CN1993137A - 用于治疗心血管疾病的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗某些心血管病症的组合物和方法。具体地，本发明涉及通过施用含有血管活性肠肽(VIP)和/或其活性片段的组合物对心肌纤维化或相关病情进行预防性或治疗性治疗。

Description

用于治疗心血管疾病的组合物和方法

技术领域

本发明涉及用于治疗性或预防性治疗心肌纤维化或相关病情的组合物和方法。

背景技术

说明书中对现有技术的任何讨论不应被认为是承认这些现有技术是公知的或构成本领域中的常识。

在心肌纤维化中，心肌被纤维组织或瘢痕组织代替。这可以干扰心肌的柔韧性。其可以导致功能下降并最终导致明显的心力衰竭。

在澳大利亚，充血性心力衰竭影响一般群体的百分之一和65岁以上群体的百分之三到五，在80岁或以上的群体中上升至百分之十到二十。

充血性心力衰竭是成人内科住院的最常见原因。入院患者的年死亡率从在具有轻度到中度症状患者中的10％到20％变化到在具有严重心力衰竭患者中的40％到60％。这些住院事件的影响和公众的花费使得已有至少两届澳大利亚国家政府资助用于提高心力衰竭的治疗计划。然而，这是晚期的计划，其尽管可以缩短已确定严重疾病患者的入院时间，但不能解决潜在的机制。因此急需减少或预防入院，特别是预防和/或逆转心肌纤维化及其最终发展至晚期。

充血性心力衰竭潜在的病理学基础是心肌纤维化的发展。其作为血管周纤维化开始，随后扩展为间质纤维化，变得更加广泛化，而且产生舒张功能障碍和/或最终明显的心力衰竭。已有多项在人和动物中开展的研究，并且这些研究已提示与心肌纤维化有关的多种因素，其包括遗传素因、缺血性心脏疾病、高血压、一氧化氮缺乏、氧化胁迫、饮食的盐摄取和多种其它因素。

在对大鼠饲喂低、中或高钠饮食效果的研究中，心肌纤维化的程度随着饮食钠摄取的增加而增加。发现心脏中血管活性肠肽(VIP)的浓度和心肌纤维化的程度负相关(Experimental Physiology(2002)87.5，539-546)。这一研究表明心肌中VIP浓度的降低可能在心肌纤维化发展中起到致病的作用。

血管活性肽(VIP)是在七十年代中期或前后被第一次纯化并继之被合成。

美国专利No.4,939,224讨论了VIP众多且不同的生物活性。这些包括平滑肌舒张、诱导血管舒张、刺激肠分泌水和电解质、神经调节、刺激产生胰液和抑制胃酸分泌。然而，存在包括高血压、心动过速和潮红的明显有害的副反应。

因为VIP行使血管舒张作用和对心脏的阳离子转移效果是公知的，研究了其在心肌缺血中的作用(19：J Pharmacol Exp Ther 1994年2月；268(2)：952-8)。对分离的大鼠心脏进行该研究。研究发现从缺血的再灌注心脏释放出大量的VIP。在跟踪试验中，使用VIP灌注分离的大鼠心脏，诱导缺血并终止冠状流量，接着进行再灌注。该研究指示，由增加的左室功能和冠状流量以及组织损伤的降低证实VIP引起心肌功能的显著提高。

对从人的右心房和左心室分离的小梁进行研究(Clinical Science(2001)101，637-643)。所述心脏取自死于脑血管意外或头部外伤的健康个体。研究发现VIP对人心脏的心房和心室都具有直接的阳离子转移效果。

在以上谈及的研究中(Experimental Physiology(2002)87.5，529-546)，对从钠饮食处理的大鼠移取的心脏进行试验。这一体外研究发现在心脏中降低心肌VIP浓度和增加心肌纤维化程度之间有显著联系。这表明心脏中的VIP缺失可能在纤维化的发展中起作用。

尽管存在这些体外研究的结果，先前已经发现注射的VIP不被正常心脏摄取(Gastroenterology(1979)77.1，55-60)。正常心脏不能摄取注射的VIP指示VIP没有作为治疗或预防心肌纤维化的有效治疗剂的功能。

