JP4570777B2 - 炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール - Google Patents
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Description
本願の全体にわたって様々な公開が引用される。本願中のこれらの刊行物の開示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記述するためである。
発明の分野
本発明は、炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール及び関連する製薬学的組成物及び方法に関する。本発明の化合物は、炎症反応をもたらすサイトカイン、特にTNF−α及びIL−1の生産を阻害する。
発明の背景
炎症性サイトカインIL−1及びTNF−αは、多数の炎症性疾患において重要な役割を果たす(C.Dinarello等、Inflammatory cytokines:Interleukin−1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases、Curr.Opin.Immunol.1991、3、941−48)。慢性関節リウマチはそのような炎症性疾患の主要な例であり、従って、本節において最も焦点を当てる炎症性疾患である。
【0002】
慢性関節リウマチは、何百万人もの人々がかかり、人体のあらゆる関節を冒すことができる炎症性疾患である。その症状は、冒された関節における軽い痛み及び炎症から重く且つ衰弱させる痛み及び炎症まで多岐にわたる。この疾患は主に老人と関係しているが、成人に限定されない。
【0003】
最も一般的な慢性関節リウマチ治療は、症状を緩和するための非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)の使用を含む。しかしながら、NSAIDが広く使用されているにもかかわらず、多くの個体は長期間にわたって疾患を処置するために必要な投与量を許容できない。さらに、NSAIDは、根底にある原因に作用せずに疾患の症状を単に処置するだけである。患者がNSAIDによく反応しない場合、メトトレキセート、金塩、D−ペニシラミン及びプレドニゾンのような他の薬剤がしばしば用いられる。これらの薬剤も著しい毒性があり、それらの作用機構は未知のままである。
【0004】
IL−1に対する受容体アンタゴニスト及びTNF−αに対するモノクローナル抗体は、小規模のヒト臨床試験において慢性関節リウマチの症状を弱めることが示されている(M.J.Elliot等、Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α、Arthritis Rheum.1993 36、1681−90)。
【0005】
タンパク質に基づく治療に加えて、これらのサイトカインの産生を阻害し、動物慢性関節リウマチモデルにおいて活性を示している小分子薬剤がある(J.C.Boehm等、1−Substituted 4−Aryl−5−pyridinylimidazoles:A New Class of Cytokine Suppressive Drugs with Low 5−Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency、J.Med.Chem.、1996、39、3929−37)。これらの小分子薬剤のうちSB 203580は、LPSにより刺激されたヒト単球細胞系において50〜100nMのIC50値でTNF−α及びIL−1の産生の減少に有効であることが分かっている(J.Adams等、Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor、国際特許出願WO 93/14081、1993)。
【0006】
【化4】
【0007】
このインビトロ作用に加えて、SB 203580は、15〜25mg/kgのIC50値でラット及びマウスにおいて炎症性サイトカインの産生を阻害することが示されている(A.M.Badger等、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Animal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61)。
【0008】
SB 203580の経口活性及び動物モデルにおける効能のために、研究者等は、この特徴を有する化合物が慢性関節リウマチの実用的処置として可能性を有することを示唆している(A.M.Badger等、Pharmacological Profile of SB 203580,A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase,in Animal Models of Arthritis,Bone Resorption,Endotoxin Shock and Immune Function、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、1996、279、1453−61)。
【0009】
SB 203580及び他の小分子は、200nMのIC50で、セリン/トレオニンキナーゼ、p38(当該技術分野において「CSBP」とも呼ばれる)の活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を減らす(D.Griswold等、Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti−Inflammatory Drug Binding Protein(CSPB),A Novel Stress−Induced Kinase、Pharmacology Communications、1996、7、323−29)。このキナーゼの正確な機構は未知であるが、それはTNF−αの産生及びTNF−α受容体と関連したシグナリング応答の両方に関与している。
