WO2012059001A1 - 咪唑衍生物、制备方法及用途 - Google Patents

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WO2012059001A1
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李靖
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北京欧博方医药科技有限公司
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Definitions

  • the present invention relates to the use of a novel class of imidazole derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cyclooxygenase-related diseases.
  • the compound of the present invention is capable of inhibiting cyclooxygenase and interfering with the biotransformation of arachidonic acid to prostaglandins in vivo, and therefore, can be used for treating and alleviating inflammation of animals and humans and various diseases caused by inflammation, such as arthritis. , neurodegenerative diseases, depression, schizophrenia and mammalian colon cancer, as well as human colon cancer.
  • Metabolites of arachidonic acid are involved in many acute and chronic inflammatory processes. This large class of fatty arachidonic acid metabolites is obtained by a series of enzymes.
  • One of the most important enzymes in the sense of treatment is the prostaglandin G/H synthetase, cyclooxygenase (COX). It catalyzes the production of many angiotensin and inflammatory substances such as prostaglandins (PGE 2 , PGD 2 , PGF 2 ), cyclic prostaglandins (PGI 2 ), and thromboxane (TXA 2 ).
  • Non-anti-inflammatory drugs have been widely used to treat pain and arthritis due to their significant activity in anti-inflammatory and analgesic.
  • NSAIDs mainly act by inhibiting the metabolism of arachidonic acid to form prostaglandins by inhibiting cyclooxygenase (COX), which is a prostaglandin G/H synthase (PGHs).
  • COX cyclooxygenase
  • PGE 2 prostaglandin G/H synthase
  • Prostaglandins especially prostaglandin PGE 2
  • Inhibition of prostaglandin biosynthesis has proven to be an important target for the action of anti-inflammatory drugs.
  • traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs cause side effects such as life-threatening ulcers and kidney toxicity, and their therapeutic applications are greatly limited.
  • corticosteroids can be used as an alternative to NSAIDs, long-term use can also cause serious adverse reactions.
  • COX-1 is present in many normal tissues such as the stomach, kidneys, and platelets. Gastrointestinal and renal toxic side effects caused by NSAIDs are caused by inhibition of COX-1.
  • COX-2 an inducible enzyme, is abundantly expressed in many tissues, such as macrophages, bone cells, fibroblasts, and endothelial cells, induced by a series of inflammatory factors or cytokines.
  • COX-2 made possible the synthesis of selective COX-2 inhibitors. Highly selective COX-2 inhibitors have significantly reduced COX-1 inhibition, thereby reducing ulcer toxicity and increasing gastrointestinal tolerance of these drugs.
  • the present invention describes a new class of selective COX-2 inhibitors.
  • the present invention relates to a compound as shown in formula (I):
  • a substituent R 1 represents a hydrogen atom, a d- 5 alkyl group, a halogen, a cyano group
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C alkyl, R 4 OC ⁇ 8 alkyl, R 4 SC ⁇ 8 Alkyl, cyano, nitro, -NR 4 R 6 , -NR 4 S0 2 R 5 , -SOR 5 , -S0 2 R 5 , -S0 2 NR 4 R 6 , or -CONR 4 R 6 ;
  • the substituent R 3 represents -SOR 7 , -S0 2 R 7 , -SR 7 group
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a d- 8 halogenated alkyl group, an aryl C Q -8 alkyl group, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, and the substituent group may be d_ 8 An alkyl group, a halogen, a d- 8 haloalkyl group, a cyano group, a nitro group; the substituent R 5 represents an alkyl group or a d- 8 haloalkyl group;
  • the substituent R 6 represents a hydrogen atom, d- 8 alkyl, aryl C Q -8 alkyl, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, which may be an alkyl group, a halogen, d_ 8 haloalkyl, cyano, nitro;
  • the substituent R 7 represents -NH 2 , d- 8 alkyl, d- 8 haloalkyl.
  • the number of carbon atoms in the hydrocarbon moiety is referred to by a prefix containing the smallest and largest number of carbon atoms.
  • a prefix containing the smallest and largest number of carbon atoms For example, an alkyl group prefixed with C A _ B represents a to b carbon atoms. Alkyl.
  • d- 8 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 8 carbon atoms.
  • Alkoxy means a straight or branched, monovalent, saturated carbon aliphatic chain bonded to an oxygen atom, including but not limited to, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy Base, isobutoxy, tert-butoxy and other similar groups.
  • Alkyl means a straight or branched, monovalent, saturated carbon aliphatic chain including, but not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl , pentyl, isopentyl, hexyl and other similar groups.
  • Aryl means a cyclic aromatic hydrocarbon including, but not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthryl, and the like.
  • Halogen means a chlorine, bromine, fluorine and iodine atom or group.
  • Heteroaryl means a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon wherein one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen or sulfur. If the heteroaryl contains more than one heteroatom, these substituted heteroatoms may be the same or different.
  • Heteroaryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyran Base, furanyl, imidazolyl, oxazolyl, pyridazinyl, fluorenyl, isobenzofuranyl, isodecyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, naphthyridinyl, oxa Diazolyl, oxazinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pteridinyl, fluorenyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridine[3,4-b]fluorenyl , pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, quinazolidyl, quinolyl
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • An atom or a molecule that replaces a hydrogen atom is called a "substituent".
  • One embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the structural characteristics of which are:
  • a substituent R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen, a cyano group
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, Cu alkyl, R 4 OC ⁇ 8 alkyl, R 4 SC ⁇ 8 Alkyl, cyano, nitro, -NR 4 R 6 , -NR 4 S0 2 R 5 , -SOR 5 , -S0 2 R 5 , -S0 2 NR 4 R 6 , or -CONR 4 R 6 ;
  • the substituent R 3 represents -SOR 7 , -S0 2 R 7 , -SR 7 group
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom, d- 8 alkyl group, d- 8 halogenated alkyl group, aryl C Q -8 alkyl group, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, and the substituent group may be an alkane a halogen, a d- 8 haloalkyl group, a cyano group, a nitro group; the substituent R 5 represents a d- 8 alkyl group or a d- 8 halogenated alkyl group;
  • the substituent R 6 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, an aryl C Q -8 alkyl group, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, and these groups may be a d- 8 alkyl group, a halogen, D_ 8 haloalkyl, cyano, nitro;
  • the aryl group means a phenyl group or a naphthyl group
  • the heteroaryl group means a heteroaryl group which can be bonded to a benzene ring, such as a pyridine, a pyrazine, a pyrimidine or a pyridazine;
  • the substituent R 7 represents -NH 2 , d- 8 alkyl, d- 8 haloalkyl.
  • Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
  • a substituent R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C alkyl, R 4 ( 8 alkyl, R 4 SQ 8 alkyl, Nitro, -NR 4 R 6 , -SOR 5 ;
  • the substituent R 3 represents a -SR 7 , -S0 2 R 7 group
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a d- 8 halogenated alkyl group; a substituent R 5 represents an alkyl group or a d- 8 halogenated alkyl group;
  • the aryl group means a phenyl group, and the heteroaryl group means a pyridine;
  • the substituent R 7 represents -NH 2 , C 1-8 alkyl.
  • Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
  • a substituent R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, Cw alkyl, R 4 ( 5 alkyl, R 4 SQ 5 alkyl, Nitro, -NR 4 R 6 , -SOR 5 ;
  • the substituent R 3 represents a -SR 7 , -S0 2 R 7 group
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom, a Cw alkyl group, a d_ 5 haloalkyl group
  • the substituent R 5 represents an alkyl or d_ 5 d_ 5 haloalkyl
  • the substituent R 6 represents a hydrogen atom, a Cw alkyl group, an aryl C Q / 5 alkyl group, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, which may be a d- 5 alkyl group, a halogen, D_ 5 haloalkyl, cyano, nitro;
  • the substituent R 7 represents an alkyl group.
  • Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
  • a substituent R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a halogen
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, CM alkyl, R 4 OC (M alkyl, R 4 SC (M alkyl) , nitro, -NR 4 R 6 , -SOR 5 ;
  • the substituent R 3 represents a -SR 7 , -S0 2 R 7 group
  • the substituent R 4 represents a hydrogen atom, d 4 alkyl, d 4 haloalkyl
  • a substituent R 5 represents a d 4 alkyl group or a d 4 halogen alkyl group
  • the substituent R 6 represents a hydrogen atom, d 4 alkyl, aryl C Q 4 alkyl, wherein the aryl group may be optionally substituted by one or more groups, which may be d 4 alkyl, halogen , d_ 4 haloalkyl, cyano, nitro;
  • the substituent R 7 represents a CM alkyl group.
  • Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
  • the substituent R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an alkyl group
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, d- 3 alkyl, R 4 OC Q 4 alkyl, R 4 SC Q _ 4 alkyl, nitro, amino, -SOR 5 ;
  • the substituent R 3 represents a -SR 7 , -S0 2 R 7 group
  • the substituent R 4 represents d 4 alkyl, d 4 haloalkyl
  • the substituent R 5 represents an alkyl group.
  • Another embodiment of the invention comprises a group of compounds having the structure of formula (I), the compounds of which are structurally characterized by:
  • the substituent R 1 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group
  • the substituent R 2 represents an aryl or heteroaryl group which is independently substituted by one or more groups, wherein the substituent group may be halogen, C 1-3 ayard group, C 1-3 alkoxy group, R 4 OC 0 - 4 yard base, R 4 SC 0-4 yard base, pin base, amino group, -SOR 5 ;
  • the substituent R 3 represents a -SR 7 , -S0 2 R 7 group
  • a substituent R 4 represents an alkyl group, a d- 3 haloalkyl group
  • a substituent R 5 represents a d 3 alkyl group
  • the substituent R 7 represents a methyl group.
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
  • the compound of formula (I) is selected from the group consisting of
  • the invention further relates to salts, solvates, isomers and prodrugs of the above-mentioned inventive compounds.
  • the prodrug means any precursor of the compound represented by the above formula (I), which is capable of decomposing and releasing the compound represented by the formula (I) in the body.
  • the present invention includes each of these stereoisomers and mixtures thereof. Moreover, some of the compounds of the present invention may exist as cis-isomers. The present invention includes each of the geometric isomers thereof and mixtures thereof.
  • the invention further encompasses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof, plus one or more pharmaceutical excipients.
  • the invention further comprises a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof, for use in the manufacture of a cyclooxygenase, especially an epoxy, for the prevention or treatment of animals and humans.
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof, for use in the manufacture of a cyclooxygenase, especially an epoxy, for the prevention or treatment of animals and humans.
  • COX-2 enzyme 2
  • the invention further comprises the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammation, pain, fever in animals and humans, including Osteoarthritis, rheumatoid arthritis, acute pain, perioperative pain, postoperative pain, low back pain, periarthritis of the shoulder, neck and shoulder syndrome, tenosynovitis, dysmenorrhea, toothache, etc.
  • a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof
  • the present invention also encompasses the use of a compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof, for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of cancer, including colon cancer, breast cancer.
  • the present invention also encompasses the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of depression in animals and humans.
  • the present invention also encompasses the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of schizophrenia in animals and humans.
  • the present invention also includes a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, isomer or prodrug thereof for the preparation of a cerebral infarction, epilepsy, neurodegenerative disease for the prevention or treatment of animals and humans (The use of drugs such as Alzheimer's disease and Alzheimer's disease, adenomatous polyps, especially familial adenomas and rectal polyps.
