ES2200878T3 - `3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados. - Google Patents
`3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados.Info
- Publication number
- ES2200878T3 ES2200878T3 ES00928559T ES00928559T ES2200878T3 ES 2200878 T3 ES2200878 T3 ES 2200878T3 ES 00928559 T ES00928559 T ES 00928559T ES 00928559 T ES00928559 T ES 00928559T ES 2200878 T3 ES2200878 T3 ES 2200878T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- compound
- alkyl
- group
- pir
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Un compuesto que tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: (a) R1 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-5, (iii) alquilamino C1-5 sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C1-5 heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C1-5, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina; (b) R2 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH2)3OH, (iii) alquilfenilo C1-5 sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C1-5 heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol; (c) R3 es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y (d) X es CH o N.
Description
3-piridil-4-arilpirroles
sustituidos y procedimientos terapéuticos y profilácticos
relacionados.
La invención trata de nuevos
3-piridil-4-arilpirroles
sustituidos y sus usos terapéuticos y profilácticos. Los trastornos
tratados y/o prevenidos con el uso de estos compuestos incluyen
trastornos inflamatorios y relacionados con el SIDA.
Las citoquinas inflamatorias como
FNT-\alpha se producen a través de la actividad de
quinasas. Estas quinasas incluyen la proteína ligante de la
citoquina supresora de fármaco antinflamatorio (PLCS)/p38 quinasa,
una proteín-quinasa activada por mitógeno (PAM) de
la familia de las serin-treonin
proteín-quinasas. Las citoquinas inflamatorias
representan un importante papel en muchos trastornos inflamatorios
(1), trastornos neurodegenerativos (10) y trastornos relacionados
con el SIDA (11-14). Aunque se desconoce el
mecanismo preciso de las quinasas como la p38, p38 ha sido implicada
tanto en la producción de FNT-\alpha como en las
respuestas de señal asociadas con el receptor del
FNT-\alpha (6).
La artritis es un ejemplo relevante de un
trastorno inflamatorio, por lo que es el trastorno inflamatorio en
el que se centra principalmente esta sección. La artritis afecta a
millones de personas y puede atacar cualquier articulación del
cuerpo humano. Sus síntomas varían desde el dolor leve e inflamación
en las articulaciones afectadas hasta inflamación y dolor severo y
debilitante. Aunque el trastorno se asocia principalmente con los
adultos mayores, no se restringe sólo a los adultos.
El tratamiento más común para la artritis
reumatoidea comprende el uso de fármacos antinflamatorios no
esteroideos (AINEs) para aliviar los síntomas. Sin embargo, a pesar
del uso generalizado de AINEs, muchos individuos no pueden tolerar
las dosis necesarias para tratar el trastorno durante un período de
tiempo prolongado. Además, los AINEs solamente tratan los síntomas
del trastorno sin afectar la causa subyacente.
Otros fármacos como metotrexato, sales de oro,
D-penicilamina y prednisona son usados
frecuentemente cuando los pacientes no responden a los AINEs. Estos
fármacos también tienen toxicidades significativas y sus mecanismos
de acción siguen siendo desconocidos. Anticuerpos monoclonales
contra el FNT-\alpha y antagonistas del receptor
de interleuquina 1\beta (IL-1\beta) han
demostrado reducir los síntomas de la artritis reumatoidea en
ensayos clínicos en humanos a pequeña escala (2).
Además de los tratamientos basados en proteínas,
hay agentes de molécula pequeña que inhiben la producción de estas
citoquinas y han demostrado actividad en modelos animales de
artritis reumatoidea (3). De estos agentes de molécula pequeña, el
SB 203580 ha demostrado ser efectivo en reducir la producción de
FNT-\alpha e IL-1\beta en
líneas celulares de monocitos humanos estimulados con
lipopolisacáridos (LPS) con valores de CI_{50} de 50 a 100 nM
(4).
Además de los resultados de las pruebas in
vitro, el SB 203580 ha demostrado inhibir la producción de
citoquinas inflamatorias en ratas y ratones a valores de CI_{50}
de 15 a 25 mg/kg (5). El SB 203580 reduce la producción de
citoquinas inflamatorias a través de la inhibición de la actividad
de la PLCS/p38 quinasa a una CI_{50} de 200 nM (6). Dada la
actividad y potencia de SB 203580 administrado por vía oral en
modelos animales, los investigadores han sugerido que un compuesto
con tal perfil de actividad tiene potencial como tratamiento viable
para la artritis reumatoidea (5).
Los piridilpirroles y sus análogos también han
sido preparados como inhibidores de citoquinas y antagonistas del
glucagón (7), y especialmente como inhibidores de
IL-1\beta, FNT-\alpha y otras
citoquinas. Los arilpirroles (8) y triarilpirroles (9) también han
sido preparados como inhibidores de citoquinas.
La PLCS/p38 ha sido implicada recientemente en
diversos trastornos neurodegenerativos y trastornos relacionados con
el SIDA. Con respecto a los trastornos neurodegenerativos, la p38 ha
demostrado tener un cometido en determinar si una célula sobrevive o
es sometida a muerte celular neuronal programada o apoptosis
(10,11).
También en relación con el SIDA, se ha demostrado
que el herpes virus HHV8 asociado a sarcoma de Kaposi codifica un
receptor acoplado a proteína G que activa la p38. Se ha propuesto
que esta activación contribuye a la génesis tumoral y la
angiogénesis que conducen al sarcoma de Kaposi (12).
La rápida activación de p38 inducida por la
infección de una línea celular de linfocitos T humanos CCR5* por
VIS está asociada con el SIDA, lo que sugiere que la p38 puede
representar un papel al comienzo de la infección viral (13).
Además, se ha demostrado que los inhibidores de la p38 bloquean la
replicación de VIH in vitro de una manera que podría ser
independiente de FNT-\alpha (14).
El documento
WO-A-9802430 describe compuestos de
la fórmula
y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son
usadas en el tratamiento de las enfermedades mediadas por
citoquinas y/o enfermedades mediadas por moléculas de adhesión
celular
(MACs).
El documento
WO-A-9705877 y el documento
WO-A-9705878 describen compuestos
relacionados con la fórmula
y sus sales farmacéuticamente aceptables, que
también son usadas en el tratamiento de enfermedades mediadas por
citoquinas.
El documento
WO-A-9716442 describe compuestos de
la fórmula
que son antagonistas del glucagón e inhibidores
de la biosíntesis y acción del FNT-\alpha e IL1.
Los compuestos bloquean la acción del glucagón sobre sus receptores
y, por lo tanto, disminuyen los niveles de glucosa plasmática, y
también son inhibidores del FNT-\alpha e IL1 y
pueden ser usados como agentes antidiabéticos y como agentes para
el tratamiento de otras enfermedades mediadas por
citoquinas.
En general, la artritis, particularmente la
artritis reumatoidea, y otros trastornos inflamatorios y
relacionados con el SIDA, producen gran cantidad de bajas entre los
afectados. Existe una necesidad imperiosa por agentes de molécula
pequeña para tratar estos trastornos.
Esta invención proporciona un compuesto que tiene
la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii)
alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido,
(iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado
seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo,
(vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo
y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo
C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo
C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado
entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina,
pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{3} es uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno,
halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y
metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
Esta invención también proporciona un segundo
compuesto que tiene la siguiente estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii)
alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido,
(iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado
seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo,
(vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más alquilo
C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo
y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo
C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo
C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado
entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina,
pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no
sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano o
tiofeno; y,
(d) X es CH o N.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos
instantáneos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también proporciona compuestos
para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que
se mejora con la reducción de la producción de
FNT-\alpha y/o la actividad de la p38 en las
células apropiadas, lo que comprende la administración al sujeto de
una dosis terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica
instantánea.
