ES2242351T3 - Derivados de imidazol sustituidos y su uso como inhibidores de citoquina. - Google Patents
Derivados de imidazol sustituidos y su uso como inhibidores de citoquina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A NUEVOS COMPUESTOS 2,4,5 - TRIARILIMIDAZOL DE FORMULA: DONDE R 1 ES PIRIMIDINILO, OPCIONA LMENTE SUSTITUIDO POR UNO O DOS SUSTITUYENTES, CADA UNO DE LOS CUALES SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE ALQUILO C SUB,1-4 , HALO, ALCOXI C 1-4 , ALQUILTIO C 1-4 , NH SU B,2 , MONO - O DI - ALQUILAMINO C 1-6 Y UN ANILLO N - HETEROCICLILO CUYO ANILLO TIENE DE 5 A 7 MIEMBROS, Y OPCIONALMENTE CONTIENE UN HETEROATOMO ADICIONAL, SELECCIONADO A PARTIR DE OXIGENO, AZUFRE Y NR 22 ; R 2 ES R 8 O - OR 1 2 ; R 3 ES - X A P(Z)(X B R 13 ) 2 O Q (Y 1 ) T ; R 4 ES FENILO, NAFT - 1 - ILO, O NAFT 2 - ILO; Q ES UN GRUPO ARILO O HETEROARILO; Y 1 SE SELECCIONA INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE HIDROGENO, ALQUILO C 1 -5 , ALQUILO C 1-5 SUSTITUIDO POR HALO; R 8 ES HIDROGENO, HETEROCICLILO, HETEROCICLILALQUILO O R 11 ; R 11 ES ALQUILO C 1-10 , ALQUILO C 1-10 SUSTITUIDO POR HALO, ALQUENILO C 2-10 , ALQUINILO C 2-10 , CICLOALQUILO C 3-7 , CICLOALQUENILO C 5-7 , ARILO, ARILALQUILO, HETEROARILO OHETEROARILALQUILO. SE DESCRIBEN ASIMISMO PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACION DE DICHOS COMPUESTOS, LA UTILIZACION DE LOS MISMOS EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR CITOQUINA, Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS UTILIZADAS EN DICHA TERAPIA.
Description
Derivados de imidazol sustituidos y su uso como
inhibidores de citoquina.
Esta invención se refiere a un grupo de
compuestos de imidazol, a procedimientos para su preparación, a su
uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por citoquinas y a
composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
En los últimos años ha habido mucho interés en
compuestos que son inhibidores de citoquinas, para uso en el
tratamiento de estados patológicos que están asociados con la
producción excesiva o no regulada de citoquinas. Los compuestos de
la fórmula general (A):
en donde R_{a} es piridilo,
R_{b} es fenilo opcionalmente sustituido y W es un anillo
heterocíclico condensado de 5 ó 6 miembros parcial o completamente
insaturado, tal como pirrolilo, piridilo, dihidropiridinilo,
dihidrotiazolilo o tetrahidrotiazinilo, son inhibidores de las
citoquinas IL-1 y FNT (véase las solicitudes de
patente internacional WO88/01169, W90/15534, WO91/00092,
WO92/10190, WO92/10498 y WO92/12154, todas publicadas después de la
presentación de esta solicitud). Además estos compuestos también
son inhibidores de la enzima 5-lipooxigenasa.
Sorprendentemente hemos encontrado ahora que si el anillo W es
reemplazado por ciertos sustituyentes en la posición 2, se mantiene
la actividad inhibidora de citoquinas. Tales compuestos son
genéricamente
2-sustituido-4-aril-5-heteroaril-imidazoles.
Compuestos dentro de esta clase ya han sido investigados
extensivamente, como agentes anti-inflamatorios, que
actúan principalmente como inhibidores de la ciclooxigenasa, como se
describe, por ejemplo en las patentes de EE.UU. 3.707.405 y
3.929.807. La última describe compuestos de la fórmula general
(B).
en la que uno de R_{a} y R_{b}
es fenilo opcionalmente sustituido y el otro es un anillo
heterocíclico de 6 miembros con 1 ó 2 átomos de nitrógeno y R_{c}
representa alquilo inferior, cicloalquilo opcionalmente sustituido
con halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior, en particular el
compuesto
2-(4-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)-5-(4-piridil)-imidazol.
Se dice que estos compuestos tienen actividad
anti-inflamatoria, analgésica y antipirética. Sin
embargo, no se menciona que estos compuestos pueden ser inhibidores
de
citoquinas.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en
donde:
- R_{1}
- es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, halo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, NH_{2}, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino y un anillo de N-heterociclilo el cual anillo tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{22};
- R_{2}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-10} ó -OR_{12} cuando R_{12} es hidrógeno; R_{3} es Q- (Y_{1})t;
- Q
- es fenilo;
- t
- es un número entero de 1 a 3;
- Z
- es oxígeno o azufre;
- n
- es 0 ó un número entero de 1 a 10;
- Y_{1}
- se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} halo-sustituido, halógeno o -(CR_{10} R_{20})_{n}Y_{2};
- Y_{2}
- es -OR_{8}, -NO_{2}, -S(O)_{m'}R_{11}, -SR_{8}, -S(O)_{m'}OR_{8}, -S(O)_{m}NR_{8}R_{9}, -NR_{8}R_{9}, -O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9}, -C(O)R_{8}, -CO_{2}R_{8}, -CO_{2}(CR_{10}R_{20})_{n'}CONR_{8}R_{9}, -ZC(O)R_{8}, -CN, -C(Z)NR_{8}R_{9}, NR_{10}C(Z)R_{8}, -C(Z)NR_{8}OR_{9}, -NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10} S(O)_{m}R_{11}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9}, -N(OR_{21})C(Z)R_{8}, -C(=NOR_{21})R_{8}, -NR_{10}C(=NR_{15})SR_{11}, -NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C=CR_{14}R_{24})SR_{11}, -NR_{10}C(CR_{14}R_{24})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)OR_{10}, -C(=NR_{13})NR_{8} R_{9}, -C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, C(=NR_{13})ZR_{11}, -OC(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}CF_{3}, -NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo ó 4-(R_{12}) _{-5}-(R_{18}R_{19})_{-}4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- m'
- es 1 ó 2;
- n'
- es un número entero de 1 a 10;
- R_{4}
- es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo o 5-naft-2-ilo, es halo, ciano, -C(Z)NR_{7}R_{17}, -C(Z)OR_{23}, (CR_{10}R_{20})_{m}COR_{36}, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{36}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}, -ZC(Z)R_{36}, -NR_{10}C(Z)R_{23}, o -(CR _{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}; y que, para otras posiciones de sustitución, es halo, ciano, -C(Z)NR_{16}R_{26}, -C(Z)OR_{8}, (CR_{1}OR_{20})_{m}COR_{8}, -S(O)_{m}R_{8}, -OR_{8}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}, -(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}C(Z)R_{8}, -NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{m}NR_{7}R_{17} en donde m es 1 ó 2, -ZC(Z)R_{8} ó -(CR_{10} R_{20})_{m}NR_{16}R_{26};
- m
- es 0 ó el número entero 1 ó 2;
- R_{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo los restos -SR_{5} que son -SNR_{7}R_{17} y -SOR_{5} que es -SOH;
- R_{6}
- es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} ó cicloalquilo C_{3-5};
R_{7} y R_{17} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, o R_{7} y R_{17} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{22};
- R_{8}
- es hidrógeno, heterociclilo, heterociclilalquilo ó R_{11};
- R_{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R_{8} y R_{9} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{12};
R_{10} y R_{20} se
seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
- R_{11}
- es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halo-sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
- R_{12}
- es hidrógeno, -C(Z)R_{13} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
- R_{13}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;
R_{14} y R_{24} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, nitro y
ciano;
- R_{15}
- es, hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo;
R_{16} y R_{26} se selecciona
cada independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o aril-alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{12};
R_{18} y R_{19} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquilo sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, y arilalquilo opcionalmente sustituido; o juntos
representan un oxígeno o
azufre;
- R_{21}
- es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, aroilo, o alquilo C_{1-10};
- R_{22}
- es R_{10} o C(Z)-alquilo C_{1-4};
- R_{23}
- es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, o cicloalquilo C_{3- 5};
- R_{36}
- es hidrógeno o R_{23};
como se usa en la presente memoria,
halo se refiere a todos los halógenos, es decir cloro,flúor, bromo
y
yodo;
alquilo C_{1-10} o alquilo se
refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a
10 átomos de carbonos, a menos que la longitud de cadena se limite
de otro modo, incluyendo metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo, sec.butilo,
iso-butilo o terc.butilo;
arilo se refiere a fenilo y naftilo;
heteroarilo se refiere (por si mismo en
cualquier combinación, tal como heteroariloxi) a un sistema de
anillo aromático de 5-10 miembros en el que uno o
más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste en N, O y S, tal como pirrol, quinolina,
isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol,
triazol, imidazol, y bencimidazol;
heterocíclico (por si mismo o en cualquier
combinación, tal como heterociclilalquilo) se refiere a un sistema
de anillo de 4 a 10 miembros saturado o total o parcialmente
insaturado en el que uno o más anillos contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, ó S;
tal como, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
imidazolidina y pirazolidina;
aroilo se refiere a C(O)Ar, en
donde Ar es como fenilo, naftilo, o derivados de
aril-alquilo, tal como bencilo;
alcoilo se refiere
C(O)-alquilo C_{1-10} en
donde el alquilo es como se ha definido antes;
sulfinilo se refiere al óxido (SO) del sulfuro
correspondiente mientras que el término "tio" se refiere al
sulfuro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Preferiblemente R_{1} está sustituido con
alquilo C_{1-4} ó NR_{10}R_{20}.
Preferiblemente, R_{2} es hidrógeno o
metilo.
Preferiblemente t es 1 ó 2. Más preferiblemente,
cuando R_{3} es fenilo monosustituido, los sustituyentes están
localizados en la posición 4.
Adecuadamente Q está sustituido con hasta tres
sustituyentes Y_{1} cada uno de los cuales se selecciona
independientemente de alquilo C_{1-5}, alquilo
C_{1-5} halo-sustituido,
halógeno,
-X_{a}-P(Z)-(X_{b}R_{13})_{2}
o -(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2} en donde Y_{2} es
-OR_{8}, -NO_{2}, -S(O)_{m'}R_{11},
-SR_{8}, - S(O)_{m'}OR_{8},
-S(O)_{m}NR_{8}R_{9}, -NR_{8}R_{9},
-O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9},
-C(O)R_{8}, -CO_{2}R_{8},
-CO_{2}(CR_{10}R_{20})_{n'}CONR_{8}R_{9},
-ZC(O)R_{8}, -CN,
-C(Z)NR_{8}R_{9},
-NR_{10}C(Z)R_{8},
-C(Z)NR_{8}OR_{9},
-NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S
(O)_{m}R_{11}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9}, -N(OR_{21})C(Z)R_{8}, -C(=NOR_{21})R_{8}, -NR_{10}C(=NR_{15})SR_{11}, -NR_{10}OC(=NR_{15})NR_{8}R9, -NR_{10}C(CR_{14}R_{24})SR_{11}, -NR_{10}C(R_{14}R_{24})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)OR_{10}, -C(=NR_{13})NR_{8}R_{9},
-C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{13})ZR_{11}, -OC(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}CF_{3}, -NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo y 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; m' es 1 ó 2; R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o R_{8} y R_{9} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{12}; R_{14} y R_{24} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, nitro y ciano; R_{15} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo; R_{18} y R_{19} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo o junto con el carbono al que están unidos representan oxígeno o azufre unido por doble enlace, es decir C=O ó C=S y R_{21} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, heteroarilalquilo, aroilo o alcoilo.
(O)_{m}R_{11}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9}, -N(OR_{21})C(Z)R_{8}, -C(=NOR_{21})R_{8}, -NR_{10}C(=NR_{15})SR_{11}, -NR_{10}OC(=NR_{15})NR_{8}R9, -NR_{10}C(CR_{14}R_{24})SR_{11}, -NR_{10}C(R_{14}R_{24})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)OR_{10}, -C(=NR_{13})NR_{8}R_{9},
-C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{13})ZR_{11}, -OC(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}CF_{3}, -NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo y 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; m' es 1 ó 2; R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo o R_{8} y R_{9} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{12}; R_{14} y R_{24} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, nitro y ciano; R_{15} es hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo; R_{18} y R_{19} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo o junto con el carbono al que están unidos representan oxígeno o azufre unido por doble enlace, es decir C=O ó C=S y R_{21} es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocíclico, heteroarilalquilo, aroilo o alcoilo.
Los sustituyentes Y_{1} preferidos para uso en
R_{3} incluyen halógeno, alquilo C_{1-5} y
-(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2} en donde Y^{2} es
-OR_{8}, -NO_{2}, -S(O)_{m'}R_{11}, -SR_{8},
-S(O)_{m}NR_{8}R_{9}; NR_{8}R_{9},
-O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9},
-C(O)R_{8}, -CO_{2}R_{8},
-CO_{2}(CR_{10}R_{20})_{n'}
CONR_{8}R_{9}, -CN; -C(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, -NR_{10}C(Z)R_{8}, -NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, -C(Z)NR_{8}OR_{9}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}
R_{9}, -NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9}, -C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
CONR_{8}R_{9}, -CN; -C(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, -NR_{10}C(Z)R_{8}, -NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, -C(Z)NR_{8}OR_{9}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}
R_{9}, -NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9}, -C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5- dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
Los sustituyentes Y_{1} preferidos para uso en
R_{3} cuando Q está mono-sustituido incluyen
-(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2} en donde: n es 0, 1, 2 ó 3,
preferiblemente 0 ó 1; y Y_{2} es -OR_{8}, especialmente
cuando R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
-NO_{2}; -S(O)_{m'}R_{11}, especialmente cuando
R_{11} es alquilo C_{1-10}; -SR_{8},
especialmente cuando R_{8} es alquilo C_{1-10};
-S(O)_{m}NR_{8}R_{9}, especialmente cuando
R_{8} y R_{9} es cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-10} o R_{8} y R_{9} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que
opcionalmente incluyen otro heteroátomo seleccionado de oxígeno,
azufre o NR_{12} y m es 2; n' es 1 a 10; -NR_{8}R_{9},
especialmente cuando R_{8} y R_{9} es cada uno hidrógeno,
metilo o bencilo o R_{8} y R_{9} junto con el nitrógeno al que
están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que opcionalmente
incluye otro heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{12}; -O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9},
especialmente cuando R_{8} y R_{9} es cada uno alquilo
C_{1-10}; -C(O)R_{8},
especialmente cuando R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-10}; -CO_{2}R_{8}, especialmente cuando
R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
-CO_{2}(CR_{10}R_{20})n'CONR_{8}R_{9},
especialmente cuando R_{8} y R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-10}; -CN; -C(Z)NR_{8}R_{9},
especialmente cuando R_{8} y R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-10};
-NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, especialmente cuando
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-10} y
R_{11} es alquilo C_{1-10} o un grupo
halo-sustituido;
-NR_{10}C(Z)R_{8}, especialmente cuando R_{8}
es alquilo C_{1-10} y R_{10} es hidrógeno y Z
es oxígeno; -C(Z)NR_{8}OR_{9}, especialmente
cuando R_{8} y R_{9} es cada uno hidrógeno y Z es oxígeno;
-NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, especialmente cuando
R_{8} y R_{9} es cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-10} y Z es oxígeno;
-N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9},
especialmente cuando R_{8} especialmente cuando R_{8}, R_{9} y
R_{21} es cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-10}
y Z es oxígeno; -C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, especialmente
cuando R_{8}, R_{9} y R_{13} es cada uno hidrógeno;
-NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9}, especialmente cuando
R_{8} y R_{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-10} o
arilalquilo y R_{15} es ciano; y
5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
y
4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
especialmente cuando R_{12} es hidrógeno y R_{18} y R_{19} es
cada uno hidrógeno o alquilo C_{1-10} o juntos son
oxo.
