CN1138333A - 新的哒嗪并[4′,5′∶3，4]吡咯并-[2，1-a]异喹啉及其在制备药物制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式I的哒嗪并[4′，5′:3，4]吡咯并[2，1-a]-异喹啉及其与酸和配合形成剂形成的生理学上可接受的盐，式中X为O、S或NHO，而R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9如说明书所定义，还涉及含有该化合物的药物制剂。

Description

新的哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并-[2， 1-a]异喹啉及其在制备药 物制剂中的应用
德国专利申请DE 3500 941.1和DE 3525 048.8已经公开了有强心活性的9-氨基哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉。由欧洲专利申请252299(A)已知，这些化合物具有保护心脏和神经的作用，并可促进到组织的血液循环和中枢神经系统的组织供氧。
本发明涉及式I的新的哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉
Figure A9419455300141
及其与酸和配合物形成剂生成的生理学上可接受的盐。这些新化合物具有可用于医疗的宝贵性质。它们可用作心脏保护剂、大脑保护剂(尤其是用于治疗患有中风或有中风危险的病人)和用于治疗慢性炎症病变(例如治疗支气管哮喘、关节炎)的药剂。此外，这些化合物还可以用作是有抗增生作用的药剂和治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的药剂。
在式I中，X为O、S或NHO；R′具有下列含义之一：
a)含有一个氮原子和必要时一个氧、氮或硫原子作另一杂原子的5或6节杂环；
b)C3-C7环烷基；
c)具有1-10或2-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，1或2个3-7个碳原子的环烷基，苯氧基，1或2个苯基(其中一或多个苯环或苯氧基可以由卤素、CF3、1-4个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、 2-3个碳原子的N-酰基、-OCH2O-、烷基磺酰氨基、苯氧基或苄氧基一或二次所取代)，呋喃基，噻吩基，必要时可以含有一个氧或硫原子作另一杂原子的含氮的5或6节杂环(其中该环必要时可由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4、R5可以相同或不同，且为氢或1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，且为羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同或不同，且为氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；
或者R6、R7、R8和R9中的两个相邻的取代基一起形成-O-(CH2)1或2-O-基团，另两个取代基如上所定义。式I定义的化合物中XR1为SCH3基团的除外。这些化合物作为制备类似化合物的原料已经公开(DE3500941)。
特别有价值的是式I中X定义如上的化合物，其中R1含义如下：
a)含有一个氮原子和必要时作为其它杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；
b)C3-C7环烷基；
c)1-5或2-5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，3-7个碳原子的环烷基，苯基(其中苯环本身可由卤素、1-2个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基或(C1或C2)烷基磺酰基所取代一或两次)，呋喃基，噻吩基，一个含氮原子的5或6节杂环，该环必要时以含有作为另一杂原子的一个氧或硫原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4、R5可相同或不同，且为氢或1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，且表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同或不同，且表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；
值得一提的化合物(I)中，R1为1-4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基由3-7个碳原子的环烷基、噻吩基或1或2个未取代的苯基所取代或者由一个取代的苯基(其取代基如权利要求1或2所定义)所取代，尤其是R1为(C1-C4)烷基环已基，优选为-CH2-C6H11，或者R1为(C1-C4)烷基苯基，其中苯基是未取代的或由F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代一或两次。
在特别优选的化合物(I)中，R1为以下一个基团：
Figure A9419455300171
尤其是R1为以下一个基团：
另外优选的化合物(I)中，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷氧基或R7和R8一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O-，尤其是R7和R8为甲氧基。