Finalmente, la invención proporciona compuestos
para usar en la prevención de la respuesta inflamatoria en un
sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad
profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica
instantánea, antes o después de un evento que se presupone puede
provocar la respuesta inflamatoria en el sujeto.
Esta invención proporciona nuevos
3-piridil-4-arilpirroles
sustituidos. Estos compuestos tienen una sorprendente utilidad en
el tratamiento de trastornos que mejoran con la reducción de la
producción de FNT-\alpha y/o actividad de la p38
y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de trastornos
inflamatorios como artritis reumatoidea y trastornos relacionados
con el SIDA.
Específicamente, esta invención proporciona un
primer compuesto que tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii)
alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido,
(iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado
seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo,
(vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo
y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo
C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo
C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado
entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina,
pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{3} es uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno,
halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y
metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
En una forma de realización del primer
compuesto:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii)
alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido,
(iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado
seleccionado entre piperidina, morfolina y pirrolidina, y (v) fenilo
sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por
amino, amino sustituido, nitro y nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y fenilo (CH_{2})_{3};
(c) R_{3} se selecciona del grupo formado por
halógeno, nitro, trifluorometilo; y
(d) X es CH.
En la forma de realización preferida, el primer
compuesto se selecciona del grupo de compuestos presentados en la
Tabla 1.
(Tabla pasa a página
siguiente)
La invención también proporciona un segundo
compuesto que tiene la estructura:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la
que:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii)
alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido,
(iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado
seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo,
(vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo
C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo
y sulfona, y (vii) piridina;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
(i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo
C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo
C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado
entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina,
pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
(c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no
sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano o
tiofeno; y,
(d) X es CH o N.
En una forma de realización del segundo
compuesto:
(a) R_{1} se selecciona del grupo formado por
(i) alquilo C_{1-5}, (ii) alquilamino
C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iii)
alquilamino C_{1-5} heterociclo, (iv) fenilo, (v)
fenilo sustituido independientemente con uno o más de amino, amino
sustituido, nitro o nitrilo;
(b) R_{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno y fenilo (CH_{2})_{3}; y
(c) X es CH.
Los compuestos instantáneos pueden ser aislados y
usados como bases libres. También pueden ser aislados y usados como
sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen
hidrobrómico, hidroiódico, hidroclórico, perclórico, sulfúrico,
maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico,
metansulfónico, hidroetansulfónico, benzensulfónico, oxálico,
palmoico, 2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y
sacárico.
Esta invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende uno de los compuestos
instantáneos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables son
bien conocidos para los expertos en la materia e incluyen, pero no
se limitan a, un tampón de fosfato entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 0,1 M, preferentemente 0,05 M, o solución salina al
0,8%. Estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser
soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas. Ejemplos
de solventes no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos
inyectables como etiloleato. Los vehículos acuosos incluyen agua,
etanol, soluciones alcohólicas/acuosas, glicerol, emulsiones o
suspensiones, incluyendo medios salinos y tampones. Los vehículos
para la administración por vía oral pueden ser elixires, jarabes,
cápsulas, comprimidos y similares. El vehículo sólido típico es una
sustancia inerte como lactosa, almidón, glucosa, metil celulosa,
estearato de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares. Los
vehículos parenterales incluyen solución de cloruro de sodio, Ringer
dextrosa, dextrosa y cloruro de sodio, Ringer lactato y aceites
estacionados. Los vehículos intravenosos incluyen restauradores
fluidos y nutrientes, restauradores de electrolitos como los
basados en Ringer dextrosa y similares. También pueden contener
conservantes y aditivos como, por ejemplo, antimicrobianos,
antioxidantes, agentes quelantes, gases inertes y similares. Todos
los vehículos pueden ser mezclados según necesidad con
desintegrantes, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes,
ligantes y similares usando técnicas convencionales conocidas en la
materia.
Esta invención también proporciona compuestos
para usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que
mejora con la reducción de la producción de
FNT-\alpha y/o actividad de la p38 en las células
apropiadas, que comprende la administración a un sujeto de una dosis
terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica
instantánea.
En una forma de realización, el trastorno es un
trastorno inflamatorio. En otra forma de realización, el trastorno
es un trastorno relacionado con el SIDA. Ejemplos de trastornos
tratables con la composición farmacéutica instantánea incluyen, sin
limitaciones, artritis reumatoidea, osteoporosis, osteoartritis,
inflamación alérgica, trastornos periodontales, trastornos
inflamatorios intestinales, shock séptico, diabetes mellitus
insulino-dependiente, diabetes no
insulino-dependiente, caquexia, fibrosis pulmonar,
miastenia gravis, enfermedad de Crohn, hepatitis, cirrosis biliar
primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, glioblastoma,
alopecia areata, psoriasis, isquemia, insuficiencia cardiaca
congestiva, re-estenosis, arterioesclerosis, lupus
eritematoso sistémico, nefritis, Síndrome de
Guillan-Barre, miocarditis viral, replicación de
VIH, depleción de linfocitos T en infección por VIH, déficit
cognitivo inducido por inflamación neuronal, esclerosis múltiple,
apoplejía, dolor neuropático, demencia por VIH y enfermedad de
Alzheimer. En la forma de realización preferida, el trastorno es
artritis reumatoidea.
Del modo usado en la presente invención, el
término "sujeto" incluye, sin limitaciones, cualquier animal o
animal artificialmente modificado que tiene un trastorno mejorable a
través de la reducción de la producción de
FNT-\alpha y/o actividad de la p38 en las células
apropiadas. En la forma de realización preferida, el sujeto es
humano.
Del modo usado en la presente invención,
"células apropiadas" incluye, a modo de ejemplo, células que
secretan o son capaces de secretar FNT-\alpha y
células en las que la p38 ha sido activada. Ejemplos específicos de
células apropiadas incluyen, sin limitaciones, monocitos,
macrófagos, linfocitos T, fibroblastos, células dendríticas,
células de Langerhans, células de Kuppfer y células
astrogliales.
La administración de la composición farmacéutica
instantánea puede efectuarse o realizarse usando cualquiera de los
distintos procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos instantáneos pueden administrarse, por ejemplo, por
vía intravenosa, intramuscular, oral y subcutánea. En la forma de
realización preferida, la composición farmacéutica instantánea se
administra por vía oral. Por otra parte, la administración puede
incluir darle al sujeto diferentes dosificaciones durante un período
de tiempo conveniente. Estos regímenes de administración pueden
determinarse de acuerdo con procedimientos de rutina.
Del modo usado en la presente invención, una
"dosis terapéuticamente efectiva" de una composición
farmacéutica es una cantidad suficiente para detener, revertir o
reducir la progresión de un trastorno. Una "dosis
profilácticamente efectiva" de una composición farmacéutica es
una cantidad suficiente para prevenir un trastorno, es decir,
eliminar, mejorar y/o demorar el inicio de un trastorno. Los
procedimientos para determinar las dosis efectivas terapéuticas y
profilácticas de la composición farmacéutica instantánea son
conocidos en la materia. La dosis efectiva de la composición
farmacéutica a administrar a un humano, por ejemplo, puede
determinarse matemáticamente a partir de los resultados de los
estudios en animales.
