CN105683152B - 用于治疗高血压和/或纤维化的组合物 - Google Patents

用于治疗高血压和/或纤维化的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型三联苯化合物及其在预防性和/或治疗性治疗高血压和/或纤维化中的用途。

Description

用于治疗高血压和/或纤维化的组合物
发明领域
本发明涉及新型化合物及其在预防性和/或治疗性治疗心血管疾病，并且尤其是治疗高血压前期、高血压和/或纤维化病症中的用途。
本发明最初开发用于预防性和/或治疗性治疗心血管疾病并且在下文将参考这种应用进行描述。然而，将理解本发明不局限于这种特定的使用领域。
发明背景
在本说明书通篇中的任何现有技术的讨论决不应被认为是承认这样的现有技术是广泛已知的或形成本领域常识的一部分。
高血压影响全世界成年人口的26％，其中在西方国家中的发病率为30-33％。由于印度和中国的西化，高血压的世界范围发病率预期到2025年达到29％。当前的研究表明少于20％的患有高血压的患者达到他们的推荐血压(BP)目标并且为了实现这些目标，>75％的患者需要利用多种抗高血压药治疗。高血压前期(轻微升高的血压)影响美国31％的成人并且如果没有被治疗，则可能会发展成高血压。
所有当前可利用的疗法具有副作用：
●血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)–咳嗽、血管神经性水肿、高钾血症；
●血管紧张素受体阻滞剂(ARB’s)-血管神经性水肿、高钾血症；
●钙通道阻滞剂(CCB)–脸红、腿/踝水肿、便秘；
●噻嗪类利尿药–新发糖尿病、痛风、低钠血症；
●β受体阻滞剂–新发糖尿病、不能锻炼、心搏过缓、糖尿病患者低血糖的掩蔽；和
●醛固酮拮抗剂–男性乳房发育、月经过多、高钾血症。
对于使用联合疗法的需要增大了患者将经历副作用并且因此不会达到他们的BP目标的可能性。
高血压和高血压前期是发展心脏、肾和血管损伤中的主要因素，导致正常功能组织被伤疤组织或纤维化替代。当前的抗高血压药中的一些–ACE抑制剂、ARB’s肾素抑制剂和醛固酮拮抗剂能够减缓功能组织被纤维化替代的进展，都还没有显示反转已有的纤维化并且恢复正常组织结构。因此对于对显著降低BP具有效力并由此利用单一药剂疗法使得更大比例的患者能够达到BP目标和/或反转已有的纤维化和/或恢复正常组织结构的药剂存在需要。
本发明的一个目的是克服或改善现有技术的缺点中的至少一个或提供有用的替代方案。
发明概述
令人惊讶地，本发明的发明人已发现，某些新型三联苯化合物具有血压降低和/或抗纤维化作用。这些作用可以在静脉内和/或口服剂量研究中看到。
根据一个方面，本发明提供一种下式的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述化合物是
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于治疗性治疗受试者的高血压或高血压前期的方法，包括向所述受试者施用根据本发明的化合物。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于治疗性治疗受试者的纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本发明的化合物。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于预防性治疗受试者的纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本发明的化合物。
根据另一个方面，本发明涉及一种用于治疗性治疗受试者的高血压和纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本发明的化合物。
根据另一个方面，本发明涉及一种治疗性治疗受试者的高血压前期和纤维化的方法，包括向所述受试者施用根据本发明的化合物。
在一个实施方案中，所述纤维化是心肌纤维化或肾纤维化。
在另一个实施方案中，所述纤维化是心肌纤维化和肾纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗性治疗高血压或高血压前期。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗性治疗纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物，其用于预防性治疗纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗性治疗高血压和纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物，其用于治疗性治疗高血压前期和纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压或高血压前期。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防性治疗纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压和纤维化。