在特别优选的化合物(I)中，X为O、S或者NHO，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷基氧基，或者R7和R8一起为-OCH2O-或-OCH2CH2O，R1为或-(CH2)1或2CH(C6H5)2，式中R13为CF3、C(CH3)3或-OCH2C6H5，Y为1或2，或者它们与酸和配合物形成剂生成的生理学上可以接受的盐，尤其是R1为-(CH2)1、2或3 的基，式中R13和Y定义如上，和/或R7和R8为甲氧基和/或R1含义如下：尤其是R1有以下含义：优选是R1有以下含义：
Figure A9419455300201
优选为
Figure A9419455300202
在比较优选的通式I的化合物中，R1为1-5个碳原子的直链或支链烷基；甲氧基-C1-C4-烷基；环丙基；环戊基；环己基；环丙基甲基；环己基甲基；苯乙基，该苯环必要时可由甲氧基、CF3或卤素取代一或两次；炔丙基；(呋喃-2-基)甲基；噻吩基甲基；2-羟乙基；(吡啶-4-基)乙基；苄基；3，3-二苯基丙基；(噻吩-3-基)乙基；4-苯基丁基；且
R7和R8各自分别地表示氢；甲基；甲氧基；羟基；或甲基硫和R3、R4、R5、R6和R9为氢。
式I的化合物是碱，并可用一般方法由无机或有机酸以及成盐剂和配合剂将其转化成任何在生理学上可接受的加成物(盐)。
适合用于形成盐的酸例如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、邻苯二甲酸、肉桂酸、水杨酸、抗坏血酸、甲磺酸等。
在优选的式I化合物中，R3、R4、R5、R6和R9为氢，且R7和R8为甲氧基，和/或R1为-(CH2)0-3-A，式中A为环戊基、环己基、苯基、由F、CI、CH3、CF3、OCH3或OC2H5单或双取代的苯基、
Figure A9419455300211
或
Figure A9419455300212
新的化合物可按本身公知的方法制备。
其中X为NHO的式I的新化合物可以通过将通式II的化合物与通式III的化合物反应制得：
式II中R3、R4、R5、R6、R7、R8 R9，含义同上，
             H2N-OR1    (III)
式III中R1如上面所定义的。
这里，使通式II的原料化合物溶于一种高沸点惰性溶剂例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯苯或六甲基磷酸三酰胺中，并与通式III的胺组分一起在回流条件下加热，直到反应结束。反应时间为1至15小时，与所用原料组分有关。
在反应性羟基胺的情况下，也可以用醇类或四氢呋喃作溶剂；在某些条件下，在高压釜中进行反应可能是有利的。
若所用羟基胺为液态且沸点相当高，则反应也可以在过量胺但不另加溶剂的条件下进行(例如用邻苄基羟胺时)，必要时在氮气氛下进行。
在有些情况下，也可以使用在反应时也起溶剂作用的反应物。
式I中X为S或O的产物可以通过使通式IV的化合物与式V的烷基化反应物反应得到式IV中R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9含义同上，且Z为氧或硫，
                R1-Y            V式(V)中R1含义同上，Y为阴离子性离去基团如CI、Br、I，甲磺酸基，三氟甲磺酸基，对甲苯磺酸基，对硝基苯磺酸基或对溴苯磺酸基。作为烷基化剂也适宜于使用可转移的碳化阳离子的其它试剂，例如“鎓类”化合物如米尔文(Meerwein)盐，例如四氟硼酸三乙基氧、磷酸三乙基氧鎓或六氯锑酸三乙基氧鎓。
这里，通式IV的原料化合物与通式V的烷基化剂在一种惰性溶剂例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、氯苯或丙酮中反应。该反应通常在室温下进行，按照烷基化剂的反应性，有时也可在回流温度下进行。反应时间为1至20小时，且与所用原料组分有关。
本发明的哒嗪并-吡啶并-异喹啉(I)是碱，它可按一般方式用无机或有机酸转化成任何的生理学上可容许的酸加成盐。
适用于形成盐的酸例如为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、丙酸、丁酸、己酸、戊酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、对羟基苯甲酸、对氨基苯甲酸、邻苯二甲酸、肉桂酸、水杨酸、抗坏血酸和甲磺酸。
实施例
1，5，6-二氢-2，3-二甲氧基-9-(邻-苄基)羟氨基哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉氢氯化物
在回流条件下将3g S-甲基化合物、5g邻-苄基羟氨基氢氯化物和50ml甲苯加热约5小时。反应结束后(薄层色谱法控制)冷却并吸滤出反应产物。
用甲苯洗涤两次，并在CH2Cl2和稀NaOH中分配。有机相用水洗涤多次，经Na2SO4干燥并蒸发浓缩。必要时将残渣溶于少量CH2Cl2中经一硅胶柱(洗脱液CH2Cl2/MeOH＝100+10V.V)净化后，通过添加含乙醇的HCI使之转化成氢氯化物。
产率为2.86g(理论值的71.5％)。
2.5，6-二氢-2，3-二甲氧基-9-(4-溴苄基)巯基哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉
使1.28g 5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉-9-(10H)硫酮悬浮在30ml二甲基乙酰胺中，并在室温搅拌条件下加入3.50g 4-溴苄基溴。约20分钟后形成一种清澈的橙红色溶液，在室温下继续搅拌沉淀出橙色晶体。在室温下放置16小时，吸滤出结晶，并溶于二氯甲烷-甲醇混合液(100+20)中。混合物先用稀NaOH，然后用水洗涤，由无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物在CH2Cl2：MeOH(100+20)中结晶。
产率为5.5g(理论值的89.3％)。
3.5，6-二氢-2，3，9-三甲氧基哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉
使由6.3g 5，6-二氢-2，3-二甲氧基哒嗪并[4′，5′：3，4]-吡咯并[2，1-a]异喹啉在50ml二甲基乙酰胺中所形成的悬浮液在室温下与5ml新蒸馏的碘代甲烷反应。约1小时后形成一种清澈的溶液。在50℃下继继续搅拌30分钟，冷却后吸滤析出的黄色结晶，使之溶解在一种二氯甲烷-甲醇混合液(100+20)中。该混合物先用稀NaOH，后用H2O洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物溶于CH2Cl2-MeOH混合液(100+20)中。添加乙醚使之结晶。
产率：4.7g(理论值的75.6％)；熔点：＞270℃
下表列出了可类似于上例所制备的本发明化合物。
表1：
Figure A9419455300251
Y＝-CH3
-C2H5
Figure A9419455300252
表2：
Figure A9419455300261
Y＝-CH3(熔点＞270℃)                                     
Figure A9419455300262
Figure A9419455300263
-CH2-CH＝CH2                                          
Figure A9419455300264
-CH2-C≡CH                                             
Figure A9419455300265
Figure A9419455300266
续表2：
Figure A9419455300271
表3：
Figure A9419455300281
Y＝CH3                                                 
Figure A9419455300282
C2H5                                             
Figure A9419455300283
-CH2-CH(CH3)2
-(CH2)9-CH3                                     
Figure A9419455300284
-CH2-CH＝CH2                                      
Figure A9419455300286
Figure A9419455300287
续表3：
Figure A9419455300291
Figure A9419455300292
                 mp.(℃)
Figure A9419455300293
                                  183-185
Figure A9419455300294
                                   228
Figure A9419455300295
                    153-155
Figure A9419455300296
                                210
Figure A9419455300297
                                  200-202
本发明的主题是新的9-取代的哒嗪并[4′，5′：3，4]吡咯并[2，1-a]异喹啉和含有这些化合物的药物制剂。
本发明另一个主题是该新化合物的应用。
这些化合物对于治疗脑变性疾病和脑环死疾病是有益的。同样可以预防性治疗患有这些疾病危险性的病人。这些化合物的作用不是基于经组织改进血液循环。因此，这些化合物适用于对癫痫和初老痴呆症治疗的新颖方法，尤其是治疗患过中风和有中风危险性的病人。
本发明的另一个主题是所述化合物用于制备治疗慢性炎症病变、溃疡性结肠炎和节段性回肠类的药剂和制备具有抗增生作用药剂。该化合物的作用可由其抑制非选择性阳离子通道(UKK)而得以解释。
慢性支气管哮喘的病理生理学是基于因活化发炎细胞而产生的炎症病变。(BARNES，1987；SEIFERT和SCHULTZ，1991)。
发炎细胞(例如嗜中性粒细胞和肥大细胞及其永久细胞线HL-60细胞或致敏的即载带γ-球蛋白E的RBL-细胞)的受体调节不依赖于刺激性的增效药的性质(例如内皮素(Endothelin)、PAF、白三烯(Leukotriene)、趋化性肽fMLP或致敏肥大细胞的抗原)而由非选择性阳离子通道(ukk)阻滞剂而进行抑制(RINK，1990)。细胞外的钙由该通道进入细胞，这对受体调节性的细胞活化持久性是所需的(PUTNEY，1990)。中断该钙供应会造成发炎细胞活化的阻断。
传统的二氢吡啶或苯基烷基胺类的钙拮抗药既不能抑制UKK也不能抑制炎症(WELLS等，1986)。
作为细胞活化的程度或由UKK阻断剂引起的抑制作用的程度，可借助于GRYNKIEWICZ等人(1985)所述的方法用荧光计定量测定在带有Fura-2细胞中细胞质的钙离子浓度的动力学。这种方法已证明在本发明范围内是测定UKK-阻断剂的可靠的筛选方法。
为了确切地表征非选择性阳离子通道的阻断剂，适合使用所谓的官能性THAPSIGARGIN抑制法。THAPSIGARGIN是一个由THASTRUP等所述的促肿瘤生长剂(Proc.Natl.Acad，Sci.(USA)，87，2466-2470，1990)，它可选择性且不可逆地抑制细胞内IP3致敏Ca2+-存储的Ca2+-ATPase。因此，Ca2+-存储迅速排空。如J.PUTNEY(Calci-um，11，611-624，1990)所述，该存储的排空产生了对于在细胞膜中打开非选择性阳离子通道的生理学刺激作用。结果是大量Na+和Ca2+流入细胞。鉴于这种性质，Thapsigargin适合于作为间接刺激剂以不依赖于激动剂和IP3而打开非选择性阳离子通道。
在本发明的范围内，非选择性阳离子通道的Thapsigargin刺激作用在HL60细胞(人体白血病细胞)、海马和皮质神经元细胞以及在RBL细胞(鼠嗜碱性淋巴瘤细胞)上成功地进行，从而证明了该通道在相应细胞系中的存在。