Los sustituyentes preferidos para uso en R_{3}
cuando Q está disustituido incluyen los listados anteriormente para
uso cuando Q está mono-sustituido y, como más
sustituyentes(s), halógeno y alquilo
C_{1-10}. Cuando R_{3} está sustituido con dos
o tres sustituyentes, los restos alquilo preferiblemente tiene de
uno a tres carbonos, más preferiblemente uno. Las posiciones del
anillo para dos sustituyentes son las posiciones 3 y 4 y, para tres
sustituyentes, las posiciones 3, 4 y 5. El sustituyente en las
posiciones 3 y 5 es preferiblemente alquilo
C_{1-2}, tal como metilo, o halógeno, tal como
bromo, flúor o cloro, mientras que el sustituyente en la posición 4
es preferiblemente hidroxilo.
Más preferiblemente, para los sustituyentes
R_{3} en donde Y_{1} es
(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2}, n es 0 ó 1 e Y_{2} es
-OH, -S(O)_{m'}R_{11}, especialmente cuando
R_{11} es alquilo C_{1-10}; -SR_{8},
especialmente cuando R_{8} es alquilo C_{1-10};
-NR_{8}R_{9}, especialmente cuando R_{8} y R_{9} es
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, o arilo, o R_{8} y R_{9} junto
con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, más preferiblemente los
símbolos R_{8} y R_{9} en el resto NR_{8}R_{9} son
hidrógeno, metilo o bencilo; -CO_{2}R_{8}, especialmente
cuando R_{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-10};
-S(O)_{m'}NR_{8}R_{9}, especialmente cuando
R_{8} y R_{9} es cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1-10};
-NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, especialmente cuando
R_{10} es hidrógeno y R_{11} es alquilo
C_{1-10} o
5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
y
4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo,
especialmente cuando R_{12} es hidrógeno y R_{18} y R_{19} es
hidrógeno o alquilo C_{1-10} o juntos son
oxo.
Más preferiblemente, Y_{1} es metiltio,
etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, metilsulfonilo,
N,N-dimetilaminometilo,
N-bencil-N-metilaminometilo,
N-morfolinometilo, metanosulfonamido,
sulfonamidometilo,
5-metil-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o 5,5-dimetil-4,
5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
En todos los casos en la presente memoria donde
haya un resto alquenilo o alquinilo como un grupo sustituyente, tal
como en R_{5}, R_{8}, R_{9}, ó R_{11} el enlace insaturado,
es decir el enlace vinileno o acetileno preferiblemente no está
unido directamente a los restos de nitrógeno, oxígeno o azufre, por
ejemplo en Y_{2} como C(Z)NR_{8}OR_{9},
NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, o OR_{8}- . Como se
usa en la presente memoria, "opcionalmente sustituido" a no
ser que se especifique otra cosa se refiere a tales grupos, como
halógeno, hidroxilo, alcoxi, S(O)_{m} alquilo,
amino, mono y di-amino sustituido, tal como un grupo
NR_{7}R_{17}, alquil o cicloalquilo, es decir, tal como en
arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente
sustituido.
Cuando R_{3} incluyen un grupo
X_{a}-P(Z)(X_{b}R_{13})_{2}
unido bien sea directamente al anillo de imidazol o bien
indirectamente mediante un grupo arilo o heteroarilo, X_{a} es
adecuadamente oxígeno o alquileno C_{2-4},
opcionalmente interrumpido con oxígeno, por ejemplo
-CH_{2}OCH_{2}- y Z y X_{b} es cada uno oxígeno, de tal modo
que los grupos preferidos incluyen
-OP(O)(OR_{13})_{2} y
-CH_{2}OCH_{2}-P(O)(OR_{13})_{2}.
Las sustituciones preferidas para R_{4} cuando
éste es un resto 4-fenilo,
4-naft-1-ilo o
5-naft-2-ilo son uno
o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de
halógeno, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{36}, o
-(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}, y para las otras
posiciones de sustitución en estos anillos la sustitución preferida
es halógeno, -S(O)_{m}R_{8}, -OR_{8},
(CR_{10}R_{20})_{m}
NR_{16}R_{26}, -NR_{10}C(Z)R_{8} y -NR_{10}S(O)_{m}R_{11} . Los sustituyentes más preferidos para la posición 4 en fenilo y naft-1-ilo y en la posición en naft-2-ilo incluyen halógeno, especialmente flúor y cloro, y -SR_{5} y -SOR_{5} en donde R_{5} es preferiblemente un alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo; de los que el flúor es especialmente preferido. Los sustituyentes preferidos para la posición 3 en fenilo y naft-1-ilo incluyen: halógeno, especialmente cloro; -OR_{8}, especialmente alcoxi C_{1-4}; amino; -NR_{10}C(Z)R_{8}, especialmente -NHCO(alquilo C_{1-10}); y -NR _{10}S(O)_{m}R_{11}, especialmente -NHSO_{2}(alquilo C_{1-10}). Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto fenilo no sustituido o sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o acetamido.
NR_{16}R_{26}, -NR_{10}C(Z)R_{8} y -NR_{10}S(O)_{m}R_{11} . Los sustituyentes más preferidos para la posición 4 en fenilo y naft-1-ilo y en la posición en naft-2-ilo incluyen halógeno, especialmente flúor y cloro, y -SR_{5} y -SOR_{5} en donde R_{5} es preferiblemente un alquilo C_{1-2}, más preferiblemente metilo; de los que el flúor es especialmente preferido. Los sustituyentes preferidos para la posición 3 en fenilo y naft-1-ilo incluyen: halógeno, especialmente cloro; -OR_{8}, especialmente alcoxi C_{1-4}; amino; -NR_{10}C(Z)R_{8}, especialmente -NHCO(alquilo C_{1-10}); y -NR _{10}S(O)_{m}R_{11}, especialmente -NHSO_{2}(alquilo C_{1-10}). Preferiblemente, el resto R_{4} es un resto fenilo no sustituido o sustituido. Más preferiblemente, R_{4} es fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o sustituido en la posición 3 con flúor, cloro, alcoxi C_{1-4}, metanosulfonamido o acetamido.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales
de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, ácido etanosulfónico. ácido acético, ácido málico,
ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido
salicílico, ácido fenilacético, o ácido mandélico. Además, también
pueden formarse las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) con un catión farmacéuticamente
aceptable, por ejemplo, si un sustituyente Y_{1} en R_{3}
comprende un grupo carboxi. Los cationes farmacéuticamente
aceptables son bien conocidos por los expertos en la técnica e
incluyen cationes alcalinos, alcalino-térreos,
amonio y amonio cuaternario.
En la presente memoria se usan los siguientes
términos y expresiones, para referirse a:
\bullet"halo" - todos los halógenos, es
decir flúor, cloro, bromo y yodo;
\bullet"alquilo
C_{1-10}" o "alquilo" - radicales tanto
de cadena lineal como ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, a
menos que la longitud de la cadena esté limitada de otro modo, que
incluye metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo, o terc.butilo;
\bullet"arilo" - fenilo y naftilo;
\bullet"heteroarilo" (por si mismo o en
combinación, tal como "heteroariloxi") - un sistema de anillos
aromático de 5-10 miembros en el cual uno o más
anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que
consiste en N, O y S, tales como pirrol, quinolina, isoquinolina,
piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol,
y bencimidazol;
\bullet"heterocíclico" (por si mismo o
en combinación, tal como "heterociclilalquilo") - un sistema
de anillos saturado o total o parcialmente insaturado de
4-10 miembros, en el que uno o más anillos contienen
uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O
ó S, tales como pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina,
imidazolidina o pirazolidina;
\bullet"aroilo" - un
C(O)Ar, en donde Ar es como fenilo, naftilo, o
derivados de aril-alquilo, tales como bencilo;
\bullet"alcoilo" - un
C(O)-alquilo C_{1-10} en
donde el alquilo es como se ha definido antes;
\bullet"sulfinilo" - el óxido (SO) del
sulfuro correspondiente, mientras que el término "tio" se
refiere al sulfuro.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más carbonos asimétricos y pueden existir en formas
racémicas y ópticamente activas. Todos estos compuestos están
incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Para los fines de nomenclatura en la presente
memoria, los compuestos de la fórmula (I) se nombran por su
posición correspondiente a:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de
fórmula (I) incluyen:
4-(4-Fluorofenil)-N-1-hidroxi-5-(4-piridiminil)-imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-piridiminil)-1H-imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenil)-5-(4-piridiminil)-1H-imidazol;
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-5-(4-piridiminil)-1H-imidazol;
y sus sales farmacéticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) son derivados de
imidazol que pueden prepararse fácilmente, empleando procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica, y descritos en, por
ejemplo, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, ed. Katritzky
and Rees, Pergamon Press, 1984, 5, 457-497, a
partir de materiales de partida que o bien están disponibles en el
comercio o bien pueden prepararse a partir de ellos por analogía
con los procedimientos bien conocidos. Una etapa clave en muchas de
tales síntesis es la formación del núcleo central de imidazol para
dar los compuestos de fórmula (I). Los procedimientos adecuados se
describen en inter alia las Patentes de EE.UU. nº 3.707.475
y 3.940.486, que se incorporan en la presente memoria como
referencia en su integridad. Estas patentes describen la síntesis de
\alpha-dicetonas y
\alpha-hidroxicetonas (benzoínas) y su
subsiguiente uso en preparar imidazoles y
N-hidroxil-imidazoles. Después de lo
cual, pueden obtenerse otros compuestos de fórmula (I) manipulando
sustituyentes en cualquiera de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} usando métodos convencionales de interconversión de
grupos
funcionales.
funcionales.
En particular, en un primer procedimiento, los
compuestos de fórmula (I) pueden prepararse condensando una
\alpha-dicetona de fórmula (II):
(II)R_{1}COCOR_{4}
en donde R_{1} y R_{4} son como
se han definido anteriormente, o uno de sus equivalentes, con un
aldehído de la fórmula
(III).
(III)R_{3}CHO
en donde R_{3} es como se ha
definido anteriormente, o uno de sus equivalentes, y, si es
necesario, con amoniaco o una fuente del mismo, en condiciones de
formación del anillo de
imidazol.
Los equivalentes adecuados de la
\alpha-dicetona son bien conocidos por los
expertos en la técnica e incluyen las correspondientes
\alpha-ceto-oxima y
\alpha-dioxima. Los equivalentes adecuados del
aldehído de fórmula (III) son bien conocidos por los expertos en la
técnica e incluyen las correspondientes oxima y acetal.
El amoniaco, o una fuente del mismo, se usa
preferiblemente en exceso, empleándose al menos una cantidad dimolar
en el caso de la \alpha-dicetona y al menos una
cantidad equimolar ene el caso de la
\alpha-ceto-oxima.
Fuentes adecuadas de amoniaco incluyen sales de
amonio de ácidos carboxílicos orgánicos, tales como alcanoato
C_{1-6} de amonio, por ejemplo acetato de amonio
y formiato de amonio, preferiblemente acetato de amonio, y amidas
carboxílicas, en particular de ácido fórmico, tal como formamida. Se
usa generalmente una sal de amonio en gran exceso y en presencia de
un ácido, tal como un ácido carboxílico C_{1-6},
el cual también puede usarse como disolvente para la reacción. Si se
usa formamida, ésta puede emplearse en exceso, como disolvente para
la reacción. Puede usarse un disolvente alternativo, tal como
etanol o dimetilsulfóxido (Lantos et al., J. Het Chem,
19, 1375, 1982). También puede emplearse un disolvente
adicional, por ejemplo, dimetil-formamida puede
usarse con formamida. La reacción se lleva a cabo generalmente a
temperaturas elevadas, por ejemplo bajo condiciones de reflujo, y si
se desea en un recipiente herméticamente cerrado opcionalmente bajo
presión y/o una atmósfera de gas inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
Una fuente adecuada adicional de amoniaco es
preferiblemente hidroxilamina, en cuyo caso el imidazol
inicialmente formado es un
N-hidroxi-N-óxido-imidazol.
Este puede reducirse al correspondiente
N-hidroxi-imidazol por tratamiento
con un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, en
un disolvente apropiado, tal como metanol, siguiendo el método de
Akange y Allan, Chem, and Ind, 5 de Enero de 1975, 38. El
N-hidroxi-imidazol puede a su vez
convertirse en un imidazol de fórmula (I) en la cual R_{2} es
hidrógeno por tratamiento con un agente desoxigentante convencional,
tal como tricloruro de fósforo o un fosfito de trialquilo, tal como
fosfito de trimetilo o de trietilo. Los
N-hidroxi-N-óxido-imidazoles
pueden obtenerse fácilmente tratando una
\alpha-dicetona de fórmula (II) con un aldehído de
fórmula (III) con aproximadamente dos equivalentes de hidroxilamina
o la correspondiente aldoxima y aproximadamente un equivalente de
hidroxilamina, bajo catálisis protónica. Alternativamente, el
N-óxido puede obtenerse por condensación catalizada por ácido de
las correspondientes \alpha-dioxima o
\alpha-ceto-oxima con una aldoxima
del aldehído de fórmula (III).