En una forma de realización, la dosis terapéutica
y/o profiláctica efectiva es una dosis suficiente para liberar
aproximadamente entre 0,05 mg/kg y 200 mg/kg de peso corporal de la
composición farmacéutica instantánea. En otra forma de realización,
la dosis terapéutica y/o profiláctica efectiva es una dosis
suficiente para liberar aproximadamente entre 0,05 mg/kg y 50 mg/kg
de peso corporal. Más específicamente, en otra forma de realización,
las dosis para administración por vía oral varían entre
aproximadamente 0,05 mg/kg y 100 mg/kg por día. En otra forma de
realización, las dosis para administración por vía oral varían entre
aproximadamente 0,05 mg/kg y 50 mg/kg por día, y en otra forma de
realización, entre aproximadamente 0,05 mg/kg y 20 mg/kg por día. En
otra forma de realización más, las dosis para infusión varían entre
aproximadamente 1,0 \mug/kg/min y 1,0 x 10^{4} \mug/kg/min
del inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un
período que varía entre algunos minutos y varios días. En otra forma
de realización, para administración tópica, el compuesto
instantáneo puede combinarse con un vehículo farmacéutico en una
proporción fármaco/vehículo entre aproximadamente 0,001 y 0,1.
Esta invención también proporciona compuestos
para usar en la prevención de una respuesta inflamatoria en un
sujeto, que comprende la administración al sujeto de una cantidad
profilácticamente efectiva de la composición farmacéutica
instantánea antes o después de un evento que se presupone puede
provocar la respuesta inflamatoria en el sujeto. En la forma de
realización preferida, el evento es una picadura de insecto o
mordedura de animal.
Del modo usado en la presente invención, los
siguientes términos químicos deben tener los significados
establecidos en este párrafo: "independientemente", cuando hace
referencia a los sustituyentes químicos, significará que cuando
exista más de un sustituyente, el sustituyente puede ser el mismo o
diferente; "alquilo" significará alquilo de cadena recta,
cíclica y ramificada; "alcoxi" significará
O-alquilo; "halógeno" significará fluoruro,
cloruro, bromuro o yoduro; "Ph" significará fenilo; "TCA"
significará ácido tricloroacético; "SBF" significará suero de
becerro fetal; y "RPMI"significará medio de Roswell Park
Memorial Institute (Sigma cat #R0833).
Los radicales "alquilamino
C_{1-5}", "alquilo heterociclo
C_{1-5}" y "alquilfenilo
C_{1-5}", en cada caso, se unen a la molécula
central a través del radical alquilo.
Esta invención será entendida mejor en referencia
a los Detalles Experimentales que siguen, pero los expertos en la
materia podrán apreciar fácilmente que estos son sólo ilustrativos
de la invención, como se describe más completamente en las
reivindicaciones que siguen más adelante. Además, a través de esta
solicitud, se citan diversas publicaciones. La divulgación de estas
publicaciones se incorpora aquí como referencia en esta solicitud
para describir más completamente los últimos adelantos a los que
esta invención concierne.
Compuestos representativos de la presente
invención pueden ser sintetizados de acuerdo con procedimientos
generales de síntesis descritos abajo e ilustrados en los
siguientes esquemas generales. Los productos de algunos esquemas
pueden ser usados como intermediarios para producir más de uno de
los compuestos instantáneos. En esos casos, la elección de los
intermediarios a ser usados para producir los compuestos
subsiguientes de la presente invención, es una cuestión que queda a
discreción según las posibilidades de los expertos en la
materia.
Esquema
1
El Esquema 1 puede ser usado para producir los
compuestos de la invención en el que R_{1} es metilo. El compuesto
1a, que es un alquino 1,2-disustituido, puede ser
usado como el material inicial para el Esquema 1. Los alquinos
1,2-disustituidos pueden prepararse siguiendo los
procedimientos conocidos. Los sustituyentes X y R_{3} de los
compuestos de la invención están determinados por los sustituyentes
del Compuesto 1a. El Compuesto 1a se combina con
N-oxido-trimetilamina y se disuelve
en un solvente seco como el THF, y se enfría a 0ºC. Una base, como
litio diisopropilamida, se añade y la reacción se agita a 0ºC
durante 1 hora para obtener como producto el compuesto 1b.
Esquema
2
El Esquema 2 puede ser usado para preparar
compuestos de la invención en el que R_{1} es hidrógeno. El
compuesto 2a, puede prepararse siguiendo los procedimientos
conocidos. El sustituyente R_{3} de los compuestos de la
invención están generalmente determinados por los sustituyentes en
el fenilo del grupo etinilo en el Compuesto 2a; el átomo X está
determinado por el sustituyente heteroaromático del grupo acetato
en el Compuesto 2b. El Compuesto 2a se disuelve en un solvente seco
como el etilenglicol dimetil éter, y se añade gota a gota a la
mezcla del Compuesto 2b, que es
etil-4-piridilacetato, y una base,
como t-butóxido de potasio, en un solvente seco,
como etilenglicol dimetil éter, a 0ºC. Después que la adición ha
sido completada, la reacción es calentada a 25ºC y agitada durante 3
horas hasta obtener el Compuesto intermedio 2c. Cuando el R_{3} es
metoxi, el Compuesto intermedio 2c puede ser tratado con un agente
desmetilante, como BBr_{3}, en un solvente inerte, como
CH_{2}CL_{2}, a -78ºC para obtener el Compuesto 2d.
Esquema
3
El Esquema 3 puede ser usado para producir los
compuestos de la invención en los que R_{1} es hidrógeno y R_{2}
es sustituido o no sustituido. El Compuesto 3a, un éster \alpha,
\beta-insaturado diaril sustituido, puede ser
usado como el material inicial para el Esquema 3. Los Compuestos de
este tipo pueden prepararse siguiendo los procedimientos conocidos.
El Compuesto 3b puede ser el otro material inicial, un derivado
sustituido de tosilmetil isocianato (tosMIC) que puede ser preparado
siguiendo los procedimientos conocidos.
Por ejemplo, el Compuesto 3a puede ser ácido etil
4-fluoro-\alpha-[(4-piridil)metilen]
benzenacético y el Compuesto 3b puede ser
1-(4-tolilsulfonil)-1-(3-fenilpropil)metil
isocianato. Los Compuestos 3a y 3b se disuelven en un solvente
seco, como etilenglicol dimetil éter, y se añade gota a gota a una
mezcla a -40ºC de una base, como t-butóxido de
potasio, y un solvente seco, como etilenglicol dimetil éter. Se
agita a -40ºC durante 1 hora antes de permitir que la temperatura
alcance los -20ºC. De acuerdo con esto, el Compuesto 3c resultante
es
4-(4-fluorofenil)-2-(3-fenilpropil)-3-(4-piridil)pirrol
(Compuesto 27).
Como se muestra en el Esquema 4, los Compuestos
2c y 3c pueden usarse como intermediarios para formar otros
compuestos de la presente invención.
Esquema
4
El Esquema 4 puede ser usado para producir los
compuestos de la invención en los que R_{1} es sustituido. Los
Compuestos intermediarios 2c y 3c se añaden parte por parte a una
base, como hidróxido de sodio, en un solvente, como
dimetilformamida, a 0ºC. Después que la adición ha sido completada,
se agita la reacción a 0ºC durante 15 minutos adicionales, seguido
de la adición parte por parte de un agente alquilante, como
clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina. La
reacción se calienta a 60ºC durante 16 horas antes de permitir que
la temperatura se enfríe a 25ºC para producir el Compuesto 4a.
Esquema
5
El Esquema 5 puede ser usado para producir los
compuestos de la invención en los que R_{1} es sustituido. Cuando
R_{1} es 4-nitrofenilo, el Compuesto intermedio 4a
puede ser reducido usando un catalítico, como paladio en carbono en
un solvente, como etil acetato, para obtener el Compuesto 5a. La
amina Compuesto 5a puede ser tratada con un agente alquilante, como
anhídrido acético, en un solvente, como agua, para obtener el
Compuesto 5b.
