JPH0840926A - 皮膚潰瘍治療薬 - Google Patents

皮膚潰瘍治療薬

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JPH0840926A
JPH0840926A JP6182457A JP18245794A JPH0840926A JP H0840926 A JPH0840926 A JP H0840926A JP 6182457 A JP6182457 A JP 6182457A JP 18245794 A JP18245794 A JP 18245794A JP H0840926 A JPH0840926 A JP H0840926A
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Japan
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vip
ointment
ulcer
skin
test
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JP6182457A
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Hidehiko Takahashi
日出彦 高橋
Masaaki Hayashi
昌亮 林
Susumu Hara
進 波羅
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YAKURIGAKU CHUO KENKYUSHO KK
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YAKURIGAKU CHUO KENKYUSHO KK
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は有効成分として血管作動性腸管ポリ
ペプチドであるVIP〔1−28〕あるいはその類縁化
合物を含有する諸種皮膚潰瘍特に褥瘡(とこずれ)の治
療に有効な新規医薬品を提供するものである。 【構成】 安定なVIPあるいはその類縁化合物を含有
する軟膏を作り、病巣の大きさに応じ、その適用量を患
部に塗布し用いる。軟膏100g中には通常VIPある
いはその類縁化合物の20−100μgが含まれてお
り、患部1cm2 あたり約0.1gの軟膏が塗布されるこ
とになる。 【効果】 従来の皮膚の潰瘍特に褥瘡に対して顕著にす
ぐれた効果を奏することがラットおよびヒトを用いた試
験の結果により立証された。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は有効成分として血管作動
性腸管ポリペプチド(VIP)およびその類縁化合物を
配合する褥瘡を始めとする皮膚潰瘍の治療薬に関する。
【0002】
【従来の技術】褥瘡(じょくそう、とこずれ)は皮膚組
織の消耗性壊死の一種で、例えば血管が圧迫されて循環
が完全あるいは不完全に停止する場合には圧迫壊死がお
こる。そして褥瘡は、はなはだしく衰弱したものにおこ
りやすい。ますます高齢化社会を迎えて、いわゆる、
“寝たきり老人”の看護上、優れた褥瘡治療薬の開発は
きわめて重要な課題となりつつある。褥瘡をその発生機
転から分類すると、 1)外傷性褥瘡;圧迫や摩擦などの機械的影響によるも
ので、しばしば褥瘡の壊死は皮膚のみならず深部筋層に
まで及ぶことがある。 2)炎症性褥瘡;就床せる患者の骨の突出した部分に生
じやすく、これは褥瘡またある種の皮膚壊瘍(熱傷壊
瘍、糖尿病性壊瘍、下腿壊瘍)も物理的な要因による血
液循環不全に起因する部分が非常に大きいといわれてい
る。現在の褥瘡治療法としては、主として、寝衣および
寝床を褶壁のないようにすることであり、例えば空気入
りまたは柔らかい寝床上に臥せしめること、また円座を
当てて直接患部を圧迫しないこと、さらにはしばしば体
位を変換せしめることである。その他、持続浴、蒸気
浴、日光療法、紫外線療法がおこなわれる。現在褥瘡治
療に用いられている薬剤は、 1)糜爛したとき、無刺激膏薬類(例えばチンク油)の
塗布 2)抗炎症性作用を有する物質を含有する軟膏あるいは
クリームの塗布 3)最近では肉芽形成促進効果を有する塩化リソチーム
(lysozyme chloride)軟膏、ベンダザック(bendazac)軟
膏、トコレチネート(tocoretinate)軟膏等が補助的に用
いられているが十分な効果を期待できない現状である。
【0003】
【発明が解決しようとする問題点】血管作動性腸管ポリ
ペプチド(VIP)は、1970年サイド(SAID)らがブ
タの腸管から発見し、その後1次構造の解析がなされ、
1973年にボダンスズキイ(Bodanszky) らがこのペプ
チドの合成に成功した。VIPは28個のアミノ酸残基
からなる直鎖のポリペプチドで、分子量約3300の白
色粉末である。ヒトのVIPはブタのものとアミノ酸配
列が同じで、ニワトリやモルモットのそれとは異なるこ
とも明らかになっている。 1 5 10 15 H-His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln- 20 25 Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2
