CN108558729A - 一种降血压化合物及其药物组合物与应用 - Google Patents

一种降血压化合物及其药物组合物与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种降血压化合物及其药物组合物与应用，所述降血压化合物具有如下通式结构(4)：，本发明合成的降血压化合物是一种磺胺类利尿药，具有利尿作用和钙拮抗作用，为一种新的强效、长效的降压药。其对血管平滑肌有较高的选择性，能够使外周血管阻力下降，产生降压效应，不仅对平滑肌的作用大于利尿作用，且不会引起体位性低血压、潮红、心动过速等，对高血压具有良好的治疗作用，降压效果显著，具有良好的生物利用度。

Description

一种降血压化合物及其药物组合物与应用
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种降血压化合物及其药物组合物与应用。
背景技术
高血压是心脑血管疾病的重要病因及危险因素，而全球有20％-30％的人患有髙血压。高血压会影响心、脑、肾的结构和功能，会显著增加卒中、心衰、终末期肾病的发病风险。原发性高血压占高血压发病的95％，2017年的调查显示在我国18岁以上人群患病率高达18.8％，患病人数达到1.6亿。因此高血压的预防与治疗，成为我国及全世界最为关注的重大公共卫生问题。
目前，高血压的治疗方法除了改变生活习惯外，最主要的有效干预方法就是药物治疔，目前常用的降压药物共分为5类，临床上主要采用单用及联合用药两类方案。但是降压药物在临床的应用中仍然存在很多的问题，例如长期服药造成的不良反应、耐药现象以及患者的不良依从性。有研究表明接受药物治疗的患者只有53％成功的控制了血压，使血压控制在≤140/90mmHg。
本发明提供的化合物是一类磺胺类利尿剂，通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。口服吸收快而完全，生物利用度达93％，不受食物影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种降血压化合物及其药物组合物与应用，且降血压化合物成本低廉，利用其制备的药物组合物是一种降血压药物，具有良好的降血压效果。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
针对现有的存在的上述问题，本发明的一个目的是提供一种降血压化合物，其制备简单，合成步骤少，反应条件温和，收率很高，所述降血压化合物具有如下通式结构(4)：
其中X1与X2可以相同或不同，各自的选自氢、卤素、硝基或羧基，X1与X2分别位于所连接的苯环上的剩余结合位点中的至少一处，X1、X2均与苯环上的碳原子共价连接；
R1选自C1-C6烷基，所述R1通过碳原子与苯环、羰基的上碳原子连接；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R2位于吡咯剩余结合位点中的至少一处。
进一步地，C1-C6烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
进一步地，所述降血压化合物选自：
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺；
N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺；
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺；
N-(2-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺；
N-(2-环丙基-6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-苯乙酰胺；
N-(2-甲氧基-6-羧基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺。
值得注意的是，本发明不限于上述选自的化合物。
本发明的另一个目的是提供一种降血压化合物的制备方法，所述该制备方法包含以下合成路线：
所述该制备方法包含以下合成步骤：
第一步，将化合物1溶解在三乙胺的氯代烷溶液中，制备出化合物2，继续加入氯代烷溶液后，加入化合物3，充分搅拌；
第二步，将第一步反应后的体系进行浓缩，加入不良溶剂，搅拌，过滤，除去反应中的三乙胺盐；
第三步，将第二步反应后的体系进行过滤，加入析晶溶剂进行析晶，得到化合物4。
进一步地，所述第一步反应中的氯代烷选自二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；所述第一步反应的温度为2-10℃。
进一步地，所述第二步反应中的不良溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上的混合溶剂；所述用不良溶剂除去反应体系的三乙胺盐后，适当加入脱色剂脱色，使产品外观颜色更好。