胞质的Ca2+浓度([Ca2+]i)在细胞增生和肿瘤生长中起重要作用(参见L.R.ZACHARSKI，Jowrnal of Medicine 19：145-177，1988的综述)。尤其是通过具有连续的肌醇三磷酸酯(IP3 -)调节的受体活化而刺激Ca2+流进入细胞而对癌基因细胞增生起决定作用(U.KIKKAWA物Y.NISHLZUKA，Ann.REV.CELL.BTOL.2：149-178，1986)。这种机理在形成转移和“多药物抗性”时也很重要(见L.R.ZACH-ARSKI在上述出版物中的综述)，J.MED.19：145-1777，1980。
这种假说的依据是，Thapsigargin既可作为非选择性阳离子通道(UKK)的间接刺激物不仅导致细胞中Ca2+超负荷，而且也是高效的促肿瘤生长物质。(V.THASTRUP等，Proceekings of the NATL.Acad.Sci：(uSA)87：2466-2470，1990)通过UKK阻断Ca2+流入导致细胞内Ca离子浓度正常化，从而抑制了肿瘤的生长等。
传统的钙拮抗药不抑制这种UKK。出人意外地发现，本发明的化合物阻止钙通过UKK流入细胞。
如S.H.MURCH等人(Lancet 339：381-385，15，Febr.1992)所示，内皮素I(Endothelin I)对肠炎疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎有重要的病理生理学意义。借助于免疫组织化学的方法可以确定，与健康的正常人相比，患有节段性回肠炎的病人在粘膜下层和患溃疡性结肠炎的病人在结肠上皮的固有层中内皮素I(Endothe-lin)的浓度明显并升高。假设内皮素局部排出引起大量的血管痉挛，并伴随着有小梗塞的连续扩散的缺血，这被认为是所述疾病的真正原因。内皮素的血管痉挛效果可由血管肌细胞Ca2+超负荷来解释。内皮素首先引发IP3调节的细胞内的Ca2+释放，接着诱发大量横跨膜的Ca2+通过二氢吡啶不敏感的通道而流入。(M.S.Simonson等人，Clin。Invest.Med.14：499-507，1991；T.Masakai，J.Cardi-ovasc Pharmacol B：Suppl 5.S1-S4，1989；D.W.Hay，R.J.Pharmacol.100；383-392，1990)。这些通道是非选择性阳离子通道，并简述为它在结肠粘膜的细胞中存在。(Chr.Siemer和H.Goge-lein，Europ.J.Physiol.420：319-328，1992)。
作为适用于检测官能性内皮素拮抗剂的筛选膜式证实可用内皮素刺激活化载带Fura-2的人体白血病细胞(HL60细胞)。依照G.GRYNKIEWICZ等的观点(J.Biol.Chem.260：3440-3450，1985)，用荧光光谱计测定HL60细胞胞质中细胞内Ca2+浓度(悬浮液)，并以测量因内皮素细胞活化作用而定量。通过添加0.1mM的内皮素进行刺激，并可以通过本发明物质按剂量相关方式而抑制。
本发明物质的官能性内皮素拮抗作用通过阻断非选择性阳离子通道而介入。因此，证明对RBL-hml细胞的官能性Thapsigargin-拮抗性的检测也是对官能性内皮素拮抗剂的适宜的筛选方法。
进行试验：
为了筛选，在无Ca2+的培养介质中用0.1mM Thapsigragin刺激载带有Fura-2的粘着性RBL-hm 1-细胞。4分钟后细胞外Ca2+恢复到1.5mM，用Fura-2-荧光素记录由于大量横跨膜的Ca2+通过非选择性阳离子通道流入而造成的胞质Ca2+浓度的过度增加。
这种流入只能以剂量有关方式通过非选择性阳离子通道阻断剂而抑制。传统的钙拮抗剂和刺激IP3转换的增效剂的特殊阻断剂都不能抑制由Thapsigargin间接诱发的横跨膜的Ca2+流入。本发明的化合物则可出色地抑制UKK。
用类似于KUDO和OGURA(1986)对神经元细胞所述的方法对个别粘着性RBL-hml-细胞胞质的钙进行荧光法测量。使用一台ZELSS公司AXIOVERT35型荧光显微镜，并配合使用HAMAMATSU的图像系统，该系统由ICMS图象处理系统、带有控制单元的余光照相机和影象增强器DVS 3000所构成。
胞质Ca2+浓度的动力学性质在由Thapsigargin(0.1μm)刺激细胞活化后作为浓度时间曲线持续地记录下来。
将有和没有10μM试验物存在的两个活化细胞培养物的曲线进行对比。将这些曲线下的面积(曲线下面积＝AUC)积分，并记录作为细胞活化的量度。用下式计算测试的UKK阻断剂的抑制作用强度：
Figure A9419455300341
％H＝刺激的和由10μM试验物质抑制的、通过非选择性通道的钙流的抑制百分率。
AUC抑制＝在有刺激物和10μM抑制的试验物质存在下所记录的曲线下的面积。
AUC对比＝只添加了刺激物时记录的曲线下的面积。
对上述解释的参数文献：BARNES P.J.，I.W.RODGER和N.C.THOMSONPathogenesis of asthma，in＂ASTHMA，basic mechanisms andclinical management＂P.J.BARNES著；ACADEMIC出版社，伦敦，1988GRYNKIEWICZ G.，M.POENIE和R.Y.TSIENA new generation of Ca2+-indicators with greatly improvedfluorescence propertiesJ.BIOL.CHEM.260：3440-3450，1985HIDE，M.和M.A.BEAVENCalcium influx in a rat mast cell(RBL-2H3)lineJ.BIOL.CHEM.266 15221-15229，1991KUDO，Y.和A.OGURAGlutamate-induced increase in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neuronesBR.J.PHARMACOL.89：191-198，1986PUTNEY，J.W.