\newpage
Esquema
6
El Esquema 6 puede ser usado para producir los
compuestos de la invención en los que R_{2} es una cadena alquilo
que contiene heteroátomos. El Compuesto intermedio 3c se expone a
condiciones de reducción usando un catalítico, como paladio en
carbono en un solvente, como etanol, al cual se añade una cantidad
catalítica de ácido, como ácido clorhídrico concentrado, para
obtener el Compuesto 6a. El alcohol Compuesto 6a puede ser tratado
con un agente sulfonante, como cloruro de mesilo, y una base, como
trietilamina, en un solvente, como CH_{2}Cl_{2}, para obtener el
Compuesto intermedio 6b. El Compuesto 6b puede entonces calentarse
con un nucleófilo, como morfolina, en un solvente, como
CH_{2}Cl_{2}, para obtener el Compuesto 6c.
Los compuestos específicos que son
representativos de esta invención pueden ser preparados según los
siguientes ejemplos. No se ha hecho ningún intento por mejorar los
resultados obtenidos en estas reacciones. Basado en lo siguiente,
sin embargo, un experto en la materia sabría como incrementar los
resultados a través de variaciones rutinarias en los tiempos de la
reacción, temperaturas, solventes y/o reactivos.
Los productos de ciertas síntesis pueden ser
usados como intermediarios para producir más de uno de los
compuestos instantáneos. En esos casos, la elección de los
intermediarios a ser usados para producir los compuestos de la
presente invención es una cuestión de criterio circunscripta a las
capacidades de los expertos en la materia.
Compuesto
12
El Compuesto 13 (0,15 g. 0,006 mol) fue disuelto
en CH_{2}CL_{2} (50 ml) y enfriado a -78ºC. La mezcla fue
agitada durante 16 horas, permitiendo que la temperatura ascendiera
hasta 25ºC. La reacción fue apagada con MeOH (20 ml) y evaporada a
un sólido. El sólido fue triturado con éter y filtrado para obtener
el Compuesto 12 (0,15 g. 79% de rendimiento). RMN^{1}H
(DMSO-d6) \delta 11,91 (1H, s, NH), 9,47 (1H, br
s, OH), 8,66 (2H, d, J = 8,6), 7,86-7,86 (3H, m),
7,26-7,14 (1H, m) 7,06 (1H, s)
6,80-6,66 (3H, m).
Compuesto
13
Se disolvió
1-[(1-isociano-2-(3-metoxifenil)etenil)
sulfonil]-4-metilbenceno (9,0 g.
0,0285 mol) en DME seco (200 ml) y se agregó gota a gota a una
mezcla enfriada (0ºC) de etil 4-piridilacetato (9,0
g, 0,545 mol) y t-butóxido de potasio (7,1 g,
0,0633 mol) en DME seco (100 ml). Después que se completó la
adición, la reacción fue calentada a 25ºC y agitada durante 3 horas.
La reacción fue luego vertida en agua helada (1200 ml) y extractada
a CH_{2}CL_{2} (3 X 500 ml). Los orgánicos combinados fueron
secados sobre Na_{2}SO_{4}, filtrados y evaporados in
vacuo para obtener un sólido. Este sólido fue luego triturado
con éter y filtrado hasta obtener 3,0 g de
3-(3-metoxifenil)-4-(4-piridil)pirrol
puro. El filtrado fue nuevamente evaporado in vacuo y luego
triturado con una mezcla 50/50 de CH_{2}CL_{2} y éter para
obtener 1,5 g adicionales de producto puro. Finalmente, el filtrado
fue evaporado in vacuo y purificado en SIO_{2} con etil
acetato para obtener otros 0,5 g de producto puro, resultando en un
70% de rendimiento combinado. RMN^{1}H (DMSO-d6)
\delta 11,38 (1H, br s, NH), 8,37 (2H, d, J = 6,1),
7,24-7,17 (4H, m), 7,02-7,00 (1H,
m), 6,80-6,77 (3H, m), 3,68 (3H, s).
Compuesto
27
Se disolvieron
1-(4-tolilsulfonil)-1-(3-fenilpropil)metil
isocianida (10,9 g, 0,0346 mol) y ácido etil
4-fluoro-\alpha-[(4-piridil)metilen]
benzoacético (9,4 g, 0,0346 mol) en DME seco (250 ml) y se
agregaron gota a gota a una mezcla enfriada (-40ºC) de
t-butóxido de potasio (9,5 g, 0,0847 mol) en DME
seco (50 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora permitiendo que la
temperatura se eleve a -20ºC. La mezcla fue vertida en H_{2}O
(1800 mL) y extractada en CH_{2}CL_{2} (3 X 500 ml). Los
orgánicos combinados fueron secados en Na_{2}SO_{4} y
evaporados in vacuo para obtener un sólido. Con la
trituración del sólido con nitroacetona se obtuvo el Compuesto 27
puro (6,0 g, 49% de rendimiento). RMN^{1}H
(DMSO-d6) \delta 11,17 (1H, s, NH), 8,38 (2H, d,
J = 5,8 Hz), 7,27-6,92 (12H, m),
2,61-2,51 (4H, m), 1,93-1,83 (2H,
m).
Compuesto
28
Se disolvieron
4-[(4-fluorofenil)etinil)piridina (2,0
g, 0,0101 mol) y N-oxido de trimetilamina (1,0 g,
0,0133 mol) en THF seco (200 ml) y enfriados a 0ºC. Se agregó
litio-diisopropilamida (1,5 M en THF, 14 ml) y se
agitó la reacción a 0ºC durante 1 h. La reacción fue luego apagada
con H_{2}O (20 ml) y extractada en CH_{2}CL_{2} (2 X 100 ml).
Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in
vacuo para obtener un aceite. Con la purificación en SiO_{2}
con EtOAc se obtuvieron 0,356 g (14% de rendimiento) del Compuesto
28. RMN^{1}H (CDCI_{2}) \delta 8,41 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,19
(2H, dd, J = 5,7, 6,0 Hz), 7,11 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,99 (2H, dd,
J=8,7, 8,5 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,4 Hz),
3,71 (3H, s).
Compuesto
30
Se lavó hidruro de sodio (60% en aceite mineral,
0,80 g 0,0209 mol) 3 veces con hexano y luego se disolvió en DMF
(15 ml). Se agregó después el Compuesto 27 (6,0 g 0,01683 mol) parte
por parte a 0ºC mientras se agitaba. Después que se completó la
adición, la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos más, seguido
por el agregado gota a gota de 4-fluoronitrobenzeno
(2,4 g, 0,170 mol). La reacción fue agitada a 0ºC durante 1 hora
antes de permitir que la temperatura ascendiera a 25ºC. La reacción
fue vertida en 1,5 l de agua y extractada en CH_{2}CL_{2} (3 X
500 ml). Los orgánicos combinados fueron lavados con agua (4 X 500
ml) y secados en Na_{2}SO_{4}. Con la evaporación in
vacuo se obtuvo un sólido amarillo que fue triturado con
nitroacetona, filtrado y secado con aire para obtener 6,6 g (82,5%
de rendimiento) del Compuesto 30 puro. RMN^{1}H (CDCI_{3})
\delta 8,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 8,26 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,46
(2H, d, J = 8,9 Hz), 7,16-7,13 (3H, m),
7,09-7,03 (4H, m), 6,95-6,82 (5H,
m) 2,73-2,67 (2H, m), 2,35-2,32 (2H,
m), 1,53-1,43 (2H, m).