Cuando el compuesto de fórmula (II) es un
derivado de \alpha-ceto-oxima se
apreciará que el producto inicialmente obtenido será un compuesto de
fórmula (I) en la cual R_{2} es hidroxilo que puede convertirse
en el compuesto de fórmula (I) en la cual R_{2} es hidrógeno como
se ha descrito anteriormente.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
en algunos casos, no será necesario proporcionar una fuente separada
de amoniaco, puesto que el equivalente de la
\alpha-dicetona o aldehído puede contener ya dicha
fuente. Ejemplos de esto incluyen \alpha-dioxima
o \alpha-ceto-oxima y
aldoxima.
Los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse
aplicando procedimientos de síntesis bien conocidos, algunos de los
cuales se ilustran en los Esquemas I y II. Aunque dichos esquemas
ilustran la síntesis en las cuales R_{1} es
4-piridilo o 4-quinolilo, pueden
igualmente aplicarse a cualquiera de los otros anillos heteroarilo
dentro de la definición de R_{1} por la elección apropiada del
material de partida.
En el esquema I, el anión preparado a partir de 1
por tratamiento con una base fuerte, tal como
di-iso-propilamida de litio, se condensa con un benzaldehído
sustituido, para dar, después de eliminación del grupo protector, el
diol 2. Este puede convertirse en la
\alpha-dicetona 3 por una oxidación de Swern de la
cual se conocen y se usan un número de variaciones potencialmente
útiles. La \alpha-dicetona 3 se cicla luego a un
imidazol 4, un compuesto de la fórmula (I), mediante calentamiento 3
con un benzaldehído sustituido en una mezcla de acetato de amonio,
como fuente de amoniaco, y un disolvente apropiado, por ejemplo,
ácido acético o DMSO. El imidazol 4 puede transformarse luego en
otros imidazoles 5 por procedimientos de interconversión de grupos
funcionales apropiados. El esquema I también ilustra la preparación
de una \alpha-hidroxicetona 2a, por condensación
del anión de 1 con un derivado carbonílico apropiadamente activado
de una benzamida sustituida, tal como la
N-metoxi-N-metilamida,
para proporcionar una \alpha-hidroxicetona
protegida. Este aducto 2a puede convertirse directamente en el
imidazol 5, usando una combinación de una sal de cobre (II), tal
como acetato de cobre (II), como agente oxidante y acetato amónico
como fuente de amoniaco. La \alpha-hidroxicetona
2a también puede desprotegerse y luego oxidarse para dar una
\alpha-dicetona 3, usando por ejemplo oxidación
de Swern.
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema II ilustra el uso de una
\alpha-ceto-oxima para preparar un
compuesto de fórmula (I). Se prepara una cetona heterocíclica 7
añadiendo el anión de
4-metil-quinolina (preparado por
tratamiento del mismo con un alquil-litio, tal como
n-butil-litio) para obtener una
N-alquil-O-alcoxibenzamida.
Alternativamente, el anión puede condensarse con un benzaldehído,
para dar un alcohol que luego se oxida a la cetona 7. La
\alpha-ceto-oxima 8 se prepara
luego a partir de 7 usando condiciones estándares, tal como reacción
con nitrito sódico, y esta puede hacerse reaccionar con un
benzaldehído para proporcionar un
N-hidroxi-imidazol 9, un compuesto
de fórmula (I) en la cual R_{2} es hidroxi. Este puede
convertirse en 10, otro compuesto de fórmula (I) en la cual R_{2}
es hidrógeno, tratándolo con un agente desoxigenante, tal como
tricloruro de fósforo o un fosfito de trialquilo, tal como fosfito
de trimetilo o de trietilo. Para compuestos de fórmula (I) en donde
R_{3} es
-(CR_{10}R_{20})_{n}-P(Z)-(X_{b}R_{13})_{2},
puede usarse el reaccionante
OHC-(CR_{10}R_{20})_{n}-P(Z)-(X_{b}R_{13})_{2}
en lugar de OHC-C_{6}H_{14}-X
para preparar el compuesto 9 adecuadamente
sustituido.
sustituido.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
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En un proceso adicional, puede obtenerse un
compuesto de fórmula (I) tratando un compuesto de
\alpha-hidroxicetona de la fórmula (IIA):
(IIA)R'CHOHCOR''
en la que uno de R' y R'' es
R_{1} y el otro es R_{4}, uno de sus derivados adecuadamente
protegido o uno de sus derivados de
\alpha-hidroxi-oxima o de
\alpha-halocetona, con un agente oxidante capaz de
convertir dicho compuesto en la \alpha-dicetona
correspondiente, en presencia de un aldehído de fórmula (III) o uno
de sus equivalentes, como fuente de amoniaco. Los agentes de
oxidación adecuados incluyen, por ejemplo, una sal de metal pesado
oxidante, preferiblemente un sal de cobre (II), tal como acetato de
cobre (II) o citrato de cobre (II). La reacción puede efectuarse en
un disolvente, tal como ácido acético, en condiciones de reflujo.
Alternativamente, puede usarse un disolvente de alcanol inferior,
tal como metanol o etanol, preferiblemente a una temperatura en la
región de 30 a 100ºC (véase The Chemistry of Heterocyclic Compounds,
Imidazole and its derivatives, part I ed. Weissberger, Interscience
Publisher Inc., New York, 1953, 38). Este método también se
ilustra en el Esquema
I.
En un procedimiento adicional, puede obtenerse un
compuesto de fórmula (I) tratando una amidina de fórmula (IV):
(IV)R_{3}C(=NH)NHR_{2}
en donde R_{2} y R_{3} son como
se han definido anteriormente, o una de sus sales, con un éster
reactivo de una \alpha-hidroxicetona de la fórmula
(IIA) o la correspondiente \alpha-halocetona, en
un disolvente inerte, tal como un disolvente hidrocarbonado
halogenado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente
elevada y, si es necesario, en presencia de un agente de
condensación adecuado, tal como una base. Los ésteres reactivos
adecuados incluyen ésteres de ácidos orgánicos fuertes, tales como
un ácido alcano-sulfónico o
aril-sulfónico inferior, por ejemplo ácido
metano-sulfónico o
p-toluenosulfónico. La amidina de fórmula (IV) se
usa preferiblemente en forma de sal, adecuadamente las sal
hidrocloruro, que puede convertirse in situ en la amidina
libre, empleando un sistema de dos fases en el cual el éster
reactivo está en un disolvente orgánico inerte, tal como
cloroformo, y la sal está en una fase acuosa a la cual se añade
lentamente, en una cantidad dimolar, con agitación vigorosa. Las
amidinas adecuadas de fórmula (IV) pueden obtenerse por métodos
estándares, véase por ejemplo, Garigipati R, Tetrahedron Letters,
190,31,
1989.
1989.
En otro procedimiento puede obtenerse un
compuesto de fórmula (I) tratando un iminoéter de fórmula (V):
(V)R_{3}C=NOR
en donde R_{3} es como se ha
definido anteriormente y R es un grupo alquilo
C_{1-10}, arilo o aril-alquilo
C_{1-4}, con una
\alpha-aminocetona de la fórmula
(VI):
(VI)R'CHNH_{2}COR''
en donde uno de R' y R'' es R_{1}
y el otro es R_{4} en un disolvente
adecuado.
En otro procedimiento, los compuestos
N-sustituidos de fórmula (I) pueden prepararse
tratando el anión de una amida de fórmula (VII):
(VII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COR_{3}
en donde R_{1} y R_{3} son como
se han definido antes, y R_{2} es como se ha definido antes
distinto de hidrógeno,
con:
(a) un nitrilo de la fórmula (VIII).
(VIII)R_{4}CN
en donde R_{4} es como se ha
definido anteriormente,
o
(b) un exceso de un haluro de arilo, por ejemplo
cloruro de acilo, de la fórmula (IX):
(IX)R_{4}COHal
en donde R_{4} es como se ha
definido anteriormente y Hal es halógeno, o un anhídrido
correspondiente, para dar un producto intermedio bis-acilado,
que luego se trata con una fuente de amoniaco, tal como acetato
amónico.
Este método permite la preparación
regioespecífica de un compuesto de la fórmula (I) sustituido en la
posición 1, como se ilustra en el Esquema III. Una amina primaria
RNH_{2} se trata con 4-clorometilpiridina para dar
11 que luego se convierte en la amida 12 por técnicas estándares.
La desprotonación de 12, con una base amídica fuerte, tal como
di-iso-propilamida de litio o
bis-(trimetilsilil)amida de sodio, seguido por la
adición de un exceso de cloruro de aroilo proporciona el compuesto
bis-acilado 13, que luego se cierra a un compuesto de
imidazol de fórmula (I), 14, por calentamiento en ácido acético que
contiene acetato amónico. Alternativamente, el anión de 12 puede
hacerse reaccionar con un aril-nitrilo sustituido
para producir directamente el imidazol 14.
\newpage
Esquema
III
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula
(II) pueden prepararse por tratamiento de un compuesto de fórmula
(X):
(X)R'COCHR''X_{c}COR_{3}
en donde R', R'' y R_{3} son como
se han definido anteriormente y X_{c} es O ó NH, con una fuente
de amoniaco, como se ha descrito anteriormente, en condiciones de
formación del anillo de imidazol o ciclar la correspondiente base de
Schiff, formada tratando el compuesto de fórmula (X) en la cual
X_{c} es NH con una amina R_{2}NH_{2}, por ejemplo
térmicamente o con la ayuda de un agente ciclante, tal como
oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo (véase Engel and
Steglich, Liebigs Ann. Chem. 1978, 1916 y Strzybny et
al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3381). Los compuestos de la
fórmula (X) pueden obtenerse, por ejemplo, acilando la
correspondiente \alpha-ceto-oxima
(X_{c} es NH) o \alpha-hidroxicetona (X es O)
con un haluro de ácido de la fórmula R_{3}COHal, en donde R_{3}
es como se ha definido anteriormente, o el anhídrido
correspondiente, en condiciones estándares de
acilación.
En otro procedimiento, los compuestos de la
fórmula (I) pueden prepararse por acoplamiento de un derivado
adecuado de un compuesto de fórmula (XI):
en donde: T_{2} es un grupo
protector de nitrógeno o R_{2}, distinto de hidrógeno; y T_{1}
es hidrógeno, T_{3} es Q y T_{4} es R_{4}; T_{1} es R_{1},
T_{3} es hidrógeno y T_{4} es R_{4}; o T_{1} es R_{1},
T_{3} es Q y T_{4} es hidrógeno, en los cuales R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y Q son como se han definido anteriormente: con:
(i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo
heterocíclico R_{1}H, en condiciones de acoplamiento de anillo,
para efectuar el acoplamiento del anillo de heteroarilo R_{1} al
núcleo de imidazol en la posición 5; (ii) cuando T_{3} es
hidrógeno, un derivado adecuado del anillo arilo o heteroarilo QH,
en condiciones de acoplamiento de anillo, para efectuar el
acoplamiento del anillo Q al núcleo de imidazol en la posición 2; o
(iii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado adecuado del anillo
arilo R_{4}H, en condiciones de acoplamiento de anillo, para
efectuar el acoplamiento del anillo arilo R_{4} al núcleo de
imidazol en la posición
4.
Tales reacciones de acoplamiento de
arilo/heteroarilo son bien conocidas por los expertos en la
técnica. En general, se acopla un equivalente sintético
organometálico de un anión de un componente con un derivado reactivo
del segundo componente, en presencia de un catalizador adecuado. El
equivalente de anión puede formarse a partir del imidazol de
fórmula (XI), en cuyo caso el compuesto arilo o heteroarilo
proporciona el derivado reactivo, o a partir del compuesto de
arilo/heteroarilo en cuyo caso el imidazol proporciona el derivado
reactivo. Por consiguiente, los derivados adecuados de compuesto de
fórmula (XI) o los anillos de arilo/heteroarilo incluyen derivados
organometálicos, tales como derivados de organomagnesio, organozinc,
organoestannano y ácido borónico, y los derivados reactivos
adecuados incluyen los derivados de bromo, yodo, fluorosulfonato y
trifluorometanosulfonato. Los métodos adecuados se describen en el
documento WO 91/19497, cuya descripción se incorpora en la presente
memoria.
Los derivados de organomagnesio y organozinc
apropiados de un compuesto de fórmula (I) pueden hacerse reaccionar
con un derivado de halógeno, fluorosulfonato o triflato del anillo
heteroarilo o arilo, en presencia de catalizador de acoplamiento de
anillo, tal como catalizadores de paladio (0) o paladio (II),
siguiendo el procedimiento de Kumada et al., Tetrahedron
Letters, 22, 5319 (1981). Los catalizadores adecuados
incluyen tetrakis-(trifenilfosfina)paladio y
Pd[Cl_{2}(1,4-bis-(difenilfosfino)-butano],
opcionalmente en presencia de cloruro de litio y una base, tal como
trietilamina, Además, un catalizador de níquel (II), tal como
Ni(II)Cl_{2}(1,2-bifenilfosfino)etano,
también puede usarse para acoplar un anillo de arilo, siguiendo el
procedimiento de Pridgen, J. Org. Chem. 1962, 47, 4319. Disolventes
de reacción adecuados incluyen hexametilfosforamida. Cuando el
anillo heteroarilo es 4-piridilo, los derivados
adecuados incluyen 4-bromo-piridina
y 4-yodo-piridina y los ésteres
fluorosulfonato y triflato de
4-hidroxi-piridina. Similarmente,
los derivados adecuados para cuando el anillo arilo es fenilo
incluyen derivados de bromo, fluorosulfonato, triflato y,
preferiblemente, de yodo. Los derivados de organomagnesio y de
organozinc adecuados pueden obtenerse por tratamiento de un
compuesto de fórmula (XI) o su derivado bromado con un compuesto de
alquil-litio para proporcionar el reactivo de litio
correspondiente por desprotonación o transmetalación,
respectivamente. Este producto intermedio de litio puede tratarse
luego con un exceso de un haluro de magnesio o un haluro de zinc
para proporcionar el reactivo organometálico correspondiente.