进一步地，所述第三步反应中的析晶溶剂选自C1-C4醇类或苯甲醚。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物是包含结构式(4)化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
进一步地，本发明提供了制备所述药物组合物的方法，所述方法包括将活性成分与稀释剂或载体混合。根据给药模式，药物组合物可以含有0.05-99wt％，例如0.05-80wt％，例如0.10-70wt％，例如0.10-50wt％活性成分，所有重量百分数基于整个药物组合物计算。
本发明的另一个目的是提供上述药物组合物在降血压作用中的应用。
本发明的药物组合物可以按照标准方式给药用于降血压，例如通过局部、口服、直肠或肠胃外给药。为了实现上述目的，可以将本发明降血压化合物通过本领域已知的方式配制成例如气溶剂、干粉制剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂、颗粒剂、水或油性溶液剂或混悬剂、乳剂、可分散散剂、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和无菌注射水或油性溶液剂或混悬剂。
本发明的合适药物组合物适合以单位剂型用于口服给药，例如片剂或胶囊剂形式口服给药，其中含有0.1mg-1g活性成分。
进一步地，本发明的药物组合物适合用于静脉内、皮下或肌内注射。每个患者可以接受的例如静脉内、皮下或肌内剂量为0.01mg/kg至100mg/kg的化合物，静脉内、皮下和肌内剂量可以通过单次快速静脉注射方式给药，或者静脉内剂量可以通过在一段时间内连续输注的方式给予，或者每个患者可以服用大约相当于非肠道日剂量的口服日剂量。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
1、本发明合成的降血压化合物是一种磺胺类利尿药，具有利尿作用和钙拮抗作用，为一种新的强效、长效的降压药。其对血管平滑肌有较高的选择性，能够使外周血管阻力下降，产生降压效应，不仅对平滑肌的作用大于利尿作用，且不会引起体位性低血压、潮红、心动过速等，对高血压具有良好的治疗作用，降压效果显著，具有良好的生物利用度。
2、实验证明，口服含有本发明降血压化合物药物组合物的患者，初步判定在控制血压水平方面要优于单纯应用厄贝沙坦片患者，同时在改善胃肠道不良反应方面比单纯应用厄贝沙坦片效果显著(P＜0.05)，在降低血压方面疗效显著，并且具有副作用小的优点。
3、本发明通过使用氯代烷作为反应溶剂不但降低了生产成本，而且降低了杂质A(如下式结构)产生的量，还可以避免其它杂质的生成，再通过溶剂进行析晶后处理，该方法收率可达90～96％，操作简便，适于工业化生产。
图1为实验1中血管环的舒张量效(-log[浓度]--舒张率)结果显示图。
表1为实验2中实验组与对照组临床疗效结果显示表。
表2为实验2中实验组与对照组胃肠道不良反应发生情况显示表。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其它已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其它化合物的制备。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行检测跟踪，例如TLC等，检测完成后TLC检测到不过量原料已消失或者其中的不过量原料剩余小于2％。
实施例1
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺即下述化合物(4)的合成。
合成路线为：
合成步骤为：
第一步，将(1-氨基-2-甲基吲哚啉盐酸盐)化合物1(15g)溶解在含有三乙胺(50ml)的二氯甲烷溶液(200ml)中，制备出(1-氨基-2-甲基吲哚啉游离碱)化合物2，不需要分离(1-氨基-2-甲基吲哚啉游离碱)化合物2，继续加入二氯甲烷溶液(30ml)后，加入(4-氯-3-磺胺基苯乙酰氯)化合物3(16.5g)，充分搅拌，整个反应过程控制在5℃下；
第二步，将第一步反应后的体系进行浓缩，加入丙酮(120ml)，搅拌，过滤，除去反应中的三乙胺盐；
第三步，将第二步反应后的体系进行过滤，加入苯甲醚(100ml)进行析晶，得到(N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺)化合物4 (28.87g)，收率为95.89％。
实施例2
N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺即下述化合物(4)的合成。
合成路线为：
合成步骤为：
第一步，将(1-氨基-2-甲基-5-氯吲哚啉盐酸盐)化合物1(20g)溶解在含有三乙胺(60ml)的二氯甲烷溶液(220ml)中，制备出(1-氨基-2-甲基-5- 氯吲哚啉游离碱)化合物2，(1-氨基-2-甲基-5-氯吲哚啉游离碱)化合物2不需要分离，继续加入二氯甲烷溶液(50ml)后，加入(4-氯-3-磺胺基苯丁酰氯)化合物3(22g)，充分搅拌，整个反应过程控制在8℃下；
第二步，将第一步反应后的体系进行浓缩，加入乙腈(160ml)，搅拌，过滤，除去反应中的三乙胺盐；