Compuesto
31
El Compuesto 32 (0,85 g 0,0019 mol) fue agitado
durante 16 horas en anhídrido acético (20 ml) y H_{2}O (50 ml). La
solución fue extractada como etil acetato (100 ml), lavada con
H_{2}O (3 X 50 ml), luego lavada con bicarbonato de sodio saturado
(3 X 50 ml) y luego lavada nuevamente con H_{2}O (2 X 50 ml). Los
orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in
vacuo para obtener el Compuesto 31 (0,69 g 96% de rendimiento)
aislado como un aceite. RMN^{1}H (CDCI_{3}) \delta 8,41 (2H,
d, J = 5,6 Hz), 8,05 (1H, s), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,28 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,17-7,04 (7H, m),
6,91-6,85 (4H, m), 6,79 (1H, s),
2,66-2,61 (2H, m), 2,35-2,30 (2H,
m), 2,22 (3H, s), 1,59-1,51 (2H, m).
Compuesto
32
El Compuesto 30 (6,6 g, 0,0138 mol) fue
suspendido en etanol (200 ml) y etil acetato (50 ml), y expuesto a
condiciones de reducción durante 16 horas en un hidrogenador Parr a
50 PSI. La mezcla fue filtrada a través de Celite y evaporada in
vacuo para obtener un aceite. Con la trituración de este aceite
con nitroacetona y la filtración del sólido resultante, se
obtuvieron 3,2 g del Compuesto 32. El filtrado fue evaporado in
vacuo y purificado en SIO_{2} con 50% de etil acetato en
hexano para obtener 1,75 g adicionales del producto (79% de
rendimiento combinado). RMN^{1}H (CDCI_{3}) \delta 8,44 (2H,
d, J = 5,9 Hz), 7,22-6,71 (16H, m), 3,85 (2H, s),
2,63- 2,57 (2H, m), 2,38-2,33 (2H, m),
1,61-1,49 (2H, m).
Compuesto
46
Una solución de
2-(3-benziloxipropil)-4-(4-fluorofenil)-3-(4-piridil)pirrol
(0,95 g, 0,0025 mol) en etanol (125 ml) que contiene HCl concentrado
(0,2 ml), se agregó a Pd en carbono (0,2 g). Se colocó esta mezcla
en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas en un hidrogenador
Parr a 50 PSl. Esta mezcla fue filtrada con Celite y, a la solución
resultante, se agregó trietilamina (0,5 ml), seguido de evaporación
in vacuo para obtener un sólido. El sólido fue extractado
como etil acetato (100 ml) y lavado con agua (3 X 50 ml). Los
orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados in
vacuo para obtener un sólido amarillo claro (0,7 g. 96% de
rendimiento). RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,10
(1H, s, NH), 8,44 (2H, d), 7,05 (6H, m), 6,91 (1H, d), 4,53 (1H, br
s, OH), 3,49 (2H, br s), 2,64 (2H, t), 1,72 (2H, m).
Compuesto
47
Se suspendió
4-(4-fluorofenil)-2-(3-mesiloxipropil)-3-(4-piridil)
pirrol (0,25 g, 0,0007 mol) durante 16 horas en CH_{2}CL_{2}
(50 ml) y morfolina (0,25 ml). La solución fue enfriada y diluida
con CH_{2}CL_{2} (-100 ml), luego lavada con H_{2}O (3 X 50
ml). Los orgánicos fueron secados en Na_{2}SO_{4} y evaporados
in vacuo para obtener un aceite. Este aceite se purificó en
SIO_{2} con 10% de MeOH en CH_{2}CL_{2} para obtener
4-(4-fluorofenil)-2-(3-morfolinopropil)-3-(4-piridil)pirrol
aislado como un sólido (0,088 g, 36% de rendimiento). RMN^{1}H
(DMSO-d6) \delta 11,12 (1H, s, NH), 8,42 (2H, d),
7,05 (6H, m), 6,95 (1H, d), 3,55 (4H, t), 2,62 (2H, t), 2,29 (6H,
m), 1,71 (2H, m).
Compuesto
48
Se combinó
4-(4-fluorofenil)-2-(3-hidroxipropil)-3-(4-piridil)
pirrol (0,55 g, 0,0019 mol) con trietilamina (0,52 ml, 0,0037 mol)
en CH_{2}CL_{2} (50 ml) y se enfrió a 10ºC. Se añadió
metansulfonilcloruro (0,16 ml, 0,0020 mol) gota a gota, y se dejó
que la mezcla resultante adquiriera la temperatura ambiente. Esta
mezcla se diluyó con CH_{2}CL_{2} (50 ml) y se lavó con agua
(30 ml). Los orgánicos se secaron en Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron in vacuo para obtener un aceite. Este aceite fue
disuelto en EtOAc y purificado a través de una capa de SIO_{2}
(-20 ml) con EtOAc. Por la evaporación del solvente in
vacuo, se obtuvo un sólido amarillo (0,63 g 91% de rendimiento).
RMN^{1}H (DMSO-d6) \delta 11,25 (1H, s, NH),
8,45 (2H, d), 7,09 (6H, m), 6,94 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,17 (3H,
s), 2,71 (2H, t), 1,98 (2H, m).
Una solución (38 \mul) de p38 recombinante
purificado (6xHis-p38 expresado en E. coli),
sustrato de proteína básica de mielina (determinada empíricamente),
y una solución tampón de pH 7,5 (Hepes:25 mM, MgCl_{2}:10 nM,
MnCl_{2}:10 nM) se colocaron en 92 pocillos de una placa de
polipropileno de 96 pocillos de fondo esférico. La cantidad de
enzima fue determinada empíricamente basado en el intervalo lineal
del ensayo y en la proporción señal/ruido aceptable. Los pocillos
restantes se usaron como control ("CTRL") y referencia
("BKG"). El CTRL se preparó con la enzima, el sustrato tampón y
DMSO al 2%, y el BKG se preparó con el sustrato tampón y DMSO al
2%.
Una solución (12\mul) del compuesto probado en
DMSO se añadió a los pocillos en prueba. Los compuestos se diluyeron
hasta 125 \muM en DMSO/H_{2}O al 10% y ensayados a 25 \muM
donde la concentración final de DMSO fue 2%. La solución
ATP/^{33}P-ATP (10 \mul que contiene 50 \muM
de ATP no marcado y 1 \mucl de ^{33}P-ATP) se
añadió a todos los pocillos, y las placas completas se mezclaron e
incubaron a 30ºC durante 30 minutos. Se añadió una solución helada
al 50% de TCA/fosfato sódico 10 mM (60 \mul) a cada pocillo y las
placas se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El contenido de
cada pocillo se transfirió a los pocillos de una placa de filtrado
de 96 pocillos (Millipore, MultiScreen-DP) y la
placa de filtrado se colocó en una campana de vacío provista de una
bandeja colectora de residuos. Los pocillos se lavaron cinco veces
con una solución al 10% de TCA/fosfato sódico 10 nM (200 \mul)
bajo vacío. Se añadió centelleante MicroScint-20, se
sellaron las placas usando hojas Topseal-S y se
contaron en un contador Packard TopCount usando un programa de 33P
líquido con corrección de brillo de color, donde el resultado en cpm
se muestra en color de brillo corregido. El % de inhibición de cada
compuesto probado, como se muestra en la Tabla 2, se calculó a
través de la siguiente fórmula: % de
inhibición=[1-(muestra-BKG)/(CTRL-BKG)]
x 100.
| % p38 inhib | |||||
| Comp | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | @ 10 \muM |
| 2 | CH_{3} | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 15 |
| 3 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 80 |
| 4 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 21 |
| 14 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 43 |
| 18 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 23 |
| 28 | H | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 49 |
| 29 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-F-Ph | 34 |
| 30 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 4-F-Ph | 70 |
| 31 | 4-NO_{2}-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 67 |
| 32 | 4-NHAc-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 38 |
| 33 | 4-NH_{2}-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 51 |
Aunque los compuestos fueron inicialmente
probados a 20 \muM, cuando fueron autorizados, los compuestos
también fueron probados en cantidades 4 veces por encima y por
debajo de esa concentración. Además, la CI_{50} se calculó para
algunos compuestos usando el programa de ajuste de curvas de 4
parámetros Deltagraph.