Un derivado de trialquil-estaño
del compuesto de fórmula (XI) puede tratarse con un derivado de
bromuro, fluorosulfonato, triflato, o preferiblemente, yoduro de un
compuesto de anillo arilo o heteroarilo, en un disolvente inerte,
tal como tetrahidrofurano, que contiene preferiblemente 10% de
hexametilfosforamida,en presencia un de catalizador de acoplamiento
adecuado, tal como paladio (0), por ejemplo
tetrakis-(trifluorofenilfosfino)paladio, por el método
descrito por Stille, J., Amer. Chem. Soc., 1987, 109, 5478,
Patentes de EE.UU. 4.719.218 y 5.002.942, o empleando un
catalizador de paladio (II) en presencia de cloruro de litio,
opcionalmente con una base añadida, tal como trietilamina, en un
disolvente inerte, tal como dimetilformamida. Los derivados de
trialquil-estaño pueden obtenerse convenientemente
por metalación del correspondiente compuesto de fórmula (XI) con un
agente litiante, tal como s.butil-litio o
n-butil-litio, en un disolvente etéreo, tal
como tetrahidrofurano, o tratamiento con el derivado bromado del
correspondiente compuesto de fórmula (XI) con un
alquil-litio, seguido, en cada caso, por
tratamiento con un haluro de trialquil-estaño.
Alternativamente, el derivado bromado de un compuesto de fórmula
(I) puede tratarse con un compuesto de
heteroaril-estaño o
aril-trialquil-estaño en presencia
de un catalizador tal como
tetrakis-(trifenilfosfino)-paladio en
condiciones como las descritas anteriormente.
Los derivados de ácido borónico también son
útiles. Por tanto, un derivado adecuado de un compuesto de fórmula
(XI), tal como el derivado de bromo, yodo, triflato o
fluorofosfonato, puede hacerse reaccionar con un ácido heteroaril-,
o aril-borónico, en presencia de un catalizador de
paladio tal como
tetrakis-(trifenilfosfina)-paladio o
PdCl_{2}[1,4-bis-(difenilfosfino)butano] en
presencia de una base, tal como bicarbonato de sodio, bajo
condiciones de reflujo en un disolvente, tal como dimetoxietano
(véase Fischer and Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays. Bas. 84,
439, 1965, Snieckus, V.,Tetrahedron Lett., 29, 2135, 1988 y
Terashimia, M., Chem. Pharm. Bull., 11, 4755, 1985). También pueden
emplearse condiciones no acuosas, por ejemplo, un disolvente tal
como DMF, a una temperatura de aproximadamente 100ºC en presencia de
un catalizador de Pd(II) (véase, Thompson W. J. et
al., J. Org. Chem., 49, 5237, 1984). Pueden prepararse
derivados adecuados del ácido borónico tratando el derivado de
magnesio o litio con un éster borato de trialquilo, tal como borato
de trietilo, borato de
tri-iso-propilo o borato de
tributilo, de acuerdo con los procedimientos estándares.
En las reacciones de acoplamiento se apreciará
fácilmente que se debe prestar especial consideración a los grupos
funcionales presentes en los compuestos de fórmula (XI). Así, en
general, los sustituyentes amino y azufre deben estar no oxidados o
protegidos y el nitrógeno N-1 de un compuesto de la
fórmula (XI) estar protegido, si se requiere finalmente un
compuesto con NH. Los grupos nitro, bromo, yodo e hidroxilo deben
evitarse preferiblemente en los compuestos de fórmula (XI) en los
que T_{1} es hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XI) son imidazoles y
pueden obtenerse por cualquiera de los procedimientos descritos en
la presente memoria para preparar compuestos de la fórmula (I). En
particular, la \alpha-halo-cetona
R_{4}COCH_{2}Hal (para los compuestos de fórmula (XI) en la cual
T_{1} es hidrógeno) o R_{1}COCH_{2}Hal (para compuestos de
fórmula (XI) en la cual T_{4} es hidrógeno) pueden hacerse
reaccionar con una amidina de la fórmula (IV) o una de sus sales,
en un disolvente inerte, tal como un disolvente hidrocarbonado
halogenado, por ejemplo cloroformo, a una temperatura moderadamente
elevada, y, si es necesario, en presencia de un agente de
condensación adecuado, tal como una base. La preparación de una
\alpha-halo-cetona adecuada se
describe WO91/19497. Para un compuesto de fórmula (XI) en la cual
T_{3} es hidrógeno, una
\alpha-halo-cetona de fórmula (II)
puede condensarse con un formaldehído o uno de sus equivalentes, en
presencia de una fuente de amoniaco. Los derivados bromados
adecuados del compuesto de fórmula (XI) pueden obtenerse por
bromación del compuesto correspondiente de fórmula (XI) en
condiciones estándares de bromación, por ejemplo, bromo en un
disolvente, tal como diclorometano o THF.
Los compuestos de la fórmula (I) también pueden
prepararse por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (XI), en la que T_{1} es hidrógeno, con una
sal de N-acil-heteroarilo, de
acuerdo con el método descrito en las patentes de EE.UU. 4.803.279,
4.719.218 y 5.002.942, para dar un producto intermedio, en el cual
el anillo heteroarilo está unido a un núcleo de imidazol y está
presente como un derivado 1,4-dihidro, pudiendo
luego dicho producto intermedio ser sometido a condiciones de
desacilación oxidante. La sal de heteroarilo, por ejemplo, una sal
de piperidinio puede ser preformada o, más preferiblemente preparada
in situ añadiendo un haluro de carbonilo sustituido (tal
como un haluro de acilo, un haluro de aroilo, un éster haloformiato
de aril-alquilo, o, preferiblemente un éster
haloformiato de alquilo, tal como bromuro de acetilo, cloruro de
benzoilo, cloroformiato de bencilo, o, preferiblemente
cloroformiato de etilo) a una solución del compuesto de fórmula
(XI) en el compuesto heteroarilo R_{1}H o en un disolvente inerte,
tal como cloruro de metileno al cual se ha añadido el compuesto
heteroarilo. Las condiciones desacilantes y oxidantes adecuadas se
describen en la patentes de EE.UU. Nº 4.803.279, 4.719.218 y
5.002.942 cuyas referencias se incorporan en su totalidad en la
presente memoria. Los sistemas oxidantes adecuados incluyen azufre
en un disolvente inerte o en una mezcla de disolventes inertes, tal
como decalina, decalina y diglima, p-cimeno, xileno
o mesitileno, en condiciones de reflujo, o, preferiblemente
t-butóxido de potasio en t-butanol con aire seco u
oxígeno.
Una vez que se ha establecido el núcleo de
imidazol, pueden prepararse otros compuestos aplicando técnicas
estándares para la interconversión de grupos funcionales, por
ejemplo: -C(O)NR_{8}R_{9} a partir de
-CO_{2}CH_{3} por calentamiento con o sin cianuro metálico
catalítico, por ejemplo NaCN, y HNR_{8}R_{9} en CH_{3}OH;
-OC(O)R_{8} a partir de -OH con, por ejemplo,
ClCO(O)R_{8} en piridina;
-NR_{10}-C(S)NR_{8}R_{9} a
partir de -NHR_{10} con un isotiocianato de alquilo o ácido
tiociánico; -NR_{6}C(O)OR_{6} a partir de
-NHR_{6} con cloroformiato de alquilo;
-NR_{10}C(O)NR_{8}R_{9} a partir de -NHR_{10}
por tratamiento con un isocianato, por ejemplo HN=C=O o
R_{10}N=C=O; -NR_{10}-C(O)R_{8}
a partir de -NHR_{10} por tratamiento con
ClC(O)R_{8} en piridina;
-C(=NR_{10})NR_{8}R_{9} a partir de
-C(NR_{8}R_{9})SR_{8} con
H_{3}NR_{8}^{+}OAc^{-} por calentamiento en alcohol;
-C(NR_{8}R_{9})SR_{8} a partir de
-C(S)NR_{8}R_{9} con R_{6}-I en
un disolvente inerte, por ejemplo, acetona;
-C(S)NR_{8}R_{9} (donde R_{8} o R_{9} no es
hidrógeno) a partir de -C(S)NH_{2}con
HNR_{8}R_{9}; C(=NCN)-NR_{8}R_{9} a partir
de -C(=NR_{8}R_{9})-SR_{8} con NH_{2}CN por
calentamiento en alcohol anhidro, alternativamente a partir de
-C(=NH)NR_{8}R_{9} por tratamiento con BrCN y NaOEt en
EtOH; -NR_{10}-C(=NCN)SR_{8} a partir de
-NHR_{10} por tratamiento con (R_{8}S)_{2}C=NCN;
NR_{10}SO_{2}R_{8} a partir de -NHR_{10} por tratamiento con
ClSO_{2}R_{8} por calentamiento en piridina;
-NR_{10}C(S)R_{8} a partir de
-NR_{10}C(S)R_{8} por tratamiento con reactivo de
Lawesson
[2,4-bis(4-metoxifenil)1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro)];
-NR_{10}SO_{2}CF_{3} a partir de -NHR_{6} con anhídrido
tríflico y base;
-NR_{10}C(O)-C(O)-OR_{8}
a partir de -NHR_{10} con por ejemplo, cloruro de metiloxalilo y
una base, tal como trietilamina;
-NR_{10}C(O)-C(O)-NR_{8}R_{9}
a partir de
-NR_{10}C(O)-C(O)-OR_{8}
con HNR_{8}R_{9}; y
1-(NR_{10})-2-imidazolilo a partir
de -C(=NH)NHR_{10} por calentamiento con
2-cloroacetaldehído en cloroformo (en donde
R_{6}, R_{8}, R_{9} y R_{10} son como se han definido
anteriormente).
Los compuestos de fórmula (I) en los cuales
R_{2} es hidrógeno pueden convertirse fácilmente en otros
compuestos de fórmula (I) en la cual R_{2} es distinto de
hidrógeno, por ejemplo alquilo, por procedimientos convencionales,
tales como alquilación o acilación seguido por reducción. Dichos
métodos por lo general son ineficaces en tanto que carecen de
regioespecificidad y el producto N-1 deseado ha de
separarse de la mezcla de los productos de N-1 y
N-3, por ejemplo, por cromatografía o cristalización
fraccionada.
Los grupos protectores adecuados para uso con los
grupos hidroxilo y el nitrógeno imidazólico son bien conocidos en
la técnica y están descritos en muchas referencias, por ejemplo,
Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T.W.
Wiley-Interscience, New York, 1981. Ejemplos
adecuados de grupos protectores de hidroxilo incluyen éteres
silílicos, tales como t-butidimetil- o
t-butildifenil- y alquil-éteres, tales como metilo
conectado por una cadena alquilo de enlace variable,
(CR_{10}R_{20})_{n}. Ejemplos adecuados de grupos
protectores del nitrógeno imidazólico incluyen
tetrahidropiranilo.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse de un
modo conocido, por ejemplo, por su tratamiento con una cantidad
apropiada de ácido en presencia de un disolvente adecuado.
Los compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de
cualquier estado patológico en un ser humano, u otro mamífero, que
esté exacerbado o causado por una producción excesiva o no regulada
de citoquina por las células de dicho mamífero, tales como, pero
sin limitarse a, monocitos y/o macrófagos.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
inhibir las citoquinas pro-inflamatorias tales como
la IL-1, IL-6, IL-8
y FNT y por tanto, son de uso en terapia. La Il-1,
IL-8 y FNT afectan a una amplia variedad de células
y tejidos y estas citoquinas, así como otras citoquinas derivadas
de leucocitos, son mediadores inflamatorios importantes y críticos
de una amplia gama de estados y condiciones patológicas. La
inhibición de estas citoquinas pro-inflamatorias es
beneficiosa en controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados
patológicos.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I) en forma de o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, para uso en terapia. En otro
aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
fabricación de un medicamento para tratar un estado morboso mediado
por citoquina.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
eficaz y no tóxica de un compuesto de fórmula (1), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
La presente memoria describe un método de tratar
una enfermedad mediada por citoquinas que comprende administrar
una cantidad eficaz como interferidota de citoquinas de un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En particular, los compuestos de la fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables son para uso en la
profilaxis o terapia de cualquier estado patológico de un ser
humano, u otro mamífero, que esté exacerbado o causado por una
producción excesiva o no regulada de IL-1,
IL-8 o FNT por células de dicho mamífero, tales
como, pero sin limitarse a monocitos y/o macrófagos.
Por consiguiente, esta memoria describe un método
de inhibir la producción de IL-1 en un mamífero que
lo necesite, que comprende administrar a dicho mamífero una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Hay muchos estados patológicos en los cuales esta
implicada una producción excesiva o no regulada de
IL-1 en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estos
incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, endotoxemia y/o
síndrome de choque tóxico, otros estados patológicos inflamatorios
agudos o crónicos, tales como reacción inflamatoria inducida por
endotoxinas o la enfermedad inflamatoria intestinal, tuberculosis,
aterosclerosis, degeneración muscular, esclerosis múltiple,
caquexia, resorción ósea, artritis psoriática, síndrome de Reiter,
artritis reumatoide, gota, artritis traumática, artritis rubeólica,
y sinovitis aguda. Una evidencia reciente también asocia la
IL-1 con la diabetes, las células \beta
pancreáticas y la enfermedad de Alzheimer.