，jr.Capacitative Calcium entry revisedCELL CALCIUM 11：611-624，1990RINK，T.J.Receptor-mediated calcium entryFEBS LETT.268：381-385，1990SEIFERT，R.和G.SCHULTZThe superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes：An enzymesystem regulated by multiple mechanismREV.PHYSIOL.BIOCHEM.PHARMACOL.，Vol.117，SPRINGER出版社，1991WELLS，E.，C.G.JACKSON，S.T.HARPER，J.MANN and R.P.EAOYCharacterization of primate bronchoalveolar mast cells II，inhibition of histamine，LTC4 and PGF2a release from primatebronchoalveolar mast cells and a comparison with rat peritonealmast cellsJ.IMMUNOL.137：3941-3945，1986.
测量结果：
所得数据是在RBL-hm 1，细胞中用Thapsigargin刺激(0.1μMthapsigargin)后所得UKK抑制的百分数。试验物质的浓度为10-5Mol(或10-6Mol)。
表
RPL-hm 1细胞-Thapsigargin(0.1μM)-刺激
Figure A9419455300351
                                62.9                                    81.9                34.7
Figure A9419455300365
                                  94.6                 52.9                                      97.5                56.1-CH3                                            46.4R1(X：O)-CH3                                            62.5
借助于以下试验可以证明功能性抗炎的效果：
使用个别粘着于玻璃载片上的RBL-2H3-细胞(与肥大细胞有关的肿瘤细胞系)。
RBL-2H3-细胞的培养和粘着用HIDE和BEAVEN(1991)所述的方法进行。为了使粘着的RBL-2H3-细胞致敏，在室温下用一种稀释成1∶2000对二硝基酚-牛血清白蛋白的配合物(DNP-BSA-抗原)的市售γ-球蛋白E溶液培育细胞2小时。然后洗涤细胞。添加0.1ml DNP-BSA-溶液(10μg/ml)，得到因胞质Ca2+超负荷而进行调节的大量免疫细胞活化作用。个别粘着的RBL-2H3-细胞的胞质中钙的荧光测定按类似于KUDO和OGURA(1986)对神经元细胞所述的方法进行，本说明书已对该方法进行了说明。
在这些试验中用色甘氨酯(chromoglycate)(10μM)作对比物质，它对抗原诱发细胞活化产生的50％的抑制作用。
在试验中上述化合物表明具有可与上述值比较的％H。
在对不同人体肿痛细胞系的微量培养的试验中使用四唑鎓分析以确定本发明物质的抗增生效果，结果令人惊奇地表明，测试化合物的作用比对比物戊脉安(Verapamil)强5至100倍。
测试物质的抗增生效果用MOSMANN(J.IMMUNOT.METH 65：55-63，1983)、DENIZOT等(J.IMMUNOL.METH.89：271-277，1986)和J.ELIASON等(INT.J.CANCER 46：113-117，1990)所述的MTT试验测定。(MTT＝[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)2，5-二苯基四唑鎓溴]由CHEMICON Inc.EL Segundo Ca.生产，USA)。该指示剂是由具有完整的线粒体的活细胞代谢成为一种兰色的甲产物。在我们的试验中使用了下列人体肿瘤细胞系：A549(肺线癌)，A431(女阴表皮癌)，PC3(前列腺腺癌)，SK BR3(乳腺癌)，HT 29(CX1 1)(结肠腺癌)和K562(慢性骨髓白血病细胞)。
试验是在微滴定板上进行。每个孔内含100μl的细胞悬浮液(0.2×106细胞/ml)。作为培养介质用含10％加热失活的胎牛血清和50μg/ml庆大霉素的RPMI 1640。该细胞悬浮液在37℃下于饱和点湿度的空气下在一种CO2(5％)-空气(95％)混合气中以不同浓度的抗增生试验物存在和不存在的条件下培养0、24、48或72小时。将试验物质溶解在DMSO(最终稀释度：0.1％)中。随后加入10μlMTT溶液(3mg/ml)，3小时后再加入100μl含0.08N HCI的异丙醇溶液。一小时后在一个微培养板的读数机中在570nm(对比波长630nm)测定光吸收度。光吸收与活细胞数成正比。试验物质的半最大抑制浓度为1μg/ml。
在隔离的血管制剂中验证上述功能性内皮素(Endothelin)-和Thapsigargin-拮抗药的血管解痉效果：在逆行灌注(retrogress-ively perfused)自发博动的取自大鼠的LANGENDORFF心脏上，使用电磁流量测量(Hugo Sachs ElektniK的装置，MARCH)连续定量测量冠状灌注(coronary perfusion)。用该测量装置可以高精确地记录血管痉挛的程度、持续时间和进行的方式。若用100nM内皮素浓度进行灌注，则冠状灌注流从11减少到5ml//min。本发明化合物可以消除这种灌注限制。本发明化合物在对载有Fura-2的RBL-hm 1-细胞的Thapsigargin抑制作用的能力或对载有Fura-2的HL60细胞的内皮素抑制效率与在Langendorff制剂上检测的试验物质的血管解痉效果有明显的关连性。由此可以得出，基于试验物质的血管解痉内皮素拮抗作用，具有非选择性阳离子通道的阻断。