【0010】
慢性関節リウマチ及び宿主の他の炎症性疾患は、悩まされている人々に対して重い打撃を与える。従って、小分子抗炎症薬に対する非常に大きな必要性がある。しかしながら、現在まで、SB 203580を初めとするそのようないずれの薬剤もヒト臨床試験において抗炎症性であることが示されていない。
発明の要約
本発明は、構造
【0011】
【化5】
【0012】
を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで:
(a)R1、R2及びR3は(i)水素、(ii)C1-5アルキル、(iii)C1-5アルキルアミノ、(iv)ジC1-5アルキルアミノ、(v)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニル並びに(vi)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニルC1-5アルキルよりなる群から独立して選択され;
(b)環1及び2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換され;
(c)A及びBは独立して窒素または炭素であり、A及びBの少なくとも一方は窒素であり;
(d)D及びEは窒素であり、ただし、(i)二重結合が非アリール炭素とDまたはEのいずれかの間に存在し、(ii)二重結合が非アリール炭素とDの間に存在する場合にはR2がなく、そして(iii)二重結合が非アリール炭素とEの間に存在する場合にはR3がなく;そして
(e)化合物は1,6−ジヒドロ−7−(4−ピリジル)−8−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでも3,6−ジヒドロ−8−(4−フルオロフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−7−(4−ピリジル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでもない。
【0013】
また、本発明は本化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物も提供する。本発明はさらに本製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を提供する。
【0014】
最後に、本発明は、構造
【0015】
【化6】
【0016】
を有する第一の化合物を構造
【0017】
【化7】
【0018】
を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供する。
発明の詳細な説明
本発明は、炎症性疾患の処置において有用な化合物及び関連する製薬学的組成物及び方法を提供する。本発明の化合物は炎症性サイトカインTNF−α及びIL−1βの生産を阻害し、それらの過剰生産は炎症性疾患に特徴的である。
【0019】
具体的には、本発明は構造
【0020】
【化8】
【0021】
を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで:
(a)R1、R2及びR3は(i)水素、(ii)C1-5アルキル、(iii)C1-5アルキルアミノ、(iv)ジC1-5アルキルアミノ、(v)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニル並びに(vi)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニルC1-5アルキルよりなる群から独立して選択され;
(b)環1及び2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換され;
(c)A及びBは独立して窒素または炭素であり、A及びBの少なくとも一方は窒素であり;
(d)D及びEは窒素であり、ただし、(i)二重結合が非アリール炭素とDまたはEのいずれかの間に存在し、(ii)二重結合が非アリール炭素とDの間に存在する場合にはR2がなく、そして(iii)二重結合が非アリール炭素とEの間に存在する場合にはR3がなく;そして
(e)化合物は1,6−ジヒドロ−7−(4−ピリジル)−8−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでも3,6−ジヒドロ−8−(4−フルオロフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−7−(4−ピリジル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでもない。
【0022】