本发明的目标是克服或减轻至少一个现有技术的缺点，或者说提供有用的备选方案。

发明概述

因此，在第一方面，本发明提供用于预防性或治疗性治疗心肌纤维化或相关病情的组合物，所述组合物包括药物有效量的一种或多种血管活性肠肽(VIP)及其活性片段，任选地与可药用载体组合。

药物有效量的VIP或活性片段将根据患者和/或疾病或情况的严重度改变。本领域的技术人员可以通过常规试验确定这些变量。作为起始点的合适的剂量范围可以根据本文所述动物模型中施用的剂量和所实现的血浆水平来获得。可以通过简单的常规测量容易地确定这些参数。

优选的VIP的活性片段是VIP(1-12)和VIP(6-28)。

可以将本发明的组合物与可药用载体结合施用，所述载体可以是任何本领域公知或在下文中设计的并且是适用于预期用途的那些。除了载体，本发明的药物组合物还可以包括其它成分，其包括，例如染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。本发明的组合物还可以包括用于治疗心血管病症的其它活性物质。

本发明的药物组合物可以采用任何适合的形式，但是优选适合于通过静脉内、肌肉内或皮下注射的方式施用，而活性VIP片段可以是适合于口服的施用。然而，如果适当地配制，也可以口服地施用VIP。其它施用方法如贴剂、嗅剂、鼻喷雾剂等对于本领域的那些技术人员是显而易见的。

根据第二方面，本发明提供受试者中的心肌纤维化或相关病情的治疗性治疗方法，所述方法包括向心肌纤维化或相关病情的受试者施用根据本发明的组合物。

可以使用本发明的药物组合物防止或延缓已形成的心肌纤维化的进展和降低已形成的纤维化的程度。

根据第三方面，本发明提供受试者中心肌纤维化或相关病情的预防性治疗方法，所述方法包括向具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者施用根据本发明的组合物。

关于预防性治疗，应该理解的是，这类治疗对具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者特别有益。处于此风险范畴内的受试者的实例是患有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏疾病、使用如柔红霉素和其它用于癌症化疗的药物、具有遗传素因、患有其它病情如Conn′s综合征和嗜铬细胞瘤、采用高盐饮食等的那些受试者。可以使用预防性治疗来防止或延缓风险群体纤维化的发展。高比例的性治疗在超声心动图方面可能已经具有早期心力衰竭的征兆。例如这些征兆在几乎80％的高血压患者中存在。在糖尿病中的发生率甚至更高。

根据第四方面，本发明提供对充血性心力衰竭受试者的预防性或治疗性治疗的方法，所述方法包括向具有发展充血性心力衰竭风险的受试者施用根据本发明的药物组合物。

根据第五方面，本发明提供在受试者中降低促纤维化介质(pro-fibroticmediator)的水平、抑制或减少促纤维化介质产生的方法，所述方法包括向受试者施用根据本发明的组合物。

根据第六方面，本发明提供在患有心肌纤维化或相关病情的受试者或具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者中提高心肌VIP含量的方法，其包括向所述受试者施用根据本发明的组合物。

根据第七方面，本发明提供在受试者的心肌中减少胶原形成或增加胶原降解的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据本发明的组合物。

对本领域的技术人员显而易见的是本发明的药物组合物的使用方式可能需要改变以获得最佳效果。可能需要考虑疾病或病情的特性及其严重度。

可以使用本发明的药物组合物对之进行防止或治疗的所述相关病情可以包括左心室肥大、舒张功能障碍、心肌炎、心肌症、左心室功能障碍和充血性心力衰竭(心肌纤维化可以是其潜在的病理)。相关病情还可以包括引起促纤维化介质产生的病情或使受试者易患心肌纤维化的病情，例如高血压和/或高盐摄取、诸如糖尿病等疾病。

本发明的另一方面包括本发明的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于心肌纤维化或相关病情的预防性或治疗性治疗。

本发明的又一方面提供本发明的组合物在药物制备中的用途，所述药物用于充血性心力衰竭的预防性或治疗性治疗。

附图说明

图1：几个心肌纤维化模型中的心肌纤维化水平(左图)。右图显示在输注VIP或载体一小时之后四个模型中平均心肌VIP浓度之间的差异。在输注VIP或载体之后平均心肌VIP浓度之间的差异代表心肌VIP摄取的度量。当纤维化恶化时，心脏的VIP摄取量增加。