这些化合物既可口服也可以肠道外给药。口服剂量建议为每剂量0.1至500mg的活性物质，静脉注射使用剂量为每剂0.05至150mg。所需剂量由症状和服用方式有关，也可用试验确定。
合适的剂型例如为片剂、胶囊、栓剂、液剂、糖浆、乳剂、气雾剂或可分散性粉剂。片剂例如可以通过混合活性成分与已知助剂例如惰性稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或乳糖，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如硬脂酸镁或滑石和/或为达到延迟释放的效果而加入的制剂如羧基聚亚甲基、羧甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯而得到。该片剂也可以由多层构成。
糖衣丸可以通过在类似于片剂制成的药芯上涂覆糖丸中常用的制剂例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖而制得。为了达到延迟释放的目的或避免不相容性，该芯也可由多层构成。糖衣同样可由多层构成以达到延迟释放，其中也可用上面对片剂所提及的赋形剂。
本发明活性组分或其组合物的糖浆可以另外含有一种甜味剂如糖精、环己氨磺酸盐、甘油或糖以及一种矫味剂例如香料如香草醛或橙提取物。此外还可含有悬浮助剂或增稠剂如羧甲基纤维素钠，润湿剂例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或者防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
注射液以常见方式例如通过添加防腐剂如对羟基苯甲酸或放定剂如乙二胺四乙酸的碱金属盐而制得，然后灌入注射瓶或安瓿中。
含有一或各种活性物质及其结合的胶囊例如可通过将活性物质与惰性载体如乳糖或山梨醇混合并包入明胶胶囊而制得。
合适的栓剂例如可以通过与适用的载体如中性脂肪或聚乙二醇及其衍生物混合而制得。
制备式I化合物的方法已在欧洲专利申请190 563和252 299中描述，这里引入作参考。
药物制剂的实施例
a)糖衣丸
1个糖衣丸芯含有：
通式I的活性物质                    30.0mg
乳糖                               100.0mg
玉米淀粉                           75.0mg
明胶                                  3.0mg
硬脂酸镁                              2.0mg
                                      210.0mg
制备
使活性物质和乳糖及玉米淀粉混合，与10％的明胶水溶液一起通过一个筛孔1mm的筛而造粒，在40℃干燥，并再一次穿过筛研磨。这样得到的粒料与硬脂酸镁混合并压制成形。用常见方式涂层这样得到的芯，该涂层液包含一种糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的水悬浮液。用蜂蜡磨光成品糖衣丸。
b)片剂
通式I的活性物质                        30.0mg
乳糖                                   100.0mg
玉米淀粉                               70.0mg
可溶性淀粉                             7.0mg
硬脂酸镁                               3.0mg
                                       210.0mg
制备
用可溶性淀粉的水溶液使活性物质和硬脂酸镁粒化，干燥该粒料，并与乳糖和玉米淀粉完全混合。然后将该混合物压制成210mg重的药片。
c)胶囊
式I的活性物质                          20.0mg
乳糖                                230.0mg
玉米淀粉                            40.0mg
滑石粉                              10.0mg
                                    300.0mg
制备
将活性物质、乳糖和玉米淀粉先在一个混合机中、随后在一个粉碎机中混合。混合物再一次放入混合机，与滑石彻底混合，用机械装填入硬明胶胶囊中。
b)片剂
本发明的活性物质                    40.0mg
乳糖                                100.0mg
玉米淀粉                            50.0mg
胶体硅酸                            2.0mg
硬脂酸镁                            3.0mg
                            总计    795.0mg
制备
活性物质与一部分助剂混合，用可溶性淀粉的水溶液造粒。粒料干燥后与其余助剂混合，将混合物压制成片剂。
e)糖衣丸
本发明的活性物质                    20.0mg
乳糖                                100.0mg
玉米淀粉                            65.0mg
胶体硅酸                            2.0mg
可溶性淀粉                          5.0mg
硬脂酸镁                            3.0mg