  • the animals mentioned above include canines, equines, felines, deer, etc., such as dogs, wolves, cats, pandas, horses, deer, and the like.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that a carrier, carrier, diluent, excipient, and/or salt formed is generally chemically or physically compatible with the other constituents of a pharmaceutical dosage form and is physiologically compatible. compatible.
  • the "salt” and the “pharmaceutically acceptable salt” mean a compound represented by the formula (I) or a stereoisomer thereof, or an organic salt or an inorganic salt of a prodrug thereof. These salts may be obtained directly in the final isolation and purification of the compound, or may be reacted with a compound of formula (I), or a stereoisomer thereof, or a prodrug thereof, respectively, using a suitable organic or inorganic acid or base. And then separate to obtain the salt.
  • Commonly used salts include, for example, hydrobromide, hydrochloride, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, acetate, oxalate, besylate, palmitate, stearate, laurate, Borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthate, methanesulfonate, glucose Acid salts, lactobions, lauryl sulfonates and other similar salts.
  • salts may also include cations in alkali or alkaline earth metals such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium and others, as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and ammonium cations including, but not limited to, ammonium, tetramethylammonium. Tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, ethylamine and the like. Further examples are found in the references of this patent, Berge, et al, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
  • the salt of the compound of the formula (I) can be obtained by appropriately mixing a solution of the compound of the formula (I) with a desired acid or base. These salts may form a precipitate in the solution, which may be collected by filtration or recovered after evaporation of the solvent.
  • the compound of formula (I) may exist in unsolvated as well as solvated forms of a pharmaceutically acceptable solvent such as water, ethanol, and the like, and it is contemplated that the invention encompasses all solvated and unsolvated forms.
  • Prodrug means a compound which is a prodrug which, upon administration to a subject, releases the active drug in vivo through a chemical or physiological process (e.g., by placement at physiological pH or by enzymatic action).
  • a chemical or physiological process e.g., by placement at physiological pH or by enzymatic action.
  • Prodrugs may also include metabolic precursors of the compounds of the invention, which may not be active when administered to a subject, but may be converted in vivo to a compound of the invention. Prodrugs can also be naturally occurring or chemically synthesized compounds.
  • the compounds of formula (I) may contain asymmetric or chiral centers and thus exist in different stereoisomeric forms. It is expected that all stereoisomers of the compounds of formula (I) and mixtures thereof, including racemic mixtures, are part of the present invention. In addition, all geometric isomers and positional isomers are also included. For example, if the compound of the formula (I) contains a double bond, both the cis and trans forms and mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • Diastereomeric mixtures can be separated into their individual diastereomers on the basis of their physicochemical differences by methods well known to those skilled in the art, such as chromatography and/or fractional crystallization. Separation of enantiomers can be carried out by reacting with an optically active compound, converting the mixture of enantiomers into a mixture of diastereomers, and then separating The diastereomers are converted (e.g., hydrolyzed) to the corresponding pure enantiomers.
  • certain of the compounds of formula (I) may be atropisomers (e.g., substituted biaryls) and are also part of the present invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist as tautomers in equilibrium, and all such forms are included within the scope of the invention.
  • the invention includes isotopically-labeled compounds of formula (I), said isotopically-labeled compounds being the same as the compounds listed herein, but wherein one or more of the atoms are replaced by another atom
  • the atomic mass or mass of the atom is different from the atomic mass or mass number that is common in nature.
  • Isotopes which may be introduced into the compounds of formula (I) include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine and chlorine, i.e., 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 C1.
  • Certain isotopically-labeled compounds of formula (I), such as those labeled with radioisotopes such as 3 H and 14 C, can be used in tissue distribution analysis of compounds and or substrates.
  • the ruthenium (i.e., 3 H) and carbon 14 (BP 14 C) isotopes are particularly preferred because of their relative ease of preparation and ease of detection.
  • some isotopes, such as deuterated (ie, 2 H) may provide certain therapeutic advantages due to better metabolic stability (such as increased in vivo half-life, or reduced dosage), and therefore may be preferred in certain circumstances.
  • the isotopically-labeled compound of formula (I) can generally be prepared by methods known to those of ordinary skill in the art, such as the replacement of non-isotopically labeled reagents with isotopically labeled reagents.
  • the present invention includes all of the above-mentioned compounds, especially the compounds of formula (I), including those which exist independently or in any compatible combination.
  • the compound of the present invention mainly functions by inhibiting cyclooxygenase 2 (COX-2 enzyme). Therefore, they can be used to treat or prevent inflammation, pain and/or fever caused by various diseases or pathogens including: rheumatic fever, flu or other viral infection symptoms, colds, lower back pain, dysmenorrhea, headache, teeth Pain, muscle pain, neuralgia, synovitis, bursitis, arthritis including rheumatoid arthritis and juvenile arthritis, degenerative joint diseases including osteoarthritis, ankylosing spondylitis, lupus erythematosus, tendonitis , sprains and other injuries (such as those that occur during sports), pain after surgery or dental surgery, cancer pain. They can also be used in the treatment of skin inflammation such as psoriasis, eczema, burns and dermatitis.
  • COX-2 enzyme cyclooxygenase 2
  • the compounds of the invention may also be used to treat infectious diseases of other pathogens mediated by the COX-2 enzyme.
  • a compound of formula (I) is capable of inhibiting cell proliferation and is therefore useful for the treatment or prevention of cancer, particularly for the production of prostaglandins or cancers that express cyclooxygenase.
  • the compounds of the present invention are useful in the treatment of, for example, liver cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, cervical cancer, lung cancer, breast cancer, and skin cancer, particularly cancers of the digestive system, such as colon cancer.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment or prevention of cerebral infarction, epilepsy, depression, schizophrenia and neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and dementia.
  • the invention also includes compositions consisting of the compounds of the invention with excipients or other necessary excipients.
  • the compound of the present invention can be administered in any pharmaceutical dosage form, and as is known, the dosage form is mainly determined by the route of administration and pathology.
  • oral solid compositions include tablets, suspensions, granules, and capsules.
  • the active ingredient is at least with an inert diluent (such as lactose, starch, mannitol, microcrystalline cellulose or calcium phosphate), a binder (such as starch, gelatin, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone). )
  • an inert diluent such as lactose, starch, mannitol, microcrystalline cellulose or calcium phosphate
  • a binder such as starch, gelatin, microcrystalline cellulose or polyvinylpyrrolidone.
  • lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, and talc.
  • the tablets may be coated by known techniques to delay their disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby achieving sustained release controlled release.
  • Gastrointestinal clothes are prepared using sugar, mannitol, microcrystalline cellulose, acrylic resin, and the like.
  • Sustained release tablets may be achieved by the use of excipients which produce osmotic pressure, such as galacturonic acid polymers.
  • Oral formulations may also employ absorbable hard capsules, such as gels, in which the active compound is combined with an inert solid diluent and a lubricant or a paste material such as ethoxylated saturated glycerides to produce a controlled release effect.
  • absorbable hard capsules such as gels
  • the active compound is combined with an inert solid diluent and a lubricant or a paste material such as ethoxylated saturated glycerides to produce a controlled release effect.
  • soft gelatin capsules in which the active compound is mixed with water or an oily vehicle such as coconut oil, cotton oil, liquid paraffin or olive oil.
  • the powders and granules of the suspension prepared by the addition of water may be obtained by mixing the active compound with a dispersing or wetting agent, a suspension, and one or more preservatives, wherein the suspension may be sodium carboxymethylcellulose, Methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidine, tragacanth, xanthan gum, gum arabic, preservatives may be methyl or propyl paraben. It is also possible to add, for example, sweeteners, flavoring agents and coloring agents.
  • Oral liquid preparations include emulsions, suspensions, syrups and elixirs, usually containing an inert diluent such as distilled water, ethanol, sorbitol, glycerol or propylene glycol.
  • the compositions also contain co-adjuvants such as wetting agents, suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, preservatives or buffers.
  • the injectable preparation for injection is composed of a sterile water-soluble or water-insoluble solution, suspension or emulsion dissolved in a suitable non-toxic solvent or diluent.
  • the water-soluble solvent or suspension medium may be an isotonic solution for distilled water for injection, a green solution, and sodium chloride.
  • the non-aqueous solvent or suspending medium can be propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil (such as olive oil), or alcohol (e.g., ethanol). These components can also be used in combination with wetting agents, preservatives, emulsifiers and dispersing agents. They may be sterilized by any known method, or prepared as a sterile solid, and may be dissolved in water or any other sterile injectable medium before use. It may also be made directly from sterile raw materials and aseptically ensured throughout the manufacturing process.
  • the dosage administered and the number of administrations will depend primarily on the animal and human species, as well as the nature and severity of the condition being treated, the age and weight of the patient, and the route of administration. Generally, adult animals or adults use between 1 mg and 1000 mg per day. Between one administration or multiple administrations. However, for special cases, it may be necessary to go beyond the above range. The skilled person will determine the appropriate dose based on the specific circumstances of each case.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a compound represented by the formula (I).
  • the compound represented by the formula (I) can be produced according to the following reaction equations and discussion. Unless otherwise stated, in the following reaction equations and discussion, when R 1 represents a hydrogen atom, a halogen or a Cw alkyl group, the following steps are included: R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , X, Y That is, the group defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a d_ 5 fluorenyl group
  • the compound of the formula (V) can be obtained by first expressing a hydrogen atom by R 1 in the above step, and then further converted to the compound of the formula (VI) by reacting with a reagent.
  • Scheme 1 illustrates a method of synthesizing a compound represented by formula (I).
  • the compound formula (S3) is obtained by a condensation reaction of the compound formula (S1) and the compound formula (S2) in an inert solvent.
  • suitable solvents for the reaction include alcohols (such as methanol, ethanol, propanol), ethers (such as 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, THF, DMF), or It is a mixture of the above alcohols and ethers.
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of Lewis acid.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at 50-80 ° C for 10-30 hours.
  • the compound of the formula (S4) is obtained by reacting the compound of the formula (S3) with the compound of the formula (III) in an inert solvent, wherein L represents a leaving group such as p-toluenesulfonyl or the like.
  • suitable solvents for the reaction are alcohols (such as methanol, ethanol, propanol), ethers (such as 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, THF, DMF), or A mixture of the above alcohols and ethers.
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 .
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C, and the reflux reaction time is preferably 10 to 30 hours.
  • the compound of the formula (S5) can be obtained by reacting the compound of the formula (S4) with an oxidizing reagent in an inert solvent.
  • the most preferred solvent used in this reaction is dichloromethane.
  • the most preferred oxidizing agent used in this reaction is MCPBA (m-chloroperoxybenzoic acid).
  • the reaction is usually carried out at -20 ° C to 40 ° C, preferably at a temperature of 0 ° C.
  • the compound of the formula (S5) can be converted into the compound of the formula (S6) by reaction with a halogenating agent.
  • a preferred halogenating agent is NCS (N-chlorosuccinimide).
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of a catalyst such as AIBN (azobisisobutyronitrile).
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • Scheme 2 illustrates another method of synthesizing a compound represented by formula (I).
  • the compound formula (S8) is obtained by a condensation reaction of the compound formula (S7) and the compound formula (S2) in an inert solvent.
  • Suitable solvents for the reaction include alcohols (such as methanol, ethanol, propanol), and ethers (such as 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, THF, DMF). Or a mixture of the above alcohols and ethers.
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of Lewis acid.
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at 50-80 ° C for 10-30 hours.