Se obtuvo sangre venosa fresca que fue
anticoagulada con heparina, se diluyó con igual volumen de solución
salina tampón de fosfato ("PBS") y se colocó en un tubo estéril
u otro recipiente. Alícuotas (30 ml) de esta mezcla se
transfirieron a tubos de centrífuga con una base de
Ficoll-Hypaque (15 ml). Los tubos preparados fueron
centrifugados a 400 x g, sin frenarlos, durante 30 minutos a
temperatura ambiente. Aproximadamente 1/2 a 2/3 de la capa de
plaquetas por encima de la banda de células mononucleares, se quitó
con una pipeta. La mayor parte de la capa de células mononucleares
fue cuidadosamente agitada usando una pipeta y estos PBMCs fueron
diluidos con PBS y centrifugados a 600 x g durante 15 minutos. Los
PBMCs resultantes se lavaron con otra porción de PBS y centrifugados
a 400 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los
conglomerados de células recuperados se diluyeron en un medio de
cultivo RPMI con bajo contenido de endotoxinas/FCS al 1%, logrando
una concentración celular de 0,5-2,0 x 10{8}
PMBC/ml. Se tomó un pequeño volumen de la suspensión para contarse
en un hemocitómetro y la preparación remanente se centrifugó a 200 x
g durante 15 minutos a temperatura ambiente. El conglomerado de
PMBCs recuperado se resuspendió en RPMI/FCS al 1% hasta una
concentración de 1,67 x 10^{6}/ml.
Para realizar el ensayo, la suspensión de PBMC
(180 \mul) se transfirió a pocillos dobles de una placa
microtitulada de 96 pocillos de fondo plano e incubado durante una
hora a 37ºC. Una solución del compuesto probado (10 \mul:
preparado a 20 x la concentración final deseada) se agregó a cada
pocillo y se incubó la placa durante una hora a 37ºC. Se añadió una
solución (10 \mul)de LPS en RPMI/FCS al 1% (200 ng/ml) y se
incubaron los pocillos durante la noche a 37ºC. Se agitó el
sobrenadante (100 \mul) de cada pocillo y se diluyó con RPMI/FSC
al 1% (400 \mul). Las muestras se analizaron para
FNT-\alpha usando un kit comercial de ELISA
(Genzime).
En la Tabla 3 se presentan compuestos
seleccionados de la invención. A los compuestos se les probó su
capacidad para inhibir la producción de
FNT-\alpha. Los resultados de las CI_{50} en nM
se presentan para cada compuesto indicado.
| FNT-\alpha | ||||||
| Comp | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | CI_{50} nM | Esquema |
| 1 | H | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 20 | 2 |
| 2 | CH_{3} | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 30 | 1 |
| 3 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 2 | 4 |
| 4 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 2 | 4 |
| 5 | 4-CH_{3}SO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 30 | 4 |
| 6 | CH_{3} | H | 4-pir | 3,5-F-Ph | 176 | 1 |
| 7 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-CF_{3},4-F-Ph | 100 | 1 |
| 8 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-CF_{3},5-F-Ph | 1500 | 1 |
| 9 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-CF_{3}-Ph | 125 | 1 |
| 10 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-F-Ph | 125 | 1 |
| 11 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-NO_{2}-Ph | 100 | 1 |
| 12 | H | H | 4-pir | 3-OH-Ph | 300 | 2 |
| 13 | H | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 55 | 2 |
| 14 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 55 | 1 |
| 15 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 20 | 4 |
| 16 | 4-NHAc-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 75 | 4 |
| 17 | 4-NH_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 95 | 4 |
| 18 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 15 | 4 |
| 19 | 4-CH_{3}SO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 30 | 4 |
| 20 | 2-pir | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 150 | 4 |
| 21 | 2,4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 80 | 4 |
| 22 | 4-SO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 1000 | 4 |
| 23 | (CH_{2})_{3}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 2000 | 4 |
| 24 | H | H | 4-piramidina | 3-OCH_{3}-Ph | 250 | 2 |
| 25 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-tienil | 900 | 1 |
| 26 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-OCH_{3}-Ph | 2000 | 1 |
| 27 | H | H | 4-pir | 4-F-Ph | 90 | 2 |
| 28 | H | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 3,5 | 3 |
| 29 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-F-Ph | 200 | 1 |
| 30 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 4-F-Ph | 2 | 4 |
| 31 | 4-NO_{2}-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 15 | 4 |
| 32 | 4-NHAc-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 5 | 6 |
| 33 | 4-NH_{2}-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 8 | 5 |
| 34 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-pir | 3000 | 1 |
| 35 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-SCH_{3}-Ph | 250 | 1 |
| 36 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-(CH_{3})_{2}N-Ph | 500 | 1 |
| 37 | CH_{3} | H | 4-pir | 4-SOCH_{3}-Ph | 3000 | 1 |
| 38 | CH_{3} | H | 4-pir | Ph | 350 | 1 |
| 39 | (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 5 | 4 |
| 40 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 3 | 4 |
| 41 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 5 | 4 |
| 42 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 2 | 4 |
| 43 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 1 | 4 |
| 44 | (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 8 | 4 |
| 45 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 3 | 4 |
| 46 | H | (CH_{2})_{3}-OH | 4-pir | 4-F-Ph | 544 | 6 |
| 47 | H | (CH_{2})_{2}N | 4-pir | 4-F-Ph | 177 | 6 |
| (CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} |
\newpage
La capacidad de los compuestos instantáneos de
inhibir la producción de FNT-\alpha inducida por
LPS, se demostró en los siguiente ensayos in vivo en
roedores. Ratones (BALB/cJ femeninas, Jackson Laboratories) o ratas
Lewis masculinos, Charles River) fueron puestos en ayuno durante 30
minutos antes de la administración por vía oral de
5-10 ml/kg del compuesto probado a
5-50 mg/kg. Treinta minutos después de la
administración, a los animales se les inyectó LPS en forma
intraperitoneal a 1 mg/kg y retornaron a sus jaulas durante 1 hora.