【0004】
【問題を解決するための手段】本発明者らは上記VIP
およびその類縁化合物の有する強力な血管拡張作用と二
次的に発現する末梢血流量の増加作用に着目した。VI
Pおよびその類縁化合物を皮膚に塗布した際、皮膚血流
量増大作用が想像されることから、褥瘡、皮膚潰瘍にお
ける血管循環不全の改善が考慮され、優れた褥瘡・皮膚
潰瘍治療薬になり得ると考えられた。
【0005】
【実施例】 実施例1.皮膚血流量をレーザー・ドップラー血流計を
用いて測定した結果を示す。 《方法》 体重200g前後の雄ラットの背部を剃毛し
(5×5cm)、その中央部約2×2cmにわたり、0.5
ml/site(冷暗所に保管。生理食塩液にて用時溶解す
る)の割合で4日間にわたり1日1回塗布した。毎回塗
布後、動物がなめることを防ぐため伸縮包帯にて3時間
固定した。試験2および4日目の投与3時間後にラット
を背位に固定し、レーザー・ドップラー血流計にて皮膚
血流量を測定した。 《結果》 VIPおよびその類縁物質のラット皮膚血流量への影響 実験群 皮膚血流量(nl/mm3 /sec ) 試験日2日 試験日4日 対照群(生理食塩液のみ) 0.62±0.08 0.68±0.16 VIP[1-28] 100pmol/siteの投与群 0.74±0.12* 0.86±0.04** VIP[1-12] 100pmol/siteの投与群 0.70±0.06 0.64±0.03 VIP[10-28] 100pmol/site の投与群 0.64±0.06 0.66±0.06 VIP[7-11] 100pmol/siteの投与群 0.73±0.08* 0.80±0.08* VIP[7-11,8Thr] 100pmol/site の投与群 0.84±0.07** 0.90±0.04* * p<0.05, ** p<0.01 でそれぞれの対照群に比べ有意差あり。(n=6) 《まとめ》VIPおよびその類縁物質をラット背部皮膚
へ投与したとき、VIP〔1−28〕、VIP〔7−1
1〕、8位をスレオニンに改変したVIP〔7−11〕
は皮膚血流量を有意に増加させた。なかでもVIP〔7
−11,8 Thr〕は最も顕著な増加を示した。
【0006】実施例2.綿球法によりラット肉芽形成促
進効果を試験した結果を示す。 《方法》 体重200g前後の雄ラットをエーテル麻酔
下に背部皮膚を正中線に沿って(2.5cm)切開し、左
右肩甲部皮下にそれぞれ1個ずつの綿球(約50mg)を
挿入し、切開部を縫合した。綿球埋込日を試験0日とし
て試験7日に屠殺して、綿球周囲に形成された肉芽組織
を綿球ごと摘出した。完全に肉芽組織のみを取りだし、
血液成分、浸出液成分等の除去処理をして乾燥重量を測
定した。薬物は用時調製した生理食塩液として、0.2
ml/綿球の割合で綿球に浸潤させた後、室温で減圧乾燥
し、この綿球を上記のごとく埋め込んだ。 《結果》 VIPのラット肉芽形成促進効果 実験群 乾燥肉芽組織量 対照群(生理食塩液のみ) 15.7±2.92 (100) VIP〔1-28〕適用群 400 pmole/綿球 22.9±1.76* (146) 1600 pmole/綿球 35.1±4.32** (224) * p<0.05, ** p<0.01 でそれぞれの対照群に比べ有意差あり。(n=7) 《まとめ》VIP溶液を浸した綿球をラット皮下に1週
間放置すると、400pmole /綿球以上の投与量で明ら
かな肉芽形成促進効果が見られた。
【0007】実施例3.ラット血管新生への影響につい
て試験した結果を示す。 《方法》 実施例2に記したごとく、ラット皮下に綿球
を挿入後、試験7日目にエーテル麻酔下で、37℃の温
浴中に保持された5%ゼラチン加10%カルミン溶液を
尾静脈より投与した。動物を冷室に4時間放置して、血
管内に分布したカルミン液を凝固させた。次いで実験例
2のごとく摘出した肉芽組織をとり、常法に従い分取し
たカルミン層の530nmの吸光度からカルミン量を算出
した。 《結果》 綿球法により惹起したラット肉芽組織における VIPのカルミン含量への作用 実験群 カルミン含量 (mg/肉芽組織) 対照群(生理食塩液のみ) 1.5±0.46 VIP〔1-28〕適用群 1600 pmole/綿球 3.3±0.27** ** p<0.01 で対照群に比べ有意差あり。(n=7) 《まとめ》1600 pmole/綿球のVIP溶液のラット
への適用は、明らかな血管新生促進効果を示した。
【0008】実施例4.ラット皮膚欠損傷モデルを用い
て創傷治癒促進効果を試験した結果を示す。 《方法》 (1)皮膚欠損傷作成法 予め剃毛した雄性ラット(体重250g前後)の背部皮
膚を70%エタノールで消毒後エーテル麻酔下に皮ポン
チをもちいて背部正中線を中心とした直径約15mmの筋
膜に達する円形打ち抜き傷(皮膚欠損傷)を各動物に1
か所ずつ作成した。 (2)薬物投与および投与期間 冷暗所・乾燥状態で保管されたVIPを用時生理食塩液
にて溶解し、0.5ml/siteの用量で、毎日1回創傷部
位およびその周囲に投与した。その後滅菌パッドで欠損
傷部位を覆い、さらに伸縮包帯にて固定した(密封