  • the compound of the formula (S9) is obtained by reacting the compound of the formula (S8) with the compound of the formula (III) in an inert solvent.
  • L represents a leaving group such as p-toluenesulfonyl or the like.
  • Suitable solvents for use in the reaction include alcohols (such as methanol, ethanol, propanol), ethers (such as 1,2-dimethoxyethane, 1,2-diethoxyethane, THF, DMF), or It is a mixture of the above alcohols and ethers.
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of K 2 C0 3 , Na 2 CO 3 .
  • the reaction is usually carried out at 0 ° C to 100 ° C, and the reflux reaction time is preferably 10 to 30 hours.
  • the compound of the formula (S10) can be obtained by reacting the compound of the formula (S9) with an oxidizing reagent in an inert solvent.
  • the preferred solvent used in this reaction is dichloromethane.
  • the most preferred oxidizing agent used in this reaction is MCPBA (m-chloroperoxybenzoic acid).
  • the reaction is usually carried out at -20 ° C to 40 ° C, and the reaction temperature is preferably 0 ° C.
  • the compound of the formula (S10) can be converted into the compound formula (S11) by reaction with a halogenating agent.
  • a halogenated reagent is NCS (chlorosuccinimide).
  • NCS chlorosuccinimide
  • the reaction can be carried out in the presence of a stoichiometric or catalytic amount of a catalyst such as AIBN (azobisisobutyronitrile).
  • AIBN azobisisobutyronitrile
  • the reaction is usually carried out usually at a temperature of from 0 ° C to 100 ° C, preferably at a temperature of from 50 to 80 ° C for 10 to 30 hours.
  • DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following examples detail the preparation of the compounds of formula (I). These detailed methods are also within the scope of the invention, and methods for exemplifying the above-described general synthetic routes are also part of the invention.
  • the publication of these detailed descriptions is for illustrative purposes only and is not
  • NaSMe sodium methanethiolate
  • Na 2 S0 4 sodium sulfate sulfate
  • Ti(OiPr) 4 titanium isopropoxide tetraisopropyl titanate
  • TosMIC toluenesulfonylmethyl isocyanide p-methylbenzenesulfonylmethyl isocyanide
  • Na 2 S 2 0 3 sodium thiosulfate sodium thiosulfate
  • Step B Preparation of the compound 5-(methylthio)-2-aminopyridine (Compound 1B) 5-(Methylthio)-2-nitropyridine (270 g), iron powder (600 g), acetic acid (500 mL) and water (2 L) were heated and refluxed for 4 hours. Saturated sodium bicarbonate solution (6 L) was then added to the reaction mixture. The reaction solution was filtered, and the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • N-benzylidene-5-(methylthio)pyridin-2-amine 200 g
  • p-toluenesulfonylmethyl isocyanide 255 g
  • potassium carbonate 255 g
  • methanol 3 L
  • ethylene glycol Methyl ether 2 L
  • Step F Preparation of the compound 2-(4-chloro-5-phenyl-IH-imidazol-1-yl)-5-(methylsulfonyl)pyridine
  • Compound 1 5-(Methylsulfonyl)-2 - (5-phenyl-1H-imidazol-1-yl)pyridine (50g), N-chlorosuccinimide (20g) azobisisobutyronitrile (500mg) dissolved in 3L of tetrachloromethane, refluxed together overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, and the residual solvent was removed under reduced pressure.
  • Example 2 Preparation of 2-(4-chloro-5-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(methanesulfonyl)pyridine (Compound 2) Step A and step B are the same as those in the first embodiment.
  • Step A and Step B are the same as Embodiment 1.
  • Step A and Step B are the same as Embodiment 1.
  • Step A and Step B are the same as Embodiment 1.
  • Step A Step B is the same as Embodiment 1.
  • Example 7 Preparation of 2-(4-chloro-5-(pyridin-3-yl)-1H-imidazol-1-yl)-5-(methylsulfonyl)pyridine (Compound 7) Step A, Step B Example 1.
  • Step F Synthesis of Compound 7: Compound 7E (94 mg crude, 0.31 mmol) was dissolved in DCM (10 mL) then EtOAc (EtOAc) The mixture was stirred at room temperature overnight. After the solvent was evaporated to dryness, it was filtered.

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Description

说明书 咪唑衍生物、 制备方法及用途 技术领域
本发明涉及一类新的咪唑衍生物及其药物组合物在环氧化酶相关疾病治疗中的应用。 本 发明中的化合物能够抑制环氧化酶， 干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化， 因此， 可 以用于治疗和缓解动物和人的炎症及由炎症引发的各种疾病， 如关节炎、 神经退化性疾病、 抑郁症、 神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌， 以及人结肠癌。
背景技术
花生四烯酸的代谢产物参与了许多急、 慢性炎症发病过程。 而这一大类脂肪性的花生四 烯酸代谢产物是在一系列酶的作用下得到的。 从治疗的意义上考虑， 其中最重要的一个酶就 是前列腺素 G/H合成酶， 即环氧化酶 （COX)。 它催化产生许多血管紧张素和炎症物质， 如 前列腺素 （PGE2、 PGD2、 PGF2)， 环前列腺素 （PGI2)， 和血栓素 （TXA2) 等。
因在抗炎镇痛方面的显著活性， 非 体抗炎药（NSAIDs) 已被广泛应用于治疗疼痛及关 节炎。 NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶（COX), 也就是前列腺素 G/H合成酶（PGHs)， 从 而抑制花生四烯酸代谢形成前列腺素类物质而起作用。前列腺素， 尤其是前列腺素 PGE2， 是 在炎症发生时被检测到的主要花生酸类物质， 是导致疼痛、 发热和其他炎症相关症状的主要 介导物。 抑制前列腺素的生物合成已经被证明是抗炎药物作用的重要靶点。 然而传统非甾体 抗炎药因会导致危及生命的溃疡和肾脏毒性等副作用， 而使其在治疗上的应用受到很大的限 制。 皮质类固醇类药物虽可作为 NSAIDs的替代， 但长期使用也会产生严重的不良反应。
90年代初研究发现， 环氧化酶存在两种酶， 即 COX-1禾 B COX-2。 COX-1存在于胃、 肾 及血小板等许多正常的组织中。 NSAIDs引起的胃肠及肾的毒副作用就是由 COX-1的抑制所 导致。 而 COX-2是可诱导的酶， 在许多组织中， 如巨噬细胞、 骨细胞、 成纤维细胞及内皮细 胞中， 经一系列炎症因子或细胞因子的诱导而大量表达。
COX-2的发现使得选择性 COX-2抑制剂的合成成为可能。 高选择性的 COX-2抑制剂对 COX-1的抑制作用大大降低， 从而降低了溃疡方面的毒性， 提高了这类药的胃肠耐受力。 本 发明即阐述了一类新的选择性 COX-2抑制剂。
发明内容
本发明是关于如式 （I) 所示的化合物：
Figure imgf000003_0001
这里：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 d_5烷基、 卤素、 氰基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 C 烷基、 R4OC<^8烷基、 R4SC<^8烷基、 氰基、 硝基、 -NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6、 或者 -CONR4R6;
取代基 R3代表 -SOR7、 -S02R7、 -SR7基；
取代基 R4代表氢原子、 C 烷基、 d_8卤代烷基、 芳基 CQ_8烷基， 其中芳基可以被 1个 或多个基团选择性的取代， 取代基团可以是 d_8烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基； 取代基 R5代表 烷基或者 d_8卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 d_8烷基， 芳基 CQ_8烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团可以是 烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 -NH2、 d_8烷基、 d_8卤代烷基。
这里所说的碳氢部分中碳原子的数量是由一个含碳原子最小个数及最大个数的前缀来命 名的， 例如， 前缀为 CA_B的烷基表示含 a到 b个碳原子的烷基。 因此， d_8烷基就是指含有 1-8个碳原子的烷基。
"烷氧基"是指与一氧原子键合的直链或带支链的、 单价的、 饱和的碳脂肪链， 包括但 不限于如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基以及其它类似基团。
"烷基"是指直链或带支链的、 单价的、 饱和碳脂肪链， 包括但不限于如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 己基以及其它类似基团。
"芳基"是指一种环状的芳香烃， 包括但不限于如苯基、 萘基、 蒽基、 菲基， 以及其它 类似基团。
"卤素"是指氯、 溴、 氟和碘原子或基团。
"杂芳基"是指其中一个或多个碳原子被如氮、 氧或硫等杂原子取代的单环或多环芳香 烃。 如果杂芳基含有不只一个杂原子， 则这些取代的杂原子可以相同也可以不同。 杂芳基包 括但不限于如苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 苯并咪唑基、 苯并噁唑基、 苯并噻唑基、 苯并吡喃 基、 呋喃基、 咪唑基、 吲唑基、 吲嗪基、 吲哚基、 异苯并呋喃基、 异吲哚基、 异喹啉基、 异 噻唑基、 异噁唑基、 萘啶基、 噁二唑基、 噁嗪基、 噁唑基、 酞嗪基、 蝶啶基、 嘌呤基、 吡喃 基、 吡嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶 [3， 4-b]吲哚基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹嗪基、 喹 啉基、 喹喔啉基、 噻二唑基、 噻三唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三嗪基、 三唑基、 咕吨基以及其 它类似基团；
"取代"是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替代。 替换氢原子的原子或分 子称之为 "取代基" 。
本发明的一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征在 于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 烷基、 卤素、 氰基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 Cu烷基、 R4OC<^8烷基、 R4SC<^8烷基、 氰基、 硝基、 -NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6、 或者 -CONR4R6;
取代基 R3代表 -SOR7、 -S02R7、 -SR7基；
取代基 R4代表氢原子、 d_8烷基、 d_8卤代烷基、 芳基 CQ_8烷基， 其中芳基可以被 1个 或多个基团选择性的取代， 取代基团可以是 烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基； 取代基 R5代表 d_8烷基或者 d_8卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 C 烷基， 芳基 CQ_8烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团可以是 d_8烷基、 卤素、 d_8卤代烷基、 氰基、 硝基；
所述芳基是指苯基或者萘基； 所述杂芳基是指那些能与苯环骈合的杂芳基， 如吡啶、 吡 嗪、 嘧啶或者哒嗪；
取代基 R7代表 -NH2、 d_8烷基、 d_8卤代烷基。
本发明的另一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 烷基、 卤素；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 C 烷基、 R4( 8烷基、 R4SQ^8烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5 ;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表氢原子、 C^烷基、 d_8卤代烷基； 取代基 R5代表 烷基或者 d_8卤代烷基；
所述芳基是指苯基， 所述杂芳基是指吡啶；
取代基 R7代表 -NH2、 C1-8烷基。
本发明的另一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 烷基、 卤素；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 Cw烷基、 R4( 5烷基、 R4SQ^5烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表氢原子、 Cw烷基、 d_5卤代烷基；