本化合物の一つの態様として、D及びEが両方とも窒素である。別の態様として、Aが窒素であり、そしてBが炭素である。さらに別の態様として、D、E及びAが窒素であり、そしてBが炭素である。本化合物の好ましい態様として、化合物が(i)1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−フェニル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾール;(ii)1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−ブチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾール;(iii)1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−(2−フェニルエチル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾール;(iv)1,6−ジヒドロ−7−(4−ピリジル)−8−(4−フルオロフェニル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾール;及び(v)1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールよりなる群から選択される。
【0023】
本明細書において用いられる場合、以下の用語は本化合物に関して以下の意味を有する:化学置換基に関する場合、「独立して」は、1個より多くの置換基が存在する場合にそれらの置換基が同じまたは異なってもよいことを意味し;「アルキル」は直鎖状、環式及び分枝鎖状アルキルを意味し;「アルコキシ」はO−アルキルを意味し;「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し;そして「Ph」はフェニルを意味する。
【0024】
典型的に、本化合物は遊離塩基として単離され、使用される。しかしながら、その様々な態様を製薬学的に許容しうる塩として単離し、使用してもよい。そのような塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩(palmoic)、2−ナフタレンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩及びサッカリン酸塩を含む。
【0025】
また、本発明は本化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物も提供する。
【0026】
製薬学的に許容しうる担体は当業者に周知であり、0.01−0.1M、好ましくは0.05Mリン酸バッファーまたは0.8%生理的食塩水を含むが、それらに限定されない。さらに、そのような製薬学的に許容しうる担体は、水性または非水性の溶液、懸濁液及び乳濁液であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルである。水性担体は、生理的食塩水及び緩衝媒質を初めとする、水、エタノール、アルコール性/水性溶液、グリセロール、乳濁液または懸濁液を含む。経口担体はエリキシル剤、シロップ剤、カプセル剤、錠剤等であってもよい。典型的な固形担体は、ラクトース、澱粉、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体は、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンガー並びに不揮発性油を含む。静脈内担体は、液体及び栄養補給剤、リンガーデキストロースに基づくもののような電解質補給剤等を含む。また、例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガス等のような防腐剤及び他の添加剤が存在してもよい。当該技術分野において既知の通常の技術を用いて全ての担体を崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤等と必要とされるように混合することができる。
【0027】
本発明はさらに本製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を提供する。
【0028】
本明細書において用いられる場合、「患者」は、炎症性疾患にかかっているあらゆる動物または人工的に改変された動物を意味する。好ましい態様として、患者はヒトである。
【0029】
炎症性疾患は非常に多く、当該技術分野において周知である。炎症性疾患の例は、慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症及び神経炎症により誘導される認識欠陥を含むが、それらに決して限定されない。好ましい態様として、自己免疫疾患が慢性関節リウマチである。
【0030】
製薬学的組成物の投与を当業者に既知の様々な方法のいずかを用いてもたらすかまたは実施することができる。投与を例えば静脈内に、筋肉内に、経口的に、そして皮下に実施することができる。好ましい態様として、本製薬学的組成物を経口的に投与する。さらに、投与は、慣例的方法に従って決定することができる適当な期間にわたって複数の投薬量を患者に与えることを含んでなることができる。
【0031】
製薬学的組成物の「治療的に有効な投与量」は、処置されている炎症性疾患の進行を止めるか、逆にするかまたは減らすために十分な量を意味する。患者において本製薬学的組成物を投与するために治療的に有効な投与量を決定するために用いることができる方法は当該技術分野において既知である。ヒトに製薬学的組成物を投与するために有効な投与量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決定される。一つの態様として、治療的に有効な投与量は、毎日体重1キログラム当たり約0.05mgから約200mgまでの本製薬学的組成物を送達するために十分な投与量である。別の態様として、治療的に有効な投与量は、約0.5mgから約50mgまでを送達するために十分な投与量である。
【0032】
最後に、本発明は、構造