根据另一个方面，本发明涉及本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压前期和纤维化。
除非上下文明确地另有要求，在本说明书和权利要求书通篇中，术语“包含”、“包括”等以与排他性或穷举性意义相反的包容性意义进行解释，也就是说，以“包括，但不限于”的意义进行解释。
附图简述
图1：VB0004的合成。
图2：氨基甲酰基甲基磷酸二乙酯的合成。
图3：当在Roche xCELLIgence中与A10血管平滑肌细胞孵化时，在浓度为62.5μM、125μM和250μM的化合物VB0004观察负阻抗响应。
图4：在利用以10、100和500pmol/kg/min口服施用的VB0004的4周治疗之后，在2.2％含盐饮食上的SHR中的收缩期血压。
图5：当在Roche xCELLIgence中与牛主动脉内皮细胞孵化时，在浓度为62.5μM、125μM和250μM的化合物VB0004观察负阻抗响应。
图6：在利用以10和20pmol/kg/min静脉内输注的VB0004的4周治疗之后，在2.2％含盐饮食上的SHR中的收缩期血压。
图7：与对照动物的平均收缩期血压相比，在利用经口服的范围为10至2,500pmol/kg/min的VB0004的不同剂量的4周治疗之后的平均收缩期血压的下降。
图8：在多至8周的不同时间期，与对照相比，利用经口服的2,500pmol/kg/min的VB0004治疗的在2.2％含盐饮食上的SHR中的平均收缩期血压的降低。
图9：与在2.2％含盐饮食上的SHR中在14和18周对照中的纤维化(空心条)相比，在2.2％含盐饮食上的18周龄SHR中利用经口服的以10至500pmol/kg/min的剂量的VB0004的4周治疗之后心脏中的纤维化(阴影条)降低。*p<0.005，**p<0.0005相对于18周对照，#p<0.05相对于14周对照。
图10：与在2.2％含盐饮食上的SHR中在14和18周对照中的纤维化(空心条)相比，在2.2％含盐饮食上的18周龄SHR中利用经口服的以10至500pmol/kg/min的剂量的VB0004的4周治疗之后肾中的纤维化(阴影条)降低。*p<0.005，**p<0.0005相对于18周对照，#p<0.05，##p<0.005，###p<0.0005相对于14周对照。
图11：来自对照大鼠和利用500pmol/kg/min的VB0004治疗达四周的大鼠的心脏的显微照片。上图显示来自对照心脏的切片，其中纤维化组织在Masson三色染色中呈现灰色(见箭头)。下图显示在来自VB0004治疗的动物的切片中肉眼观察地不存在纤维化组织。
图12：来自对照大鼠和利用500pmol/kg/min的VB0004治疗达四周的大鼠的肾的显微照片。上图显示来自对照肾的切片，其中纤维化组织在Masson三色染色中呈现灰色(见箭头)。下图显示在来自VB0004治疗的动物的切片中肉眼观察地不存在纤维化组织。
发明详述
本发明涉及某些新型三联苯化合物，其在实验动物模型中在静脉内和/或口服剂量研究中显示血压降低和抗纤维化作用。关于抗纤维化活性，本发明的化合物在防止纤维化、减慢已形成纤维化的进展和/或降低已建立纤维化的程度(反转)方面是有效的。对于可以利用本发明的化合物进行治疗的病症的范围和严重度来说，这些是重要的发现。
本发明的化合物由下式表示：
以下化合物是本发明化合物的具体但非限制性实例：
该化合物也可以由以下名称表示：
2′-[3-羟基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙酰胺。
本发明的化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物、以及它们的其他混合物，如落入本发明的范围内。所有这样的异构体、以及它们的混合物意图包括在本发明中。
例如，如果本发明的化合物的特定对映异构体是所需的，则它可以通过非对称合成或通过利用手性助剂衍生化制备，其中将所得的非对映异构体混合物分离并且辅助基团被裂开以提供纯的所需对映异构体。备选地，非对映异构体盐可以利用适当光学活性酸或碱形成，然后拆分非对映异构体，由此通过本领域已知的分级结晶或色谱手段形成，以及随后回收该纯的对映异构体。