En otro aspecto, esta memoria describe un método
de inhibir la producción de FNT en un mamífero que lo necesite,
que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de
un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La producción excesiva o no regulada de FNT ha
estado implicada en mediar o exacerbar un número de enfermedades
que incluyen artritis reumatoide, espondilitis reumatoide,
osteoartritis, artritis gotosa, y otros estados artríticos, sepsis,
choque séptico, choque endotóxico, sepsis
gram-negativa, síndrome de choque tóxico, síndrome
de malestar respiratorio en adultos, malaria cerebral, enfermedad
inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoisosis pulmonar,
enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, daño por
reperfusión, reacción del injerto frente al hospedante, rechazos de
aloinjertos, fiebres y mialgias debidas a infección, tales como
gripe, caquexia secundaria a infección o enfermedad maligna,
caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), ARC (complejo relacionado con el SIDA), formación de
queloides, formación de tejido cicatrizal, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa y piresis.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles
en el tratamiento de infecciones virales, en las que los virus son
sensibles a la producción excesiva (upregulation) de FNT o
que provocan la producción de FNT in vivo. Estos virus
considerados en la presente memoria son los que producen FNT como
resultado de la infección, o los que son sensibles a la inhibición,
tal como la replicación disminuida, directa o indirectamente, por
los compuestos que inhiben FNT de fórmula (I). Dichos virus
incluyen, pero no están limitados a ellos los virus de la
inmunodeficiencia humana VIH-1,
VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus
(CMV), virus de la gripe, adenovirus y el grupo de los virus del
Herpes, tales como pero sin limitarse a ellos, Herpes Zoster y
Herpes Simplex. Por consiguiente, en otro aspecto, esta memoria
describe un método de tratar un mamífero afligido con un virus de
la inmunodeficiencia humana (VIH), que comprende administrar a un
mamífero una cantidad inhibidora de FNT eficaz de un compuesto de la
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
usarse en asociación con un tratamiento veterinario de mamíferos,
distintos de los seres humanos, que necesiten inhibición de la
producción de FNT. Las enfermedades mediadas por FNT, para
tratamiento, terapéutico o profiláctico, en animales incluyen
estados como los indicados anteriormente, pero en particular las
infecciones virales. Ejemplos de tales virus incluyen, pero sin
estar limitados a ellos, lo que producen infecciones por lentivirus,
tales como el virus de la anemia infecciosa equina, el virus de la
artritis caprina, el virus visna, o el virus maedi, o los
retrovirus, tales como el virus de la inmunodeficiencia felina
(VIF), el virus de la inmunodeficiencia bovina, o el virus de la
inmunodeficiencia canina.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
usarse en el tratamiento o profilaxis de enfermedades tópicas
mediadas por una producción exacerbada o excesiva de citoquinas,
tales como IL-1 o FNT respectivamente, tales como
articulaciones inflamadas, eczemas, psoriasis y otros estados
inflamatorios de la piel, tales como quemaduras solares; estados
inflamatorios del ojo incluyendo conjuntivitis; piresis, dolor y
otros estados asociados con la inflamación.
Los compuestos de la fórmula (I) también han
demostrado inhibir la producción de IL-8
(Interleuquina 8, NAP). Por consiguiente, en otro aspecto, esta
memoria describe un método de inhibir la producción de
IL-8 en un mamífero que lo necesite, que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de
la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Hay muchas enfermedades en las cuales una
producción excesiva o no regulada de la IL-8 está
implicada en exacerbar y/o causar la enfermedad. Estas enfermedades
se caracterizan por infiltración masiva de neutrófilos, tal como
psoriasis, enfermedad del intestino inflamatorio, asma, daños por
reperfusión cardiaca y renal, síndrome de malestar respiratorio en
adultos, trombosis y glomerulonefritis. Todas estas enfermedades
están asociadas con una producción aumentada de IL-8
que es responsable de la quimiotaxis de los neutrófilos en el sito
inflamatorio. En contraste con otras citoquinas inflamatorias
(IL-1. FNT, e IL-6), la
IL-8 tiene la propiedad única de promover la
quimiotaxis y activación de los neutrófilos. Por consiguiente, la
inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una
reducción directa de la infiltración de neutrófilos.
Los compuestos de fórmula (I) se administran en
una cantidad que inhibe la producción de citoquinas, en particular
IL-1, IL-8 o FNT, de tal modo que
regula por disminución hasta los niveles normales, o en algunos
casos a niveles inferiores a los normales, de modo que mejoran o
previenen el estado patológico. Los niveles anormales de
IL-1, IL-8 y FNT, por ejemplo, en el
contexto de la presente invención constituyen: (i) niveles de
IL-1, Il-8 o FNT libres (no unidos a
las células) mayores o igual a 1 picogramo por ml; (ii) cualquier
célula IL-1, IL-8 o FNT asociada; o
(iii) la presencia de mRNA de IL-1,
IL-8, o FNT por encima de los niveles basales en
células o tejidos en los cuales se produce IL-1,
IL-8, ó FNT, respectivamente,
El descubrimiento de que los compuestos de la
fórmula (I) son inhibidores de citoquinas, específicamente
IL-1, IL-2 y FNT se basa en los
efectos de los compuestos de fórmula (I) en la producción de
IL-1, IL-8 y FNT en ensayos in
vitro que se describen en la presente memoria.
Como se usa en la presente memoria, la expresión
"que inhibe la producción de IL-1,
IL-8 o FNT" se refiere a:
a) una disminución de niveles excesivos in
vivo de las citoquinas (IL-1,
IL-8 o FNT) en seres humanos hasta los niveles
normales o inferiores a los normales por inhibición de la
liberación in vivo de las citoquinas por todas las células,
incluyendo pero sin estar limitadas a, los monocitos o
macrófagos.
b) una regulación, en el sentido de disminución,
al nivel genómico, de los excesivos niveles in vivo de de
las citoquinas (IL-1, IL-8 o FNT) en
seres humanos hasta los niveles normales o inferiores a los
normales.
c) una regulación, en el sentido de disminución,
por inhibición de la síntesis directa de citoquinas
(IL-1, IL-8 o FNT) o como un evento
post-traduccional.
d) una regulación, en el sentido de disminución,
al nivel traduccional, de los excesivos niveles in vivo de
las citoquinas (IL-1, IL-8 o FNT) en
seres humanos hasta los niveles normales o inferiores a los
normales.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión "enfermedad o estado patológico mediado por FNT" se
refiere a todos los estados patológicos en los cuales el FNT
desempeña un papel, bien sea en la producción de FNT haciendo que se
liberen otras monoquinas, tal como pero sin estar limitadas a,
IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado patológico en el cual, por ejemplo, la
IL-1 es el componente principal, y cuya producción
o acción, está exacerbada o es segregada en respuesta a FNT, sería
considerada por tanto una enfermedad mediada por FNT.
Tal como se usa en la presente memoria el término
"citoquina" se refiere a cualquier polipéptido que afecta a
las funciones de las células y es una molécula que modula las
interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria
y hematopoyética. Un citoquina incluye, pero no esta limitada a,
monoquinas y linfoquinas independientemente de las células que las
produzcan. Por ejemplo, se hace referencia generalmente a una
monoquina como la producida y secretada por una célula mononuclear,
tal como un macrófago y/o un linfocito. Sin embargo, muchas otras
células también producen monoquinas, tales como las células asesinas
naturales, fibroblastoss, basófilos, neutrófilos, células
endoteliales, astrocitos cerebrales, células estromales de la
médula ósea, queratinocitos epiderales y linfocitos B. Linfoquinas
es la denominación general de las células producidas por células
linfocíticas. Ejemplos de citoquinas incluyen, pero sin limitarse a
ellas, interleuquina-1 (IL-1),
interleuquina-6 (IL-6),
interleuquina-8 (IL-8), factor de
necrosis tumoral-alfa (FNT-\alpha)
y factor de necrosis tumoral-beta
(FNT-\beta).
Tal como se usa en la presente memoria "que
interfiere con citoquinas" o "cantidad supresora de
citoquinas" se refiere a una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) que causará una disminución de los niveles in
vivo de citoquinas a los niveles normales o inferiores a los
normales, cuando se da a un paciente para la profilaxis o
tratamiento de un estado patológico que está exacerbado o es causado
por una producción excesiva o no regulada de citoquinas.
Tal como se usa en la presente memoria, la
citoquina a la que se hace referencia en la frase "inhibición de
un citoquina, para uso en el tratamiento de un ser humano infectado
por VIH" es una citoquina que está implicada en : a) la
iniciación y/o mantenimiento de la activación de las células T y/o
la expresión génica del VIH mediada por las células T activadas y/o
la replicación y/o (b) cualquier problema asociado con la
enfermedad mediada por citoquina, tal como caquexia o degeneración
muscular.
Como el FNT-\beta (también
conocido como linfotoxina) tiene una estrecha homología estructural
con el FNT-\alpha (también conocido como
catequina) y puesto que cada uno induce respuestas biológicas
similares y se fija al mismo receptor celular, tanto el
FNT-\alpha como el FNT-\beta son
inhibidos por los compuestos de la presente invención y por lo
tanto se hace referencia a ellos colectivamente como "FNT" a
menos que se indique lo contrario.
Para usar los compuestos de la fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables en terapia, normalmente
se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la
práctica farmacéutica estándar. Por lo tanto, la invención se
refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz no tóxica de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables, y las composiciones farmacéuticas que
los incorporan pueden administrarse convenientemente por cualquiera
de las rutas convencionalmente usadas para la administración de
fármacos, por ejemplo, por vía oral, tópica, parenteral o por
inhalación. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en
formas de dosificación convencionales preparadas combinando un
compuesto de fórmula (I) con vehículos farmacéuticos convencionales
de acuerdo con los métodos estándares. Los compuestos de fórmula
(I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales
en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo
conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclamiento,
granulación y compresión o disolución de los ingredientes, según
sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma
y carácter del vehículo diluyente farmacéuticamente aceptable están
dictadas por la cantidad de ingrediente activo con el cual ha de
combinarse, la vía de administración y otras variables bien
conocidas. El vehículo o vehículos debe ser "aceptable" en el
sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la
formulación y no perjudicial para su receptor.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por
ejemplo, sólido o líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son
lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina,
estearato de magnesio, ácido esteárico, y similares. Ejemplos de
vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
agua y similares. Análogamente, el vehículo o diluyente puede
incluir materiales de retraso de tiempo bien conocidos en la
técnica, tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo solos o con una cera.
Puede emplearse una variedad de formas
farmacéuticas. Así, si se usa un vehículo sólido, la preparación
puede ser comprimida, colocada en una cápsula de gelatina dura en
forma de polvo o pelet en la forma de una pastilla o de una
pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido variará
ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g. Cuando se usa un líquido, la preparación estará
en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda,
líquido inyectable estéril, tal como una suspensión líquida no
acuosa para ampollas.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
administrar por vía tópica, es decir por administración no
sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de fórmula
(I) externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación
de uno de dichos compuestos en el oído, ojo y nariz, de tal modo
que el compuesto no entre significativamente en el torrente
sanguíneo. En contraste, la administración sistémica se refiere a
la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e
intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración
tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas para administración a través de la
piel al sitio de la inflamación, tales como linimentos, lociones,
cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al
ojo, oído o nariz. El ingrediente activo puede comprender para
administración tópica desde 0,001% a 10% p/p, por ejemplo, desde 1%
a 2% en peso de la formulación. Sin embargo, puede comprender tanto
como 10% p/p, pero preferiblemente comprenderá menos de 5% en peso,
más preferiblemente desde 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las lociones de acuerdo con la presente invención
incluyen las adecuadas para aplicación a la piel o al ojo. Una
loción ocular puede comprender una solución acuosa estéril que
opcionalmente contiene una bactericida y puede prepararse por
métodos similares a los de preparación de gotas. Las lociones o
linimentos para aplicación a la piel pueden incluir también un
agente para acelerar el secado y enfriar la piel, tal como un
alcohol o acetona, y/o un humectante, tal como glicerol o un aceite,
tal como aceite de ricino o aceite de cacahuetes.
Las cremas, pomadas o pastas de acuerdo con la
invención son formulaciones semi-sólidas del
ingrediente activo para aplicación externa. Pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o
pulverizada, solo o en solución o suspensión en fluidos acuosos o
no acuosos, con la ayuda de maquinaria adecuada, con una base grasa
o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como
parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abejas, un jabón
metálico; un mucílago; un aceite de origen natural, como aceite de
almendras, maíz, cacahuetes, ricino u oliva; lanolina o sus
derivados o un ácido graso, tal como ácido esteárico u oleico junto
con un alcohol, tal como propilenglicol o un macrogel. La
formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo
adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico,
tal como estearato de sorbitán o un derivado de polioxietileno del
mismo. También pueden incluirse agentes de suspensión, tales como
gomas naturales, derivados de celulosa, materiales inorgánicos,
tales como sílices silíceas, y otros ingredientes tales como
lanolina.
Las gotas de acuerdo con la presente invención
pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas
estériles y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en
una solución acuosa adecuada de un agente bactericida y/o funguicida
y/o cualquier otro conservante adecuado, e incluyendo
preferiblemente un agente tensioactivo. La solución resultante
puede luego clarificarse por filtración, transferirse a un
recipiente adecuado que luego se cierra herméticamente y se
esteriliza por tratamiento en autoclave o mantenimiento a
98-100ºC durante media hora. Alternativamente, la
solución puede esterilizarse por filtración y transferirse al
envase por cualquier técnica aséptica. Ejemplos de agentes
bactericidas y funguicidas adecuados para la inclusión en las gotas
son nitrato o acetato de fenilmercurio (0,002%), cloruro de
benzalconio (0,01%) y acetato de clorhexidina (0,01%). Los
disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa
incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden
administrarse por vía parenteral, es decir administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal,
intra-rectal, intravaginal o intraperitoneal. Las
formas subcutáneas e intramuscular de las administración parenteral
son las generalmente preferidas. Las formas de dosificación
apropiadas para tal administración pueden prepararse por técnicas
convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también pueden
administrarse por inhalación, es decir por administración
intranasal e inhalación oral. Las formas de dosificación apropiadas
para dicha administración, tales como las formulaciones en aerosol o
un inhalador de dosis medidas, pueden prepararse por técnicas
convencionales.
Para todos los métodos de uso descritos en la
presente memoria para los compuestos de fórmula (I) el régimen de
dosis diaria será desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80
mg/kg del peso corporal total, preferiblemente desde 0,2 a 30
mg/mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15 mg. El
régimen diario de la dosis parenteral será desde aproximadamente
0,1 a aproximadamente 80 mg/kg del peso corporal total,
preferiblemente desde aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30
mg/kg, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 mg a 15
mg/kg. El régimen de dosis tópica diaria tópica será
preferiblemente desde 0,1 mg a 150 mg, administrada una a cuatro,
preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación
por inhalación diario será preferiblemente desde aproximadamente
0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También se reconocerá
por los expertos en la técnica que la cantidad óptima y el
espaciamiento de las dosis individuales de un compuesto de fórmula
(I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, estará
determinado por la naturaleza y extensión del estado que se trate,
la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular
que está siendo tratado, y que tales óptimos pueden determinarse
por técnica convencionales. Se apreciará por los expertos en la
técnica que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de
dosis, de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, dadas por día para un número definido
de días, puede determinarse por los expertos en la técnica empleando
el curso usual de ensayos de determinación del tratamiento.
