新化合物，构成本发明部分。特别是式(VI)化合物中的萘-1-基被甲氧基在2-位取代及被氰基在3-位取代时形成的化合物是新化合物。
因此，在另一方面本发明提供式(VIII)化合物：
Figure A9981192500182
其中L″如上文所定义；优选L″为氢或一个离去基团如氯。
在另一方面本发明提供式(IX)化合物：
Figure A9981192500191
其中R3，X1，X2和L′如上文所定义。
在本领域众所周知怎样制备光学活性型(例如，拆分外消旋或从光学活性原料合成)以及怎样用本领域已知的和下文描述的标准试验来测定NK1和NK2拮抗剂性能。
本发明范围内一些个别化合物可能含有双键。本发明中双键存在就意谓着包含双键的E和Z异构体。另外，本发明范围内的一些物质可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任何光学纯立体异构体以及任何立体异构体混合物的应用。
下面的生物试验方法，数据及实施例是用来说明和进一步描述本发明的。
本发明化合物或其药物学上可接受的盐(在此后合并称为本发明化合物)的实用性可用标准试验和临床研究证实，包括下述出版物中公开的那些试验和研究方法。
SP受体结合试验(测试A)
可用在小鼠红白血病细胞表达的人类NK1受体确证本发明的化合物在NK1受体拮抗SP结合的效能。人类NK1受体的分离及特征描述见：B.Hopkins，et al.“Isolation and characterization of the human lungNK1 receptor cDNA” Biochem.Biophys.Res.Comm.，1991，180：1110-1117；利用与下面测试B中类似的方法即可在小鼠红白血病细胞表达NK1受体。
神经激肽A(NKA)受体结合试验(测试B)
用在小鼠红白血病细胞表达的人类NK2受体可确证本发明化合物在NK2受体拮抗NKA结合的效能。其方法介绍见：Aharony，D.，et al.“Isolation and Pharmacological Characterization of a HampsterNeurokinin A Receptor CDNA” Molecular Pharmacology，1994，45，9-19。
利用标准分析法测定某一化合物在其它受体位点的结合状况，便可说明该化合物对NK1和NK2受体结合的选择性。例如，利用氚标记的NKB的衍生物在组织制品中对NK3受体结合的选择性。一般地，所测试的本发明化合物在测试A和测试B中具有显著的结合活性，其Ki值为1mM或比经典的测定值要小得多。
兔肺动脉：NK 1 体外功能试验(测试C)
一种本发明化合物在肺动脉血管组织拮抗Ac[Arg6，Sar9，Met(O2)11]物质P(6-11)，ASMSP的激动作用可根据下列方法确证。
通过耳缘静脉注射60mg/kg戊巴比妥钠(50mg/ml)将新西兰大白兔处以安死术。在注射戊巴比妥钠以前，先注射肝素(1000units/ml)0.0025ml/kg以达抗凝目的。兔子行开胸手术后，去除心、肺及部分气管，自组织中分离出肺动脉并切成两半。
为了避免内皮损伤，血管段悬桂于不锈钢镫之间，并置于37℃含有生理盐液的水浴中。盐液的组成如下(mM)：NaCl 118.0；KCl 4.7；CaCl2 1.8；MgCl2 0.54；NaH2PO4 1.0；NaHCO3 25.0；葡萄糖11.0；消炎痛0.005(抑制环氧合酶)；心得安(阻断β受体)；以95％O2-5％CO2连续给盐液充气。血管的反应性用Grass FT-03多导仪测定。
每一血管组织最初的张力设定为2g，可持续1.0小时平衡期。每间隔15min用生理盐液冲洗组织。在30min及45min冲洗时，加进下列成份：1×10-6M Thiorphan(阻断E.C.3.4.24.11)，3×10-8M(S)-N-[ 2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代全氢化嘧啶-1-基)哌啶基]丁基]-N-甲基苯甲酰胺(阻断NK2受体)，并测定给定浓度的化合物。在平衡1.0h小时后，持续补加盐的去氧肾上腺素1.0h。1.0h后，作出ASMSP的松驰曲线。每一组织均作独立样本处理，且在两个连续剂量不能进一步舒张时，实验即告结束。当一血管组织完整时，加1×10-3M罂粟碱使之最大程度地舒张。
当被测试的化合物产生显著的抑制血管舒张时(p＜0.05)，按婴粟碱的舒张作用作为100％计算该化合物的抑制百分率。利用标准方程计算每一浓度的表观解离常数(KB)即可获知化合物的作用强度。
KB＝[拮抗剂]/[剂量比-1]此处，剂量比＝[(激动剂-无拮抗剂化合物时摩尔EC50的对数)-(-有拮抗化合物存在时的摩尔EC50的对数)]的反对数。KB值可以转变为负对数，并可以-log(摩尔KB)(即pKB)表示。通过这种估算即可用成对肺动脉环获得激动剂在无或有测试化合物存在下完整的浓度-回应曲线。在每一曲线中，激动剂的活性是在其最大舒张度50％时测定的，将EC50值转变为负对数并表示为-log(摩尔EC50)。NK2体外功能试验(测试D)
一种本发明的化合物在肺动脉组织中拮抗激动剂[β-ala8]NKA(4-10)，BANK作用的能力可通过如下方法确定。雄性新西兰大白兔在耳缘静脉注射戊巴比妥钠60mg/kg(500mg/ml)后处以安死术，在注射戊巴比妥钠前，注射肝素(1000单位/ml)0.0025ml/kg抗凝。从肋骨顶端切至胸骨行开胸手术后，在心脏作一小切口以便左右肺动脉可以插聚乙烯管(分别为PE 260和PE 190)从其余组织中分离肺动脉，在内膜表皮上摩擦以去除内皮，切成两半配成一对。肺动脉段悬挂于不锈钢镫之间并置于含有生理盐溶液的37℃水浴中。盐溶液组成为(mM)：NaCl 118.0；KCl 4.7；CaCl2 1.8；MgCl2 0.54；NaH2PO4 1.0；NaHCO3 25.0；葡萄糖11.0；消炎痛0.005(抑制环氧合酶)；连续通入95％O2-5％CO2的混合气，用Grass FT-03多导仪测定其回应。
每一血管段的最初张力测定为2g，持续平衡45分钟。每间隔15min用生理盐溶液冲洗血管段，平衡45min后，加入3×10-2M KCl 60min以测试血管的活度。然后充分冲洗血管30min，然后加入一定浓度的待测化合物30min。在30min末，将一累积剂量回应曲线存入数据库。每一血管组织作为一独立样本，当2个连续剂量不再引起收缩时即结束实验。如果血管组织完整，应用3×10-2M Bacl2以达到最大程度的收缩。
当测试化合物可致总收缩统计学显著降低时(p＜0.05)，将BaCl2引起的总收缩作为100％来计算该化合物抑制作用的百分率。这些化合物的作用强度可用标准方程