取代基 R5代表 d_5烷基或者 d_5卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 Cw烷基， 芳基 CQ_5烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团可以是 d_5烷基、 卤素、 d_5卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 烷基。
本发明的另一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 烷基、 卤素；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 CM烷基、 R4OC(M烷基、 R4SC(M烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5 ;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表氢原子、 d_4烷基、 d_4卤代烷基；
取代基 R5代表 d_4烷基或者 d_4卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 d_4烷基， 芳基 CQ_4烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团可以是 d_4烷基、 卤素、 d_4卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 CM烷基。
本发明的另一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 氯原子、 溴原子、 烷基； 取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 d_3烷基、 R4OCQ_4烷基、 R4SCQ_4烷基、 硝基、 氨基、 -SOR5;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表 d_4烷基、 d_4卤代烷基；
取代基 R5代表 烷基。
本发明的另一种实施方式包括一组具有式（I)结构的化合物， 其所述化合物的结构特征 在于：
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 氯原子、 甲基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、 C1-3院基、 C1-3院氧基、 R4OC0-4院基、 R4SC0-4院基、 銷基、 氨基、 -SOR5;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表 烷基、 d_3卤代烷基；
取代基 R5代表 d_3烷基；
取代基 R7代表甲基。
本发明的一个更优选实施方式中， 式 （I) 的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基） -2- (5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氯苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯- 5 -苯基- 1H -咪唑- 1 -基） -2 - (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶， 5- (4- -氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- -氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- -氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4- -氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- -氯 -5- (3-氯 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- -氯 -5- (3-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- -氯 -5- (3-氟 -4-甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- -氯 -5- (2-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- - (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- - (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- . (3-氟苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- . (3-氟 -4-甲基苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- . (2-氟苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基） -2- (5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） 吡啶，
4-甲基 -3- (1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (5- (2-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氯 -4甲基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-甲氧基 -4-甲基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
4-氯 -3- (1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2， 4-二氯 -3- (1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (5- (2-氯 -4 甲氧基吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
3， 4-二氯 -5- (1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) 吡啶，
2- (5- (3， 5-二乙氧基苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (4-乙氧基苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑 -1-基) 吡啶，
2- (5- (4- (亚甲基磺酰基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (4- (亚乙磺酰基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
N，N-二甲基 -4- (1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 苯胺，
2- (5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶， - (4-氯 -5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4-氯 -5- (2-氯 -4 甲氧基吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶， ， 4-二氯 -5- (4-氯小 ( 5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，- (4- -氯 -5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4- -氯 -5- ( 3， 5-二乙氧基苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，- (4- -氯 -5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4- -氯 -5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4- -氯 -5- (4- (甲硫基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，- (4- -氯 -5- (4- (乙硫基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，- (4- -氯 -5- (4-乙氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，- (4- -溴 -5- (4-氟苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
- ( 5- . (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4- -氯 -5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，- (4- -氯 -5- ( 3， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (4- -氯 -5- ( 3-氟苯基） -1H-B米 P坐小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
- (4- -氯 -5- ( 3-氟 -4-甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，- (4- -氯 -5- (2-氟苯基） -1H-B米 P坐小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
- (4- -氯 -5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，- ( 5- . (4-氟苯基） -1H-B米 P坐小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
- (甲基磺酰基） -5- ( 5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶，
- ( 5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- ( 3-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- ( 3-氟 -4-甲基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- (2-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- (甲基磺酰基） -5- ( 5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） 吡啶，-甲基 -3- ( 1- ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
- ( 5- (2-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
- ( 5- ( 3-氯 -4甲基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶， 5- ( 5- ( 3-甲氧基 -4-甲基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- ( 5- (4-氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5-(5—(4-氯吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐 -1-基） -2- (甲基磺酰基)吡啶，
2， 4-二氯 -3- ( 1- ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2—氯—4-甲氧基 -3- ( 1- ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
3， 4-二氯 -5- ( 1- ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- ( 5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) 吡啶，
5- ( 5- ( 3， 5-二乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- ( 5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- ( 5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑 -1-基) 吡啶，
5- ( 5- (4- (亚甲基磺酰基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- ( 5- (4- (乙磺酰基） 苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
N，N-二甲基 -4- ( 1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 苯胺，
5- ( 5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯 -5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2—氯—3- (4-氯小 ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) -4-甲氧基吡啶， 3， 4-二氯 -5- (4-氯小 ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- ( 3， 5-二乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4- (甲硫基) 苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4- (乙硫基) 苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
3- (4-氯小 ( 6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) -4-乙氧基吡啶， 5- (4善 5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- ( 5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- ( 3， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- ( 3-氯 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。 本发明的一个更进一步的优选实施方式中， 式 （I) 的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶， 5- (甲基磺酰基) -2- ( 5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基） -2- ( 5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (2， 4-二氯苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯- 5 -苯基- 1H -咪唑- 1 -基） -2 - (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- ( 5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。
本发明的一个更进一步的优选实施方式中， 式 （I) 的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- ( 5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基） -2- ( 5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (2， 4-二氯苯基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- ( 5- ( 3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶， 2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-B米 P坐 -1-基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯- 5 -苯基- 1H -咪唑- 1 -基） -2 - (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑 -1-基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。