【0033】
【化9】
【0034】
を有する第一の化合物を構造
【0035】
【化10】
【0036】
を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供する。第一及び第二の化合物において、環及び環置換基の名称(すなわち、環1及び2、原子A、B、D及びE並びに置換基R1、R2及びR3)並びにそれらの定義は、上に記述した本化合物に関連して用いられたものと同じものである。フィッシャーインドール化を可能にする条件は当該技術分野において周知であり、以下の実験の詳細中に例示される。
【0037】
本発明は以下の実験の詳細を参照することによりさらによく理解されるが、当業者は、詳述される特定の実験がその後に続く請求項においてより完全に記述される本発明の実例にすぎないことを容易に認識する。
実験の詳細
A.定義
本明細書において用いられる場合、以下の用語は本実験方法に関して以下の意味を有する:「FCS」はウシ胎仔血清を意味し;「TCA」はトリクロロ酢酸を意味し;「RPMI」はSigmaカタログ番号R0833を有するRoswell Park Memorial Instituteからの培地を意味し:そして「式I」は以下に記述し、上に定義した構造を意味する。
【0038】
【化11】
【0039】
B.合成
本発明の化合物を以下のスキームにより製造することができ、それによりいくつかのスキームは1種より多くの本化合物を製造する。それらの場合、スキームの選択は当業者の能力の十分に範囲内である判断の問題である。
【0040】
1.ピロロベンゾイミダゾール環系
スキーム1により示されるように、1,2−置換されたエタノン1bを適切に置換された5−ヒドラジノベンゾイミダゾール1aと約90℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約1−3時間カップリングさせて式1の化合物のピロロベンゾイミダゾール環系を生成せしめ、示した化合物を得る。
【0041】
示した生成物以外に、出発原料1a及び1bを変えることにより式Iの多数の他の化合物を製造することができる。既知のベンズアミド誘導体を4−ピコリルアニオンで処理することにより様々な置換されたエタノンを製造することができる(Gallagher、T.F.等、Regulation of Stress−Induced Cytokine Production by Pyridinylimidazoles;Inhibition of CSBP Kinase、Bioorganic & Medicinal Chemistry、1997、5、49−64)。5−アミノベンゾイミダゾールを亜硝酸及び塩化第一スズで処理することにより様々な置換されたヒドラジニル−ベンゾイミダゾールを製造することができる(Chetverikov、V.P.等、Synthesis of 2−imidazo[4,5−e]indoles from 5−aminobenzimidazoles、Zhim.Geterotsiki.Soedin、1980、1、74−8)。従って、Aが窒素であり、Bが炭素であり、環2が4−フルオロ置換基を有し、そしてR1がメチルフェニルである式Iの化合物を製造するために、示した1aを2−メチル−5−ヒドラジノベンゾイミダゾールで、そして1bを1−[4−フルオロフェニル]−2−[4−ピリジニル]エタノンで置き換える。
【0042】
【化12】
【0043】
2.式Iの第一の態様
Aが窒素であり、Bが炭素であり、R3がエチルであり、そしてR1が水素である式Iの化合物を製造するためにスキーム2を用いることができる。出発する置換されたエタノン2bを適当な6−ヒドラジノベンゾイミダゾール2aで約90℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約1−3時間処理して所望する化合物を得る。示した化合物以外に、式Iの他の化合物をこのようにして製造することができる。5−ヒドラジノベンゾイミダゾールの製造において記述したものと類似した方法を用いて6−ヒドラジノベンゾイミダゾールを6−アミノ化合物から製造することができる。
【0044】
【化13】
【0045】
3.式Iの第二の態様
Aが炭素であり、環1が4−クロロ置換基を有し、そしてBが窒素である式Iの化合物を製造するためにスキーム3を用いることができる。ヒドラジノベンゾイミダゾール3aを2−フェニル−1−ピリジル置換されたエタノン3bと約90℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約1−3時間連結して示した化合物を得る。エタノン及びベンゾイミダゾール出発原料を変えることにより式Iの類似した化合物を製造することができる。エタノン出発原料3bをフェニルアセトニトリル誘導体及びメチルイソニコチネートの付加、加水分解及び続く脱炭酸反応から製造する(Lantos、I.等、Synthetic and Mechanistic Studies on the Preparation of Pyridyl−Substituted Imidazothiazoles、J.Org.Chem.、1988、53、4223−27)。
【0046】
【化14】
【0047】
4.1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾール
【0048】
【化15】
【0049】