Método
A
A una solución de
2-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-N-1-hidroxi-5-(4-piridil)-imidazol
(4,5 g), 13,2 mmol) (Véase Método B más adelante) en DMF (50 ml) se
añadió fosfito de trietilo (3,4 ml, 20 mmol), y la mezcla
resultante se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar
la mezcla se vertió en H_{2}O, y el sólido que se formó se
recogió por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para
proporcionar el compuesto del epígrafe (4,0, 89%). La
recristalización en CH_{2}Cl_{2}/MeOH dió un sólido blanco que
tenía un p.f. de 268-269ºC.
Método
B
A una mezcla que contenía hidrocloruro de
metoximetilamina (44 g, 0,45 mmol) y trietilamina (138 ml, 0,99
mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a 0ºC se añadió durante 30
minutos cloruro de 4-fluorobenzoilo (50 ml, 0,41
ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente y se continuó la agitación durante 30 minutos, en cuyo
momento la mezcla se vertió en H_{2}O y se extrajo con Et_{2}O
El extracto orgánico se lavó con NaCl acuoso saturado y se secó
sobre (MgSO_{4}). La eliminación del disolvente a vacío
proporcionó el compuesto del epígrafe (80 g, 100%), que se usó sin
posterior purificación; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 7,72 (dd, 2H);
7,06 (t aparente, 2H); 3,52 (s, 3H); 3,43 (s, 3H).
Se preparó a -78ºC una solución de isopropilamida
de litio del modo usual partiendo de diisopropilamina (21 ml, 0,15
mol) y n-butil-litio (54 ml de
solución 2,5 M en hexanos, 0,135 mmol) y a esto se añadió a -78ºC,
4-picolina (10 g, 0,108 mol). Después de agitar
durante 15 minutos más a -78ºC se añadió
4-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida
(20 g, 0,109 mol), y la mezcla se dejó calentar lentamente a la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en NaCl acuoso
saturado y se extrajo con THF/CH_{2}Cl_{2} 4:1 y el extracto
orgánico se secó (MgSO_{4}). El disolvente se eliminó a vacío, y
al residuo pardo oleoso se le añadió Et_{2}O. El compuesto del
epígrafe se obtuvo en forma de un sólido pardo (16,8 g, 72%) que se
recristalizó en Et_{2}O/Hex: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d 8,55,
(d, 2H); 8,03 (dd, 2H); 7,16 (m, 4H); 4,24 (s, 2H).
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo procedimiento (Patente de EE.UU.) 3.940.486, empleado para
preparar
2-hidroxiimino-2-(4-piridil)-acetofenona,
excepto que se usó
4-fluoro-2-(4-piridil)acetofenona.
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo procedimiento (Patente de EE.UU.) 3.940.486, empleado para
preparar
2-(t-butil)-4-(fenil)-N-1-hidroxi-5-(4-piridil)imidazol,
excepto que se usó
4-fluoro-2-hidroxiimino-2-(4-piridil)acetofenona
y 4-cianobenzaldehído: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): d
8,27 (d, 2H); 7,94 (d, 2H); 7,72 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,30 (dd,
2H); 6,96 (t, 2H).
Método
C
A una solución agitada de 2,0 g (11,2
mmol)de
4-(t-butildimetil-sililoxi)metil-piridina
en 8 ml de THF a -20ºC se añadió 14,7 mmol de
di-iso-propilamida de litio en THF. Treinta minutos después
se añadió 4-fluoro-benzaldehído
(1,66 g, 13,4 mmol) en cuyo momento la solución se dejó calentar
lentamente hasta la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con
NH_{4}Cl y se extrajo con éter para proporcionar el diol
protegido crudo que después de concentración se disolvió en THF y
se trató con 17 ml de una solución 1 molar de fluoruro de
tetrabutilamonio en THF durante la noche. El tratamiento acuoso
estándar proporcionó el diol bruto que se purificó adicionalmente
por cromatografía en columna (hex/EtOAc) par proporcionar 1,6 g
(62%) del material del epígrafe.
La oxidación de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-etanodiol
de acuerdo con el método del cloruro de oxalilo, de Swern [J. Org.
Cchem., 44, p 4148, 1979)] dio la diona del epígrafe después
de tratamiento extractivo y recristalización en hexanos; p.f.
85-86ºC.
A una solución de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)etanodiona
(0,25 g, 1,1 mmol) y
3,5-dibromo-4-hidroxi-benzaldehído
(0,37 g, 1,3 mmol) en ácido acético glacial (5 ml) se añadió
acetato de amonio (0,50 g, 6,5 mmol), y la mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla
se vertió en H_{2}O, y el pH se ajustó al valor neutro por
adición de NaOH 2,5 N. El sólido que se formó se recogió por
filtración, se lavó con H_{2}O, se secó a vacío y se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con un gradiente de
disolvente de MeOH al 2,4%/CHCl_{3}. El compuesto del epígrafe se
obtuvo como un sólido de color canela (15 mg, 3%): ESMS (m/z): 488
(M^{+}+H).
Método
D
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el usado en el Método C, excepto que se usó
4-(metiltio)-benzaldehído: ESMS (m/z): 362
(M^{+}+H).
Método
E
A una solución de
4-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-piridil)-1H-imidazol
(0,80 g, 2.2 mmol) [Véase el Método D, anterior en ácido acético
glacial (15 mL) se añadió una solución de K_{2}S_{2}O_{8}
(0,72 g, 2,6 mmol) en H_{2}O (20 mL). Se añadió ácido acético
glacial adicional (15 mL) para asegurar la homogeneidad, y solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La
mezcla se vertió luego en H_{2}O, y el pH se ajuntó al valor
neutro con la adición de NH_{4}OH concentrado. El sólido que se
formó se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del
epígrafe (0,65 g, 78%) en forma de un sólido de color canela, que
se recristalizó en MeOH: p. f. 250-252ºC.
Ejemplo
1
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el descrito en el Método B, etapa b excepto que se
usó 4-metilpirimidina.
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el descrito en el Método B, etapa (c) excepto que
se usó
4-fluoro-2-(4-pirimidinil)acetofenona.
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el descrito en el Método B, etapa (d) excepto que
se usó
4-fluorofenil-2-hidroxiimino-2-(4-pirimidinil)acetofenona.
Ejemplo
2
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el descrito en el Método A, excepto que se usó
4-(4-fluorofenil)-N-1-hidroxi-5-(4-pirimidinil)-imidazol:
CIMS (NH_{3}, m/z): 363 (M^{+}+H).
Ejemplo
3
El compuesto del epígrafe se preparó usando el
mismo método que el descrito en el Método E, excepto que se usó
4-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol:
CIMS (NH_{3}, m/z): 379 (M^{+}+H).
Ejemplo
4
A una solución de
4-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol
(0,10 g, 0,28 mmol) [Véanse los Ejemplos 1 y 2, anteriores] se
añadió ácido 3-cloroperbenzoico (50%, 0,15 g, 0,42
mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 72 horas,
el disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y
NaOH 2,5N. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con EtOAc para
proporcionar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco
(0,50 g, 46%). CIMS (NH3, m/z): 395 (M^{+}+H).
Los efectos inhibidores de citoquina de los
compuestos de la presente invención se determinaron con los
siguientes ensayos in vitro:
Se aislaron monocitos de sangre periférica humana
y se purificaron de o bien preparaciones sanguíneas recientemente
extraídas de donantes voluntarios, o bien de la capa leucocítica de
bancos de sangre de acuerdo con el método de Colotta et al, J
Immunol, 132, 936 (1984). Estos monocitos (1 x
10^{6}) se cultivaron en placas de 96 pocillos a una
concentración de 1-2 millones/ml por pocillo. Las
células se dejaron adherir durante 2 horas, después de cuyo tiempo
las células no adherentes se eliminaron con lavado suave. Los
compuestos de ensayo se añadieron luego a las células durante 1 hora
antes de la adición del lipopolisacárido (50 ng/ml), y los
cultivos se incubaron a 37ºC durante 24 horas más. Al final de este
periodo, los sobrenadantes de los cultivos se separaron y se
clarificaron de células y residuos. Los sobrenadantes del cultivo se
ensayaron inmediatamente en cuanto a actividad biológica de
IL-1, bien sea con el método de Simon et al., J.
Immunol. Methods, 84, 85, (1985) (basado en la capacidad
de la IL-1 de estimular una línea celular
productora de Interleuquina 2 (EL-4) para segregar
IL-2, en concierto con el ionóforo A23187) o bien
sea el método de Lee et al., J. ImmunoTherapy, 6 (1).
1-12 (1990) (ensayo ELISA). Los Compuestos de
fórmula (I) demostraron ser inhibidores de IL-1
in vitro producida por monolitos humanos.
Se aislaron monocitos de sangre periférica humana
y se purificaron de o bien de la capa leucocítica de bancos de
sangre o de plaquetaféresis de acuerdo con el método de Colotta
et al, J Immunol, 132, 936 (1984). Los monocitos
se cultivaron en placas a una densidad de 1x10^{6} células/ml de
medio/pocillo en multiplacas de 24 pocillos. Las células se dejaron
adherir durante 1 hora 1 después de cuyo tiempo se aspiró el
sobrenadante y se añadió medio reciente (1 ml,
RPMI-1640 Products, Whitaker, CA) que contenía 1%
suero fetal de ternero más penicilina y estreptomicina (10
unidades/ml). Las células se incubaron durante 45 minutos en
presencia o ausencia de un compuesto de ensayo a intervalos de
dosis 1 nM-10 mM (los compuestos se solubilizaron en
dimetilsulfóxido/etanol, de tal modo que la concentración final de
disolvente en el medio de cultivo era dimetilsulfóxido al
0,5%/etanol al 0,5%). Luego se añadió el lipopolisacárido bacteriano
(E. coli 055:B5 [LPS) de Sigma Chemicals Co.) (100 ng/ml
en 10 ml de solución salina tamponada con fosfato) y los cultivos
se incubaron durante 16-18 horas a 37ºC en un
incubador con 5% de CO_{2}. Al final del periodo de incubación,
os sobrenadantes del cultivo se retiraron de las células, se
centrifugaron a 3000rpm para eliminar los residuos celulares. El
sobrenadante se analizó en cuanto a actividad TNF usando bien sea
un ensayo ELISA, como se describe en el documento W092/10190 y por
Becquer et al., J Immunol, 1991,147, 4307. Los
compuestos de formula (I) demostraron ser inhibidores de la
producción de TNF in vitro.
La actividad inhibidora de IL-1 y
TNF no parece estar correlacionada con la propiedad de los
compuestos de Fórmula (I) en mediar la inhibición del metabolismo
del ácido araquidónico, además de la capacidad de inhibir la
producción de prostaglandina y/o la síntesis de leucotrienos, con
fármacos anti-inflamatorios no esteroides con
potente actividad inhibidora de la ciclooxigenasa y/o la
lipoxigenasa, lo que no significa que el compuesto inhibirá
necesariamente la producción de TNF o IL-1 a dosis
no tóxicas.
Células endodteliales primarias del cordón
umbilical (HUVEC) (Cell Systems, Kirland, Wa) se mantuvieron en un
medio de cultivo suplementado con 15% de suero fetal de bovino y
1% de CS-HBGF que consistía en aFGF y heparina. Las
células se diluyeron 20 veces antes de ser cultivadas (250 \mul)
en placas de 96 pocillos revestidos de gelatina. Antes de su uso el
medio de cultivo se reemplazó con medio reciente (20 \mul). Luego
se añadieron a cada uno de los pocillos tampón o compuesto de ensayo
(25 \mul, a concentraciones entre 1 y 10 \muM) en pocillos
cuadriplicados y las placas se incubaron durante 6 horas en un
incubador humidificado a 37ºC e un atmósfera con 5% de CO_{2}.
Al final del periodo de incubación, el sobrenadante se retiró y se
analizó en cuanto a su concentración de IL-8
concentración usando un kit ELISA para IL8 obtenido de R&D
Systems (Minneapolis, MN). Todos los datos se presentaron como el
valor medio (ng/ml) de múltiple muestras basados en la curva
patrón. Las CI_{50} cuando era apropiado se generaron por
análisis de regresión no lineal. Los compuestos de fórmula (1), de
los ejemplos 5, 8b y 9, demostraron una reducción dependiente de la
dosis en la producción de IL-8 (una inhibición de
50-65% de IL-8).