本发明还涉及上述发明化合物的盐、 溶剂合物、 异构体和前体药物。 所谓前体药物是指 上述式 （I) 所代表化合物的任何前体， 在体内能够分解和释放式 （I) 所代表的化合物。
式 （I) 所代表的一些化合物是可以存在手性中心的， 因此会产生各种立体异构体。 本发 明也包括这其中的每个立体异构体及其混合物。 而且， 本发明中的一些化合物可能存在顺反 异构体。 本发明包括其中的每个几何异构体及其混合物。
本发明还包括药用组合物， 由有效剂量的式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合 物、 异构体或前体药物加上一个或多个药用辅料所组成。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于预防或治疗动物和人的由环氧化酶， 特别是环氧化酶 2 (COX-2), 介导的疾病的药 物中的应用。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于治疗动物和人的炎症、 疼痛、发烧的药物中的应用， 包括骨关节炎、类风湿关节炎、 急性疼痛、 围手术期疼痛、 手术后疼痛、 腰痛、 肩关节周围炎、 颈肩腕症候群、 腱鞘炎、 痛 经、 牙痛等。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于预防或治疗癌症， 包括结肠癌、 乳腺癌的药物中的应用。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于预防或治疗动物和人的抑郁症的药物中的应用。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于预防或治疗动物和人的精神分裂症的药物中的应用。
本发明还包括式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物在 制备用于预防或治疗动物和人的脑梗死、 癫痫、 神经退行性疾病 （如阿尔兹海默氏病和老年 痴呆症）、 腺瘤息肉尤其是家族性腺瘤直肠息肉的药物中的应用。
上面所述的动物包括犬科、 马科、 猫科、 鹿科等， 如狗、 狼、 猫、 熊猫、 马、 鹿等。
"药学上可接受的"是指某载体、 运载物、 稀释剂、 辅料， 和 /或所形成的盐通常在化学 上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容， 并在生理上相兼容。 "盐"和 "可药用的盐"是指式 （I )所示的化合物或其立体异构体， 或其前药的有机盐 和无机盐。 这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到的， 或者是通过使用合适的 有机或无机酸或碱分别与式 （I )所示化合物， 或其立体异构体， 或其前药反应， 然后分离获 得盐。 常用的盐包括如氢溴酸盐、 盐酸盐、 硫酸盐、 硫酸氢盐、 硝酸盐、 醋酸盐、 草酸盐、 苯磺酸盐、 棕榈酸盐、 硬脂酸盐、 月桂酸盐、 硼酸盐、 苯甲酸盐、 乳酸盐、 磷酸盐、 甲苯磺 酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 延胡索酸盐、 琥珀酸盐、 酒石酸盐、 萘酸盐、 甲磺酸盐、 葡萄 糖酸盐、 乳糖酸盐、 十二烷基磺酸盐以及其它类似盐。 这些盐可能也包括碱或碱土金属中的 阳离子， 如钠、 锂、 钾、 钙、 镁以及其它类似物， 以及无毒的铵、 季铵和铵阳离子， 包括但 不限于铵、 四甲基铵、 四乙铵、 甲胺、 二甲胺盐、 三甲基胺盐、 三乙胺盐、 乙胺以及其它类 似物。 其他例子详见本专利的参考文献 Berge， et al, J. Pharm. Sci., 66， 1-19 (1977)。
式 （I ) 所示化合物的盐可以通过将式 （I ) 所示化合物的溶液与所需酸或碱适当进行混 合而得到。 这些盐可能在溶液中形成沉淀， 可以通过过滤而收集， 或在溶剂蒸发后回收而得 到。
式（I ) 的化合物可以以非溶剂化形式或者诸如水， 乙醇等的可药用溶剂的溶剂化形式存 在， 且可预期的是本发明包括所有溶剂化和非溶剂化的形式。
"前药"是指一种作为药物前体的化合物， 该化合物可在对主体给药后在体内通过一个 化学或生理过程 （例如， 通过置于生理 pH值或通过酶作用） 释放活性药物。 关于前药的合 成与使用的讨论，参见 T. Higuchi和 W. Stella的文章： "Prodrugs as Novel Delivery Systems, " vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press > 1987。 这两篇文章的内容均 被引用并入本文中。 "前药"也可包括本发明化合物的代谢前体， 该类前药在对主体给药时 可能不具有活性， 但可在体内转化为本发明的化合物。 前药也可以是天然存在或者化学合成 的化合物。
式 （I ) 所示的化合物可以包含不对称或手性中心， 从而以不同的立体异构体形式存在。 可预期的是， 所有式（I )所示的化合物的立体异构体及其混合物， 包括外消旋混合物都是本 发明的一部分。 另外， 也包括所有的几何异构体和位置异构体。 例如： 如果式 （I )所示的化 合物含有双键， 则其顺式与反式两种形式及其混合物也都包括在本发明的范围之内。
非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法（如色谱法和 /或分步结晶 法） 基于它们的物理化学差异来分离为它们的各个非对映异构体。 对映异构体的分离可通过 与具有光学活性的化合物反应， 将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物， 然后分离 非对映异构体， 再将单独的非对映异构体转化 （如水解） 成相应的纯对映异构体。 另外， 某 些式 （I) 所示的化合物可以为阻转异构体 （如， 取代的联芳烃） ， 也是本发明中的一部分。
式（I) 的化合物还可以作为处于平衡中的互变异构体存在， 且所有这些形式都包括在本 发明的范围内。
本发明的一种实施方式中， 本发明包括了同位素标记的式（I)化合物， 所述同位素标记 化合物是指与本文中所列化合物相同， 但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代， 该原 子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。 可以引入式（I)化合物 中的同位素包括包括氢、 碳、 氮、 氧、 磷、 氟和氯， 即 、 3H、 13C、 14C、 15N、 170、 180、 31P、 32P、 35S、 18F 和 36C1。 含有上述同位素和 /或其它原子同位素的式 （I) 的化合物及其立 体异构体和前药， 以及该化合物、 立体异构体或者前药的可药用的盐均应包含在本发明范围 之内。
某些同位素标记的式 （I) 化合物， 例如那些被如 3H和 14C等放射性同位素标记的化合 物， 可被用作化合物和或底物的组织分布分析中。 氚 （即 3H) 和碳 14 ( BP 14C) 同位素因其 相对容易制备和易于检测而特别优选。 另外， 一些同位素， 如氘代 （即 2H) ， 由于有更好的 代谢稳定性 （如提高体内半衰期、 或者降低给药剂量） 从而提供某些治疗优势， 因此， 可在 某些情况下优选。 所述同位素标记的式（I)化合物通常可用本领域普通技术人员已知的方法 诸如用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
本发明包括所有上述提到的化合物， 尤其是式（I)所示的化合物， 其中包括那些独立存 在的或者是任何可兼容的组合。
如上所述， 本发明中的化合物主要通过抑制环氧化酶 2 (COX-2酶）而发挥作用。 因此， 它们可被用作治疗或预防各种疾病或病原体引起的炎症、 疼痛和 /或者发热， 这些疾病包括： 风湿热、 流感或其他病毒感染症状、 感冒、 腰颈疼痛、 痛经、 头疼、 牙疼、 肌肉痛、 神经痛、 滑膜炎、 滑液囊炎、 关节炎包括类风湿性关节炎及幼年型关节炎、 退行性关节疾病包括骨关 节炎、 强直性脊柱炎、 红斑狼疮、 肌腱炎、 扭伤拉伤及其他的损伤 （如那些在体育运动中发 生的损伤） 、 外科或牙科手术后的疼痛、 癌症疼痛。 他们还可用于皮肤炎症的治疗， 如牛皮 癣、 湿疹、 烧伤和皮炎。
本发明的化合物还可以用于治疗由 COX-2酶介导的其他病原体的感染疾病。例如，式（I) 化合物能够抑制细胞增殖， 从而可用于癌症的治疗或预防， 尤其是产生前列腺素或者表达环 氧化酶的癌症。 本发明的化合物可用于治疗， 例如， 肝癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 卵巢癌、 前列 腺癌、 宫颈癌、 肺癌、 乳腺癌和皮肤癌， 特别是消化系统癌症， 如结肠癌。 本发明的化合物还能用于治疗或预防脑梗死、 癫痫、 抑郁、 精神分裂症和神经退行性疾 病， 如阿尔兹海默氏疾病和痴呆。
根据这里所叙述的产品活性， 本发明还包括由本发明中的化合物与赋形剂或者其他必要 的辅料组成的组合物。 本发明中的化合物可以以任何药用剂型服用， 而正如大家所知道的， 以何种剂型主要由给药途径和病理所决定。
根据本发明内容， 口服固体组合物包括片剂、 混悬液、 颗粒剂和胶囊。 在片剂中， 活性 成分至少与一种惰性稀释剂 （如乳糖、 淀粉、 甘露醇、 微晶纤维素或磷酸钙） 、 粘合剂 （如 淀粉、 凝胶、 微晶纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮） 及润滑剂 （如硬脂酸镁、 硬脂酸、 滑石粉） 混合。 片剂可以通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收， 进而达到缓释控释的 目的。 胃肠衣是用糖、 甘露醇、 微晶纤维素、 丙烯酸树脂等制备的。 缓释片剂可能是通过使 用产生渗透压的赋形剂实现的，如半乳糖醛酸聚合物。 口服制剂还可能应用可吸收的硬胶囊， 如凝胶， 其中活性化合物与惰性固体稀释剂和润滑剂或者如乙氧基饱和甘油酯的糊状材料， 也能够产生控释的作用。 也可能应用软凝胶胶囊， 其中活性化合物与水或者油性介质混合， 如椰子油、 棉花油、 液体石蜡或者橄榄油。
通过加入水制备混悬液的粉末和颗粒可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂、 混悬剂 及一种或多种防腐剂混合得到， 其中混悬剂可能为羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、 羟丙基甲 基纤维素、 藻酸钠、 聚乙烯吡咯烷、 黄蓍胶、 黄原胶、 阿拉伯树胶， 防腐剂可能为对羟基苯 甲酸甲酯或丙酯。 还可能添加如甜味剂、 调味剂和着色剂。
口服液体制剂包括乳剂、 混悬液、糖浆和酏剂， 通常其中会添加惰性稀释剂， 如蒸馏水、 乙醇、 山梨醇、 甘油或丙二醇。 所谓组合物还含有共佐剂， 如润湿剂、 混悬剂、 甜味剂、 调 味剂、 防腐剂或缓冲液。
根据本发明， 注射用注射制剂是由无菌水溶性或非水溶性溶液、 混悬液或乳液溶于合适 的无毒溶剂或稀释液中组成的。 水溶性溶剂或混悬介质可以是注射用蒸馏水、 格林溶液和氯 化钠等渗溶液。 而非水溶性溶剂或混悬介质可以是丙二醇、 聚乙二醇、 蔬菜油 （如橄榄油） 、 或醇 （如乙醇） 。 这些组分也可以与湿润剂、 防腐剂、 乳化剂和分散剂联合使用。 它们可以 通过任何已知的方法进行灭菌， 或者制备成无菌固体组成， 并可以在使用前在水中或任何其 他无菌可注射的介质中溶解。 它也可能直接用无菌的原材料制成， 并在整个生产过程中保证 无菌。
给药剂量及给药次数主要取决于动物和人的种类， 以及所治疗疾病的性质和严重性、 患 者的年龄和体重， 以及给药途径。 通常来说， 成年动物或成人的每天用量在 lmg到 lOOOmg 之间， 可以是一次给药或多次给药。 但是， 对于特殊病例， 也可能需要超出上述范围。 本专 业的技术人员将会根据每个病例的具体情况而决定合适的剂量。
本发明的另一个目的是提供式（I)所代表化合物的制备工艺。 式（I)所代表化合物可以 根据下面反应方程式和讨论来制备。 除非特别说明， 下面反应方程式及讨论中， 当 R1代表氢 原子、 卤素或者 Cw烷基时， 包括以下步骤： R2， R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 X、 Y即为上述定 义的基团。
当 R1代表氢原子或者 d_5垸基时， 包括以下步骤：
a) 用通式 II所代表的亚胺与通式 III所代表的异腈反应， 得到化合物式 (IV), 其中式 (Π) 中的 X、 Y、 R2和 R7即为上述定义的基团， 其中式 (ΠΙ)中的 L代表一个离去基团；
R2
(\
Ν、 X、
、SR7
(II)
L丫 NC
R1
(III)
b) 氧化式 (IV)所代表的硫醚 (V)，
Figure imgf000015_0001
(V)
当 R1代表卤素时， 可先通过上述步骤中 R1代表氢原子时得到化合物式 (V)， 然后再进 一步通过与 ^代试剂反应而转化成化合物式 (VI)。
Figure imgf000016_0001
(VI)
对于本专业技术人员显而易见的是， 化合物的确切制备方法是可根据化学结构而略有不 同的。 而且， 在下面所阐述的多数制备过程中， 利用常规的的保护基团来保护不稳定或活泼 基团是必要的。上述保护基团的性质， 以及它们引入或去除的制备方法都是公开的技术。（实 例见 Greene T. W. "有机合成中的保护基团"， John Wiley & Sons, 纽约， 1981 )
， 包括方案 1和方案 2， 如下：
Figure imgf000016_0002
S5 S6
方案 1 阐明了一种合成式 （I ) 所代表化合物的方法。 根据上述方案 1， 化合物式 (S3)是 通过化合物式 (S1)和化合物式 (S2)在惰性溶剂中縮合反应而得到的。该反应中所适用的溶剂包 括醇（如甲醇、 乙醇、丙醇）， 醚（如 1， 2-二甲氧基乙烷、 1， 2-二乙氧基乙烷、 THF、 DMF)， 或者是上述醇及醚的混合物。 该反应可以在化学当量或催化量的路易氏酸存在下进行。 该反 应通常在 0 °C到 100 °C下进行， 优选条件为 50-80 °C下反应 10-30个小时。
化合物式 (S4)是通过化合物式 (S3)和化合物式 (III)在惰性溶剂中反应得到的， 其中 L代表 离去基团， 例如： 对甲苯磺酰基等。适用于该反应的溶剂有醇（如甲醇、 乙醇、丙醇）， 醚（如 1， 2-二甲氧基乙烷、 1， 2-二乙氧基乙烷、 THF、 DMF)， 或者是上述醇及醚的混合物。 该反 应可以在化学当量或催化量的 K2C03、 Na2C03的存在下进行。 该反应通常在 0°C到 100°C 下进行， 回流反应时间优选 10-30个小时。 化合物式 (S5)可以通过化合物式 (S4)与氧化试剂在惰性溶剂中反应得到。该反应中所用的 最佳溶剂为二氯甲烷。 该反应中所使用的最佳氧化剂为 MCPBA (间氯过氧苯甲酸）。 该反应 通常在 -20°C到 40°C下进行， 优选反应温度为 0°C。
当取代基 R1为氢原子时， 化合物式 (S5)可通过与卤代试剂反应而转化成化合物式 (S6)。 优选的卤代试剂为 NCS (N-氯代丁二酰亚胺）。 该反应可以在化学当量或催化量的催化剂存 在下进行， 如 AIBN (偶氮二异丁腈）。 该反应通常在 0°C到 100°C下进行， 优选为 50-80°C， 反应 -30个小时。
Figure imgf000017_0001
S10 S1 1
方案 2阐明了另一种合成式 （I) 所代表化合物的方法。 根据上述方案 2， 化合物式 (S8) 是通过化合物式 (S7)和化合物式 (S2)在惰性溶剂中縮合反应而得到的。该反应中所适用的溶剂 包括醇 （如甲醇、 乙醇、 丙醇）， 和醚 （如 1， 2-二甲氧基乙烷、 1， 2-二乙氧基乙烷、 THF、 DMF), 或者是上述醇及醚的混合物。 该反应可以在化学当量或催化量的路易氏酸存在下进 行。 该反应通常在 0°C到 100°C下进行， 优选条件为为 50-80°C， 反应 10-30个小时。
化合物式 (S9)是通过化合物式 (S8)和化合物式 (III)在惰性溶剂中反应得到的。其中 L代表 离去基团， 例如： 对甲苯磺酰基等。 适用于该反应中的溶剂包括醇 （如甲醇、 乙醇、 丙醇）， 醚（如 1， 2-二甲氧基乙烷、 1， 2-二乙氧基乙烷、 THF、 DMF), 或者是上述醇及醚的混合物。 该反应可以在化学当量或催化量的 K2C03、Na2C03的存在下进行。该反应通常在 0°C到 100°C 下进行， 回流反应时间优选 10-30个小时。
化合物式 (S10)可以通过化合物式 (S9)与氧化试剂在惰性溶剂中反应得到。 该反应中所用 的优选溶剂为二氯甲烷。 该反应中所使用的最佳氧化剂为 MCPBA (间氯过氧苯甲酸）。 该反 应通常在 -20°C到 40°C下进行， 反应温度优选为 0°C。
当取代基 R1为氢原子时，化合物式 (S10)可通过与卤代试剂反应而转化成化合物式 (Sll)。 最佳的卤代试剂为 NCS (氯代丁二酰亚胺）。 该反应可以在化学当量或催化量的催化剂存在 下进行， 如 AIBN (偶氮二异丁腈）。 该反应通常在该反应通常在 0°C到 100°C下进行， 优选 反应温度为 50-80°C， 反应 10-30个小时。 具体实施方式 下面的例子详述了式（I)化合物的制备方法。这些详细的方法也属于本发明的范围之内， 并且用于例证上述通用合成路径的方法也是本发明的一部分。 这些详细叙述的发布仅用于例 证， 对于本发明的范围没有限制。
MeOH: methanol 甲醇
NaSMe: sodium methanethiolate 甲硫醇内
EtOAc: ethyl acetate 乙酸乙酉旨
Na2S04: sodium sulfate硫酸钠
AcOH: acetic acid 乙酸
NaHC03: sodium bicarbonate碳酸氢钠
Ti(OiPr)4: titanium isopropoxide钛酸四异丙酯
THF: tetrahydrofuran 四氢呋喃
K2C03: Potassium carbonate碳酸钾