                         共计       195.0mg
制备
如实施例a所述，将活性物质与助剂压成片剂芯，并以常规方式用糖、滑石和阿拉伯胶涂层而制成糖衣丸。
f)栓剂
本发明的活性物质                    50.0mg
乳糖                                250.0mg
栓剂料    补足                      1.7g
制备
使活性物质和乳糖相互混合，混合物均匀地悬浮在熔化的栓剂料中。在冷模中将悬浮液浇铸成1.7g重的栓剂。
g)安瓿剂
本发明的活性物质                    20.0mg
氯化钠                              5.0mg
二次蒸馏水    加至                  2.0ml
制备
使活性物质和氯化钠溶于二次蒸馏水中，将溶液在无菌条件下灌入安瓿中。
h)安瓿剂
本发明的活性物质                    10.0mg
氯化钠                              7.0mg
二次蒸馏水    加至                  1.0ml
i)滴剂
本发明的活性物质                    0.70g
对羟基苯甲酸甲酯                    0.07g
对羟基苯甲酸丙酯                    0.03g
去离子水     加到                   100.0ml
制备
使活性物质和防腐剂溶于去离子水中，过滤溶液，并灌入100ml的瓶中。

Claims (23)

1、式(I)的化合物及其与酸或配合物形成剂所形成的生理上可接受的盐，
Figure A9419455300021
其中X为O、S或NHO；R1具有下列含义之一：a)一个含有氮原子和必要时作为其它杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)1-10或2-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NN-酰基，1或2个3-7个碳原子的环烷基，苯氧基，1或2个苯基(其中一或多个苯环或苯氧基本身可由卤素、CF3、1-4个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基、-OCH2O-、烷基磺酰氨基、苯氧基或苄氧基取代一或二次)，呋喃基，噻吩基，含氮原子的5或6节杂环，它必要时还可含有一个氧或硫原子作为另一杂原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4和R5可相同或不同，表示氢或一个1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同和不同，表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；
或者R6、R7、R8和R9中的2个相邻的取代基一起形成一个-O-(CH2)1或2-O-基团，其它2个取代基如上所定义；其中除了本文所定义的式I中XR1为SCH3的化合物。
2、按权利要求1的化合物及其与酸或配合物形成剂所形成的生理上可接受的盐，其中X为O、S或NHO；R1为下列含义之一：a)一个含氮原子和必要时作为另一杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)1-5或2-5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，3-7个碳原子的环烷基，1或2个苯基(其中一或多个苯环本身可由卤素、CF3、1-4个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基、烷基磺酰氨基或苄氧基取代一或二次)，呋喃基，噻吩基，一个含氮原子的5或6节杂环，它必要时还可含有一个氧或硫原子作为另一杂原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4和R5可相同或不同，表示氢或1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同或不同，表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；
或者R6、R7、R8和R9中的2个相邻的取代基一起形成一个-O-(CH2)1或2-O-基团，其余2个取代基定义如上。
3、按权利要求1或2的式(I)化合物及其与酸或配合物形成的生理上可接受的盐，其中X如权利要求1所定义，R1为下列含义之一：a)一个含氮原子和必要时，作为另一杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)1-5或2-5个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，3-7个碳原子的环烷基，苯基(其中苯环本身可由卤素、1-2个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-酰基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基或(C1或C2)烷基磺酰氨基取代一或二次)，呋喃基，噻吩基，一个含氮原子的5或6节杂环，该环必要时可以含一氧或硫原子作另一杂原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4和R5可相同或不同，表示氢或1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同或不同，表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫。