KB＝[拮抗剂]/[剂量比-1]计算每一测试浓度下的表观解离常数来确定。此处的剂量比＝[(激动剂-无测试化合物时摩尔EC50的对数)-(-有测试化合物时摩尔EC50的对数)]的反对数。KB值可转变成负对数并用-log(摩尔KB)(即pKB)表示。通过这种估计即可用成对肺动脉环获得激动剂在无和有测试化合物存在下完整的浓度-回应曲线。激动剂的活性在其最大舒张作用的50％处测定。将EC50值转变为负对数并用-log(摩尔EC50)表示。NK1和NK2体内功能试验(测试E)
NK1和/或NK2受体拮抗剂的活性也可在实验动物体内根据下面描述的方法测定：Buckner et al.“Differential Blockade by Tachykinin NK1and NK2 Receptor Antagonists of Bronchoconstriction Induced byDirect-Acting Agonists and the Indirect-acting Mimetics Capsaicin，Serotonin and 2-Methyl-Serotonin in the Anesthetized Guinea Pig.” J. Pharm，Exp，Ther.，1993，Vol 267(3(，pp.1168-1175。试验按下面步骤进行。
用麻醉的豚鼠测试时，先给动物静脉注射消炎痛(10mg/kg，20min)，心得安(0.5mg/kg，15min)和thiorpian(10mg/kg，10min)。
在增加激动剂的浓度前的30min和120min分别静脉注射和口服拮抗剂或空载体。在此类研究中所用的激动剂为ASMSP Ac-[Arg6，Sar9，Met(O2)11]-SP(6-11))和BANK(β-ala-8 NKA 4-10)。
通过静脉给药，ASMSP选择性作用于NK1受体，而BANK则选择性作用于NK2受体。最大回应定义为零导率(GL，1/RP)。计算EC50(导致GL降低到基线50％时激动剂的剂量)，并转变成负对数(logEC50)。在有(P)和无(A)拮抗剂存在时测得的EC50值用以计算剂量比(P/A)，该比值是活性的一种表示。数据都用均数(X)±SEM表示，并利用ANVOA/Tukey-Kramer和Student′s t-test确定其显著性差异，当p＜0.05时，认为有显著性差异。
在前述的试验中，本发明化合物具有显著的活性并被认为可用于治疗那些与NK1和/或NK2受体有关的疾病，如哮喘及相关疾病。临床研究
确定一种本发明化合物活性的临床研究可通过标准方法进行。例如，一种化合物预防或治疗哮喘或哮喘样疾病的能力可以在吸入冷空气或过敏原后通过标准的肺动脉测定方法，如FEV1(一秒钟强制呼气体积)和FVC(强制肺活量)，标准的数据统计方法确定。
应指出，在上面所述试验中一种化合物活性的含义并不局限于哮喘，而是这些试验证明该化合物对SP、NKA和NKASP都有广泛的拮抗作用。SP与NKA与多种疾病有关，这些疾病包括：类风湿性关节炎，阿尔茨海默病，癌症，精神分裂症，水肿，过敏性鼻炎，炎症，疼痛，胃肠蠕动加快，焦虑症，呕吐，亨廷顿病及多种精神性疾病，如抑郁症，高血压，偏头痛，尿频和荨麻疹等。
因此本发明的一个特点是将一种式I化合物或其药物学上可用盐用于治疗此种有需要的人类或其它哺乳动物的疾病，在这些疾病中，SP或NKA参与了发病，拮抗其作用是被期望的。
哮喘的特征是有慢性炎症和呼吸道高反应性。NK1受体被认为可调节呼吸道的炎症和粘液分泌过多。NK2受体与支气管平滑肌张力的调控有关。因此能够分别作用于NK1和NK2受体拮抗SP和NKA作用的制剂可以减轻哮喘的症状-慢性炎症和呼吸道的高反应性。有学者建议，同时具有NK1和NK2受体的拮抗作用的拮抗剂在治疗学上比单一受体选择性拮抗剂更有效。C.M.Maggi“Tachykinin Receptors and AirwayPathophysiology” EUR.Respir.J.，1993，6，735-742 at 739。而且也有人建议，抗支气管收缩的协同作用可能是由于NK1拮抗剂和NK1拮抗剂同时使用引起的。D.M.Foulon，et al.“NK1 and NK2 ReceptorsMediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm inGuinea Pigs” American Review of Respiratory Disease，1993，148，915-921。因此本发明的另一特征是一种式(I)化合物或其药物学上的可受盐用于治疗人类及哺乳动物的哮喘。物质P拮抗剂可能用于治疗抑郁症。因此本发明的另外一个特征是一种式(I)化合物及其药学上的可受盐在治疗人类或其它哺乳动物抑郁症时的应用。
因为治疗范围与SP和NKA的作用有关，故能阻断其作用的化合物可用作进一步评价速激肽家族中其它神经递质生物学作用的工具。所以本发明的另一特征是将一种式(I)化合物或其盐用作药理学标准以发展标准化新的疾病模型，或用于开发新的治疗与SP或NKA有关疾病的药物，或用于其诊断试验。
实施例
在此用下列非限制性实施例来说明本发明，除非另有说明，其中(i)温度给出摄氏温度(℃)，若无其它说明，操作是在室温或环境温度下进行，即在18-25℃下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥，蒸溶剂是用旋转蒸发仪，在减压(600
-400帕斯卡，4.5-30mmHg)下进行，浴温低于60℃；(iii)色谱指硅胶柱闪式色谱，薄层色谱(TLC)是在薄硅胶板上进行
 的；(iv)一般地，反应过程用TLC追踪，给出的反应时间仅做为说明；(v)熔点未校正并且(dec)表明分解；(vi)最终产物有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱；(vii)给出NMR数据时，对于主要鉴定的质子以δ值的形式给出，相
对于内标四甲基硅烷(TMS)的百万分之几，用氘代的氯仿
(CDCl3)作溶剂在300MH2下测定；信号形状用常规的缩写；
对于AB光谱给出直接得到的位移；偶合常数(J)以Hz给出；
在描述时Ar代表芳香质子；(viii)减压以绝对压力用帕斯卡(Pa)给出；升压以表压用巴给出；(ix)溶剂比例以体积比给出：体积(v/v)术语；以及(x)质谱(MS)的测定采用具有大气压力化学电离(APCI)的自动
体系。一般地，只给出得到母离子峰的光谱。分子中最低质量的
主要离子给出同位素分裂导致的多重质谱峰(例如当氯存在时)。
术语和缩写：溶剂混合物组成的体积百分数或体积比给出。当NMR谱复杂时，只给出鉴定信号。atm：大气压，Boc；叔丁氧基羰基，Cbz；苄基氧基羰基，DCM；二氯甲烷，DIPEA；二异丙基乙胺，DMF；N，N-二甲基甲酰胺，DMSO；二甲亚砜，Et2O；乙醚，EtOAc；乙酸乙酯，h；小时，HPLC；高压液相色谱，min；分钟，NMR；核磁共振，psi；每平方英寸磅数，TFA；三氟乙酸，THF；四氢呋喃。