DME: dimethoxyethane 乙二醇二甲醚 （1， 2-二甲氧基乙烷）
TosMIC: toluenesulfonylmethyl isocyanide对甲基苯磺酰甲基异腈
mCPBA: meta-chloro peroxybenzoic acid 间氯过氧苯甲酸
DCM: dichloromethane 二氯甲烷
Na2S203: sodium thiosulfate硫代硫酸钠
NCS: N-chlorosuccinimide N-氯代丁二酰亚胺
CC14: Carbon tetrachloride 四氯甲烷
AIBN: azobisisobutyronitrile偶氮二异丁腈 以下列举了实施例 1~7的制备方法，但不应理解为对本发明的限制。表 1列举了实施例 1-7中的化合物结构式及化学名称， 结构确证数据见表 2: 表 1 实施例 1-7的结构式及化学名称
实施例 结构式 化学名 （英文） 化学名 （中文）
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
骈凝 ¾敏^ in m^ ι挲
Figure imgf000020_0002
61·
0Z8080/ll0ZN3/X3d I006S0 Z OAV 4-甲基苯 400 MHz： 2.39 (3H, s), 3.14 (3H, s), 6.91 (lH, d), 7.12 (2H, d), 7.19
3E H 314
基 (2H, d 7.20 (1H, s), 8.07 (1H, dd), 8.30 (1H, s), 9.05 (1H, d)
2 4-二氯 400 MHz : 3.13 (3H, s), 6.92 (1H, d), 7.42 (2H, d 7.49 (1H, s 8.16
4 CI 403
苯基 (lH, dd 8.33(1H, s), 8.97 (lH, d)
4-甲氧基 400 MHz : 3.13 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.82 (1H, d), 6.97 (2H, d),
5 CI 365
苯基 7.21-7.23 (2H, m), 8.06 (lH, d), 8.24 (1H, s), 9.03 (1H, s)
4-甲氧基 400 MHz： 3.14 (3H, s 3.85 (3H, s 6.90-6.93 (3H, m 7.15-7.17 (3H,
5E H 330
苯基 m 8.07 (1H, dd), 8.28 (1H, s 9.05 (1H, d)
3-氟 -4-甲 400 MHz : 3.15 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.85 (lH, d, 7.00-7.07 (3H, m
6 CI 383
氧基苯基 8.11 (lH, dd), 8.22 (1H, s), 9.04 (1H, d)
3-氟 -4-甲 400 MHz： 3.18 (3H, s 3.96 (3H, s 6.96-7.03 (3H, m 7.23-7.26 (2H,
6E H 348
氧基苯基 m 8.16 (lH, dd 8.31 (1H, s), 9.08 (1H, s)
400 MHz： 3.15 (3H, s), 6.93 (1H, d), 7.40-7.43 (1H, m), 7.71 (1H, d),
7 CI 3-吡啶基 336
8.15-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.66 (1H, d), 9.03 (1H, d) 实施例 1~7的合成路线如下图所示:
Figure imgf000021_0001
1 B 1 ~7C
TosMIC, K2CO,
,
DME, MeOH
Figure imgf000021_0002
化合物1〜 7D 化合物 1 ~7E 化合物 1 -7
实施例 1. 化合物 2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备 （化合物 1)。 步骤 A.化合物 5- (甲硫基） -2-硝基吡啶的制备 （化合物 1A)
在 5-氯 -2-硝基吡啶 C300g)的甲醇 C4000 mL)溶液中， 将甲硫化钠 C150g)的甲醇 (；2000 mL)溶 液逐滴加入， 并保持反应温度低于 0°C。 滴加完毕后， 反应物升至室温， 搅拌过夜。 除去反 应混合物的溶剂， 然后在残留物中加入 5升水， 用乙酸乙酯进行萃取。 有机层用饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓縮后得到黄色固体的目标化合物（270g)。 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) δ 2.61 (3Η, s)， 7.73 (1Η, dd), 8.18 (1H, d)， 8.40 (1H, d). LC-MS m/z： 171 [M++l]。 步骤 B. 化合物 5- (甲硫基） -2-氨基吡啶的制备（化合物 1B) 将 5- (甲硫基) -2-硝基吡啶 （270g)、 铁粉 ( 600g)、 乙酸 ( 500 mL)及水 (2L) 一起加 热回流反应 4个小时。 然后将饱和的碳酸氢钠溶液 （6L) 加入到反应混合物。 过滤反应液， 并用乙酸乙酯萃取滤液。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤后， 减压去除残 留溶液以得到目标化合物 （185g)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.39 (3Η, s), 4.49 (2Η， brs)， 6.47 (1Η, d), 7.50 (1H, dd), 8.11 (lH，d)。 LC-MS m/z : 141 [M++1]。
步骤 C.化合物 N-亚苄基 -5- (甲硫基） 吡啶 -2-胺的制备（化合物 1C)
将 5- (甲硫基） -2-氨基吡啶 （185g)溶于 2L四氢呋喃， 然后加入 500 mL钛酸四异丙酯 和苯甲醛 （155g)。 反应液加热回流过夜， 然后冷却到室温， 加入 10L水。 反应混合物用乙 酸乙酯萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤后， 减压去除残留溶剂以得 到目标化合物 （200g)。
步骤 D.化合物 5- (甲硫基） -2- ( 5-苯基 -1H-咪唑 -1-基） 吡啶的制备（化合物 1D)
将 N-亚苄基 -5- (甲硫基）吡啶 -2-胺（200g)、对甲苯磺酰甲基异腈（255g)、碳酸钾（255g)、 甲醇 （3L) 和乙二醇二甲醚 （2L) —起回流反应过夜。 反应物冷却至室温， 并加入 10L水， 用乙酸乙酯萃取。 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压去除溶剂。 粗产 物用柱层析纯化而得到棕色固体的目标化合物（ 118g，产率 50%)。1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 2.52 (3Η, s), 6.74-6.77 (1Η, dd), 7.18-7.22 (3H, m), 7.30-7.33 (3H, m), 7.45-7.48 (1H, dd), 8.05-8.05 (lH, d), 8.38-8.39 (1H， d)。 LC-MS m/z : 268 [M++l]。
步骤 E. 化合物 5- (甲磺酰基） -2- ( 5-苯基 -IH-咪唑 -1-基） 吡啶的制备（化合物 1E)
将间氯过氧苯甲酸 (230g) 和 5- (甲硫基) -2- ( 5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶 ( 118g) 溶 于 3L二氯甲烷中，在 0°C下搅拌反应 2小时。反应结束后，加入 lOOOmL饱和 Na2S203溶液。 混合液用二氯甲烷萃取， 有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤浓縮后， 粗品用 柱层析纯化而得到目标化合物 ( 50g)。 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 3.14 (3Η, s)， 6.90 (IH, d)， 7.24 (3H, m)， 7.39 (3H, m)， 8.06(lH，dd)， 8.30 (1H， s), 9.05 (1H， d); LC-MS m/z： 300 [M++l]， 纯度 (HPLC) > 95%。
步骤 F.化合物 2- (4-氯 -5-苯基 -IH-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合物 1 ) 将 5- (甲基磺酰基） -2- ( 5-苯基 -1H-咪唑 -1-基）吡啶（50g)， N-氯琥珀酰亚胺（20g) 偶 氮二异丁腈 （500mg) 溶于 3L四氯甲烷中， 一起回流反应过夜。 将反应混合液冷却至室温， 并且减压去除残留溶剂。粗品经柱层析纯化得到目标化合物（15g)。1H-NMR C300MHz， CDC13): δ 3.12 (3Η, s), 6.78 (IH, dd), 7.28 (2H, m), 7.44 (3H, m), 8.06 (1H， dd)， 8.25 (IH, s), 9.03(1H, dd); LC-MS m/z： 335 [M++l]， 纯度 (HPLC) > 95%。
实施例 2: 2- (4-氯 -5- (4-氟苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合物 2) 步骤 A、 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 2C的合成：
化合物 1B ( 340 mg, 2.4 mmol)溶于 （20 mL) THF中， 然后分别加入 4-氟苯甲醛（301 mg， 2.4 mmol), Ti(OiPr)4 (2.1 mL)。 反应液加热回流两天。 冷却至室温， 将反应液倒入饱和 NaHC03溶液中。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤， 浓縮后的产品 2C (678 mg， 粗品)不纯化直接用于下一步反应。
步骤 D.化合物 2D的合成：
化合物 2C ( 678 mg, 4.2 mmol)溶于（ 10 mL) DMF中，加入 TosMIC(806 mg, 4.2mmol)， K2C03 (951 mg, 7.0 mmol)的 (25 mL) 甲醇溶液。 混合物加热回流 2天。 冷却至室温后， 反 应液倒入水中。 用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤后， 溶 剂蒸干得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物 2D( 160 mg, 20%) o 1H-NMR (400 MHz, CDCls): δ 2.51 (3H, s)， 6.75 (1H， d)， 7.21 (1H， d)， 7.26-7.29 (3H, m)， 7.40 (1H， s)， 7.48-7.51 (IH, m)， 8.16 (lH, d), 8.30 (1H， d); LC-MS: 286[M++1]。
步骤 E.化合物 2E的合成：
化合物 2D (160 mg, 0.56 mmol)溶于 (20 mL) DMF中， 在 -20 °C下加入 mCPBA(430 mg, 2.8 mmol ) 的 DMF (10 mL)溶液， 反应液在 -20°C搅拌 5小时， 反应结束后， -20°C下加入 (30 mL)饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCM(2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色固体化合物 2E (192 mg， 粗品)， 不经过纯化直接用 于下一步反应。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.08 (3H， s)， 6.85 (1H， d， 7.01-7.05 (2H, m), 7.14-7.19 (3H, m), 8.05 (1H， dd)， 8.22 (IH, s), 8.98 (1H， d); LC-MS: 318[M++1]。
步骤 F.化合物 2的合成：
化合物 2E的粗品（192 mg， 0.56 mmol) 溶于 DCM (lO mL)中， 然后加入 NCS (112 mg， 0.84 mmol)和 AIBN (5.0 mg)的吡啶 （lO mL) 溶液。 混合液室温搅拌过夜。 过滤。 溶剂蒸干 后，粗品用硅胶柱纯化得到化合物 2 (42 mg, 21%)。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.14 (3Η, s), 6.82 (IH, d), 7.17-7.13 (2H, m), 7.31-7.27 (2H, m), 8.10 (IH, dd), 8.23 (IH, s), 9.04 (1H， d)。 纯度 (HPLC ) >95%， LC-MS: 353 [M++l]。
实施例 3: 5- (甲磺酰基） -2- ( 5-对甲苯基 -IH-咪唑 -1-基） 吡啶的制备（化合物 3 )
步骤 A、 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 3C的合成：
化合物 1B (490 mg， 3.5 mmol) 溶于 THF (30 mL)中， 分别加入 4-甲基苯甲醛 (420 mg， 3.5 mmol) 和 Ti(OiPr)4 (5.2 mL)。 混合液加热回流 1天， 冷至室温后倒入饱和 NaHC03水溶 液中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 溶剂蒸 干后得到化合物 3C (1.10 g， 粗品)， 不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤 D.化合物 3D的合成：
化合物 3C (800 mg， 3.0 mmol) 溶于 DME (10 mL)中，加入 TosMIC (780 mg， 4.5 mmol) ， K2CO3 (1.00 g, 7.5 mmol)的 MeOH (25 mL) 溶液。 混合液加热回流 1天。 冷却至室温后， 反 应液倒入水中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化， 得到黄色固体化合物 3D (100 mg， 12%) 1H-NMR (400 MHz, CDCls): δ 2.36 (3H, s), 2.53 (3H, s), 6.76 (1H, d), 7.07-7.18 (5H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.05 (1H, s)， 8.39 (1H, d); LC-MS: 282[M++1]。
步骤 E.化合物 3E的合成：
化合物 3D (100 mg， 0.36 mmol)溶于 (20 mL) DMF中， 在 -20 °C下加入 mCPBA(300 mg， 1.8 mmol ) 的 DMF (10 mL)溶液， 反应液在 -20°C搅拌 5小时， 反应结束后， -20°C下加入 (30 mL)饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCM(2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色油状化合物 3E (70 mg， 粗品， 62%)， 不经过纯化 直接用于下一步反应。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.39 (3Η, s), 3.14 (3H, s), 6.91 (1H， d)， 7.12 (2H, d)， 7.19 (2H, d)， 7.20 (1H， s)， 8.07 (1H， dd)， 8.30 (1H， s)， 9.05 (1H， d); LC-MS: 314[M++1]。
步骤 F.化合物 3的合成：
化合物 3E (70 mg， 0.22 mmol) 溶于 DCM (10 mL)中，然后加入 NCS (32 mg， 0.25 mmol) 和 AIBN (5.0 mg) 的吡啶 (10 mL)的吡啶溶液， 混合液室温搅拌过夜。溶剂蒸干后， 粗品用硅 胶柱纯化得到化合物 3 (19 mg， 25%) 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ2.41 (3Η, s), 3.13 (3H, s), 6.80 (1H， d)，7.18 (2H, d)，7.25 (2H, d)，8.05 (1H， dd)，8.25 (1H， s), 9.03 (1H， d).纯度 HPLC>95%， LC-MS: 349 [M++l]。
实施例 4: 2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（化合 物 4)
步骤 A、 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 4C的合成：
化合物 1B(340 mg， 2.4 mmol) 溶于 THF (30 mL)中，分别加入 2， 4-二氯苯甲醛 (425 mg， 2.4 mmol) 和 Ti(OiPr)4 (2.2 mL)。 混合液加热回流两天， 冷至室温后倒入饱和 NaHC03水溶 液中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 溶剂蒸 干后得到化合物 4C (738 mg， 粗品)， 不经过纯化直接用于下一步反应。 步骤 D.化合物 4D的合成：