2−ベンジル−5−ヒドラジノベンゾイミダゾール2塩酸塩(7.62g)及び1−(4−フルオロ−フェニル)−2−(4−ピリジニル)エタノン(5.27g)をエチレングリコール(70mL)中に溶解した。混合物を加熱し、90℃で1時間、そして160℃で3時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、水(500ml)中に注ぎ、固体のK2CO3で中和した。水相を酢酸エチルで抽出した(2 x 600ml)。有機層を分離し、合わせ、水(2 x 300ml)、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。濃縮された溶液をシリカゲルの8 x 2インチプラグを通して溶離剤として100%酢酸エチル(2L)を用いて濾過した。真空中での濃縮により黄色がかった白色の固体(2.65g)が得られた。エタノールからの再結晶化により白色固体が得られた:mp 167−69℃:1H NMR(300MHz、DMSO−d6):d 12.20(1H、s)、11.84(1H、s)、8.48(2H、br、s)、7.62(2H、br、s)、7.45(2H、br、t)、7.36−7.20(9H、m)、4.20(2H、s);MS m/s MH+ 419;C27H19FN4.38H2Oの分析計算値 C 76.35、H 4.68、N 13.19。実測値 C 76.29、H 4.69、N 13.15。Karl Fisherによる実測値 1.38 wt % H2O。
C.アッセイ
1.インビトロ酵素アッセイ
本発明の化合物の生物学的活性をインビトロアッセイにより示した。先に説明したように、酵素p38の活性を阻害する薬剤は炎症性サイトカインTNF−α及びIL−1の生産を阻害する。以下のインビトロアッセイによりp38の活性を阻害する能力に関して本発明の化合物を測定した。
【0050】
精製した組換えp38(アッセイの直線範囲及びノイズに対して許容できるシグナルの比率を考慮して酵素の量を実験的に決定した;エシェリキア・コリ(E.coli)において発現された6xHis−p38)、ミエリン塩基性タンパク質基質(同様に実験的に決定した)及びpH 7.5のバッファー(Hepes:25mM、MgCl2:10mM、MnCl2;10mM)の溶液(38μL)を96穴丸底ポリプロピレンプレートの92ウェルに加えた。残りのウェルをコントロール(「CTRL」)及びバックグラウンド(「BKG」)のために用いた。
【0051】
酵素、基質バッファー及び2% DMSOでCTRLを調製し、そして基質バッファー及び2% DMSOでBKGを調製した。DMSO中の試験化合物の溶液(12μL)(化合物を10% DMSO/H2O中に125μMに希釈し、25μMでアッセイし、その場合、最終DMSO濃度は2%であった)を試験ウェルに加えた。ATP/33P−ATP溶液(10μL:50μMの標識されていないATP及び1μCiの33P−ATPを含有する)を全てのウェルに加え、完成したプレートを混合し、30℃で30分間インキュベートした。よく冷えた50% TCA/10mMリン酸ナトリウム(60μL)を各ウェルに加え、プレートを氷上で15分間保った。
【0052】
各ウェルの中身を96穴フィルタープレート(Millipore、MultiScreen−DP)のウェルに移し、廃棄物収集皿を備えた真空マニホールド上にフィルタープレートを置いた。ウェルを真空下で10% TCA/10mMリン酸ナトリウム(200μL)で5回洗浄した。MicroScint−20シンチレーション液を加え、Topseal−Sシートを用いてプレートを密封し、色クエンチ修正して33P液体プログラムを用いてPackard TopCountシンチレーションカウンターで計数し、その場合、出力は色クエンチを修正したcpm単位である。
【0053】
試験化合物の%阻害を以下の式:%阻害=[1−(サンプル−BKG)/(CTRL−BKG)]x100により計算した。化合物1は、20μMでp38の活性の44%を阻害した。
【0054】
2.インビトロ細胞アッセイ
酵素アッセイに加えて、以下のようにヒト血液から得た末梢血単核細胞(「PBMC」)を用いるインビトロ全細胞アッセイにおいて本発明の化合物の多くを試験した。新しく得た静脈血をヘパリンで凝固を防止し、等容量のリン酸緩衝食塩水(「PBS」)で希釈し、滅菌した管または他の容器中に置いた。Ficoll−Hypaque(15ml)を下に置いた遠心管にこの混合物のアリコート(30mL)を移した。調製した管を室温でブレーキをかけずに400 x gで30分間遠心分離した。単核細胞バンドの上の血小板層の約1/2〜2/3をピペットで除いた。単核細胞層の大部分をピペットを用いて注意深く取り出し、これらのPBMCをPBSで希釈し、600 x gで15分間回転させた。得られたPBMCをPBSでもう一度洗浄し、室温で400 x gで10分間回転させた。回収されたペレットを低内毒素RPMI/1% FCS培地で希釈し、0.5−2.0 x 106PBMC/mLの細胞濃度を得た。血球計算器で計数するために懸濁液の小容量を取り除き、残りの調製物を室温で200 x gで15分間遠心分離した。回収されたペレットのPBMCを1.67 x 106/mLの濃度にRPMI/1% FCS中に再懸濁した。
【0055】
アッセイを実施するために、PBMC懸濁液(180μL)を96穴平底マイクロタイタープレートの二重ウェルに移し、37℃で1時間インキュベートした。試験化合物の溶液(10μL:20 x 所望する最終濃度で調製した)を各ウェルに加え、プレートを37℃で1時間インキュベートした。RPMI/1% FCS中のLPS(200ng/mL)の溶液(10μL)を加え、ウェルを37℃で一晩インキュベートした。上清(100μL)を各ウェルから取り出し、RPMI/1% FCS(400μL)で希釈した。市販のELISAキット(Genzyme)を用いてサンプルをTNF−αに関して分析した。
【0056】