标准还原胺化作用是指在典型压力下，胺(1-1.2当量)、醛(1-1.2当量)和乙酸(2当量)的溶液在加入NaBH3CN(1.7当量)之前在甲醇中搅拌5～60min。1～16h之后，任选浓缩反应，溶于DCM中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，然后用色谱纯化。
标准Swern氧化条件为：按照Mancuso，AJ；Huang，SL；Swern，D；J.Org.Chem.；1978，2840把醇氧化为相应的醛。
标准的酰基氯制备是按典型方法进行的，其中萘甲酸或取代的萘甲酸的DCM溶液与1-1.2当量的乙二酰氯及催化量的DMF搅拌1～12h，减压浓缩，未经纯化用之。
标准的酰化作用是在按典型的方法进行的，其中酰基氯(1-1.2当量)加入到搅拌着的胺(1-1.2当量)和三乙胺(2当量)的DCM溶液中。1-16h后反应液任意浓缩，溶于DCM中，并用饱和的碳酸氢钠洗涤，然后用色谱纯化。
应当指出，最终化合物转化为柠檬酸盐的方法为：游离碱与甲醇中的柠檬酸(1.0当量)合并，减压浓缩并真空干燥(25-70℃)。当化合物从Et2O中过滤分离出来时，该化合物的柠檬酸盐在Et2O中搅拌12-18h，过滤，用Et2O洗涤，并在25-70℃下真空干燥。
应当指出，最终化合物转化为盐酸盐的方法为：将盐酸的Et2O溶液边搅拌边加到纯化的游离碱的DCM或甲醇溶液中。过滤收集沉淀并真空干燥。
具有2-取代的萘甲酰胺的每一化合物以构象异构体(atropisomers)混合物形式存在；这被认为是由于酰胺键和/或芳基的慢转动。这些化合物在HPLC色谱和高度复杂的NMR谱中有多重峰。在某些情况下，构象异构体混合物的单一组分可用反相HPLC法纯化并可单独评价其性质。实施例1N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[四氢-2-氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-哌啶基]-丁基]-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准酰化条件下，N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-[四氢-2-氧代-1(2H)-嘧啶基]-1-哌啶基]丁基]-N-甲胺(Miller，SC；WO 9505377)(0.130g)与2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰氯(由3-氰基-1-苯甲酸与乙二酰氯制得)(0.065g)反应。将游离碱(0.110g)转化为柠檬酸盐。MS m/z 622(M+H)。
所需要的2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸按如下方法制得。(a)3-羟基-4-碘代-2-萘甲酸。
将NaOH(2.12g)与甲醇(100ml)混合物一直搅拌到溶液均匀为止。加入碘化钠(3.98g)和3-羟基-2-苯甲酸(5.00g)并搅拌30min。所得的悬浮液冷却到0℃，滴入5.25％(w/v)的次氯酸钠水溶液并继续搅拌1h。加入饱和的硫代硫酸钠(25ml)，5min后加入6N HCl酸化至pH2而得到黄色的沉淀，过滤并用水(50ml)洗涤。将沉淀转移到圆底烧瓶中，溶于甲醇(70ml)和甲苯(100ml)中，浓缩，重新溶于甲醇(70ml)，浓缩，再溶于甲醇(70ml)和甲苯(100ml)并浓缩得到黄色固体产物(6.26g)。MS m/z 313(M-1)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.41(broad，1H)，8.63(s，1H)，8.05-7.97(m，2H)，7.70(m，1H)，7.42(m，1H).(b)3-甲氧基-4-碘代-2-萘甲酸甲基酯。
将3-羟基-4-碘代-2-苯甲酸(8.0g)、二甲亚砜(8.03g)、粉状碳酸钾(8.80g)及无水丙酮(150ml)的溶液加热回流18h。溶液冷却到室温，加入三乙胺(15ml)，并继续搅拌30min。用Celite滤膜过滤溶液并用无水丙酮(50ml)洗涤。浓缩滤液至黄色油状物，用EtOAc稀释，并依次用1N HCl(100ml)、饱和的碳酸氢钠(100ml)及盐水(100ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机相，过滤，浓缩，并用色谱纯化得到黄色油状产物(5.53g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.47(s，1H)，8.09(m，2H)，7.74(m，1H)，7.61(m，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H).(c)1-碘代-2-甲氧基-3-氰基萘。
根据Wood，JL；Khatri，NA；Weinred，SM；Tetrahedron Lett；51，4907(1979)的步骤，将3-甲氧基-4-碘代-2-萘甲酸甲酯(5.0g)悬浮在二甲苯(100ml)中，冷至0℃，加入氨化二甲基铝溶液(约37mmol)并加热回流溶液2.5h。然后将溶液冷至0℃并加入1N HCl酸化至pH2，再用EtOAc(3×100ml)萃取。
合并的萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩，并用色谱纯化(1∶1 EtOAc∶DCM，然后用10～20％的EtOAc的DCM溶液)得到白色固体产物(3.29g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.24-8.04(m，2H)，7.91-7.81(m，1H)，7.76-7.65(m，1H)，3.99(s，3H)；MS m/z 311(M+H).(d)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯。
向1-碘代-2-甲氧基-3-氰基萘(0.250g)，Pd(OAc)2(0.018g)，三乙胺(0.081g)及甲醇(20ml)的悬浮液中鼓泡通入一氧化碳25min，然后在一氧化碳(1atm)下70℃搅拌18h。冷却的溶液经过滤、用甲醇(20ml)和DCM(20ml)冲洗、浓缩、在硅胶(1g)上预吸附并用色谱纯化(0-10％EOAc的己烷溶液)而得到白色固体产物(0.113g)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.78(s，1H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，1H)，4.02-4.01(m，6H)；IR(cm-1)：2228，1724，1296，1236，1208，1017.(e)2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸。