图2：在高盐饮食和输注VIP或者载体对照4周之后，WKY大鼠中的心肌纤维化指数。

图3：给予高盐饮食附加L-NAME(10mg/kg/天)4周，接受载体对照或VIP输注的WKY大鼠中的心肌纤维化指数。

图4：大鼠中的心肌纤维化，所述大鼠在14周龄(零时间)继之给予高盐饮食4周并接受载体输注或VIP输注(5pmol/kg/分钟)4周。

图5：大鼠中的心肌纤维化，所述大鼠在14周龄(零时间)继之给予高盐饮食和在饮用水中加入L-NAME(10mg/kg)4周并接受载体输注或VIP输注(5pmol/kg/分钟)4周。

图6：在14周用链脲霉素(60mg/kg)处理的WKY大鼠中的心肌纤维化。糖尿病8周之后，在一些大鼠中开始VIP输注并持续4周。全部大鼠在26周龄处死。

图7：A-给予高盐饮食的WKY大鼠在VIP或载体对照的静脉内输注四周之后的心肌VIP浓度。B-给予高盐饮食和饮用水中L-NAME(10mg/kg)的WKY大鼠在VIP或载体对照的静脉内输注四周之后的心肌VIP浓度。

图8：使用肽VIP(1-12)和使用完整VIP分子处理对心肌纤维化影响的比较。两种肽都以5pmol/kg/分钟的剂量静脉内给药4周。

图9：使用肽VIP(6-28)和使用完整VIP分子处理对心肌纤维化影响的比较。两种肽都以5pmol/kg/分钟的剂量静脉地给药4周。

图10：使用肽VIP(1-12)、VIP(6-28)以及使用完整VIP分子处理对心肌纤维化影响的比较。所有肽都以5pmol/kg/分钟的剂量静脉内给药4周。

优选实施方案的说明

现已发现，考虑到(既有的)负面暗示，非常令人惊奇地是，VIP是作为逆转或延迟心肌纤维化发作或在具有发展心肌纤维化风险的受试者中防止纤维化发作的有用并且重要的治疗剂。因此，VIP还在充血性心力衰竭的治疗中有用。

本发明的药物组合物在治疗心肌纤维化或相关病情中的用途代表了用于这些病情的新的一类治疗剂。对心肌纤维化或相关病情的既有治疗通常靶向一个或至多两个已知成因的心肌纤维化机制。不希望被任何特定的作用机制束缚，相信本发明的药物制品可以靶向几乎目前全部已知的心肌纤维化促进剂(promoter)。而且，心脏中正常浓度的VIP可以抑制促纤维化介质的产生。除了VIP在钠自稳态和神经传递中的作用，VIP似乎还是免疫系统的主要调控剂，下调参与自身免疫炎性组织损伤的许多细胞因子。许多已知在心肌和其它组织中都导致纤维化的细胞因子(包括但不限于IL₂、IL₁₂、IFN-γ、TNF-α和TGF-β)受VIP下调。VIP还通过稳定IκB下调NFκB的表达、易位和结合。另外，VIP经由对血管紧张素原合成的下调来下调另一纤维化介质血管紧张素II(Ang II)的合成。

在本研究的基础上，并且不希望受到理论束缚，推测VIP作为防止纤维化发展的主要调控剂起作用，并且VIP的损耗可以放纵许多促纤维化介质的合成，由此导致心肌损伤。以下示意图代表推测的VIP和促纤维化介质之间的相互作用。

在正常心脏中，VIP不被心肌摄取。然而，在急性输注研究中，本发明者已发现心肌的VIP摄取随着纤维化程度增加而加强，提示VIP作为修复剂的潜力。

本发明已显示某些VIP片段具有与那些完整VIP分子相似的生物活性，并且由于它们分子更小、稳定性更高和容易制备，可能更适用于药物制剂。特别有用的片段是VIP(1-12)和VIP(6-28)。应该理解的是，VIP的某些类似物也包括在本发明范围内，所述类似物是基于以氨基酸保守地替代VIP的一个或更多氨基酸而不改变VIP生物活性。这些替代对于本领域的那些技术人员是众所周知的，并且只需要使用非常成熟技术的简单试错即可。因此，如在本发明文中使用的术语“VIP”旨在包括这些类似物。