第三步，将第二步反应后的体系进行过滤，加入丁醇(150ml)进行析晶，得到(N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺)化合物4(38.57g)，收率为95.2％。
按照与实施例1类似的方法，合成以下化合物即实施例3-实施例6。
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺；
N-(2-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺；
N-(2-环丙基-6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-苯乙酰胺；
N-(2-甲氧基-6-羧基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺。
实验1
利用实施例1制备的N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺对舒张大鼠肠系膜动脉的实验，具体如下：
将雄性SD大鼠(体重200-300g，西安交大医学院实验动物中心)断颈处死后，取出肠系膜动脉(MA)二级分支，置于预冷的Krebs液(组成(g/L)：6.954NaCl，0.343KCl，1.260NaHCO3，0.187NaH2PO4·2H2O，0.166CaCl2，0.244MgCl2·6H2O，1.090葡萄糖，PH＝7.2～7.4)中，制成长3mm的血管环标本。血管环标本用细钢丝与DMT血管张力测量系统(Danish Myo Technology AIS Inc.610M)相连，记录血管张力的变化。血管环标本平衡于37℃用95％氧气5％二氧化碳混合气体饱和的Krebs中，调零至血管张力不再有较大变化。调零后给予3mN预张力，30分钟内调节预张力至稳定。之后平衡90～120分钟(其间每隔20分钟换一次Krebs液)。平衡时间结束后，用60mM KCl建立血管收缩平台，待获得稳定的收缩反应后，向预槽中依次加入N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺的乙醇浓度梯度溶液，使预槽中浓度依次达到1×10-7，3×10-7，1×10-6，3×10-6，1×10-5，3×10-5，1×10-4mol/L，记录血管张力变化，计算最大舒张率(Emax)。数据用均数±标准误(mean±SEM)表示，图表绘制应用GraphpadPrism4.0软件，结果如图1所示。
图1量效折线结果中显示出化合物N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺可以有效舒张大鼠肠系膜动脉，Emax为98.6±2.6％。
实验2
将实施例2制备的N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺按本领域已知的方式配制成片剂药物组合物。
对含有实施例2制备的N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺的片剂药物组合物进行临床试验。
1.资料与方法
1.1研究对象
80例高血压患者入选了本项研究，均符合以下条件：①初次确诊或确诊不超过半年未治疗且收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg；②无严重急慢性并发症。将符合条件的80例患者随机分为实验组和对照组，每组40例。两组患者在性别、年龄、体重指数、病程、血压水平等很一般资料方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2治疗方法
①对照组：在对患者进行高血压健康知识教育的基础上应用厄贝沙坦片，每次0.2g，每日1次。②实验组：在对患者进行高血压健康知识教育的基础上联合应用N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺的片剂药物组合物，每次0.2g，每日1次。两组均以5周为一个治疗阶段。
1.3观察指标
①安全性指标：如血常规、大便常规、肝功能、肾功能检查、心电图等；②疗效性指标：服用药物前后血压水平，血压复常率(收缩压≤120mmHg，舒张压≤90mmHg)。③胃肠道不良反应发生情况。
1.4统计学方法
采用SPSS17.0进行数据的统计分析。计量资料采用t检验(用均数±标准差表示)；分类资料采用X2检验，以P≤0.05作为有统计学意义，以P≤0.01作为有高度统计学意义。
2.结果
2.1临床疗效结果
治疗前两组的收缩压和舒张压水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组的收缩压和舒张压水平均较治疗前明显降低，差异具有统计学意义(P＜0.05)；实验组患者在收缩压和舒张压改善程度方面明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；实验组治疗后血压复常率98.1％，明显高于对照组的61.2％，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见下表1。
表1
2.2安全性观察结果