将2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酸甲酯(0.113g)和LiOH·H2O(0.0196g)、THF(3ml)、水(1ml)及甲醇(1ml)的溶液室温下搅拌过夜。溶液用饱和的碳酸氢钠稀释，用Et2O萃取。加入1NHCl酸化水层至pH2。并用Et2O萃取。有机层用水(30ml)和盐水(40ml)洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤，浓缩得到白色固体。
                             1H NMR(DMSO-d6)：δ14.06(broad，1H)，8.08-8.02(m，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.69-7.63(m，1H)，4.02(s，3H)；MS m/z：226(M-1).实施例2N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)}-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺
4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(甲基氨基羰基)哌啶(Miller，SC；Jacobs，RJ；Shenvi，AB；EP 739891)按标准还原胺化作用方法与N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺反应，得到目的化合物，按照标准步骤将其转化为柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.63(m)，8.08-7.91(m)，7.77-7.72(m)，7.68(s)，7.66-7.61(m)，7.58-7.54(m)，7.49-7.47(m)，7.39-7.33(m)，7.06(s)，7.03(s)，6.88-6.79(m)，6.30-6.28(d)，4.55-4.47(t)，4.12-3.99(m)，3.92(s)，3.88(s)，3.82-3.77(m)，3.69(s)，3.50-3.39(m)，3.17-3.13(m)，3.06-2.81(m)，2.72-2.57(m)，2.22-2.01(m)，1.79(bs)，1.66-1.64(m)，1.11-0.853(m)；MS APCI，m/z＝678(M+)；Analysis calculated forC36H41N5O4Cl2，1 citric acid，1.34 water，C 56.36，H 5.82，N 7.82，found C 56.34，H 5.73，N7.80.
所需要的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺的制备方法如下：(a)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
将N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲胺(Miller，SC；WO 9512577)溶于DCM中，并加到10％的碳酸氢钠溶液中。混合物冷至0℃并在30min以上滴加3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰氯的DCM溶液。搅拌过夜后浓缩有机相，并用柱色谱纯化得到N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-羟基丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺。
                                                               [1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MS APCI，m/z＝455(M+)].(b)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺
(a)中的醇在标准Swern条件下用乙二酰氯和DMSO氧化得到醛。
                                  [1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.70-9.64(m)，8.67-8.57(m)，8.07-7.97(m)，7.80(s)，7.72-7.55(m)，7.52-7.48(m)，7.40-7.33(m)，7.12-7.10(d)，7.04-7.02(d)，6.87-6.83(m)，6.37-6.29(d)，4.53-4.44(t)，4.11-4.00(m)，3.94(s)，3.92(s)，3.91-3.73(m)，3.71(s)，3.45-3.38(m)，3.33(s)，3.14(s)，2.97-2.95(d)，2.63(s)，2.60(s)；MSAPCI，m/z＝455(M+)].实施例3N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
将3-氰基-2-乙基-4-甲氧基-1-萘甲酸(60mg)加到无水DCM中，并加入DIPEA(0.11ml)，在氮气氛下搅拌混合物直到羧酸溶解。然后一次性加入四甲基三氟甲烷六氟磷酸硁(TFFH)(76mg)。20分钟后，加入N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]-丁基]-胺(120mg)的DCM溶液。1h后，加水并分层。萃取和色谱纯化(10-20％的甲醇DCM溶液)后得到白色粉末状产物(100mg，57％)，在标准条件下转化为柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(m)，8.62(s)，8.01(d)，7.67-7.50(m)，7.39-7.36(m)，7.14(d)，4.11-4.09(m)，3.88(s)，3.78-3.59(m)，3.39-3.29(m)，3.17-3.04(m)，2.67-2.50(m)，2.20-2.08(m)，1.94-1.8(m)，1.79-1.64(m)，1.26-1.24(d)；MS APCI，m/z＝664.36(M+).