通常，本发明的化合物可以通过例如在下文描述的通用反应方案中例举的方法或通过其变形，使用易于获得的起始材料、试剂和常规合成程序制备。在这些反应中，还可以利用本身是已知的但在这里没有提及的变形。
本发明还考虑了化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐二者并且是指这样的盐，其保持游离碱或酸的生物学有效性和性质，并且其在生物学或其他方面不是非所需的。药学上可接受的盐利用无机或有机酸或碱形成，并且可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独地使以其游离碱或酸形式的纯化的化合物与合适的有机或无机酸或碱反应，并且分离由此形成的盐而制备。
如在本发明的上下文中使用的，术语“纤维化”包括但不限于心肌纤维化和/或肾纤维化。
除了治疗已形成的纤维化之外，本发明的化合物可以在处于发展纤维化的风险的受试者中预防性地使用。作为处于发展纤维化的风险类别的受试者的实例是具有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心肌病、Conn综合征、嗜铬细胞瘤、遗传易感性高盐饮食和/或接受癌症化疗中使用的药物(如道诺霉素)的那些。如在本发明的上下文中使用的，术语“预防性”尤其意图涵盖用来防止或减缓在风险组中的纤维化的发展的治疗。可能给予预防性治疗的受试者可以在超声心动图上已具有早期心脏衰竭的征兆。
如在本发明的上下文中使用的，术语“高血压”表明高于约139mmHg收缩期和/或高于约89mmHg舒张期的成人血压。
如在本发明的上下文中使用的，术语“高血压前期”表明在约120-139mmHg收缩期和/或约80-89mmHg舒张期范围内的成人血压。
本发明还考虑了药物组合物，其包括本发明的化合物，连同药学上可接受的赋形剂。如在本发明的上下文中使用的，术语“药学上可接受的赋形剂”是指组合物的任何药学上可接受的非活性化合物。如本领域熟知的，赋形剂包括稀释剂、缓冲剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、抗氧化剂/防腐剂、pH-调节剂等。赋形剂基于所需的最终形式的物理方面进行选择：例如，获得具有所需硬度和易碎性且快速可分散和易于吞咽等的片剂。在吞入后活性物质从组合物的所需释放速率在赋形剂选择方面中也起作用。药物组合物可以包括任何类型的剂型，如片剂、胶囊、粉剂、液体制剂、延迟或持续释放、贴剂、鼻烟、鼻喷雾剂等。考虑的药物组合物的物理形式和含量是可以由药物制剂领域的技术人员配制的常规制剂并且基于例如在雷明顿：药剂科学与实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)，第19版，1995；British Pharmacopoeia 2000和类似制剂教材和手册中描述的良好建立的原则和组合物。
例如，在化合物或组合物要经口施用的情况下，它们可以配制为片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂或糖浆；或者用于肠胃外施用的情况下，它们可以配制为注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂。对于通过眼粘膜途径的应用，它们可以配制为滴眼液或眼膏。这些制剂可以通过常规手段制备，并且如果需要，活性成分可以与任何常规添加剂(如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂或包衣剂)混合。
当本发明的化合物作为药物施用至人和动物时，它们可以以本身给予或者作为含有例如0.1至99.5％(更优选地，0.5至90％)的活性成分联合药学上可接受的赋形剂的药物组合物给予。
应该使用的化合物的剂量和施用频率也可以容易地通过实践医师确定以产生所需响应。
尽管剂量将取决于患者的症状、年龄和体重、待治疗或预防的病症的性质和严重度、施用途径和药物形式变化，通常，0.0001mg至200mg的本发明的化合物的每日剂量对于成年人患者可以是合适的有效量，并且这可以以单个剂量或分开的剂量施用。
要通过主题方法治疗的“患者”或“受试者”可以是指人或非人受试者。
关于治疗的方法，主题化合物的“有效量”是指当作为所需剂量方案的一部分应用时其提供根据用于治疗或预防的特定病症的临床可接受标准的益处的制剂中的治疗剂的量。
本发明现在将参考描述使用的具体组合物和方法的具体但非限制性实例更详细地进行描述。然而，应当理解具体程序、组合物和方法的详细描述被单独地包括用于例举本发明的目的。不应以任何方式理解为对以上提出的发明构思的宽泛描述的限制。
实施例
实施例1–化合物合成
合成概述