4、按权利要求1、2或3的化合物，其中R1为1-4个碳原子的直链或支链烷基，该烷基由3-7个碳原子的环烷基、噻吩基或1或2个未取代的苯基或一个由权利要求1、2或3定义的取代基所取代的苯基所取代。
5、按权利要求4的化合物，其中R1是(C1-C4)烷基环己基，优选-CH2-C6H11。
6、按权利要求4的化合物，其中R1为(C1-C4)烷基苯基，该苯基是未取代的或由F、Cl、CF3、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基取代一或两次。
7、按权利要求1、2或3的化合物，其中R1为下列基团之一：
8、按权利要求7的化合物，其中R1为下列基团之一：
Figure A9419455300062
9、按权利要求1至8之一的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷氧基，或者R7和R8一起形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-。
10、按权利要求9的化合物，其中R7和R8为甲氧基。
11、按权利要求1或2的化合物或其与酸和配合物形成剂所形成的生理学上可接受的盐，其中X为O、S或者NHO，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为1-4个碳原子的烷氧基，或者R7和R8一起形成-OCH2O-或-OCH2CH2O-，R1为或-(CH2)1或2CH(C6H5)2，其中R13为CF3、C(CH3)3或-OCH2C6H5，Y为1或2。
12、按权利要求11的化合物，其中R1表示
Figure A9419455300072
其中R13和Y定义同权利要求10。
13、按权利要求11或12的化合物，其中R7和R8为甲氧基。
14、按权利要求11的化合物，其中R7和R8为甲氧基，R1为下列定义之一：
Figure A9419455300081
15、按权利要求1或2的化合物或其与酸和配合物形成剂所形成的生理学上可接受的盐，其中X为O、S或者NHO，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为甲氧基，R1为下列定义之一：
Figure A9419455300082
16、按权利要求15的化合物，其中R1为下列定义之一：
Figure A9419455300091
优选
17、按权利要求1或2的化合物或其与酸和配合物形成剂所形成的生理学上可接受的盐，其中X为O、S或者NHO，R3、R4、R5、R6和R9为氢，R7和R8为甲氧基，R1为下列定义之一：
18、按权利要求1至17的化合物，其中X为S。
19、权利要求1至17之一所述X为NHO的通式I化合物或其与酸或配合物形成剂形成的生理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，使通式II的一种化合物与通式NH2-OR1，(III)的一种化合物反应，式(II)中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9如上述所限定的，式(III)中的R1也如上述所限定的，并在必要时以公知方式将这样得到的最终产物转化成其生理学上可接受的盐。
20、权利要求1至18之一所述X为S或O的通式I的化合物或其与酸或配合物形成剂形成的生理学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，使通式IV的一种化合物与通式V的一种化合物反应，
Figure A9419455300111
                    R1-Y          (V)式(IV)中的R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9含义同上，Z为O或S，式(V)中的R1如上所定义，Y为一个阴离子离去基团，并在必要时以公知方式将这样得到的最终产物转化成其生理学上可接受的盐。
21、药物制剂，含有式I的一或多种化合物或其与酸或配合物形成剂形成的生理学上可接受的盐作为活性物质，并与常见的助剂或载体相组合，
Figure A9419455300112
其中X为O、S或NHO；R1含义为下列之一：a)一个含有氮原子和必要时作为其它杂原子的氧、氮或硫原子的5或6节杂环；b)C3-C7环烷基；c)1-10或2-10个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和烷基，该烷基可由下列取代基所取代：羟基，1-4个碳原子的烷氧基，卤素，NH2，1-2个碳原子的NH-烷基，N，N-二(C1-C2)烷基氨基，2-4个碳原子的NH-酰基，1或2个3-7个碳原子的环烷基，苯氧基，1或2个苯基(其中一或多个苯环或苯氧基本身可由卤素、CF3、1-4个碳原子的烷基、1-2个碳原子的烷氧基、1-2个碳原子的NH-烷基、1-2个碳原子的N，N-二烷基、NH2、2-3个碳原子的N-酰基、-OCH2O-、烷基磺酰氨基、苯氧基或苄氧基取代一或二次)，呋喃基，噻吩基，一个含氮原子的5或6节杂环，它必要时还可含有一个氧或硫原子作为另一杂原子(其中该环必要时由1-4个碳原子的烷基所取代)；
R3、R4和R5可相同或不同，表示氢或一个1-4个碳原子的烷基；
R7和R8可相同或不同，表示羟基；1-4个碳原子的烷氧基；或1-4个碳原子的烷基硫；
R6和R9可相同和不同，表示氢；羟基；1-4个碳原子的烷氧基；1-4个碳原子的烷基硫；
或者R6、R7、R8和R9中的2个相邻的取代基一起形成-O-(CH2)1或2-O-基团，其它2个取代基如上定义。
22、权利要求21的药物制剂的制备方法，其特征是，将权利要求1至18之一所述的化合物与常见的制药学助剂和/或载体物质加工成常见的药物应用剂型。
23、如权利要求21所定义的式I化合物的应用，它用于制备心脏保护剂、大脑保护剂或用于治疗慢性炎症的药品，有抗增殖效应的药品或治疗溃疡性结肠炎或节段性回肠炎的药品。
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