JP2002504555A - 炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール - Google Patents
炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾールInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、構造（Ｉ）を有する化合物及びそれらの製薬学的に許容しうる塩並びに関連する製薬学的組成物並びに処置及び合成の方法を提供する。Ａ及びＢはＣまたはＮであり、Ｒ1−Ｒ3は本願における通りである。
【化１】
Description
【０００１】 本願の全体にわたって様々な刊行物が引用される。これらの刊行物の開示は、
本発明が関連する技術水準をより完全に記述するために引用することにより本願
中に組み込まれる。発明の分野 本発明は、炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール
及び関連する製薬学的組成物及び方法に関する。本発明の化合物は、炎症反応を
もたらすサイトカイン、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−１の産生を阻害する。発明の背景 炎症性サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、多数の炎症性疾患において重
要な役割を果たす（Ｃ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ等、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃ
ｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｓ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉ
ｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ ．１９９１、３、９４１−４８）。慢性関節リウマチはそのような炎症性
疾患の主要な例であり、従って、本節において最も焦点を当てる炎症性疾患であ
る。
本発明が関連する技術水準をより完全に記述するために引用することにより本願
中に組み込まれる。発明の分野 本発明は、炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール
及び関連する製薬学的組成物及び方法に関する。本発明の化合物は、炎症反応を
もたらすサイトカイン、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−１の産生を阻害する。発明の背景 炎症性サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、多数の炎症性疾患において重
要な役割を果たす（Ｃ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ等、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃ
ｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｓ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉ
ｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ ．１９９１、３、９４１−４８）。慢性関節リウマチはそのような炎症性
疾患の主要な例であり、従って、本節において最も焦点を当てる炎症性疾患であ
る。
【０００２】 慢性関節リウマチは、何百万人もの人々がかかり、人体のあらゆる関節を冒す
ことができる炎症性疾患である。その症状は、冒された関節における軽い痛み及
び炎症から重く且つ衰弱させる痛み及び炎症まで多岐にわたる。この疾患は主に
老人と関係しているが、成人に限定されない。
ことができる炎症性疾患である。その症状は、冒された関節における軽い痛み及
び炎症から重く且つ衰弱させる痛み及び炎症まで多岐にわたる。この疾患は主に
老人と関係しているが、成人に限定されない。
【０００３】 最も一般的な慢性関節リウマチ治療は、症状を緩和するための非ステロイド性
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を含む。しかしながら、ＮＳＡＩＤが広く使用さ
れているにもかかわらず、多くの個体は長期間にわたって疾患を処置するために
必要な投与量を許容できない。さらに、ＮＳＡＩＤは、根底にある原因に作用せ
ずに疾患の症状を単に処置するだけである。患者がＮＳＡＩＤによく反応しない
場合、メトトレキセート、金塩、Ｄ−ペニシラミン及びプレドニゾンのような他
の薬剤がしばしば用いられる。これらの薬剤も著しい毒性があり、それらの作用
機構は未知のままである。
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の使用を含む。しかしながら、ＮＳＡＩＤが広く使用さ
れているにもかかわらず、多くの個体は長期間にわたって疾患を処置するために
必要な投与量を許容できない。さらに、ＮＳＡＩＤは、根底にある原因に作用せ
ずに疾患の症状を単に処置するだけである。患者がＮＳＡＩＤによく反応しない
場合、メトトレキセート、金塩、Ｄ−ペニシラミン及びプレドニゾンのような他
の薬剤がしばしば用いられる。これらの薬剤も著しい毒性があり、それらの作用
機構は未知のままである。
【０００４】 ＩＬ−１に対する受容体アンタゴニスト及びＴＮＦ−αに対するモノクローナ
ル抗体は、小規模のヒト臨床試験において慢性関節リウマチの症状を弱めること
が示されている（Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｏｔ等、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ
Ｆａｃｔｏｒ α、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９３ ３６、１６８
１−９０）。
ル抗体は、小規模のヒト臨床試験において慢性関節リウマチの症状を弱めること
が示されている（Ｍ．Ｊ．Ｅｌｌｉｏｔ等、Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｈｅ
ｕｍａｔｏｉｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｗｉｔｈ Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ
Ｆａｃｔｏｒ α、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．１９９３ ３６、１６８
１−９０）。
【０００５】 タンパク質に基づく治療に加えて、これらのサイトカインの産生を阻害し、動
物慢性関節リウマチモデルにおいて活性を示している小分子薬剤がある（Ｊ．Ｃ
．Ｂｏｅｈｍ等、１−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−Ａｒｙｌ−５−ｐｙｒｉｄ
ｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉ
ｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ Ｌｏｗ ５−Ｌｉｐｏ
ｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｙ Ｐｏｔｅｎｃｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、３９２９−
３７）。これらの小分子薬剤のうちＳＢ ２０３５８０は、ＬＰＳにより刺激さ れたヒト単球細胞系において５０〜１００ｎＭのＩＣ50値でＴＮＦ−α及びＩＬ
−１の産生の減少に有効であることが分かっている（Ｊ．Ａｄａｍｓ等、Ｉｍｉ
ｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ａｓ
Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、国際特許出願ＷＯ ９３／１４０８１ 、１９９３）。
物慢性関節リウマチモデルにおいて活性を示している小分子薬剤がある（Ｊ．Ｃ
．Ｂｏｅｈｍ等、１−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ４−Ａｒｙｌ−５−ｐｙｒｉｄ
ｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｃｌａｓｓ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉ
ｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ Ｌｏｗ ５−Ｌｉｐｏ
ｘｙｇｅｎａｓｅ ａｎｄ Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏ
ｒｙ Ｐｏｔｅｎｃｙ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６、３９、３９２９−
３７）。これらの小分子薬剤のうちＳＢ ２０３５８０は、ＬＰＳにより刺激さ れたヒト単球細胞系において５０〜１００ｎＭのＩＣ50値でＴＮＦ−α及びＩＬ
−１の産生の減少に有効であることが分かっている（Ｊ．Ａｄａｍｓ等、Ｉｍｉ
ｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｕｓｅ ａｓ
Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、国際特許出願ＷＯ ９３／１４０８１ 、１９９３）。
【０００６】
【化４】
【０００７】 このインビトロ作用に加えて、ＳＢ ２０３５８０は、１５〜２５ｍｇ／ｋｇ のＩＣ50値でラット及びマウスにおいて炎症性サイトカインの産生を阻害するこ
とが示されている（Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０，Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄ
ｅｌｓ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ Ｓｈｏｃｋ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、１９９６、２７９、１４５３−６1） 。
とが示されている（Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０，Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄ
ｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄ
ｅｌｓ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｅｎｄ
ｏｔｏｘｉｎ Ｓｈｏｃｋ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍ ｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、１９９６、２７９、１４５３−６1） 。
【０００８】 ＳＢ ２０３５８０の経口活性及び動物モデルにおける効能のために、研究者 等は、この特徴を有する化合物が慢性関節リウマチの実用的処置として可能性を
有することを示唆している(Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０，Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖ ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ Ａｎｉｍａｌ
Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
，Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｓｈｏｃｋ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、１９９６、２７９、１４５３
−６1）。
有することを示唆している(Ａ．Ｍ．Ｂａｄｇｅｒ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ ｉｃａｌ Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ＳＢ ２０３５８０，Ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖ ｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ
Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ／ｐ３８ Ｋｉｎａｓｅ，ｉｎ Ａｎｉｍａｌ
Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
，Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ Ｓｈｏｃｋ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ
、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐ ｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ 、１９９６、２７９、１４５３
−６1）。
【０００９】 ＳＢ ２０３５８０及び他の小分子は、２００ｎＭのＩＣ50で、セリン／トレ オニンキナーゼ、ｐ３８（当該技術分野において「ＣＳＢＰ」とも呼ばれる）の
活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を減らす（Ｄ．Ｇｒｉｓｗ
ｏｌｄ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｖｅ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＳＰＢ），Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅ
ｄ Ｋｉｎａｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ 、１９９６、７、３２３−２９）。このキナーゼの正確な機構は未知であるが、
それはＴＮＦ−αの産生及びＴＮＦ−α受容体と関連したシグナリング応答の両
方に関与している。
活性を阻害することにより炎症性サイトカインの産生を減らす（Ｄ．Ｇｒｉｓｗ
ｏｌｄ等、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｓｕｐｐｒｅ
ｓｓｉｖｅ Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＣＳＰＢ），Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｓｔｒｅｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅ
ｄ Ｋｉｎａｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ 、１９９６、７、３２３−２９）。このキナーゼの正確な機構は未知であるが、
それはＴＮＦ−αの産生及びＴＮＦ−α受容体と関連したシグナリング応答の両
方に関与している。
【００１０】 慢性関節リウマチ及び宿主の他の炎症性疾患は、悩まされている人々に対して
重い打撃を与える。従って、小分子抗炎症薬に対する非常に大きな必要性がある
。しかしながら、現在まで、ＳＢ ２０３５８０を初めとするそのようないずれ の薬剤もヒト臨床試験において抗炎症性であることが示されていない。発明の要約 本発明は、構造
重い打撃を与える。従って、小分子抗炎症薬に対する非常に大きな必要性がある
。しかしながら、現在まで、ＳＢ ２０３５８０を初めとするそのようないずれ の薬剤もヒト臨床試験において抗炎症性であることが示されていない。発明の要約 本発明は、構造
【００１１】
【化５】
【００１２】 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供し、 ここで： （ａ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-5アルキル、（iii）Ｃ1-5アル
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
【００１３】 また、本発明は本化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的
組成物も提供する。本発明はさらに本製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を
患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を
提供する。
組成物も提供する。本発明はさらに本製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を
患者に投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を
提供する。
【００１４】 最後に、本発明は、構造
【００１５】
【化６】
【００１６】 を有する第一の化合物を構造
【００１７】
【化７】
【００１８】 を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供
する。発明の詳細な説明 本発明は、炎症性疾患の処置において有用な化合物及び関連する製薬学的組成
物及び方法を提供する。本発明の化合物は炎症性サイトカインＴＮＦ−α及びＩ
Ｌ−１βの生産を阻害し、それらの過剰生産は炎症性疾患に特徴的である。
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供
する。発明の詳細な説明 本発明は、炎症性疾患の処置において有用な化合物及び関連する製薬学的組成
物及び方法を提供する。本発明の化合物は炎症性サイトカインＴＮＦ−α及びＩ
Ｌ−１βの生産を阻害し、それらの過剰生産は炎症性疾患に特徴的である。
【００１９】 具体的には、本発明は構造
【００２０】
【化８】
【００２１】 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩を提供し、 ここで： （ａ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-5アルキル、（iii）Ｃ1-5アル
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
【００２２】 本化合物の一つの態様として、Ｄ及びＥが両方とも窒素である。別の態様とし
て、Ａが窒素であり、そしてＢが炭素である。さらに別の態様として、Ｄ、Ｅ及
びＡが窒素であり、そしてＢが炭素である。本化合物の好ましい態様として、化
合物が（ｉ）１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピ
リジル）−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（ii）１
，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル）−２−
ブチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（iii）１，６−ジヒドロ −７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル）−２−（２−フェニル
エチル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（iv）１，６−ジヒドロ
−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロフェニル）−ピロロ［３，２−ｅ
］ベンゾイミダゾール；及び（v）１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェ ニル）−８−（４−ピリジル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベ
ンゾイミダゾールよりなる群から選択される。
て、Ａが窒素であり、そしてＢが炭素である。さらに別の態様として、Ｄ、Ｅ及
びＡが窒素であり、そしてＢが炭素である。本化合物の好ましい態様として、化
合物が（ｉ）１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピ
リジル）−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（ii）１
，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル）−２−
ブチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（iii）１，６−ジヒドロ −７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル）−２−（２−フェニル
エチル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール；（iv）１，６−ジヒドロ
−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロフェニル）−ピロロ［３，２−ｅ
］ベンゾイミダゾール；及び（v）１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェ ニル）−８−（４−ピリジル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベ
ンゾイミダゾールよりなる群から選択される。
【００２３】 本明細書において用いられる場合、以下の用語は本化合物に関して以下の意味
を有する：化学置換基に関する場合、「独立して」は、１個より多くの置換基が
存在する場合にそれらの置換基が同じまたは異なってもよいことを意味し；「ア
ルキル」は直鎖状、環式及び分枝鎖状アルキルを意味し；「アルコキシ」はＯ−
アルキルを意味し；「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；