法)。投与期間は創傷作成日(試験0日)より試験11
日までとした。 (3)創傷面積計測法 創傷面を平板ガラス上にトレースして欠損部面積を経日
的に測定した。結果は試験0日の面積を100%とし
て、これに対するその後の相対面積を個々の動物につい
て算出した。 《結果》 ラット皮膚欠損傷モデルを用いた創傷治癒促進効果 実験群 欠損部面積 試験2日 試験5日 試験9日 試験12日 対照群(生理食塩液) 91.9±2.4 61.4±2.7 17.6±1.8 9.7±1.1 VIP〔1-28〕適用群 400 pmole/site 84.3±3.7 59.8±3.3 13.9±1.4 * 7.7±0.72 1600 pmole/site 84.6±5.2 55.4±1.8 10.9±0.89** 5.3±0.66* * p<0.05, ** p<0.01 でそれぞれの対照群に比べ有意差あり。(n=7) 《まとめ》表に示したように試験9日以降VIPの投与
は有意な創傷治癒促進効果を示し、特に1600 pmole
/site投与群では顕著であった。
【0009】実施例5.ラット熱傷モデルを用いて創傷
治癒促進効果を試験した結果を示す。 《方法》 (1)ラット熱傷モデル作成法 エーテル麻酔下に剃毛後、予めシリコーンオイル5mlを
入れて密閉し100℃に加熱した円柱型ガラス製平底バ
イアル(16mm×高さ45mm)の底面を、正中線のやや
右側に白重(12g)によって10秒間押しあてること
により、熱傷を作成した。 (2)薬物投与および投与期間 前実験1に準ずる。但し、対照薬としてIysozyme chlor
ide 軟膏(ReflapR ,日立化成工業)を熱傷部位に50
mg/site1日1回投与した。投与期間は創傷作成日(試
験0日)より試験11日までとした。 (3)評価 熱傷部位に形成された痂皮が脱落するまでに要した日数
の平均値(平均痂皮脱落日数)を効果の指標とした。 《結果》 実験群 平均痂皮脱落までの日数 対照群(生理食塩液のみ) 9.0±0.3 VIP〔1-28〕適用群 400 pmole/site 7.9±0.3 * 5% lysozyme chloride軟膏 8.8±0.2 * p<0.05 で対照群に比べ有意差あり。(n=8)。 《まとめ》ラット熱傷モデルに連日VIP400 pmole
/siteを適用したとき、痂皮脱落に至る日数は、対照群
に比べ有意に短縮した。
【0010】実施例6.入院患者(褥瘡14、熱傷潰瘍
6、外傷性潰瘍3、下腿潰瘍2、糖尿病性潰瘍2)に生
理食塩液に用時溶解した薬剤を、病巣の広さに応じて適
量を使用した。原則として1日1回潰瘍面を清拭消毒後
適用、投与間隔は4週間とした。適用量は50〜100
0 pmole/cm2 に相当する。 《評価》 治療前と比較して次の5段階評価をおこなっ
た。 著明改善 潰瘍の著明な縮小を認める。 改善 潰瘍の縮小、肉芽・表皮形成および分泌物
の改善、壊死物質の除去などを明らかに認める。 軽度改善 潰瘍の縮小、肉芽・表皮形成および分泌物
の改善、壊死物質の除去などの性状所見の一部に改善を
認める。 不変 改善傾向が全く認められない。 悪化 悪化傾向を認める。 《結果》 疾患 最終全般改善度 合計 著明改善 改善 軽度改善 不変 悪化 褥瘡 4 5 1 3 1 14 (28.6) (64.3) 熱傷潰瘍 0 5 0 1 0 6 (0.0) (83.3) 外傷性潰瘍 2 1 3 (66.7) (100.0) 下腿潰瘍 0 1 0 0 1 2 (0.0) (50.0) 糖尿病性潰瘍 0 1 0 1 0 2 (0.0) (50.0) 合計 6 13 1 5 2 27 (22.2) (70.4) ( ):累積% 《まとめ》褥瘡および皮膚潰瘍で入院している27人の
患者にVIP溶液を連続4週間塗布したとき、著明改善
22.2%、改善以上70.4%と優れた治療効果が認
められた。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 血管作動性腸管ポリペプチドであるVI
    P〔1−28〕あるいはその類縁化合物を有効成分とし
    て配合した皮膚潰瘍治療薬。
  2. 【請求項2】 上記類縁化合物がVIP〔1−12〕、
    VIP〔7−11〕、VIP〔10−28〕、VIP
    〔7−11,8 Thr〕などである請求項1に記載の治
    療薬。
  3. 【請求項3】 治療対象の皮膚潰瘍が褥瘡及び熱傷潰
    瘍、糖尿病潰瘍、下腿潰瘍などである請求項1に記載の
    治療薬。
JP6182457A 1994-08-03 1994-08-03 皮膚潰瘍治療薬 Pending JPH0840926A (ja)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007531747A (ja) * 2004-03-31 2007-11-08 アラーガン、インコーポレイテッド 褥瘡の処置
JP4824682B2 (ja) * 2004-06-11 2011-11-30 ベクタス・バイオシステムズ・リミテッド 循環器病の治療のための組成物および方法

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