用于制备VB0004的合成路线示于图1。简言之，5-苯基水杨醛(10)通过5-溴水杨醛和苯基硼酸之间的Suzuki交叉偶联反应制备。然后将此酚转化为相应的三氟甲磺酸芳基酯(11)(使用N-苯基三氟甲磺酰亚胺和微波照射)，使其经过与3-(苄氧基)苯基硼酸的另一个Suzuki反应以形成三联苯醛(12)。醛(12)和磷酸酯(F)之间的Horner-Wadsworth-Emmons反应得到α,β-不饱和酰胺(13)，随后将其还原以形成VB0004。
氨基甲酰基甲基磷酸二乙酯(F)产生自2-氯乙酰胺和亚磷酸三乙酯之间的Arbuzov反应(如图2所示制备)。
2-羟基-5-苯甲醛(10)的合成
在氩气氛下，将5-溴水杨醛(2.49g,12.4mmol)、苯基硼酸(1.51g,12.4mmol)、醋酸钯(II)(14mg,0.5mol％)和碳酸钾(5.14g,37.2mmol)在环境温度在脱气的水(75mL)中搅拌2h。反应通过TLC(1:1二氯甲烷/戊烷)监控。加入水(75mL)并将反应混合物用10％HCl酸化(pH 6)，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。使粗制材料通过短的二氧化硅柱，用1:1二氯甲烷/戊烷洗脱，然后从乙酸乙酯/戊烷重结晶，得到2-羟基-5-苯基苯甲醛(1.89g,77％)，为深黄色晶体(如果需要，可以用戊烷研磨代替重结晶)；mp100-101℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(s,1H)；9.97(s,1H)；7.78-7.73(m,2H)；7.56-7.52(m,2H)；7.47-7.41(m,2H)；7.37-7.32(m,1H)；7.09-7.04(m,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.9,161.2,139.6,136.0,133.6,132.1,129.2,127.6,126.8,121.0,118.4。EIMS:m/z198[M]+。HRMS对于C13H10O2计算值198.0675，实验值198.0677。
三氟甲磺酸3-甲酰基联苯-4-基-酯(11)的合成
将2-羟基-5-苯基苯甲醛(100mg,0.50mmol)、N-苯基三氟甲磺酰亚胺(180.0mg,0.51mmol)和碳酸钾(209mg,1.51mmol)在密封管中在干燥THF中搅拌，并且使用微波照射在120℃加热6min。在减压下除去溶剂；加入水和二氯甲烷，并分离各层。水层进一步用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水(lx)洗涤，然后干燥并浓缩。通过径向色谱法纯化，用1:1二氯甲烷/戊烷洗脱，得到三氟甲磺酸3-甲酰基联苯-4-基-酯(143mg,86％)，为透明、无色油状物。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ10.32(s,1H)；8.17(d,1H,J＝2.4Hz)；7.89(dd,1H,J＝8.6,2.5Hz)；7.63-7.36(m,6H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ186.5,149.1,142.3,138.0,134.1,129.2,129.1,128.8,128.6,127.2,122.9,118.7(q,JCF＝320.9Hz)。19F NMR(188MHz,CDCl3)δ-73.2。EIMS：m/z 330[M]+。HRMS对于C14H9F3O2S的计算值330.0168，实验值330.0163。
2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]甲醛(12)的合成
在氩气氛下，将三氟甲磺酸3-甲酰基联苯-4-基-酯(153mg,0.463mmol)、3-苄氧基苯基硼酸(116mg,0.51mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(13mg,2.5mol％)和无水磷酸钾(147mg,0.695mmol)置于Schlenk烧瓶中。加入脱气的1,4-二噁烷(2mL)并将混合物用氩气吹洗。反应混合物在85℃加热直至观察到完全转化(通过GCMS监测)；通常需要过夜反应时间。反应混合物用苯(4mL)稀释并用30％含水过氧化氢(10mL)处理。将产物用乙醚(3x)萃取；合并的有机萃取物用盐水洗涤，然后干燥并浓缩。