Los animales fueron anestesiados con CO_{2}, exsanguinados por
punción cardiaca y se recolectó toda la sangre (0,1 - 0,7 ml). Se
permitió que la sangre se coagulara y el suero fue transferido a un
tubo de centrífuga. Esta muestra se centrifugó y se recolectó el
suero, se fraccionó y se congeló a -80ºC. Las muestras fueron
probadas con ELISA disponibles comercialmente para
FNT-\alpha (Endogen para
FNT-\alpha de ratón y Biosource para
FNT-\alpha de rata). Los resultados de la prueba
in vivo para los compuestos seleccionados de la invención,
son presentados en la Tabla 4. Los compuestos se probaron por su
capacidad de inhibir la producción de FNT-\alpha
en ratones, y los datos se presentan como % de inhibición a 25
mg/kg.
| FNT-\alpha % | |||||
| inhibición | |||||
| Comp | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | Ratón |
| 1 | H | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 96 |
| 7 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-CF34-F-Ph | 79 |
| 11 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-NO_{2}-Ph | 94 |
| 14 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 71 |
| 16 | 4-NHAc-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 50 |
| 17 | 4-NH_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 66 |
| 18 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 60 |
| 19 | 4-CH_{3}SO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | -127 |
| 27 | H | H | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 28 | H | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 10 |
| 30 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 4-F-Ph | 53 |
| 39 | (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 40 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 96 |
| 41 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 42 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 43 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 93 |
| 44 | (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 45 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 99 |
| 47 | H | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2} | 4-pir | 4-F-Ph | 77 |
Los resultados de las pruebas in vivo de
los compuestos de la invención seleccionados se presentan en la
Tabla 5. Los compuestos fueron probados por su capacidad de inhibir
la producción de FNT-\alpha en ratones, y los
datos se presentan como % de inhibición a 10 mg/kg.
| FNT-\alpha % | |||||
| inhibición | |||||
| Comp | R_{1} | R_{2} | R_{3} | R_{4} | Ratón |
| 3 | 4-NO_{2}-Ph | H | 4-pir | 3,4-F-Ph | 81 |
| 7 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-CF_{3}4-F-Ph | 61 |
| 11 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-NO_{2}-Ph | 74 |
| 14 | CH_{3} | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 41 |
| 18 | 4-CN-Ph | H | 4-pir | 3-OCH_{3}-Ph | 24 |
| 27 | H | H | 4-pir | 4-F-Ph | 73 |
| 28 | H | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 10 |
| 31 | 4-NO_{2}-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 47 |
| 32 | 4-NHAc-Ph | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 48 |
| 39 | (CH_{2})_{3}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 36 |
| 40 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{5} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 96 |
| 41 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 42 | (CH_{2})_{2}CH(CH_{2})_{3}NCH_{3}CH_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 43 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{2}C(CH_{2})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 93 |
| 44 | (CH_{2})_{3}N(CH_{3})_{2} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 100 |
| 45 | (CH_{2})_{2}N(CH_{2})_{4} | (CH_{2})_{3}-Ph | 4-pir | 4-F-Ph | 99 |
1. C. Dinarello, y col., Inflammatory
Cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor
as Effector Molecules in Autoimmune Diseases, Curr. Opin.
Immunol. 1991. 3,941-48.
2. M.J. Elliot, y col., Treatment of
Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor
Necrosis Factor \alpha. Arthritis Rheum. 1993, 36,
1681-90.
3. J.C. Boehm, y col.,
1-Substituted
4-Aryl-5-pyridinylimidazoles:
A New Class of Cytokine Suppressive Drugs with Low
5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory
Potency, J. Med. Chem., 1996, 39,
3929-37.
4. International Publication Nº WO 93/14081.
5. A.M. Badger, y col., Pharmacological
Profile of SB 203580. A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive
Binding Protein p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone
Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279,
1453-61.
6. D. Griswold, y col., Pharmacology of
Cytokine Suppressive Anti-Inflammatory Drug Binding
Protein (CSBP), A Novel Stress-Induced Kinase,
Pharmacology Communications, 1996, 7,
323-29.
7. U.S. Patent No. 5.776.954.
8. International Publication No. WO 97/05877
9. International Publication No. WO 97/05878
10. Davies, Roger, J., y col., Opposing
effects of ERK and JNK-p38 MAP Kinases on Apoptosis,
Science, 1995, 270(5240),
1326-31.
\newpage
11. Heidenreich, Kim A., y col.,
Inhibition of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase
by Insulin in Cultured Fetal Neurons, J. Biol. Chem.,
1996, 271(17), 9891-4.
12. Arvanitakis, L., y col.,
G-Protein-Coupled Receptor of
Kaposi's Sarcome-Associated Herpesvirus is a Viral
Oncogene and Angiogenesis Activator, Nature, 1998,
391(6662), 86-89.
13. Pitha, Paula M., y col., Early
Activation of Mitogen-Activated Protein Kinase
Kinase, Extracellular Signal-Regulated Kinase, p38
Mitogen-Activated Protein Kinase, and
c-Jun N-terminal Kinase in Response
to Binding of Simian Immunodeficiency Virus to Jurkat T Cells
Expressing CCR5 Receptor, Virology, 1998,
252(1), 210-217.
14. Bukrinsky, M., The Critical Role of
p38 MAP Kinase in T Cell HIV-1 Replication, Mol.
Med., 1997, 3(5),
339-346.
Claims (8)
1. Un compuesto que tiene la estructura:
- o
- una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
- (a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol, (v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
- (b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
- (c) R_{3} es uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo formado por hidrógeno, halógeno, metoxi, nitro, trifluorometilo, hidroxi, dimetilamino y metilsulfóxido; y
(d) X es CH o N.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
- (a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre piperidina, morfolina y pirrolidina, y (v) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo formado por amino, amino sustituido, nitro y nitrilo;
- (b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y (CH_{2})_{3} fenilo;
- (c) R_{3} se selecciona del grupo formado por halógeno, nitro, trifluorometilo; y
- (d) X es CH.
3. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la estructura:
4. Un compuesto que tiene la estructura:
- o
- una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
- (a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo C_{1-5}, (iii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol v) fenilo, (vi) fenilo sustituido independientemente con uno o más de alquilo C_{1-5}, amino, amino sustituido, nitro, nitrilo y sulfona, y (vii) piridina;
- (b) R_{2} se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (CH_{2})_{3}OH, (iii) alquilfenilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, y (iv) alquilo C_{1-5} heterociclo nitrogenado seleccionado entre tiazolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, tiazina, pirrol e imidazol;
- (c) R_{4} es un heterociclo sustituido o no sustituido seleccionado entre piridina, pirimidina, furano y tiofeno; y,
- (d) X es CH o N.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el
que:
- (a) R_{1} se selecciona del grupo formado por (i) alquilo C_{1-5}, (ii) alquilamino C_{1-5} sustituido o no sustituido, (iii) alquilamino C_{1-5} heterociclo, (iv) fenilo, (v) fenilo sustituido independientemente con uno o más de amino, amino sustituido, nitro o nitrilo;
- (b) R_{2} se selecciona del grupo formado por hidrógeno y (CH_{2})_{3} fenilo; y
- (c) X es CH.
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 6 para
usar en el tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno que
puede mejorar a través de la reducción de la producción de
FNT-\alpha y/o la actividad de p38 en las células
apropiadas, por ejemplo, trastornos inflamatorios como artritis
reumatoidea, osteoporosis, osteoartritis, inflamación alérgica,
trastornos periodontales, trastornos inflamatorios intestinales,
shock séptico, diabetes mellitus
insulino-dependiente, diabetes no
insulino-dependiente, caquexia, fibrosis pulmonar,
miastenia gravis, enfermedad de Crohn, hepatitis, cirrosis biliar
primaria, pancreatitis aguda, rechazo de aloinjerto, glioblastoma,
alopecia areata, psoriasis, isquemia, insuficiencia cardiaca
congestiva, restenosis, arterioesclerosis, lupus eritematoso
sistémico, nefritis, Síndrome de Guillan-Barre,
miocarditis viral, replicación de VIH, depleción de linfocitos T en
infección por VIH, déficit cognitivo inducido por inflamación
neuronal, esclerosis múltiple, apoplejía, dolor neuropático,
demencia por VIH y enfermedad de Alzheimer, preferentemente artritis
reumatoidea.