化合物 4C (738 mg， 2.5 mmol) 溶于 DME (10 mL)中， 加入 TosMIC (727mg, 3.8mmol), K2C03 (857 mg, 7.5 mmol) 的 MeOH (25 mL)溶液。混合液加热回流 1天。冷却至室温后， 反 应液倒入水中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化， 得到黄色固体化合物 4D (467 mg， 56%)。 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 3.13 (3Η, s)， 6.97 (1H， d)， 7.23-7.26 (2H, d)， 7.37 (1H， s)， 7.44 (1H， s)， 8.15 (1H, dd)， 8.37 (1H, s), 8.96-8.97 (1H， d); LC-MS: 336 [M++l]。
步骤 E.化合物 4E的合成：
化合物 4D (450 mg, 1.30 mmol)溶于 (20 mL) DMF中， 在 -20°C下加入 mCPBA(1.20 g， 6.5 mmol ) 的 DMF (10 mL)溶液，反应液在 -20°C搅拌 5小时，反应结束后， -20°C下加入 (30 mL) 饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCM(2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸 钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色油状化合物 4E (234 mg， 48%), 不经过纯化直接用于下 一步反应。 LC-MS: 368 [M++l] o
步骤 F.化合物 4的合成：
化合物 4E (234 mg粗品， 0.64 mmol) 溶于 DCM (lO mL)中， 然后加入 NCS (127 mg， 0.96 mmol)和 AIBN (5.0 mg)的吡啶 （10 mL) 溶液。 混合液室温搅拌过夜。 溶剂蒸干后， 粗 品用硅胶柱纯化 (PE/EA = 1 :1)得到化合物 4 (16 mg, 6%)。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.13 (3H，s)， 6.92 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.49 (1H, s), 8.16 (1H, dd), 8.33 (1H, s), 8.97 (lH，d)。 纯 度 (HPLC ) >95%, LC-MS: 403 [M++l]。
实施例 5: 2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合 物 5)
步骤 A、 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 5C的合成：
化合物 IB ( 560mg， 4.0 mmol) 溶于 （30 mL) THF中， 然后分别加入 4-甲氧基苯甲醛 ( 540 mg, 4.0 mmol), Ti(OiPr)4 (2.9 mL) o 反应液加热回流 1天。 冷却至室温， 将反应液倒 入饱和 NaHC03溶液中。 混合物用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥， 过滤， 浓縮后的产品 5C (1.01 g， 粗品)不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤 D.化合物 5D的合成：
化合物 5C (1.01 g， 4.0 mmol)溶于 （10 mL) DMF中， 加入 TosMIC (1.2 g, 6.0 mmol), K2C03 (1.4 g， 10 mmol)的 （25 mL) 甲醇溶液。 混合物加热回流 1天。 冷却至室温后， 将反 应液倒入水中。 用乙酸乙酯萃取。 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 溶剂 蒸干后得到的粗品用硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物 5D( 170 mg， 14%) oLC-MS: 298[M++1]。 步骤 E.化合物 5E的合成：
化合物 5D (170 mg, 0.57 mmol, 1.0 eq)溶于 (20 mL) DMF中，在 -20°C下加入 mCPBA(492 mg， 2.9 mmol) 的 DMF (10 mL)溶液， 反应液在 -20 °C搅拌 5小时， 反应结束后， -20°C下加 入 30 mL)饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCMC2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色油状化合物 5E (70 mg, 37%), 不经过纯化直 接用于下一步反应。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.14 (3Η, s)， 3.85 (3H, s)， 6.90-6.93 (3H, m)， 7.15-7.17 (3H, m), 8.07 (1H， dd)， 8.28 (1H, s), 9.05 (1H， d); LC-MS: 330[M++1]。
步骤 F.化合物 5的合成：
化合物 5E (70 mg粗品， 0.22 mmol) 溶于 DCM (lO mL)中， 然后加入 NCS (42mg， 0.96 mmol)和 AIBN (5.0 mg)的吡啶 （10 mL) 溶液。 混合液室温搅拌过夜。 溶剂蒸干后， 粗品用 硅胶柱纯化得到化合物 5 (12 mg， 16%)。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): 5 3.13 (3H, s), 3.86 (3H, s)， 6.82 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.21-7.23 (2H, m), 8.06 (1H, d), 8.24 (1H, s), 9.03 (1H， s).纯度
(HPLC ) >95%， LC-MS: 365 [M++l]。
实施例 6: 2- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基） 吡啶的制备（化合 物 6)
步骤 A， 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 6C的合成：
化合物 1B (560 mg, 4.0 mmol)溶于 THF (30 mL)中， 分别加入 3-氟 -4-甲氧基苯甲醛 (620 mg, 4.0 mmol禾卩 Ti(OiPr)4 (3.5 mL)。 混合液加热回流 1天， 冷至室温后倒入饱和 NaHC03 水溶液中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 溶 剂蒸干后得到化合物 6C (1.10 g， 粗品)， 不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤 D.化合物 6D的合成：
化合物 6C (1.10 g， 4.0 mmol)溶于 DME (10 mL)中， 加入 TosMIC (1.2 g， 6.0 mmol), K2C03(1.4 g, 10 mmol) 的 MeOH (25 mL)溶液。 混合液加热回流 1天。 冷却至室温后， 反应 液倒入水中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤。 蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化， 得到黄色固体化合物 6D (140 mg , 11%)。 LC-MS: 316[M++1]。
步骤 E.化合物 6E的合成：
化合物 6D (140 mg, 0.45 mmol)溶于 (20 mL) DMF中， 在 -20 °C下加入 mCPBA(380 mg, 2.2 mmol) 的 DMF (10 mL)溶液， 反应液在 -20°C搅拌 5小时， 反应结束后， -20°C下加入 (30 mL)饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCM(2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色油状化合物 6E (70 mg, 37%), 不经过纯化直接用 于下一步反应。 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.18 (3Η, s)， 3.96 (3H, s)， 6.96-7.03 (3H, m)， 7.23-7.26 (2H, m)， 8.16 (1H, dd)， 8.31 (1H, s)， 9.08 (1H, s)； LC-MS: 348[M++1]。
步骤 F.化合物 6的合成：
化合物 6E (70 mg粗品， 0.20 mmol) 溶于 DCM (lO mL)中， 然后加入 NCS (29 mg， 0.22 mmol)和 AIBN (5.0 mg)的吡啶 （10 mL) 溶液。 混合液室温搅拌过夜。 溶剂蒸干后， 粗品用 硅胶柱纯化 (得到化合物 6 (22 mg, 29%) 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.15 (3Η, s)， 3.95 (3Η, s)， 6.85 (1H, d), 7.00-7.07 (3H, m), 8.11 (1H, dd), 8.22 (1H, s), 9.04 (1H， d). 纯度 (HPLC) >95%， LC-MS: 383 [M++l]。
实施例 7: 2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -1-基） -5- (甲磺酰基）吡啶的制备（化合物 7) 步骤 A， 步骤 B同实施例 1。
步骤 C.化合物 7C的合成：
化合物 lB (400 mg， 3.0 mmol)溶于 THF (30 mL)中， 分别加入 3-吡啶甲醛 (306 mg， 3.0 mmol)和 Ti(OiPr)4 (2.5 mL)。 混合液加热回流 1天， 冷至室温后倒入饱和 NaHC03水溶液中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 过滤。 溶剂蒸干后得 到化合物 7C (797 mg， 粗品)， 不经过纯化直接用于下一步反应。
步骤 D.化合物 7D的合成：
化合物 7C (797 mg， 3.5 mmol) 溶于 DME (10 mL)中， 加入 TosMIC (1.02 g， 5.2 mmol) 和 K2CO3 (1.20 g， 8.8 mmol) 的 MeOH (25 mL)溶液。 混合液加热回流 2天。 冷却至室温后， 反应液倒入水中。 混合液用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过 滤。蒸除溶剂后的粗品经过硅胶柱纯化，得到黄色固体化合物 7D (151 mg, 16%)。1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 2.46 (3H, s), 6.80 (1H， d), 7.19-7.23 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.29-8.30 (1H, m)， 8.40 (1H, s)， 8.45-8.47 (1H, m)； LC-MS: 269[M++1]。
步骤 E.化合物 7E的合成：
化合物 7D (151 mg， 0.56 mmol)溶于 (20 mL) DMF中， 在 -20°C下加入 mCPBA(485 mg， 2.8 mmol) 的 DMF (10 mL)溶液， 反应液在 -20°C搅拌 5小时， 反应结束后， -20°C下加入 (30 mL)饱和 Na2S203水溶液。 混合液用 DCM(2x50 mL)萃取， 有机层用饱和食盐水洗涤， 无水 硫酸钠干燥。 过滤。 旋干溶剂后得到黄色油状化合物 7E (94 mg， 粗品)， 不经过纯化直接用 于下一步反应。 LC-MS: 301 [M++1]。
步骤 F.化合物 7的合成： 化合物 7E (94 mg粗品， 0.31mmol)溶于 DCM (lO mL)中， 然后加入 NCS (63 mg， 0.47 mmol)和 AIBN (5.0 mg)的吡啶 （10 mL) 溶液。 混合液室温搅拌过夜。 溶剂蒸干后， 过滤。 粗品用硅胶柱纯化得到化合物 7 (24 mg， 23%) 1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 3.15 (3Η, s), 6.93 (IH, d), 7.40-7.43 (IH, m), 7.71 (IH, d), 8.15-8.18 (lH, m), 8.22 (IH, s), 8.51 (IH, s), 8.66 (lH，d), 9.03 (1H， d).纯度 (HPLC) >95%， LC-MS: 336 [M++l]。 以下列举了实施例 8~12的制备方法，但不应理解为对本发明的限制。实施例 8-12中的 化合物的结构式及化学名称见表 3， 结构确证数据见表 4。

Claims

权利要求书
1. 式 （I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物、 异构体或前药， 其中：
Figure imgf000029_0001
( I)
当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 CM烷基、 卤素、 氰基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、 8烷基、 R4OC0— 8烷基、 R4SC0— 8烷基、 氰基、 硝基、 -NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6、 或者 -CONR4R6;
取代基 R3代表 -SOR7、 -S02R7、 -SR7基；
取代基 R4代表氢原子、 d— 8烷基、 — 8卤代烷基、 芳基 Co— 8烷基， 其中芳基可以被 1个 或多个基团选择性的取代， 取代基团选自 C^烷基、 卤素、 d— 8卤代烷基、 氰基、 硝基； 取代基 R5代表 d— 8烷基或者 — 8卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 Ci— 8烷基， 芳基 CQ— 8烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团选自 — 8烷基、 卤素、 — 8卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 -NH2、 d— 8烷基、 d— 8卤代烷基。
2. 权利要求 1所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 d— 5烷基、 卤素、 氰基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 — 8烷基、 R4OC0— 8烷基、 R4SC0— 8烷基、 氰基、 硝基、 -NR4R6、 -NR4S02R5、 -SOR5、 -S02R5、 -S02NR4R6、 或者 -CONR4R6;
取代基 R3代表 -SOR7、 -S02R7、 -SR7基；
取代基 R4代表氢原子、 Ci— 8烷基、 d— 8卤代烷基、 芳基 CQ— 8烷基， 其中芳基可以被 1个 或多个基团选择性的取代， 取代基团选自 d— 8烷基、 卤素、 — 8卤代烷基、 氰基、 硝基； 取代基 R5代表 8烷基或者 d— 8卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 — 8烷基， 芳基 Co— 8烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团选自 C^烷基、 卤素、 d— 8卤代烷基、 氰基、 硝基； 所述芳基是指苯基或者萘基； 所述杂芳基是指吡啶、 吡嗪、 嘧啶或者哒嗪； 取代基 R7代 表 -NH2、 — 8烷基、 — 8卤代烷基。
3. 权利要求 2所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 取代基 R1代表氢原子、 d— 5烷基、 卤素；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 _8烷基、 R4OC0_8烷基、 R4SC0_8烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5;
取代基 R3代表 -SR7、 -S02R7基；
取代基 R4代表氢原子、 d— 8烷基、 d— 8卤代烷基；
所述芳基是指苯基， 所述杂芳基是指吡啶；
取代基 R7代表 -NH2、 Ci_8烷基。
4. 权利要求 3所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 当 X=N， Y=C， 或者 Y=N， X=C原子；
取代基 R1代表氢原子、 3烷基、 卤素；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 CM烷基、 R4OC。— 5烷基、 R4SC。— 5烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5;
取代基 R4代表氢原子、 d— 5烷基、 d— 5卤代烷基；
取代基 R5代表 CM烷基或者 d— 5卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 — 5烷基， 芳基 Co— 5烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团选自 d— 5烷基、 卤素、 d— 5卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 — 5烷基。