通过径向色谱法纯化，用1:1二氯甲烷/戊烷洗脱，得到2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]甲醛(122mg,72％)，为透明、无色、粘稠油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H)；8.24(dd,1H,J＝2.1,0.3Hz)；7.86(dd,1H,J＝8.0,2.1Hz)；7.68-7.64(m,2H)；7.56-7.30(m,10H)；7.08-7.02(m,2H)；7.01-6.97(m,1H)；5.11(s,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.6,159.0,144.8,141.0,139.7,139.1,136.9,134.2,132.2,131.4,129.8,129.2,128.9,128.4,128.2,127.8,127.3,126.1,123.2,116.9,114.9,70.4。EIMS：m/z 364[M]+。HRMS对于C26H20O2的计算值364.1458，实验值364.1450。
2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙烯酰胺(13)的合成
将2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]甲醛(201mg,0.552mmol)和(氨基甲酰基甲基)磷酸二乙酯(108mg,0.55mmol)溶解在干燥THF(7mL)中，并缓慢地加入到粉末氢氧化钾(62mg,1.10mmol)在THF(2mL)中的剧烈搅拌悬浮液中。在氩气氛下，将反应在环境温度搅拌1h，通过TLC(1:1二氯甲烷/戊烷)监测。将THF在减压下除去，并将残留物放入水中并用二氯甲烷(3x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x)洗涤，然后干燥并浓缩。从乙酸乙酯/戊烷重结晶，得到2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙烯酰胺(137mg,61％)，为浅黄色晶体；mp175-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,1H,J＝2.0Hz)；7.78-7.22(m,3H)；7.55-7.31(m,12H)；7.17-7.07(m,2H)；6.99(m,1H)；6.92(m,1H)；6.79(d,J＝15.8Hz,1H)；5.16(s,2H)。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ166.5,158.3,140.8,140.7,139.8,139.4,137.5,137.0,133.2,130.9,129.5,129.1,128.5,127.9,127.8,127.8,127.6,126.8,124.5,123.8,122.2,115.9,114.0,69.4。EIMS：m/z 405[M]+。HRMS对于C28H23NO2计算值405.1723，实验值405.1714。
2′-[3-羟基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙酰胺(VB0004)的合成
在氢气氛下，将2′-[3-苄氧基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙烯酰胺(740mg,1.82mmol)和10％钯碳催化剂(100mg)在环境温度搅拌20h。将催化剂通过在玻璃过滤纸上过滤然后在Celite上过滤除去，然后浓缩。通过径向色谱法纯化，用1:1二氯甲烷/戊烷洗脱，接着从乙酸乙酯/戊烷重结晶，得到2′-[3-羟基-(1,1′:4′,1″-三联苯)]丙酰胺(224mg,39％)，为无色晶体；mp167.2-168.9℃。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H)；7.77-7.15(m,10H)；6.87-6.65(m,4H)；2.84(m,2H)；2.31(m,2H)。13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ173.4,157.1,142.1,140.6,140.0,139.1,139.1,130.2,129.2,128.9,127.4,127.2,126.6,124.1,119.6,115.8,114.0,36.2,28.2。EIMS：m/z 317[M]+。HRMS对于C21H19NO2计算值317.1410，实验值317.1411。
氨基甲酰基甲基磷酸二乙酯(F)的合成