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
en
donde:
- R_{1}
- es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo C_{1-4}, halo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, NH_{2}, mono- o di-alquil C_{1-6}-amino y un anillo de N-heterociclilo el cual anillo tiene de 5 a 7 miembros y opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{22};
- R_{2}
- se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1-10} ó -OR_{12} cuando R_{12} es hidrógeno; R_{3} es Q- (Y_{1})t;
- Q
- es fenilo;
- t
- es un número entero de 1 a 3;
- Z
- es oxígeno o azufre;
- n
- es 0 ó un número entero de 1 a 10;
- Y_{1}
- se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-5}, alquilo C_{1-5} halo-sustituido, halógeno o -(CR_{10} R_{20})_{n}Y_{2};
- Y_{2}
- es -OR_{8}, -NO_{2}, -S(O)_{m'}R_{11}, -SR_{8}, -S(O)_{m'}OR_{8}, -S(O)_{m}NR_{8}R_{9}, -NR_{8}R_{9}, -O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9}, -C(O)R_{8}, -CO_{2}R_{8}, -CO_{2}(CR_{10}R_{20})_{n'}CONR_{8}R_{9}, -ZC(O)R_{8}, -CN,-C(Z)NR_{8}R_{9}, NR_{10}C(Z)R_{8}, -C(Z)NR_{8}OR_{9}, -NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, -N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9}, -N(OR_{21})C(Z)R_{8}, -C(=NOR_{21})R_{8}, -NR_{10}C(=NR_{15})SR_{11}, -NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C=CR_{14}R_{24})SR_{11}, -NR_{10}C(CR_{14}R_{24})NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}C(O)C(O)OR_{10}, -C(=NR_{13})NR_{8} R_{9}, -C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9}, -C(=NR_{13})ZR_{11}, -OC(Z)NR_{8}R_{9}, -NR_{10}S(O)_{m}CF_{3}, -NR_{10}C(Z)OR_{10}, 5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo ó 4-(R_{12})_{-5}-(R_{18}R_{19})_{-}4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo;
- m'
- es 1 ó 2;
- n'
- es un número entero de 1 a 10;
- R_{4}
- es fenilo, naft-1-ilo o naft-2-ilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente, y que, para un sustituyente 4-fenilo, 4-naft-1-ilo o 5-naft-2-ilo, es halo, ciano, -C(Z)NR_{7}R_{17}, -C(Z)OR_{23}, (CR_{10}R_{20})_{m}COR_{36}, -SR_{5}, -SOR_{5}, -OR_{36}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}, -ZC(Z)R_{36}, -NR_{10}C(Z)R_{23}, o -(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}R_{20}; y que, para otras posiciones de sustitución, es halo, ciano, -C(Z)NR_{16}R_{26}, -C(Z)OR_{8}, (CR_{1}OR_{20})_{m}COR_{8}, -S(O)_{m}R_{8}, -OR_{8}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquilo C_{1-4}, -(CR_{10}R_{20})_{m}NR_{10}C(Z)R_{8}, -NR_{10}S(O)_{m}R_{11}, -NR_{10}S(O)_{m}NR_{7}R_{17} en donde m es 1 ó 2, -ZC(Z)R_{8} ó -(CR_{10}R_{20})_{m} NR_{16}R_{26};
- m
- es 0 ó el número entero 1 ó 2;
- R_{5}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} o NR_{7}R_{17}, excluyendo los restos -SR_{5} que son -SNR_{7}R_{17} y -SOR_{5} que es -SOH;
- R_{6}
- es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4} ó cicloalquilo C_{3-5};
R_{7} y R_{17} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, o R_{7} y R_{17} junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5
a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{22};
- R_{8}
- es hidrógeno, heterociclilo, heterociclilalquilo ó R_{11};
- R_{9}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10} , o R_{8} y R_{9} pueden formar junto con el nitrógeno al que están unidos un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno, azufre y NR_{12};
R _{10} y R_{20} se
seleccionan independientemente cada uno de hidrógeno y alquilo
C_{1-4};
- R_{11}
- es alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halo-sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquinilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
- R_{12}
- es hidrógeno, -C(Z)R_{13} o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o aril-alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido;
- R_{13}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, aril-alquilo C_{1-10}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-10};
R_{14} y R_{24} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, nitro y
ciano;
- R_{15}
- es, hidrógeno, ciano, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo;
R_{16} y R_{26} se selecciona
cada independientemente de hidrógeno o alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, arilo
opcionalmente sustituido o aril-alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, o junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a
7 miembros, el cual anillo opcionalmente contiene un heteroátomo
adicional seleccionado de oxígeno, azufre y
NR_{12};
R_{18} y R_{19} se selecciona
cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, alquilo sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, y aril-alquilo
C_{1-10} opcionalmente sustituido; o juntos
representan un oxígeno o
azufre;
- R_{21}
- es hidrógeno, un catión farmacéuticamente aceptable, alquilo C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-10}, heterociclilo, aroilo, o alquilo C_{1-10};
- R_{22}
- es R_{10} o C(Z)-alquilo C_{1-4};
- R_{23}
- es alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4} halo-sustituido, o cicloalquilo C_{3-5};
- R_{36}
- es hidrógeno o R_{23};
como se usa en la presente memoria,
halo se refiere a todos los halógenos, es decir cloro, flúor, bromo
y
yodo;
alquilo C_{1-10} o alquilo se
refiere tanto a radicales de cadena lineal como ramificada de 1 a
10 átomos de carbonos, a menos que la longitud de cadena se limite
de otro modo;arilo se refiere a fenilo y naftilo;
heteroarilo se refiere (por si mismo en
cualquier combinación, tal como heteroariloxi) a un sistema de
anillo aromático de 5-10 miembros en el que uno o
más anillos contienen uno o más heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste en N, O y S;
heterocíclico (por si mismo o en cualquier
combinación, tal como heterociclilalquilo) se refiere a un sistema
de anillo de 4 a 10 miembros saturado o total o parcialmente
insaturado en el que uno o más anillos contienen uno o más
heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O, ó
S;
aroilo se refiere a C(O)Ar, en
donde Ar es como fenilo, naftilo, o derivados de
aril-alquilo;
alcoilo se refiere
C(O)-alquilo C_{1-10} en
donde el alquilo es como se ha definido antes;
sulfinilo se refiere al óxido (SO) del sulfuro
correspondiente mientras que el término "tio" se refiere al
sulfuro;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en
donde el sustituyentes Y_{1} se selecciona de halógeno, alquilo
C_{1-5} y
-(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2} en donde Y_{2} es
-OR_{8}, -NO_{2}, -S(O)_{m'}R_{11}, -SR_{8},
-S(O)_{m}NR_{8}R_{9}; -NR_{8}R_{9},
-O(CR_{10}R_{20})_{n}NR_{8}R_{9},
-C(O)R_{8}, -CO_{2}R_{8},
-CO_{2}(CR_{10}R_{20})_{n'}CONR_{8}R_{9},
-CN; -C(Z)NR_{8}R_{9},
-NR_{10}S(O)_{m}R_{11},
-NR_{10}C(Z)R_{8},
-NR_{10}C(Z)NR_{8}R_{9},
-C(Z)NR_{8}OR_{9}, -
N(OR_{21})C(Z)NR_{8}R_{9},
-NR_{10}C(=NR_{15})NR_{8}R_{9},
-C(=NOR_{13})NR_{8}R_{9},
5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o
4-(R_{12})-5-(R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en donde Y_{1}
es(CR_{10}R_{20})_{n}Y_{2}, n es 0 ó 1 e
Y_{2} es -OH, -S(O)_{m'}R_{11}, -SR_{8};
-NR_{8}R_{9} -CO_{2}R_{8},
-S(O)_{m'}NR_{8}R_{9},
-NR_{10}S(O)_{m}R_{11} o
5-(R_{18})-1,2,4-oxadiazol-3-ilo
o
4-(R_{12})-5-R_{18}R_{19})-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes 1 a 3, en donde R_{4} es fenilo
o fenilo sustituido en la posición 4 con flúor y/o sustituido
posición 3 con flúor, cloro, alcoxi C_{1-4},
metanosulfonamido o acetamido.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
- 4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol;
- 4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfinilfenilo)-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol;
- 4-(4-Fluorofenil)-2-(4-metilsulfonilfenilo)-5-(4-pirimidinil)-1H-imidazol; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de
la fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, el cual comprende:
(i) condensar una
\alpha-dicetona de fórmula (II):
(II)R_{1}COCOR_{4}
donde R_{1} y R_{4} son como se
han definido en la reivindicación 1, o uno de sus equivalentes, con
un aldehído de fórmula
(III):
(III)R_{3}CHO
donde R_{3} es como se ha
definido en la reivindicación 1 , o uno de sus equivalentes, y, si
es necesario, con amoniaco o una de sus fuentes, en condiciones de
formación de un anillo de
imidazol;
(ii) tratar un compuesto de
\alpha-hidroxicetona de la fórmula (IIA):
(IIA)R'CHOHCOR''
donde uno de R' y R'' es R_{1}
como se ha definido en la reivindicación 1, y el otro es R_{4},
como se ha definido en la reivindicación 1, uno de sus derivados
adecuadamente protegido o uno de sus derivados de
\alpha-hidroxi-oxima o de
\alpha-halocetona, con un agente oxidante capaz de
convertir dicho compuesto en la \alpha-dicetona
correspondiente, en presencia de un aldehído de fórmula (III) o uno
de sus equivalentes, y una fuente de
amoniaco;
(iii) tratar una amidina de fórmula (IV):
(IV)R_{3}C(=NH)NHR_{2}
en donde R_{2} y R_{3} son como
se han definido en la reivindicación 1, o una de sus sales, con un
éster reactivo de una \alpha-hidroxicetona de la
fórmula (IIA) o la correspondiente
\alpha-halocetona, en un disolvente inerte, a una
temperatura moderadamente elevada y, si es necesario, en presencia
de un agente de condensación
adecuado;
(iv) tratar un iminoéter de fórmula (V):
(V)R_{3}C=NOR
en donde R_{3} es como se ha
definido en la reivindicación 1 y R es un grupo alquilo
C_{1-10}, arilo o aril
C_{1-4}-alquilo, con una
\alpha-aminocetona de la fórmula
(VI):
(VI)R'CHNH_{2}COR''
en donde uno de R' y R'' es R_{1}
como se ha definido en la reivindicación 1 y el otro es R_{4}
como se ha definido en la reivindicación 1 en un disolvente
adecuado;
(v) tratar el anión de una amida de fórmula
(VII):
(VII)R_{1}CH_{2}NR_{2}COR_{3}
en donde R_{1} y R_{3} son como
se han definido en la reivindicación 1, y R_{2} es como se ha
definido en la reivindicación 1 distinto de hidrógeno,
con:
(a) un nitrilo de la fórmula (VIII).
(VIII)R_{4}CN
en donde R_{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1,
o
(b) un exceso de un haluro de acilo de la fórmula
(IX):
(IX)R_{4}COHal
en donde R_{4} es como se ha
definido en la reivindicación 1 y Hal es halógeno, o un anhídrido
correspondiente, para dar un producto intermedio bis-acilado,
que luego se trata con una fuente de amoniaco, tal como acetato
amónico;
(vi) tratar de un compuesto de fórmula (X):
(X)R'COCHR''X_{c}COR_{3}
en donde uno de R', R'' y R_{3}
son como se han definido en la reivindicación 1, y X_{c} es O ó
NH, con una fuente de amoniaco, o ciclisar la correspondiente base
de Schiff, formada tratando el compuesto de fórmula (X) con una
amina
R_{2}NH_{2},
(vii) acoplar un derivado adecuado de un
compuesto de fórmula (XI):
en donde: T_{2} es un grupo
protector de nitrógeno o R_{2}, distinto de hidrógeno; y T_{1}
es hidrógeno, T_{3} es R_{3} y T_{4} es R_{4}; T_{1} es
R_{1}, T_{3} es hidrógeno y T_{4} es R_{4}; o T_{1} es
R_{1}, T_{3} es R_{3} y T_{4} es hidrógeno, en los cuales
R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se han definido en la
reivindicación 1: con: (i) cuando T_{1} es hidrógeno, un derivado
adecuado del anillo heteroarilo R_{1}H, en condiciones de
acoplamiento de anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo de
heteroarilo R_{1} al núcleo de imidazol en la posición 5; (ii)
cuando T_{3} es hidrógeno, un derivado adecuado del grupo
R_{3}H, en condiciones de acoplamiento de anillo, para efectuar
el acoplamiento del grupo R_{3} al núcleo de imidazol en la
posición 2; o (iii) cuando T_{4} es hidrógeno, un derivado
adecuado del anillo de arilo R_{4}H, en condiciones de
acoplamiento de anillo, para efectuar el acoplamiento del anillo de
arilo R_{4} al núcleo de imidazol en la posición
4;
(viii) tratar un compuesto de fórmula (XI), en
donde T_{1} es hidrógeno, con una sal de
N-acil-heteroarilo, para dar un
producto intermedio en el cual el anillo de heteroarilo está unido
al núcleo de imidazol y está presente como uno de sus derivados
1,4-dihidro, el cual producto intermedio se somete
después a condiciones de desacilación oxidante;
después de ello, si es necesario llevar a cabo la
totalidad o cualquiera de las etapas adicionales de retirar un
grupo protector, transformar un compuesto inicialmente obtenido de
fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) o formar una de sus
sales farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para uso en terapia.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables en la fabricación de un medicamento para tratar un
estado patológico mediado por citoquinas.
9. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz y no tóxica de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y una vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
10. El compuesto
4-(4-fluorofenil)-N-1-hidroxi-5-(4-pirimidinil)-imidazol.