5. 权利要求 4所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 C 4烷基、 R4OC。— 4烷基、 R4SC。— 4烷基、 硝基、 -NR4R6、 -SOR5;
取代基 R4代表氢原子、 d— 4烷基、 d— 4卤代烷基；
取代基 R5代表 烷基或者 d—4卤代烷基；
取代基 R6代表氢原子、 — 4烷基， 芳基 QM烷基， 其中芳基可以被 1个或多个基团选择 性的取代， 这些基团选自 d—4烷基、 卤素、 d—4卤代烷基、 氰基、 硝基；
取代基 R7代表 — 4烷基。
6. 权利要求 5所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 取代基 R1代表氢原子、 氯原子、 溴原子、 — 3烷基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 — 3烷基、 R4OCQ— 4烷基、 R4SCQ— 4烷基、 硝基、 氨基、 -SOR5;
取代基 R4代表 d— 4烷基、 — 4卤代烷基；
取代基 R5代表 3烷基。
7. 权利要求 6所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于: 取代基 R1代表氢原子、 氯原子、 甲基；
取代基 R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基， 其中取代基团选自卤素、 C 3烷基、 d— 3烷氧基、 I^OQM烷基、 I^SQM烷基、 硝基、 氨基、 -SOR5;
取代基 R4代表 d— 3烷基、 — 3卤代烷基；
取代基 R7代表甲基。
8. 权利要求 7 所述的化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物、异构体或前药， 其特征在于 所述的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氯苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 - 5 -苯基 - 1H -咪唑 - 1 -基） -2 - (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氯 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶， 2- (4-氯 -5- (3-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氟苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氯苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (3-氟苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2-氟苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基） -2- (5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-咪唑小基） 吡啶，
4-甲基 -3- ( 1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (5- (2-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氯 -4甲基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-甲氧基 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氯苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
4-氯 -3- ( 1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2， 4-二氯 -3- ( 1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (5- (2善 4 甲氧基吡啶 -3-基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
3， 4-二氯 -5- ( 1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (5- (3， 5-二乙氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (4-乙氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (5- (4- (亚甲基磺酰基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (5- (4- (亚乙磺酰基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
Ν, Ν-二甲基 -4- ( 1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 苯胺，
2- (5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2善 4 甲氧基吡啶 -3-基） -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
3， 4-二氯 -5- (4善1- (5- (甲基磺酰基) 吡啶 -2基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3， 5-二乙氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶， 2- (4- .氯-5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-硝基苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4- (甲硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4- (乙硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4-乙氧基吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4- .溴-5- (4-氟苯基） -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- • (4-氟苯基） —4-甲基 -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4- .氯-5- (3， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- .氯-5- (3-氟苯基） -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- .氯-5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- .氯-5- (2-氟苯基） -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4- .氯-5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-咪唑 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (5- • (4-氟苯基） -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (3-氟苯基) -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (3-氟 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (2-氟苯基) -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基） -5- (5- (4- (三氟甲氧基） 苯基） -1H-咪唑小基） 吡啶，
4-甲基 -3- ( 1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
5- (5- (2-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (3-氯 -4甲基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (3-甲氧基 -4-甲基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (4-氯苯基) -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5-(5-(4-氯吡啶 -3-基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基)吡啶，
2， 4-二氯 -3- ( 1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2-氯 -4-甲氧基 -3- ( 1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶， 3， 4-二氯 -5- ( 1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (5- (3， 5-二乙氧基苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (5- (4-乙氧基苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (5- (4- (亚甲基磺酰基） 苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (5- (4- (乙磺酰基） 苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
Ν, Ν-二甲基 -4- ( 1- (6- (甲基磺酰基） 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基） 苯胺，
5- (5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑 -1-基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯 -5- (2， 4-二氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
2-氯 -3- (4善1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) -4-甲氧基吡啶， 3， 4-二氯 -5- (4善1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-丙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3， 5-二乙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-乙氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-硝基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4- (甲硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4- (乙硫基） 苯基） -1H-咪唑小基） -2- (甲基磺酰基） 吡啶，
3- (4善1- (6- (甲基磺酰基) 吡啶 -3-基） -1H-咪唑 -5-基) -4-乙氧基吡啶，
5- (4-溴 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (5- (4-氟苯基) -4-甲基 -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3-氯 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。
9. 权利要求 8 所述的化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物、异构体或前药， 其特征在于 所述的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶， 5- (甲基磺酰基) -2- (5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氯苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 - 5 -苯基 - 1H -咪唑 - 1 -基） -2 - (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (甲基磺酰基) -5- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。
10. 权利要求 9所述的化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物、 异构体或前药， 其特征在 于所述的化合物选自：
2- (4-氯 -5-苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (甲基磺酰基) -2- (5-对甲苯基 -1H-咪唑小基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (2， 4-二氯苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (2， 4-二氯苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (4-甲氧基苯基） -1H-咪唑小基） -5- (甲基磺酰基） 吡啶，
2- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
2- (4-氯 -5- (吡啶 -3-基) -1H-咪唑小基) -5- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 - 5 -苯基 - 1H -咪唑 - 1 -基） -2 - (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶， 5- (4-氯 -5- (3-氟 -4-甲氧基苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶，
5- (4-氯 -5- (4-氟苯基) -1H-咪唑小基) -2- (甲基磺酰基) 吡啶。
11. 权利要求 1-10任一式（I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 溶剂合物、 异构体或前 药的制备工艺， 其中所述的化合物的制备工艺包括如下步骤：
当 R1代表氢原子或者 CM烷基时， 包括以下步骤：
a) 用通式 II所代表的亚胺与通式 III所代表的异腈反应， 得到化合物式 (IV), 其中式 (II) 中的 X、 Y、 R2和 R7与权利要求 1-10中的定义相同， 其中式 (III)中的 L代表一个离去基团；
Figure imgf000036_0001
(II)
Figure imgf000036_0002
(ΠΙ)
b) 氧化式 (IV)所代表的硫醚 (V)，
Figure imgf000036_0003
(V)
其中 R2， R7， X和 Y与权利要求 1-10中的定义相同；
当 R1代表卤素时， 可先通过上述步骤中 R1代表氢原子时得到化合物式 (V), 然后再进 一步通过与卤代试剂反应而转化成化合物式 (VI)。
Figure imgf000037_0001
(VI)
12. 权利要求 1-10任一所述化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药 物在制备用于治疗或预防环氧化酶介导疾病的药物中的应用。
13. 权利要求 12所述的应用， 其中所述的环氧化酶为环氧化酶 -2。
14. 权利要求 1-10任一所述化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药 物在制备用于治疗或预防动物或人的炎症、 疼痛和 /或者发热的药物中的应用。
15. 权利要求 14所述的应用， 其中所述的应用为骨关节炎、 类风湿关节炎、 肩周炎、 急性疼 痛、 围手术期疼痛、 手术后疼痛、 腰痛、 颈肩腕症候群、 腱鞘炎、 痛经。
16. 权利要求 1-10任一所述化合物， 或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药 物在制备用于治疗或预防动物或人的抑郁症、 精神分裂症、 癌症、 脑梗死、 癫痫、 神经退行 性疾病、 腺瘤息肉的药物中的应用。
17. 权利要求 16所述的应用， 其中所述的癌症为结肠癌、 乳腺癌； 所述的神经退行性疾病为 阿尔兹海默氏病、 老年痴呆症； 所述的腺瘤息肉为家族性腺瘤直肠息肉。
18. —种药物组合物， 其含有有效剂量的权利要求 1-10任一所述化合物， 或其药学上可接受 的盐、 溶剂合物、 异构体或者前体药物， 和一个或多个可药用辅料。
19. 权利要求 18所述的药物组合物， 为片剂、 胶囊剂或注射剂。
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