所需要的N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-胺按如下方法制得。(a)N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-苯邻二甲酰亚胺。
N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-苯邻二甲酰亚胺(Bernstein，PR；Miller，SC.EP 709376，1996)。在标准的还原胺化作用条件下与4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)-哌啶反应，经萃取和色谱纯化(5-10％的甲醇DCM溶液)后得到白色粉末状产物(200 mg，52％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d7.81(s)，7.53(s)，7.47-7.42(d)，7.20-7.14(m)，3.86-3.72(m)，3.49-3.27(m)，3.21-3.14(m)，2.55-2.47(m)，2.44-2.27(m)，2.18-2.14(t)，2.08-1.99(m)，1.95-1.84(m)，1.74-1.59(m)；MS APCI，m/z＝584.18(M-).(b)N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N-甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-胺。
该化合物按照实施例步骤4中的方法由N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-氧代丁基]-苯邻二甲酰亚胺合成而得。母液经过滤浓缩，用醚研制而得到白色粉末状胺(120mg，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.54-7.51(d)，7.45(s)，7.21-7.14(m)，3.41-3.29(m)，2.89-2.67(m)，2.63-2.60(m)，2.50-2.40(m)，2.38-2.26(m)，2.18-2.14(t)，2.05-1.86(m)，1.76-1.72(m)，1.66-1.56(m)；MS APCI，m/z＝453.54(M).实施例4N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-N，N-二甲基氨基羰基)-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
用标准还原胺化作用条件，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-苯甲酰胺(0.200g)与4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌啶(0.122g)反应，然后转化为柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.63(m)，8.08-6.82(m)，6.32-6.29(m)，4.55-4.51(m)，4.125-3.69(m)，3.38-1.61(m)；MS APCI，m/z＝714(M+Na).实施例5N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-四氢-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
用标准还原胺化作用条件，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.200g)与N-甲基-4-(四氢-2-氧代-1(2H)-嘧啶基)-哌啶-4-羧酸酰胺(Miller，SC.WO 9512577)(0.116g)反应，并转化为柠檬酸盐。
                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.63(m)，8.08-6.78(m)，6.35-6.30(m)，4.54-4.46(m)，4.11-1.87(m)；MS APCI，m/z＝701(M+Na).实施例6N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(S，S-二氧代-四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
4-(S，S-二氧代-四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶三氟乙酸盐用三乙胺中和，然后在标准还原胺化作用条件下与N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺和三乙胺反应得到产物(两步的收率50％)并转化为柠檬酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(d)，8.11-7.30(m)，7.05-6.77(m)，6.32(d)，4.50(m)，4.10-3.93(m)，3.93(d)，3.93-1.20(m).MS APCI，m/z＝(M+)；714.
所需要的4-(S，S-二氧代-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶按如下方法制得。(a)4-溴丁烷-1-磺酰氯。
在氮气氛下将4-溴-1-丁烷磺酸钠盐(1.25g)边搅拌边加到亚硫酰氯(12.5ml)中。反应加热回流3h，冷却，减压浓缩。残余物用乙醚稀释，用水洗，干燥，过滤并减压浓缩，得到760mg目的产物和4-氯类似物(代替4-溴)7∶3的混合物。
                                                1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.70(t，2H)，3.46(t，2H)，2.25(m，2H)，2.09(m，2H).(b)1-N-Cbz-[4-(4-氨基-4-甲基氨基羰基)]-1-哌啶。
在氮气氛下将1-N-Cbz-4-氨基-4-哌啶基羧酸(3.04g)悬浮在THF(100ml)中。在50℃、5min以上边搅拌边加入三光气(1.3g)的THF溶液。在50℃搅拌反应0.5h，然后冷到室温。减压浓缩，残余物溶于100ml THF。在5℃时加入甲胺溶液(8.1ml，2.0M在THF中)，反应搅拌过夜。然后用EtOAc稀释，先用水洗，再用盐水洗，干燥，过滤并减压浓缩。所得到的油状物通过硅胶柱纯化(5％甲醇的DCM溶液)得到1.65g白色固体状目的产物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)d7.63(bs，1H)，7.35(m，5H)，5.13(s，2H)，4.05(d，2H)，3.15(t，2H)，2.80(d，3H)，2.18(m，2H)，1.37(m，4H)；MS APCI，m/z＝(M+)；292.(c)1-N-Cbz-[4-[4-溴丁基亚磺酰氨基-4-甲基氨基羰基]]-1-哌啶。
在0℃，氮气氛，搅拌下，向940mg  1-N-Cbz-[4-(4-氨基-4-甲基氨基羰基)]-1-哌啶及750mg 4-溴-1-丁烷磺酰氯和4-氯-1-丁烷磺酰氯的7∶3混合物的20ml DCM溶液中缓慢加入0.49ml的三乙胺。反应在室温下搅拌过夜，然后另加三乙胺(0.49ml)。混合物搅拌3天，减压浓缩，色谱纯化(3-4％甲醇的DCM溶液)得到380mg目的产物，目的产物为烷基溴化物和烷基氯化物加合物的混合物。
                                                                      1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，6.22(m，1H)，5.13(s，2H)，4.69(s，1H)，3.84(m，2H)，3.57(t，2H)，3.45(m，4H)，3.06(t，2H)，2.87-2.79(m，3H)，2.01(m，8H).MS APCI，m/z＝(M+)；446.(d)4-[(S，S-二氧代-四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-1-哌啶。
在氮气氛，搅拌下，向380mg  1-N-Cbz-[4-[4-溴丁基亚磺酰氨基-4-甲基氨基羰基]]-1-哌啶(含有来自前-步的烷基氯化物杂质)的5ml THF溶液中加入40mg氢化钠(60％，分散在矿物油中)，反应回流加热6h。再加入氢化钠(20mg，60％分散体)并使反应回流加热过夜。然后冷却；用EtOAc稀释；先用水洗，再用盐水洗；干燥，过滤并减压浓缩。残余物经色谱纯化(3％甲醇的DCM溶液)得到110mg油状目的产物。