本试验中全部受试者于治疗前后分别进行安全性指标检测，结果未发现明显异常改变，说明本发明的N-(2-甲基-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺的片剂药物组合物使用安全。
2.3胃肠道不良反应发生情况
本研究中实验组的胃肠道不良反应发生率明显低于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，见下表2。
组别 数量 恶心 呕吐 腹胀 反酸 腹痛 腹泻 发生率
实验组 40 1 0 0 1 0 0 2(5.0％)
对照组 40 6 1 2 1 0 2 12(30.0％)
表2
综上所述，本发明降血压化合物对治疗高血压具有良好的治疗效果。临床试验结果表明：口服含有本发明降血压化合物的药物组合物的患者，初步判定在控制血压水平方面要优于单纯应用厄贝沙坦片患者者。另外，含有本发明降血压化合物的药物组合物在改善消化道反应方面比单纯应用厄贝沙坦片患者效果显著(P＜0.05)。说明本发明降血压化合物的药物组合物在降低血压方面安全有效，并具有副作用小的优点。
本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (10)

1.一种降血压化合物，其特征在于，所述降血压化合物具有如下通式结构(4)：
，
X1与X2可以相同或不同，各自的选自氢、卤素、硝基或羧基，X1与X2分别位于所连接的苯环上的剩余结合位点中的至少一处，X1、X2均与苯环上的碳原子共价连接；
R1选自C1-C6烷基，所述R1通过碳原子与苯环、羰基的上碳原子连接；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基，其中C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C6-C10芳基或C2-C10杂环基任选被1至3个选自以下的基团取代：卤素、C1-C4烷基或羟基；R2位于吡咯剩余结合位点中的至少一处。
2.根据权利要求1所述的一种降血压化合物，其特征在于,所述C1-C6烷基为直链或支链，例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基。
3.根据权利要求1-2任一项所述的一种降血压化合物，其特征在于,所述降血压化合物选自：
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯乙酰胺；
N-(2-甲基-5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺；
N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-氯-苯丁酰胺；
N-(2-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺；
N-(2-环丙基-6-溴-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-苯乙酰胺；
N-(2-甲氧基-6-羧基-2,3-二氢-1H-吲哚基)-3-氨磺酰基-4-硝基-苯乙酰胺。
4.一种降血压化合物的制备方法，其特征在于,所述该制备方法包含以下合成路线：
。
5.根据权利要求4所述的一种降血压化合物的制备方法，其特征在于,所述该制备方法包含以下合成步骤：
第一步，将化合物1溶解在三乙胺的氯代烷溶液中，制备出化合物2，继续加入氯代烷溶液后，加入化合物3，充分搅拌；
第二步，将第一步反应后的体系进行浓缩，加入不良溶剂，搅拌，过滤，除去反应中的三乙胺盐；
第三步，将第二步反应后的体系进行过滤，加入析晶溶剂进行析晶，得到化合物4。
6.根据权利要求5所述的一种降血压化合物的制备方法，其特征在于,所述
第一步反应中的氯代烷选自二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷；所述第一步反应的温度为2-10℃。
7.根据权利要求5所述的一种降血压化合物的制备方法，其特征在于,所述第二步反应中的不良溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一种或两种以上的混合溶剂；所述用不良溶剂除去反应体系的三乙胺盐后，适当加入脱色剂脱色，使产品外观颜色更好。
8.根据权利要求5所述的一种降血压化合物的制备方法，其特征在于,所述第三步反应中的析晶溶剂选自C1-C4醇类或苯甲醚。
9.一种药物组合物，其特征在于,所述药物组合物是包含权利要求1中结构式（4）化合物或其药学上可接受的盐、同分异构体或溶剂化物作为活性成分的药物组合物。
10.根据权利要求8所述的一种药物组合物，其特征在于,所述药物组合物在降血压作用中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN101029017A (zh) * 2007-03-31 2007-09-05 浙江华海药业股份有限公司 一种吲哒帕胺的制备方法

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