将2-氯乙酰胺(5.01g,53.6mmol)和亚磷酸三乙酯(9.19mL,53.6mmol)在邻二甲苯(14mL)中回流下加热3.5h。溶剂在减压下除去，得到深棕色焦油状残留物。将该残留物放入二氯甲烷中并通过短的二氧化硅柱过滤。将滤液浓缩并且固体从乙酸乙酯/戊烷重结晶，得到氨基甲酰基甲基磷酸二乙酯(3.42g,33％)，为浅棕色晶体。1H NMR(200MHz,DMSO-d6)δ7.35(br s,1H)；7.02(br s,1H)；4.02(dq,4H,J＝7.1Hz,3JPH＝1.1Hz)；2.80(d,2H,2JPH＝21.4Hz)；1.23(t,6H,J＝7.0Hz)。13C NMR(50MHz,DMSO-d6)δ166.0(d,2JCP＝5.1Hz)；61.5(d,2JCP＝6.0Hz)；34.5(d,1JCP＝131.6Hz)；16.2(d,3JCP＝6.0Hz)。31P NMR(81MHz,DMSO-d6)23.8。ESIMS：m/z 218[M+Na]+。HRMS对于C6H14NO4P计算值195.0655，实验值195.0653。
实施例2-体外筛选
在A10胚胎血管平滑肌细胞(ATCC,CRL-1476)利用VB0004治疗后，使用xCELLigence SP系统(Roche)来测量细胞阻抗(细胞指数)的变化。此体外测定与在以下实施例3中描述的动物模型中获得的血压数据相关联，使得它可以用于更快速筛选更大量的化合物。在此基于体外细胞的实验系统中，负阻抗分布与大鼠中的血压下降相关联-阻抗下降与血管舒张相关并且阻抗升高与血管收缩相关(Stallaert W,Dorn JF,van derWesthuizen E,Audet M&Bouvier M.阻抗响应揭示β-肾上腺能信号传导多密度计并允许利用不同信号传导分布对配体分类(Impedance responses revealβ-adrenergic signalingpluridensitometry and allow classification of ligands with distinctsignalling profiles)PLoS ONE 2012；7(1):e29420,doi:10.1371/journal.pone.0029420)。
简言之，将50μl的细胞培养基(DMEM低葡萄糖，补充有10％胎牛血清，在37℃)添加到E-Plate 96(Roche)的每个孔中，并且测量每个孔中的背景阻抗。然后将50μl的A-10细胞悬浮液(10,000细胞/孔)加入到E-Plate 96的恰当孔。在细胞培养孵化器内，在RTCA SPStation中对E-Plate 96的每个孔监测细胞指数。在5％CO2和95％湿度，在过夜孵化16-20小时之后，将100μl的VB0004溶液(VB0004在DMSO中制备并且利用细胞培养基稀释至最终的0.25％的DMSO浓度)加入到E-Plate 96的恰当孔，并在化合物治疗后每20秒立即测量细胞指数值，持续3小时。通过减去赋形剂-治疗的细胞的细胞指数对细胞指数值进行基线校正并通过除以直接在化合物添加前的时间点的细胞指数归一化。作为时间的函数的基线归一化细胞指数使用Roche RTCA软件绘图。
通过与血管平滑肌细胞相互作用，化合物可以实现血压降低，其引起这些细胞松弛，导致血管舒张和血压降低。这些称为直接血管扩张剂。对于利用以浓度62.5、125和250μM的VB0004治疗的A10血管平滑肌细胞观察到的负阻抗响应(图3)表明VB0004是直接血管扩张剂。这些结果与利用口服的10、100和500pmol/kg/min VB0004的4周治疗之后，在2.2％含盐饮食上的SHR中的平均收缩期血压良好相关联(见图4及下文)。
在利用试验化合物治疗牛主动脉内皮细胞(欧洲细胞培养物保藏中心(EuropeanCollection of Cell Cultures))后，还使用xCELLigence SP系统(Roche)来测量细胞阻抗(细胞指数)的变化。采用的方法与以上描述的用于A10胚胎血管平滑肌细胞的相同，但利用补充有15％胎牛血清代替10％的细胞培养基。
化合物可以与血管内皮细胞相互作用，引起物质(如一氧化氮和内皮来源超极化因子)的释放，这又作用于血管平滑肌细胞，引起血管舒张并且降低血压。这样的化合物称为间接血管扩张剂。对于利用以浓度62.5、125和250μM的VB0004治疗的牛主动脉内皮细胞观察到的负阻抗响应(图5)，证实VB0004也是间接血管扩张剂。
实施例3–体内筛选
口服研究
将十四周龄SHR(在2.2％含盐饮食上；Glen Forrest Stockfeeders)随机分配到零时间对照、在饮用溶液或对照饮用溶液(5％乙醇，在去离子蒸馏水中)的VB0004治疗(10、100、500、1,000和2,500pmol/kg/min)(n＝5只每组)。使分配到零时间对照组的大鼠麻醉并收获它们的心脏和肾，同时使分配到对照和VB0004治疗的大鼠每周称重两次并且监测它们的饮用溶液摄入量以允许调节在饮用溶液中的VB0004浓度从而在4、6或8周研究期内维持恒定剂量。通过尾套体积描记法(PowerLab,ADInstruments,Castle Hill,NSW,Australia)对血压每周测量两次。在4、6或8周后，使大鼠麻醉，并收获它们的心脏和肾用于量化纤维化。