                                   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.57(m，1H)，5.07(s，2H)，3.71(m，2H)，3.56(m，2H)，3.40(m，2H)，3.09(m，2H)，2.85(d，3H)，2.20(m，6H)，1.73(m，2H).MS APCI，m/z＝(M+)；410.(e)4-[(S，S-二氧代-四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-哌啶三氟乙酸盐。
在氮气氛下将4-[(S，S-二氧代-四氢-2H-1，2-噻嗪-2-基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-1-哌啶(110mg)溶于10ml TFA中，并加热回流40min。反应冷却、减压浓缩，溶于DCM中，再浓缩得到目的产物，该产物被直接用于随后的反应中。
                 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.60(m，1H)，3.46(t，2H)，3.21(t，4H)，3.12(t，2H)，2.85(d，3H)，2.40(m，4H)，2.20(m，2H)，1.75(m，2H)，0.88(m，1H).MS APCI，m/z＝(M+)；276.实施例7N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基-(N-甲基)氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，4-[4-(甲基磺酰基-(N-甲基)氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-哌啶三氟乙酸盐与N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-2-甲氧基-3-氰基-1-萘甲酰胺在三乙胺存在下反应，得到产物(90％收率，两步反应)并转化为柠檬酸盐。
        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(d)，8.01(m)，7.79-7.48(m)，7.37(m)，7.04(d)，6.83(m)，6.30(d)，4.52(t)，4.06-3.93(m)，3.93(d)，3.93-2.97(m)；2.97(d)；2.97-2.00(m)；MS APCI，m/z＝(M+)；688.(a)4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶。
在5℃、氮气氛下，向500mg 4-[4-氨基-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶的10ml DCM溶液中加入0.15ml甲磺酰氯，然后再加入0.29ml三乙胺。反应在室温下搅拌2h，用DCM稀释，依次用0.5N HCl水溶液、水、盐水洗涤，然后干燥并过滤。减压浓缩溶液得到500mg泡沫固体状目的化合物。
             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.41(m，1H)，5.57(s，1H)，5.13(s，2H)，3.92(d，2H)，3.29(t，2H)，3.00(s，3H)，2.86(d，3H)，2.04(m，4H)；MS APCI，m/z＝(M+)；370.(b)4-[4-(甲基磺酰基-(N-甲基)氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶。
在氮气氛下，往80mg 4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶的10ml  THF/DMF(1∶1)溶液中先加入32mg叔丁醇钾，再加入0.015ml碘代甲烷。反应在室温下搅拌3h。然后用EtOAc稀释，先用水洗，再用盐水洗，干燥，过滤并减压浓缩。残余物用反相HPLC纯化得到油状的4-[4-(甲基磺酰基-(N-甲基)氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶(50％收率)。
                            1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.32(bs，1H)，5.13(s，2H)，3.93(d，2H)，3.40(bs，2H)，2.92(s，3H)，2.91(s，3H)，2.84(d，3H)，2.30(d，2H)，2.00(bs，2H)；MS(APCI，negative ion mode)m/z＝(M)；382.按照实施例6(e)步骤中描述的方法，将上述产物N-Cbz脱保护得到4-[4-(甲基磺酰基-(N-甲基)氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-哌啶三氟乙酸盐。实施例8N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-哌啶与N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺反应，得到产物(两步反应收率43％)并转化为柠檬酸盐。
                        1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.65(d)，8.03(m)，7.78-7.31(m)，7.07-6.79(m)，6.32(d)，4.52(t)，4.17-4.01(m)，4.00(d)，3.94(d)，3.93-3.70(m)，3.50-1.97(m).MS APCI，m/z＝(M+)；680.
所需要的4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-哌啶按如下方法制得。(a)4-溴甲基羰基氨基-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶。
在氮气氛下，将4-氨基-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶(700mg)溶于THF(15ml)中，冷至-10℃。先慢慢加入溴代乙酰溴(0.22ml)，再慢慢加入三乙胺(0.38ml)。移走冷却浴并搅拌1h。然后用EtOAc稀释；用水和盐水洗涤；干燥，过滤并减压浓缩。残余物用色谱纯化(2-3％甲醇的DCM溶液)得到泡沫固体状目的产物(740mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.83(bs，1H)，6.46(s，1H)，5.13(s，2H)，3.90(m，4H)，3.21(m，2H)，2.81(d，3H)，2.13(m，4H).MS APCI，m/z＝(M+Na)；434.(b)4-氯乙氧基甲基羰基氨基-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶。
在氮气氛，搅拌下，向730mg  4-溴甲基羰基氨基-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶的10ml THF溶液中加入0.32ml 2-氯乙醇。然后冷却至-10℃并加入90mg  60％的氢化钠。再经1h以上温至室温，然后加入少量水。用EtOAc稀释；用水，盐水洗；干燥，过滤并减压浓缩。残余物经色谱纯化得到580mg胶状的目的化合物。
                                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.10(m，1H)，6.80(s，1H)，5.13(s，2H)，4.03(s，2H)，3.85(m，4H)，3.70(t，2H)，3.24(m，2H)，2.80(d，3H)，2.15(m，4H).MS APCI，m/z＝(M+)；412.(c)4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶。
在氮气氛下向4-氯乙氧基甲基羰基氨基-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶(580mg)的THF溶液中加入氢化钠(70mg，60％的矿物油分散体)。反应加热回流2h并再加入30mg氢化钠(60％)。混合物再加热回流2h，冷却，用水终止反应。再用EtOAc稀释；用水、盐水洗涤；干燥，过滤并减压浓缩。残余物经色谱纯化(3-5％甲醇的DCM溶液)得到泡沫状固体目的产物(300mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，6.77(m，1H)，5.13(s，2H)，4.16(s，2H)，3.80(t，2H)，3.66(m，2H)，3.49(m，2H)，3.41(t，2H)，2.81(d，3H)，2.40(m，2H)，2.16(m，2H).MS APCI，m/z＝(M-)；374.(d)4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-哌啶