本发明还预期包括VIP和/或其活性片段的药物组合物。这些组合物可以包括任何类型的剂型，如片剂、胶囊剂、散剂、液体制剂、缓释剂或维持剂、贴剂、嗅剂、鼻喷雾等。所述制剂可以额外地包括其它成分，例如染料、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂。预期的药物制剂的物理形式和成分是可以由药物制剂领域那些技术人员制备的常规制品，并且是基于，例如，在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995；British Pharmacopoeia 2000以及类似的制剂教科书和手册中所述的充分确立的原则和组合物。本发明的组合物还可以包括在心血管病症的治疗中有用的其它活性物质。

本发明组合物的施用途径和频率将取决于治疗需要和待施用分子的特性。因此，可以合适地制备用于通过静脉内、肌肉内或皮下注射施用的制剂。VIP和VIP片段还可以适于，如口服、舌下、鼻等粘膜施用。本领域那些技术人员可以容易地确定这些参数。

已显示，本发明的药物组合物对于防止或延缓已形成的心肌纤维化的发展，以及降低已形成的纤维化的程度(逆转)是有效的并且因而在治疗应用中是重要的。本发明的组合物也可用于预防性或治疗性治疗充血性心力衰竭。这些是关于可以使用本发明的组合物治疗的病情范围和严重度的重要发现。

另外，可以在具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者中预防性地使用本发明的组合物。在此风险范畴内的受试者的实例是患有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏疾病、使用如柔红霉素和其它用于癌症化疗的药物的、具有遗传素因、患有其它病情如Conn′s综合征和嗜铬细胞瘤、采用高盐饮食等的那些受试者。如本发明文中所用术语“预防性”尤其旨在包括用于防止或延缓风险群体纤维化的发展的治疗。高比例的可以给予预防性治疗的受试者在超声心动图方面上可能已经具有早期心力衰竭的征兆。

如本发明文中所用并且与心肌纤维化有关的术语“相关病情”旨在包括，但不限于左心室肥大、舒张功能障碍、心肌炎、心肌症、左心室功能障碍和充血性心力衰竭(心肌纤维化可能是其潜在的病理)。相关病情还可以包括引起促纤维化介质的产生或使受试者易感心肌纤维化的并且，例如高血压和/或高盐摄取、诸如糖尿病等的疾病。

在患有心肌纤维化或相关病情或者具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者中，通过使用本发明的组合物提高其心肌VIP含量，可以获得包括减少纤维化；减少促纤维化介质的水平、产生或活性；减少纤维化的进展；在心肌中减少胶原形成或增加胶原降解的明显的治疗效益。

现将参考非限制性实施例对本发明进行更加具体的描述。

实施例

实施例1-初步研究

在初步研究中，在动物模型中进行一系列急性输注试验。这些试验显示更高的纤维化水平、心脏从处理动物血浆中更多的VIP摄取。

已经在许多动物模型中进行更多的初步试验，所述动物模型包括从轻度到中度至重度变化的纤维化组织替代的范围。动物模型中的试验涵盖了多种病因学(单独的和组合的)和诱导的系列纤维化水平。这些试验使用两类大鼠，自发的高血压大鼠(SHR)和血压正常的对照Wistar-Kyoto大鼠(WKY)。给予WKY大鼠：1)低盐饮食，2)高盐饮食，或3)L-NAME(ω-单甲基-硝基-L-精氨酸；10mg/kg/天)附加高盐饮食。给予SHR大鼠低盐或高盐饮食。还在患有使用链脲霉素诱导的糖尿病的WKY大鼠中研究了VIP输注对糖尿病性心脏病的影响。

在每个处理组中，对大鼠随机地进行VIP或载体输注(每组中n＝24)四周。经由Alzet小型泵以7.2nmol/kg/天的速率施用VIP。

四周之后，麻醉大鼠并收获心脏。对心肌VIP浓度和心肌纤维化定量。与对照组相比，治疗的大鼠中心肌纤维化指数明显更低，因而发现治疗的大鼠心脏中有明显改善。

实施例2-VIP输注对心肌VIP浓度的影响

随机给予14周龄WKY大鼠低盐饮食(0.008％)、中等盐饮食(2.2％)、高盐饮食(4.4％)或高盐附加在饮用水中加入L-NAME(10mg/kg/天)四周(每组大鼠n＝16)。在试验当天麻醉大鼠并且插入静脉和动脉插管。在一小时休息平衡期之后，以0.017ml/分钟的速率随机给予大鼠载体对照(Haemaccell，Aventis)或VIP(10pmol/kg/分钟)输注达一小时。继之收获心脏，测量心肌VIP浓度并定量心肌纤维化。