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Families Citing this family (172)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053401B1 (es) * | 1992-01-13 | 1995-03-01 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol y procedimientos para su prepacion. |
| US5916891A (en) * | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
| IL110296A (en) * | 1993-07-16 | 1999-12-31 | Smithkline Beecham Corp | Imidazole compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
| US5783664A (en) * | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
| US5922751A (en) * | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| PT797575E (pt) * | 1994-12-13 | 2004-02-27 | Hoffmann La Roche | Derivados de imidazol utilizaveis como inibidores de proteina quinase em particular da tirosina quinase do egf-r |
| WO1996021654A1 (en) * | 1995-01-12 | 1996-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
| US5700826A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Ontogen Corporation | 1,2,4,5-tetra substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
| WO1997008133A1 (en) | 1995-08-22 | 1997-03-06 | Japan Tobacco Inc. | Amide compounds and use of the same |
| NZ321738A (en) * | 1995-10-06 | 1999-11-29 | Merck & Co Inc | 3-pyridine-2-heterocyclic substituted imidazoles and medicaments having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| US6083949A (en) * | 1995-10-06 | 2000-07-04 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| US5717100A (en) * | 1995-10-06 | 1998-02-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity |
| JPH11514651A (ja) * | 1995-10-31 | 1999-12-14 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 置換ピリジルピロール、前記化合物を含む組成物及び使用方法 |
| ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
| KR19990077164A (ko) * | 1996-01-11 | 1999-10-25 | 스티븐 베네티아너 | 신규 치환된 이미다졸 화합물 |
| AP9700912A0 (en) | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
| US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| WO1997032583A1 (en) * | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis |
| JP2000506532A (ja) * | 1996-03-13 | 2000-05-30 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物 |
| WO1997035856A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
| WO1997035855A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel treatment for cns injuries |
| US6294541B1 (en) | 1996-06-06 | 2001-09-25 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| JP3418624B2 (ja) * | 1996-06-10 | 2003-06-23 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類 |
| WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
| US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
| ATE264318T1 (de) | 1996-11-19 | 2004-04-15 | Amgen Inc | Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel |
| EP0948257A4 (en) * | 1996-11-20 | 1999-12-29 | Merck & Co Inc | TRIARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME AND METHOD FOR THEIR USE |
| CA2271893A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Linda L. Chang | Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists |
| US5880139A (en) * | 1996-11-20 | 1999-03-09 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists |
| WO1998022108A1 (en) * | 1996-11-20 | 1998-05-28 | Merck & Co., Inc. | Triaryl substituted imidazoles and methods of use |
| US6410729B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-06-25 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidine compounds and methods of use |
| US6096753A (en) * | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
| US5929076A (en) * | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
| UA65572C2 (en) * | 1997-04-24 | 2004-04-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases |
| NZ501714A (en) * | 1997-06-12 | 2001-09-28 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Imidazolyl-cyclic acetal derivatives, resins and intermediates thereof and use as TNF inhibitors |
| CA2294057A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
| US6610695B1 (en) | 1997-06-19 | 2003-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
| GB9713726D0 (en) | 1997-06-30 | 1997-09-03 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| CA2295021A1 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-28 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
| WO1999001452A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
| US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
| US5840721A (en) * | 1997-07-09 | 1998-11-24 | Ontogen Corporation | Imidazole derivatives as MDR modulators |
| CA2306077A1 (en) | 1997-10-08 | 1999-04-15 | Smithkline Beecham Corporation | Novel cycloalkenyl substituted compounds |
| US6022884A (en) | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| MXPA00004955A (es) | 1997-11-19 | 2002-10-17 | Kowa Co | Derivados novedosos de piridazina y medicinas que los contienen como ingredientes activos. |
| US6037470A (en) | 1997-12-12 | 2000-03-14 | Euro-Celtique S.A. | Purine compounds having PDE IV inhibitory activity and methods of synthesis |
| US6335340B1 (en) | 1997-12-19 | 2002-01-01 | Smithkline Beecham Corporation | compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositons and uses |
| JP4570777B2 (ja) * | 1998-02-26 | 2010-10-27 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール |
| CZ20004339A3 (cs) | 1998-05-22 | 2001-10-17 | Smithkline Beecham Corporation | Nové 2-alkylem substituované imidazolové sloučeniny |
| US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
| DE69933460T2 (de) | 1998-06-24 | 2007-08-23 | University Of Dundee, Dundee | Mitogen- und stress-aktivierte proteinkinasen, die zwei kinase domänen enthalten, und deren verwendungen |
| WO2000001688A1 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-01-13 | Sankyo Company, Limited | Composes heteroaryle a cinq elements |
| ES2221426T3 (es) | 1998-08-20 | 2004-12-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nuevos compuestos de triazol sustituidos. |
| HUP0103143A3 (en) | 1998-09-09 | 2003-01-28 | Metabasis Therapeutics Inc San | Novel heteroaromatic inhibitors of fructose 1,6-bisphosphatase, process for their preparation and their use |
| DE19842833B4 (de) * | 1998-09-18 | 2005-04-14 | Merckle Gmbh | 2-Arylalkylthio-imidazole, 2-Arylalkenylthio-imidazole und 2-Arylalkinylthio-imidazole als Entzündungs-Hemmstoffe und Hemmstoffe der Cytokin-Freisetzung |
| AU1909200A (en) * | 1998-11-04 | 2000-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
| US6319928B1 (en) | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
| US6239279B1 (en) * | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
| JP2002534385A (ja) | 1999-01-08 | 2002-10-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規化合物 |
| UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| CA2360934A1 (en) | 1999-02-22 | 2000-08-31 | Lin-Hua Zhang | Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents |
| JP2000247959A (ja) | 1999-02-26 | 2000-09-12 | Kowa Co | ピリダジン−３−オン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| MXPA01009077A (es) | 1999-03-12 | 2002-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Composiciones heterociclicos aromaticos como agentes anti-inflamatorios. |
| NZ514711A (en) | 1999-03-12 | 2004-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
| WO2000059449A2 (en) | 1999-04-02 | 2000-10-12 | Euro-Celtique S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase iv inhibition activity |
| WO2000066124A1 (fr) * | 1999-04-28 | 2000-11-09 | Sankyo Company, Limited | Agents preventifs ou inhibiteurs destines a une hepatopathie |
| BR0010560A (pt) | 1999-05-14 | 2002-06-04 | Ortho Mcneil Pharm Inc | 3-piridil-4-arilpirrois substituìdos e métodos terapêuticos e profiláticos relacionados |
| ATE312823T1 (de) * | 1999-07-09 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
| SK9892001A3 (en) | 1999-11-10 | 2002-04-04 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Substituted 2-aryl-3-(heteroaryl)-imidazo[1,2-a]pyrimidines, and related pharmaceutical compositions and methods |
| US6808902B1 (en) | 1999-11-12 | 2004-10-26 | Amgen Inc. | Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules |
| ATE296809T1 (de) | 1999-11-23 | 2005-06-15 | Smithkline Beecham Corp | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren |
| US6759410B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
| US7053099B1 (en) | 1999-11-23 | 2006-05-30 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors |
| WO2001038313A1 (en) | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Smithkline Beecham Corporation | 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/p39 kINASE INHIBITORS |
| US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
| AR029803A1 (es) * | 2000-02-21 | 2003-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Imidazoles sustituidos con piridilo y composiciones farmaceuticas que las comprenden |
| US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
| GB0007405D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| AU2001244618A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use |
| US7563774B2 (en) | 2000-06-29 | 2009-07-21 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes |
| US6664256B1 (en) | 2000-07-10 | 2003-12-16 | Kowa Co., Ltd. | Phenylpyridazine compounds and medicines containing the same |
| JP2004511554A (ja) | 2000-10-18 | 2004-04-15 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | 炎症性疾患の治療で有用な置換イミダゾール |
| DK1333833T3 (da) | 2000-10-23 | 2011-12-12 | Glaxosmithkline Llc | Ny trisubstitueret 8H-pyridol[2,3-d]pyrimidin-7-on-forbindelse til behandling af CSBP/RK/p38-kinnasemedierede sygdomme |
| CA2436739A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combination agent |
| ES2296910T3 (es) | 2001-01-22 | 2008-05-01 | Sankyo Company, Limited | Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos. |
| DE10107683A1 (de) * | 2001-02-19 | 2002-08-29 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| US6790846B2 (en) | 2001-05-24 | 2004-09-14 | The Procter & Gamble Company | Isoxazolone compounds useful in treating diseases associated with unwanted cytokine activity |
| TR201809008T4 (tr) | 2001-06-26 | 2018-07-23 | Amgen Fremont Inc | Opgl ye karşi antikorlar. |
| US20030118575A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering BIRB 796 BS |
| AU2003213806A1 (en) * | 2002-02-25 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
| KR100634085B1 (ko) | 2002-03-27 | 2006-10-13 | 니뽄 시그맥스 가부시키가이샤 | 사이트카인 제어 장치, 치료 장치 및 치료 방법 |
| AR039241A1 (es) | 2002-04-04 | 2005-02-16 | Biogen Inc | Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos |
| EP1707205A2 (en) | 2002-07-09 | 2006-10-04 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
| ATE343572T1 (de) * | 2002-08-09 | 2006-11-15 | Lilly Co Eli | Benzimidazole und benzothiazole als inhibitoren der map-kinase |
| BRPI0313763B8 (pt) | 2002-08-19 | 2021-05-25 | 4325231 Canada Inc | imidazóis 2,4,5-trissubstituídos, seus usos, e composições farmacêutica e anti-microbiana |
| DE10238045A1 (de) | 2002-08-20 | 2004-03-04 | Merckle Gmbh Chem.-Pharm. Fabrik | 2-Thio-substituierte Imidazolderivate und ihre Verwendung in der Pharmazie |
| UA80295C2 (en) | 2002-09-06 | 2007-09-10 | Biogen Inc | Pyrazolopyridines and using the same |
| PL378879A1 (pl) | 2002-12-30 | 2006-05-29 | Amgen Inc. | Terapia skojarzona z czynnikami kostymulującymi |
| WO2004063192A1 (en) * | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. | Imidazolyl pyrimidine derivatives useful as il-8 receptor modulators |
| CL2004000234A1 (es) * | 2003-02-12 | 2005-04-15 | Biogen Idec Inc | Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid |
| CL2004000366A1 (es) * | 2003-02-26 | 2005-01-07 | Pharmacia Corp Sa Organizada B | USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA. |
| KR20050113627A (ko) | 2003-03-18 | 2005-12-02 | 코와 가부시키가이샤 | 수용성 페닐피리다진 유도체 및 이를 함유하는 의약 |
| DK1692113T3 (en) | 2003-11-14 | 2018-01-08 | Lorus Therapeutics Inc | ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES |
| BRPI0417543A (pt) * | 2003-12-12 | 2007-03-27 | Wyeth Corp | quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular |
| EP1703908A4 (en) * | 2003-12-22 | 2009-07-08 | Amgen Inc | ARYLSULFONAMIDE COMPOUNDS AND RELATED APPLICATIONS |
| TWI332003B (en) * | 2004-01-30 | 2010-10-21 | Lilly Co Eli | Kinase inhibitors |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
| WO2006062069A1 (ja) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を有効成分とする掻痒治療剤 |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| CN101080404B (zh) | 2004-12-28 | 2011-06-08 | Aska制药株式会社 | 嘧啶基异噁唑衍生物 |
| KR101327323B1 (ko) * | 2005-01-14 | 2013-11-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도 |
| MY145281A (en) | 2005-03-25 | 2012-01-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| ES2473597T3 (es) * | 2005-05-25 | 2014-07-07 | Lorus Therapeutics Inc. | Derivados de 2-indolil imidazo[4,5-d]fenantrolina y su uso en el tratamiento del cáncer |
| TW200804288A (en) * | 2005-12-12 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Alkylsulphonamide quinolines |
| GB2453058A (en) | 2006-04-04 | 2009-03-25 | Univ California | Kinase antagonists |
| EP2044957A4 (en) | 2006-06-28 | 2011-01-05 | Aska Pharm Co Ltd | TREATMENT AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE |
| WO2008001930A1 (fr) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivé de pyridylisoxazole |
| AU2008215659B2 (en) * | 2007-02-16 | 2012-11-01 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension |
| WO2008133192A1 (ja) * | 2007-04-19 | 2008-11-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合イミダゾール化合物およびその用途 |
| EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
| US20110160232A1 (en) | 2007-10-04 | 2011-06-30 | Pingda Ren | Certain chemical entities and therapeutic uses thereof |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| KR101897881B1 (ko) | 2008-01-04 | 2018-09-12 | 인텔리카인, 엘엘씨 | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 |
| WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2009114870A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
| EP2313414B1 (en) | 2008-07-08 | 2015-11-04 | Intellikine, LLC | Kinase inhibitors and methods of use |
| CA2738429C (en) | 2008-09-26 | 2016-10-25 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
| DK2358720T3 (en) | 2008-10-16 | 2016-06-06 | Univ California | Heteroarylkinaseinhibitorer fused-ring |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| WO2010068794A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | The General Hospital Corporation | Hif inhibitors and use thereof |
| JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
| CN102574781B (zh) | 2009-09-30 | 2014-02-19 | 东丽株式会社 | 2，3-二氢-1h-茚-2-基脲衍生物及其药物用途 |
| US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
| ES2593256T3 (es) | 2010-05-21 | 2016-12-07 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas |
| EP2637669A4 (en) | 2010-11-10 | 2014-04-02 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and their use |
| ES2637113T3 (es) | 2011-01-10 | 2017-10-10 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas |
| TWI592411B (zh) | 2011-02-23 | 2017-07-21 | 英特爾立秦有限責任公司 | 激酶抑制劑之組合及其用途 |
| US20140163075A1 (en) * | 2011-06-01 | 2014-06-12 | Netherland Cancer Institute | Modulation of the ubiquitin-proteasome system (ups) |
| CN103930422A (zh) | 2011-07-19 | 2014-07-16 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| TWI565709B (zh) | 2011-07-19 | 2017-01-11 | 英菲尼提製藥股份有限公司 | 雜環化合物及其用途 |
| WO2013032591A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MX370814B (es) | 2011-09-02 | 2020-01-08 | Univ California | Pirazolo[3,4-d]pirimidinas sustituidas y usos de las mismas. |
| TW201332989A (zh) * | 2011-12-23 | 2013-08-16 | Millennium Pharm Inc | 雜芳基化合物及其用途 |
| US20150044178A1 (en) | 2011-12-28 | 2015-02-12 | Kyoto Prefectural Public University Corporation | Normalization of culture of corneal endothelial cells |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
| CN104995192A (zh) | 2012-09-26 | 2015-10-21 | 加利福尼亚大学董事会 | Ire1的调节 |
| US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| EP2976342A4 (en) | 2013-03-20 | 2016-08-10 | Aptose Biosciences Inc | 2-SUBSTITUTED IMIDAZO [4,5-D] PHENANTHROLINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
| WO2014170648A1 (en) | 2013-04-19 | 2014-10-23 | Astrazeneca Ab | A nk3 receptor antagonist compound (nk3ra) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (pcos) |
| US9567643B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-02-14 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions and methods for treating cancers |
| ES2900806T3 (es) | 2013-10-04 | 2022-03-18 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10813920B2 (en) | 2013-11-14 | 2020-10-27 | The Doshisha | Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage |
| JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
| US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
| JP6980534B2 (ja) | 2015-06-25 | 2021-12-15 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物 |
| US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
| AU2017235461B2 (en) | 2016-03-15 | 2023-02-23 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion |
| WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
| US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3474856B1 (en) | 2016-06-24 | 2022-09-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
| FR3060987B1 (fr) * | 2016-12-22 | 2020-10-02 | Oreal | Procede de coloration des fibres keratiniques mettant en oeuvre au moins un colorant triarylmethane particulier et au moins un colorant fluorescent |
| CN111417395A (zh) | 2017-10-30 | 2020-07-14 | 艾普托斯生物科学公司 | 用于治疗癌症的芳基咪唑 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3707475A (en) * | 1970-11-16 | 1972-12-26 | Pfizer | Antiinflammatory imidazoles |
| US3940486A (en) * | 1971-05-10 | 1976-02-24 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazole derivatives in the treatment of pain |
| US3929807A (en) * | 1971-05-10 | 1975-12-30 | Ciba Geigy Corp | 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles |
| CH561717A5 (es) * | 1971-05-10 | 1975-05-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US4005614A (en) * | 1975-11-13 | 1977-02-01 | Samuel Moore And Company | Motion transfer system |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| CA1175431A (en) * | 1980-07-25 | 1984-10-02 | Alfred Sallmann | Tri-substituted imidazole derivatives, processes for their manufacture, pharmaceutical preparations containing them, and their use |
| US4503065A (en) * | 1982-08-03 | 1985-03-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles |
| US4565875A (en) * | 1984-06-27 | 1986-01-21 | Fmc Corporation | Imidazole plant growth regulators |
| US4686231A (en) * | 1985-12-12 | 1987-08-11 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of 5-lipoxygenase products |
| IL83467A0 (en) * | 1986-08-15 | 1988-01-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazole derivatives,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| AU3592493A (en) * | 1992-01-13 | 1993-08-03 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl substituted imidazoles |
-
1993
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