在氮气氛下将4-(3-吗啉酮-4-基)-4-甲基氨基羰基-1-N-Cbz-1-哌啶(300mg)溶于2-丙醇(20ml)中，再加入10％的钯/碳(170mg)。然后将混合物置于50psi的氢气下不断振摇1.5h。过滤并减压浓缩得到目的化合物，该化合物直接用于随后的反应中。
                                                          1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78(m，1H)，4.16(s，2H)，3.84(t，2H)，3.46(t，2H)，2.94(m，4H)，2.82(d，3H)，2.40(m，2H)，2.21(m，2H).MS APCI，m/z＝(M+)；242.实施例9N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
N-(4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)哌啶(实施例7)与N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺在标准还原胺化作用条件下反应，得到产物(两步收率70％)并转化为柠檬酸盐。
                              1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d8.64(d)，8.04(m)，7.22-7.79(m)，7.04(d)，6.88(d)，6.79(d)，6.33(d)，4.50(t)，3.95-4.09(m)，3.94(d)，3.643.92(m)，2.90-3.51(m)，2.89(d)，2.46-2.87(m)，2.04(m)；MS APCI，m/z＝(M+)；674.所需要的N-(4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)哌啶可按照实施例6的步骤，用TFA处理N-(4-[4-(甲基磺酰基氨基)-4-(甲基氨基羰基)-N-1-Cbz哌啶(实施例7，步骤(a))，所得到的三氟乙酸盐用三乙胺中和。实施例10N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(吡咯烷-1-基-羰基)]-1-哌啶基]丁基]-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.287g)与4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(吡咯烷-1-基-羰基)]-1-哌啶(Miller，SC；WO 9512577)(0.181g)反应。所得到的反应混合物用色谱纯化，所得的目的化合物转化为柠檬酸盐。MS m/z 718(M+)；
                                                      1H NMR(DMSO d6)δ8.6(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.3(m，5H)，7.1-6.3(m，1H)，4.5(t，J＝10Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.2(m，3H)，2.0-1.6(m，8H)；mp 168-175(d).实施例11N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.173g)与4-[ 4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-哌啶(0.181g)反应。所得反应混合物经色谱纯化得到目的产物。MS m/z708(M+)；
1H NMR(DMSO d6)δ8.6(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-7.3(m，5H)，7.1-6.3(m，1H)，4.5(t，J＝10Hz，1H)，4.4(t，J＝5Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.2(m，3H)，2.0-1.6(m，8H)；mp 110-120(d).
所需要的4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-哌啶按如下方法制得。(a)4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶。
4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-羧基]-1-N-Cbz-哌啶(Miller，SC；WO 9512577)(2.88g)的DCM(20ml)溶液与二异丙基乙基胺(3.05ml)和四甲基三氟甲烷脒硁六氟磷酸盐(2.64g)反应2h。然后加入2-氨基乙醇(0.128g)和二异丙基乙基胺(0.364g)的5ml DCM溶液，搅拌反应混合物2h。然后用EtOAc稀释，分别用5％盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥，减压浓缩，经色谱纯化收到产物(0.475g)。
                                       MS(APCI，negative ion mode)m/z 402(M-)；1H NMR(CDCl3)δ7.4(m，5H)，6.6(t，J＝5Hz，1H)，5.1(m，2H)，3.8-3.2(m，10H)，2.4(t，J＝10Hz，2H)，2.3-1.6(m，11H).(b)4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-哌啶。
在40psi的氢气气氛下氢化含有乙酸(0.1ml)和10％Pd/C(50mg)的4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(羟基乙基氨基羰基)]-1-N-Cbz-哌啶的乙醇溶液16h。所得混合物经过滤并减压浓缩得到产物(0.268g)：MS m/z 270(M+)；1H NMR(CDCl3)δ6.9(m，1H)，3.6(m，1H)，3.4-3.1(m，8H)，2.4-2.2(m，3H)，2.0-1.6(m，8H).实施例12N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(氨基羰基甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.227g)与4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(氨基羰基甲基氨基羰基)]-哌啶(0.375g)，用甘氨酰胺代替氨基乙醇(按照实施例11的方法制得)反应。所得到的反应混合物经色谱纯化得到目的产物：MS m/z 271(M+)；
                                1H NMR(DMSOd6)δ8.6(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-6.3(m，9H)，4.5(t，J＝10Hz，1H)，4.4(t，J＝5Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.2(m，3H)，2.0-1.6(m，8H)；mp 140-145(d).实施例13N-[(S)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(氰基甲基氨基羰基)]-1-哌啶基]丁基]-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺柠檬酸盐。
在标准还原胺化作用条件下，N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)]-4-氧代丁基-N-甲基-3-氰基-2-甲氧基-1-萘甲酰胺(0.316g)与4-[4-(2-氧代-1-哌啶基)-4-(氰基甲基氨基羰基)]-哌啶(0.375g)(按照实施例11描述的方法制得，其中用氨基乙腈代替氨基乙醇)反应。所得反应混合物经色谱纯化得到目的产物。MS m/z703(M+)；
                                                              1H NR(DMSO d6)δ8.6(m，1H)，8.0(m，1H)，7.8-6.3(m，6H)，4.5(t，J＝10Hz，1H)，4.4(t，J＝5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.3(m，4H)，2.2(m，3H)，2.0-1.6(m，8H)；mp 130-145(d).