在VIP或对照输注之后，通过平均心肌VIP浓度之间的差异测量心脏的VIP摄取。发现这一差异随着增加的纤维化程度而增加(见图1)。

实施例3-在纤维化动物模型中VIP输注对纤维化的影响

使用三种心肌纤维化的动物模型(从Australian Animal Resources，Perth，Western Australia，Australia获得动物)。

i)饲喂高盐饮食的WKY大鼠

ii)饲喂高盐饮食并且在饮用水中给予L-NAME(ω-单甲基-硝基-L-精氨酸，Sigma Chemical Co.)10mg/kg/天的WKY大鼠。

iii)由链脲霉素注射60mg/kg诱导的患有糖尿病的WKY大鼠。

在每种模型中，经由Alzet小型泵输注(每个试验组n＝6-8)随机给予大鼠VIP(H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH₂，从Auspep，Australia获得)或载体对照(Haemaccel，Aventis)输注达四周。VIP的剂量是5pmol/kg/分钟。

在i)和ii)的模型中，14周龄WKY大鼠开始高盐饮食或高盐饮食附加L-NAME。它们经手术插入Alzet小型泵以输注VIP或载体。四周之后麻醉大鼠并收获心脏。对心肌VIP和心肌纤维化定量。

在模型iii)中，使用链脲霉素60mg/kg注射14周龄的大鼠。8周之后对糖尿病大鼠随机进行VIP输注(5pmol/kg/分钟)或不处理。VIP施用如上。再经四周之后麻醉大鼠并如上收获心脏。

对心肌VIP浓度和心肌纤维化定量。

以已知方式通过放射免疫测定测量VIP(见Davis R.E.、Shelley S.、Macdonald GJ.和Duggan K.A.(1992)The effects of a high sodium dieton the metabolism and secretion of vasoactive intestinal peptide in therabbit.J.Physiol.451：17-23；Duggan K.A.、Ye V.Z.C.、Jones D.M.、DavisR.E.和Macdonald GJ.(1995)Effects of Endopeptidase 24.11 blockade onplasma and tissue concentrations of vasoactive intestinal peptide Clin.Sci.89：267-271)。以已知方式通过两种方法定量心肌纤维化的程度(参考YeVZC、Hodge G、Yong JLC和Duggan KA(2002)Early myocardial fibrosisis associated with depletion of vasoactive intestinal peptide in the heart Exp.Physiol 87：539-546；Ye VZC、Hodge G、Yong JLC和Duggan KA(2003)Myocardial VIP and myocardial fibrosis induced by nitric oxide synthaseinhibition in the rat Acta Physiol.Scand.179：353-360；Ye VZC、Hodge G、Yong JLC和Duggan KA(2004)Vasopeptidase inhibition reversesmyocardial VIP depletion and decreases myocardial fibrosis in saltsensitive hypertension Europ.J.Pharmacol.485：235-242)。

与对照组相比，处理大鼠中心肌纤维化指数明显较低，因而发现处理大鼠心脏的显著改善(图2和3)。

实施例4-在纤维化的动物模型中VIP处理对心肌VIP含量和纤维化消退的影响。

进行两组研究以确定是否VIP输注引起现存纤维化的消退并且防止纤维化的发展。

i)将未处理的14周龄WKY大鼠中心肌纤维化的程度与处理4周之后的18周龄WKY大鼠中纤维化的程度比较，所述处理包括使用高盐饮食或高盐饮食附加L-NAME(10mg/kg/天)和VIP(5pmol/kg/分钟)或对照输注(见图4和5)；

ii)处死26周龄的非糖尿病对照WKY，并将其心肌纤维化程度与在14周由链脲霉素注射(60mg/kg)诱导的患有糖尿病的WKY大鼠的心肌纤维化程度相比较。在患糖尿病8周之后，经由Alzet小型泵随机地对所述大鼠给予VIP输注(5pmol/kg/分钟)另外4周或不进行处理(见图6)。