静脉内施用
将十四周龄SHR(在2.2％含盐饮食上；Glen Forrest Stockfeeders)随机分配到零时间对照、VB0004输注液(10和20pmol/kg/min)或赋形剂(20％DMSO，在标准盐水中，Baxter Healthcare,Sydney NSW Australia)输注液(n＝5只，每一组)。使大鼠麻醉并对分配到零时间对照组的大鼠收获它们的心脏和肾，同时分配到VB0004或赋形剂输注的大鼠具有插入到髂静脉中的插管，该插管连接至含有VB0004或赋形剂的Alzet微型渗透泵(DurectCorporation,Cupertino,CA,USA)。通过尾套体积描记法(PowerLab,ADInstruments,Castle Hill,NSW,Australia)对血压每周测量两次。在4周后，使大鼠再次麻醉，并收获它们的心脏和肾用于量化纤维化。
纤维化量化
为了量化纤维化，将≤3mm厚的组织切片固定在10％缓冲的福尔马林中达24小时，加工并嵌入石蜡。将三微米横切片使用Masson三色染色进行染色。将来自横切片的放大率x20的最少20个随机视野(在2个水平的每一个处为5个)数字化并使用Image-Pro Plus V.5(Media Cybernetics,Bethesda,MD,USA)将纤维化的程度确定为每个数字化图像的视野面积的百分比，然后求平均值以确定每只大鼠的组织的纤维化水平。
结果
相比于对照，在利用经口服的10、100和500pmol/kg/min VB0004的4周治疗之后，在2.2％含盐饮食上的SHR中的平均收缩期血压显示降低的血压(图4)。
与赋形剂对照相比，以10和20pmol/kg/min静脉内施用VB0004达4周将SBP降低20mmHg(图6)。
与对照相比，利用经口给予的10至2,500pmol/kg/min的VB0004治疗达4周的在2.2％含盐饮食上的SHR中的平均收缩期血压显示随着剂量增大血压降低(图7)。由于收缩期血压继续随着剂量增大而降低，没有获得平台，还没有记述最大剂量。
利用经口给予的2,500pmol/kg/min的VB0004治疗的在2.2％含盐饮食上的SHR中的平均收缩期血压显示继续随着时间降低，表明在8周治疗后还没有获得对于该剂量的最大作用(图8)。
与在2.2％含盐饮食上的SHR中的14和18周对照中的纤维化(空心条)相比，在10至500pmol/kg/min的剂量在2.2％含盐饮食上的18周龄SHR中口服的VB0004的4周治疗后，在心脏中的纤维化(阴影条)降低(图9)。
与在2.2％含盐饮食上的SHR中的14和18周对照中的纤维化(空心条)相比，在10至500pmol/kg/min的剂量在2.2％含盐饮食上的18周龄SHR中口服的VB0004的4周治疗后，在肾中的纤维化(阴影条)降低(图10)。
来自对照动物(18周龄SHR，在2.2％含盐饮食上)的心脏显示广泛的纤维化组织(在Masson三色染色中呈现灰色)，而来自VB0004-治疗的动物的心脏肉眼观察地不存在纤维化组织(图11)。
来自对照动物(18周龄SHR，在2.2％含盐饮食上)的肾显示广泛的纤维化组织(在Masson三色染色中呈现灰色)，而来自VB0004-治疗的动物的肾肉眼观察地不存在纤维化组织(图12)。

Claims (10)

1.一种下式的化合物
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下式
或其立体异构体或药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压或高血压前期。
5.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于预防性治疗纤维化。
6.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗纤维化。
7.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性治疗高血压和纤维化。
8.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗高血压前期和纤维化。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其中所述纤维化是心肌纤维化或肾纤维化。
10.根据权利要求5至8中任一项所述的用途，其中所述纤维化是心肌纤维化和肾纤维化。
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