本発明のある種の化合物の抗IL−1β活性を以下のインビトロアッセイにより決定した。プラスチック付着細胞をPBMCについて調製した。簡潔に言えば、PBMCを上記のように96穴プレートのウェルに加え、37℃で1時間インキュベートし、ピペッターで非付着細胞を穏やかに再懸濁し、上清を取り出して捨て、そして200μLの培地で3回ウェルを穏やかに洗浄することにより付着細胞を調製した。最後の洗浄後にさらなる培地(180μL)をウェルに加えた。化合物の添加、LPS刺激、インキュベーション及び上清採取はTNF−αのとおりであった。市販のELISA(Genzyme)を用いて上清をインターロイキンー1βに関してアッセイし、IC50値を決定した。化合物1(以下に記述する)は400、124及び87nMのIC50値でIL−1βの産生を阻害した。
【0057】
3.インビボアッセイ
LPSにより誘導されるTNF−α産生を阻害する式Iの化合物の能力を以下のインビボ齧歯類アッセイにおいて示した。マウス(BALB/cJメス、Jackson Laboratories)またはラット(Lewisオス、Charles River)を30分間断食させ、その後、5−50mg/kgで5−10mL/kgの試験化合物を経口投与した。投与の30分後、動物にLPSを1mg/kgで腹腔内に注入し、檻に1時間戻した。動物をCO2で麻酔し、心臓穿刺により採血し、全血(0.1−0.7mL)を集めた。血液を凝固させ、血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を集め、分取し、−80℃で冷凍した。市販のTNF−αのELISA(マウスTNF−αにはEndogen、そしてラットTNF−αにはBiosource)によりサンプルを試験した。マウスでは、化合物1はTNF−αを25mg/kgで91%、そして10mg/kgで74%阻害した。
【0058】
本発明のある種の化合物を表A及びBに挙げる。それらの化合物をインビトロでTNF−αを阻害する能力に関して試験した。IC50または示した濃度での%阻害としてデータを記載する。
【0059】
【表1】
【0060】
【表2】
Claims (12)
- 下記の構造式で表される化合物またはその製薬学的に許容されうる塩。
(a)R1、R2及びR3は(i)水素、(ii)C1-5アルキル、(iii)C1-5アルキルアミノ、(iv)ジC1-5アルキルアミノ、(v)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニル並びに(vi)1個またはそれ以上の水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルで置換されたフェニルC1-5アルキルよりなる群から独立して選択され;
(b)環1及び2は、水素、ハロゲン、C1-5アルキル及びトリハロC1-5アルキルよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換され;
(c)A及びBは独立して窒素または炭素であり、A及びBの少なくとも一方は窒素であり;
(d)D及びEは窒素であり、ただし、(i)二重結合が非アリール炭素とDまたはEのいずれかの間に存在し、(ii)二重結合が非アリール炭素とDの間に存在する場合にはR2がなく、そして(iii)二重結合が非アリール炭素とEの間に存在する場合にはR3がなく;そして
(e)化合物は1,6−ジヒドロ−7−(4−ピリジル)−8−(4−フルオロフェニル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでも3,6−ジヒドロ−8−(4−フルオロフェニル)−3−(3−フェニルプロピル)−7−(4−ピリジル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールでもない。 - Aが窒素であり、そしてBが炭素である、請求項1記載の化合物。
- 化合物が1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−フェニル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−ブチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)−8−(4−ピリジル)−2−(2−フェニルエチル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が1,6−ジヒドロ−7−(4−ピリジル)−8−(4−フルオロフェニル)−ピロロ[3,2−e]ベンゾイミダゾールである、請求項1記載の化合物。
- 化合物が1,6−ジヒドロ−7−(4−フルオロフェニル)
−8−(4−ピリジル)−2−フェニルメチル−ピロロ[3,2−e]ベンゾイ
ミダゾールである、請求項1の化合物。 - 請求項1記載の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の化合物を有効成分として含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置用製剤。
- 疾患が慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変及び乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、及び神経炎症により誘導される認識欠陥よりなる群から選択される、請求項9記載の製剤。
- 疾患が慢性関節リウマチである、請求項10記載の製剤。
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