Figure A9981192500411
表1.选作速激肽拮抗剂的化合物的实验数据。2-二氯苯基-丁基手性中心具有(S)构型。这些物质是按照上文或别处描述的步骤和中间产品经还原胺化作用制备的。含有碱性氮的化合物被转化为柠檬酸盐。
                                                                    MS
  R3      R4      R5     R6      R13             R14
                                                                   (m/z)
                                 -(2-氧代哌14*  -Me            -OCH2O-   -H                   -C(O)NHMe          667
                                 啶-1-基)
                                 -(2-氧代哌15    -Et      -OMe     -CN     -H                   -C(O)NHCH2CH2OH  722
                                 啶-1-基)
                                 -(2-氧代哌16    -Et      -OMe     -CN     -H                  -C(O)NHCH2C(O)NH2 735
                                 啶-1-基)
                                 -(2-氧代哌17    -Et      -OMe     -CN     -H                   -C(O)NHCH2CN      717
                                 啶-1-基)
                                 -(四氢-2-氧18    -Et      -OMe     -CN     -H                   -C(O)NHMe          693
                                 代-1(2H)-哌
                                 啶-1-基)
                                 -(2-氧代哌19    -Et      -OMe     -CN     -H                   -C(O)NHMe           692
                                 啶-1-基)
                                -(2-氧代哌20    -Et      -OMe    -CN     -H                 H         635
                                啶-1-基)
                                -(四氢-2-氧21    -Et      -OMe    -CN    -H   代-1(2H)-哌    H         636
                               啶-1-基)*萘并[2，3-d]-1，3-间二氧杂环戊烯-4-羧酸按照Dallacker，F.；et al.；Z.Naturforsch；1979，1434制得。

Claims (10)

1.一种具有式
Figure A9981192500021
的化合物其中：
R2为氢，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷酰基氨基，C1-6烷基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基或二-C1-6烷基氨基甲酰基；
R3是H或C1-6烷基；
R4独立选自羟基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，及氨基磺酰基；
R5独立选自羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，C1-6烷基磺酰基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基磺酰基，及取代的C1-6烷基；或
R4和R5共同形成-OCH2O-或-OC(CH3)2O-；
R6选自氢，羟基，氰基，硝基，三氟甲氧基，三氟甲基，C1-6烷基磺酰基，卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰基氨基，氨基磺酰基，以及取代的C1-6烷基；
R7是-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-；
M是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；
L是-NH-或-CH2-；以及
X1和X2独立地为H或卤素，其中至少X1和X2中之一为卤素；以及
任何其药学可接受的盐。
2.一种权利要求1的化合物，其中：
R7为-CH2CH2CH2-。
3.一种权利要求2的化合物，其中：
R2为氢，羟基，甲氧基羰基，甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲酰基。
4.一种权利要求3的化合物，其中：
M是-C(＝O)-；以及
L是-CH2-。
5.一种权利要求2，3或4的化合物，其中：
R3是氢，甲基或乙基；
R4是C1-4烷氧基，C1-4烷基，卤素，-CH＝CHCH3，-S(O)nCH3，或-OS(O)2CH3；
R5是氰基，硝基，氢或卤素；
R6是氢，甲氧基，氰基或硝基；以及
n是0，1或2。
6.一种权利要求5的化合物，其中：
R3是氢，甲基或乙基；
R4是甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羟基或氟；
R5是氰基或硝基；以及
R6是氢。
7.一种权利要求1中具有结构：
Figure A9981192500041
的化合物。
8.权利要求1到7的任何一个化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
在还原胺化作用条件下，式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
Figure A9981192500042
其中L，M，R2到R7，X1和X2如权利要求1所定义；及L和L′是这样的基团，使式(III)和(IV)化合物的还原胺化作用形成一个N-C键；或式(V)化合物与式(VI)化合物反应：
Figure A9981192500051
其中L，M，R2到R7，X1和X2如权利要求1所定义；及L″是一个离去基团。
9.一种药物组合物，其中包括任何一个权利要求1到7的化合物。
10.一种治疗下列疾病的方法：抑郁症，焦虑症，气喘病，风湿性关节炎，阿尔茨海默病，癌症，精神分裂症，水肿，过敏性鼻炎，炎症，疼痛，胃肠运动过强，焦虑症，呕吐，亨廷顿病，包括抑郁症的精神病，高血压，偏头痛，膀胱运动过强，或荨麻疹，该治疗方法包括服用一种任何一个权利要求1到7中的有效量的NK1拮抗剂。
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903092B2 (en) 2000-04-06 2005-06-07 Peter Bernstein Naphthamide neurokinin antagonists for use as medicaments
AU2001246999A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Astrazeneca Ab New neurokinin antagonists for use as medicaments
ATE308513T1 (de) * 2000-04-06 2005-11-15 Naphthamid-neurokinin antagonisten zur verwendung als medikamente
US6846814B2 (en) 2000-04-06 2005-01-25 Astra Zeneca Ab Neurokinin antagonists for use as medicaments
GB0015246D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Astrazeneca Ab Method for the treatment of urinary incontinence
SE0004827D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
SE0103668D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Method for the treatment of overactive blader
SE0103795D0 (sv) * 2001-11-02 2001-11-02 Astrazeneca Ab Compounds and method for the treatment of överactive bladder
SE0201938D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New process
FR2853648B1 (fr) * 2003-04-11 2006-08-18 Fournier Lab Sa Nouveaux derives de benzenesulfonamides et leur utilisation en therapeutique
TW200508221A (en) 2003-06-13 2005-03-01 Astrazeneca Ab New azetidine compounds
SE0403005D0 (sv) * 2004-12-09 2004-12-09 Astrazeneca Ab New use
CN101203511A (zh) * 2005-06-23 2008-06-18 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物
CN101208327A (zh) * 2005-06-23 2008-06-25 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为神经激肽受体拮抗剂用于治疗胃肠疾病的新氮杂环丁烷衍生物
AR056087A1 (es) * 2005-09-29 2007-09-19 Astrazeneca Ab Derivados de azetidina como antagonistas de receptores de neuroquina nk
AR057828A1 (es) * 2005-09-29 2007-12-19 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de azetidina, su preparacion y composicion farmaceuutica
CN101374811A (zh) * 2006-02-01 2009-02-25 索尔瓦药物有限公司 新型双重nk2/nk3-拮抗剂、含它们的药物组合物、及其制备方法
US8106208B2 (en) 2006-05-18 2012-01-31 Albireo Ab Benzamide compounds that act as NK receptor antagonists
WO2008090114A1 (en) 2007-01-24 2008-07-31 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
CA2740970A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Oregon Health & Science University Naphthamides as anticancer agents

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9310713D0 (en) 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles

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