8. El compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o la composición de la reivindicación 6,
para usar en la prevención de una respuesta inflamatoria en un
sujeto, por la administración al sujeto de una cantidad
profilácticamente efectiva del compuesto o la composición antes o
después de un evento que se presupone puede provocar la respuesta
inflamatoria en el sujeto, como una picadura de insecto o mordedura
de animal.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13413999P | 1999-05-14 | 1999-05-14 | |
| US134139P | 1999-05-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2200878T3 true ES2200878T3 (es) | 2004-03-16 |
Family
ID=22461942
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00928559T Expired - Lifetime ES2200878T3 (es) | 1999-05-14 | 2000-04-28 | `3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6562843B1 (es) |
| EP (1) | EP1178981B1 (es) |
| JP (1) | JP2002544272A (es) |
| KR (1) | KR20010114267A (es) |
| CN (1) | CN1210273C (es) |
| AR (1) | AR023986A1 (es) |
| AT (1) | ATE243690T1 (es) |
| AU (1) | AU777702B2 (es) |
| BR (1) | BR0010560A (es) |
| CA (1) | CA2374559A1 (es) |
| DE (1) | DE60003550T2 (es) |
| DK (1) | DK1178981T3 (es) |
| ES (1) | ES2200878T3 (es) |
| HK (1) | HK1042901B (es) |
| IL (1) | IL146465A0 (es) |
| MX (1) | MXPA01011720A (es) |
| MY (1) | MY127675A (es) |
| NZ (1) | NZ515531A (es) |
| PT (1) | PT1178981E (es) |
| RU (1) | RU2238940C2 (es) |
| TW (1) | TWI229671B (es) |
| WO (1) | WO2000069847A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200110271B (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7122666B2 (en) | 1999-07-21 | 2006-10-17 | Sankyo Company, Limited | Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
| GB0102672D0 (en) * | 2001-02-02 | 2001-03-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| WO2003022832A1 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-20 | Smithkline Beecham P.L.C. | Pyridylfurans and pyrroles as raf kinase inhibitors |
| PL376056A1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-12-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3,4-disubstituted pyrroles and their for use in treating inflammatory diseases |
| AU2004221881A1 (en) * | 2003-03-13 | 2004-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as protein kinase inhibitors |
| EP1628957B1 (en) * | 2003-05-26 | 2010-09-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sulfopyrroles |
| WO2005000405A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-06 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | P38 kinase inhibitor compositions and methods of use |
| US7531560B2 (en) * | 2004-11-10 | 2009-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cytokine heterocyclic compounds |
| KR20090031370A (ko) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | 크리 엘이디 라이팅 솔루션즈, 인크. | 조명 장치 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3994890A (en) | 1974-01-31 | 1976-11-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 1-Aminoalkyl, 3-phenyl indazoles |
| JPH0615542B2 (ja) | 1986-07-22 | 1994-03-02 | 吉富製薬株式会社 | ピラゾロピリジン化合物 |
| IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
| JP3294616B2 (ja) * | 1995-08-10 | 2002-06-24 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ２−置換アリールピロール、このような化合物を含む組成物及び使用方法 |
| AU699148B2 (en) * | 1995-08-10 | 1998-11-26 | Merck & Co., Inc. | 2,5-substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
| EP0859771A4 (en) | 1995-10-31 | 2000-03-15 | Merck & Co Inc | SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE |
| EP0912548A1 (en) | 1996-07-11 | 1999-05-06 | Pfizer Inc. | Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists |
| US5776954A (en) | 1996-10-30 | 1998-07-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
-
2000
- 2000-04-28 NZ NZ515531A patent/NZ515531A/xx unknown
- 2000-04-28 RU RU2001133452A patent/RU2238940C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 US US09/561,534 patent/US6562843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 CA CA002374559A patent/CA2374559A1/en not_active Abandoned
- 2000-04-28 ES ES00928559T patent/ES2200878T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 BR BR0010560-0A patent/BR0010560A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 KR KR1020017014523A patent/KR20010114267A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-28 AU AU46777/00A patent/AU777702B2/en not_active Ceased
- 2000-04-28 JP JP2000618264A patent/JP2002544272A/ja active Pending
- 2000-04-28 DK DK00928559T patent/DK1178981T3/da active
- 2000-04-28 EP EP00928559A patent/EP1178981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-28 IL IL14646500A patent/IL146465A0/xx unknown
- 2000-04-28 AT AT00928559T patent/ATE243690T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 PT PT00928559T patent/PT1178981E/pt unknown
- 2000-04-28 CN CNB008103291A patent/CN1210273C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-28 MX MXPA01011720A patent/MXPA01011720A/es active IP Right Grant
- 2000-04-28 WO PCT/US2000/011531 patent/WO2000069847A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-28 DE DE60003550T patent/DE60003550T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-15 MY MYPI20002126A patent/MY127675A/en unknown
- 2000-05-15 AR ARP000102325A patent/AR023986A1/es unknown
- 2000-08-18 TW TW089109388A patent/TWI229671B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-13 ZA ZA200110271A patent/ZA200110271B/xx unknown
-
2002
- 2002-06-20 HK HK02104618.2A patent/HK1042901B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2374559A1 (en) | 2000-11-23 |
| IL146465A0 (en) | 2002-07-25 |
| AU777702B2 (en) | 2004-10-28 |
| EP1178981A1 (en) | 2002-02-13 |
| DE60003550D1 (de) | 2003-07-31 |
| DK1178981T3 (da) | 2003-09-29 |
| NZ515531A (en) | 2004-03-26 |
| PT1178981E (pt) | 2003-11-28 |
| US6562843B1 (en) | 2003-05-13 |
| AR023986A1 (es) | 2002-09-04 |
| JP2002544272A (ja) | 2002-12-24 |
| TWI229671B (en) | 2005-03-21 |
| RU2238940C2 (ru) | 2004-10-27 |
| MXPA01011720A (es) | 2003-10-14 |
| DE60003550T2 (de) | 2004-04-15 |
| HK1042901A1 (en) | 2002-08-30 |
| WO2000069847A1 (en) | 2000-11-23 |
| CN1361773A (zh) | 2002-07-31 |
| BR0010560A (pt) | 2002-06-04 |
| EP1178981B1 (en) | 2003-06-25 |
| ATE243690T1 (de) | 2003-07-15 |
| KR20010114267A (ko) | 2001-12-31 |
| AU4677700A (en) | 2000-12-05 |
| CN1210273C (zh) | 2005-07-13 |
| MY127675A (en) | 2006-12-29 |
| HK1042901B (zh) | 2003-11-07 |
| ZA200110271B (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6322325B2 (ja) | Ｃｃ９アンタゴニストとしてのピラゾール−１−イルベンゼンスルホンアミド | |
| RU2264403C2 (ru) | Замещенные 2-арил-3-(гетероарил) имидазо [1,2-а] пиримидины, содержащие их фармацевтические композиции и связанные с ними способы | |
| US6040320A (en) | 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases | |
| ES2197167T3 (es) | Imidazoles trisustituidos con multiples propiedades terapeuticas. | |
| JPH09505055A (ja) | サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール | |
| CZ215897A3 (cs) | 1,4,5-trisubstituované imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek a použití | |
| EA001430B1 (ru) | Новые замещенные производные имидазола | |
| EP1240160A1 (en) | Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity | |
| ES2200878T3 (es) | `3-piridil-4-arilpirroles sustituidos y procedimientos terapeuticos y profilacticos relacionados. | |
| WO1997016426A1 (en) | Substituted aryl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use | |
| US6469174B1 (en) | Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases | |
| US7049318B2 (en) | Substituted heterocyclic compounds and methods of use | |
| WO2007000655A2 (en) | Novel pyrazolopyrimidinone derivatives | |
| US20040254178A1 (en) | Substituted heterocyclic compounds and methods of use | |
| EP1196169A1 (en) | Compounds having cytokine inhibitory activity | |
| BG63362B1 (bg) | Нови заместени имидазоли |