结果在图4到6中显示。该数据清楚显示在VIP输注之后三个模型中心肌纤维化的消退。糖尿病大鼠模型证明了在与盐摄取或高血压无关的模型中VIP的相同作用。纤维化的消退可能是由于胶原形成的减少或其降解的增加。尽管不希望被任何特定的作用机制束缚，心肌纤维化的消退可能由于参与胶原吸收作用的胶原酶的作用。

在以上动物模型中的心肌VIP含量的测量显示了在纤维化程度和外源VIP摄取之间的清楚的关联(见图7A和7B)。

实施例5-VIP片段对心肌纤维化的影响

为了确定更小的VIP相关肽是否具有任何完整VIP分子的生物活性(特别在降低心肌纤维化方面)，经由Alzet小型泵以5pmol/kg/分钟VIP(1-12)和5pmol/kg/分钟VIP(6-28)处理四周之后，将心肌纤维化程度与使用完整VIP(5pmol/kg/分钟)和载体对照处理的相比较。所述VIP片段购自Auspep(Melbourne，Australia)。

简言之，14周龄WKY大鼠开始高盐饮食，如前所述。它们经手术插入Alzet小型泵以输注VIP肽或载体。四周之后麻醉所述大鼠，收获心脏并使用Image Pro Plus Version 5(Cybernetics)在Masson三色切片对心肌纤维化定量。与载体对照相比，VIP(1-12)和VIP(6-28)都降低心肌纤维化的程度。VIP(1-12)是大约如同VIP 1/3的有效而VIP(6-28)与VIP一样有效。图8至10显示了这些研究的结果。

一旦阅读本发明公开，对于本领域技术人员而言，本发明对健康监护的重要性是直接地显而易见的。尽管伴随着血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂的出现以及醛固酮拮抗剂和β阻滞剂改善晚期疾病结果的实现，治疗心力衰竭的能力已经得到显著地提高，本发明的药物制品起到防止潜在损害(纤维化)的发展，或甚至逆转纤维化的作用，故本发明的药物制品的增添具有防止轻度疾病扩大到严重疾病的能力，并因此能相当大程度上降低健康监护的负担。

应该理解的是，其它实施方案也适用于本发明的组合物、方法和用途，并且这些是在本发明的范围之内。

Claims (15)

1.用于心肌纤维化或相关病情的预防性或治疗性治疗的组合物，所述组合物包括药物有效量的一种或多种血管活性肠肽(VIP)及其活性片段，其任选地与可药用载体组合。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性片段是VIP(1-12)和/或VIP(6-28)。

3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中一种或多种血管活性肠肽(VIP)及其活性片段被配制用于通过静脉内、肌肉内、皮下或口服途径施用。

4.受试者心肌纤维化或相关病情的治疗性治疗方法，所述方法包括向患有心肌纤维化或相关病情的受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

5.受试者心肌纤维化或相关病情的预防性治疗方法，所述方法包括向具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

6.根据权利要求5的方法，其中具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者是具有高血压、糖尿病、心肌炎、缺血性心脏疾病、使用如柔红霉素和其它用于癌症化疗的药物、遗传素因、其它情况如Conn′s综合征和嗜铬细胞瘤或高盐饮食的受试者。

7.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中所述预防性治疗防止纤维化的发展。

8.根据权利要求5或权利要求6的方法，其中所述预防性治疗减缓纤维化的进展。

9.本发明还提供了对受试者充血性心力衰竭的预防性或治疗性治疗的方法，所述方法包括向具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

10.在受试者中减少促纤维化介质的水平、抑制或减少促纤维化介质产生的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

11.在患有心肌纤维化或相关病情的受试者或具有发展心肌纤维化或相关病情风险的受试者中提高心肌VIP含量的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

12.在受试者心肌中减少胶原形成或提高胶原降解的方法，所述方法包括向受试者施用根据权利要求1到3任一项的组合物。

13.根据权利要求4到12任一项的方法，其中所述相关病情从左心室肥大、舒张功能障碍、心肌炎、心肌症、左心室功能障碍和充血性心力衰竭组成的组中选择。

14.根据权利要求4到12任一项的方法，其中根据权利要求1到3任一项的组合物与至少一种用于心肌纤维化或相关病情的预防性或治疗性治疗的其它治疗剂联合施用。

15.VIP和/或其活性片段在制备用于预防性或治疗性治疗心肌纤维化或相关病情的药物中的用途。

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