そして「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
を有する：化学置換基に関する場合、「独立して」は、１個より多くの置換基が
存在する場合にそれらの置換基が同じまたは異なってもよいことを意味し；「ア
ルキル」は直鎖状、環式及び分枝鎖状アルキルを意味し；「アルコキシ」はＯ−
アルキルを意味し；「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；
そして「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
【００２４】 典型的に、本化合物は遊離塩基として単離され、使用される。しかしながら、
その様々な態様を製薬学的に許容しうる塩として単離し、使用してもよい。その
ような塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（ｐａｌｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩及びサ
ッカリン酸塩を含む。
その様々な態様を製薬学的に許容しうる塩として単離し、使用してもよい。その
ような塩の例は、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩
、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩
、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ヒドロエタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、シュウ酸塩、パモン酸塩（ｐａｌｍｏｉｃ）、２−ナフタレンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩及びサ
ッカリン酸塩を含む。
【００２５】 また、本発明は本化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでなる製薬学的
組成物も提供する。
組成物も提供する。
【００２６】 製薬学的に許容しうる担体は当業者に周知であり、０．０１−０．１Ｍ、好ま
しくは０．０５Ｍリン酸バッファーまたは０．８％生理的食塩水を含むが、それ
らに限定されない。さらに、そのような製薬学的に許容しうる担体は、水性また
は非水性の溶液、懸濁液及び乳濁液であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油及びオレ
イン酸エチルのような注入可能な有機エステルである。水性担体は、生理的食塩
水及び緩衝媒質を初めとする、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリ
セロール、乳濁液または懸濁液を含む。経口担体はエリキシル剤、シロップ剤、
カプセル剤、錠剤等であってもよい。典型的な固形担体は、ラクトース、澱粉、
グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体は、塩化ナトリウム
溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リン
ガー並びに不揮発性油を含む。静脈内担体は、液体及び栄養補給剤、リンガーデ
キストロースに基づくもののような電解質補給剤等を含む。また、例えば、抗微
生物剤、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガス等のような防腐剤及び他の添加
剤が存在してもよい。当該技術分野において既知の通常の技術を用いて全ての担
体を崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤等と必要とされるように混合する
ことができる。
しくは０．０５Ｍリン酸バッファーまたは０．８％生理的食塩水を含むが、それ
らに限定されない。さらに、そのような製薬学的に許容しうる担体は、水性また
は非水性の溶液、懸濁液及び乳濁液であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油及びオレ
イン酸エチルのような注入可能な有機エステルである。水性担体は、生理的食塩
水及び緩衝媒質を初めとする、水、エタノール、アルコール性／水性溶液、グリ
セロール、乳濁液または懸濁液を含む。経口担体はエリキシル剤、シロップ剤、
カプセル剤、錠剤等であってもよい。典型的な固形担体は、ラクトース、澱粉、
グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウ
ム、マンニトール等のような不活性物質である。非経口担体は、塩化ナトリウム
溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リン
ガー並びに不揮発性油を含む。静脈内担体は、液体及び栄養補給剤、リンガーデ
キストロースに基づくもののような電解質補給剤等を含む。また、例えば、抗微
生物剤、酸化防止剤、キレート化剤、不活性ガス等のような防腐剤及び他の添加
剤が存在してもよい。当該技術分野において既知の通常の技術を用いて全ての担
体を崩壊剤、希釈剤、顆粒化剤、滑剤、結合剤等と必要とされるように混合する
ことができる。
【００２７】 本発明はさらに本製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を患者に投与するこ
とを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を提供する。
とを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法を提供する。
【００２８】 本明細書において用いられる場合、「患者」は、炎症性疾患にかかっているあ
らゆる動物または人工的に改変された動物を意味する。好ましい態様として、患
者はヒトである。
らゆる動物または人工的に改変された動物を意味する。好ましい態様として、患
者はヒトである。
【００２９】 炎症性疾患は非常に多く、当該技術分野において周知である。炎症性疾患の例
は、慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力
症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、急性膵炎、同種
移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、
変形性関節症及び神経炎症により誘導される認識欠陥を含むが、それらに決して
限定されない。好ましい態様として、自己免疫疾患が慢性関節リウマチである。
は、慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力
症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、急性膵炎、同種
移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血症性ショック、骨粗鬆症、
変形性関節症及び神経炎症により誘導される認識欠陥を含むが、それらに決して
限定されない。好ましい態様として、自己免疫疾患が慢性関節リウマチである。
【００３０】 製薬学的組成物の投与を当業者に既知の様々な方法のいずかを用いてもたらす
かまたは実施することができる。投与を例えば静脈内に、筋肉内に、経口的に、
そして皮下に実施することができる。好ましい態様として、本製薬学的組成物を
経口的に投与する。さらに、投与は、慣例的方法に従って決定することができる
適当な期間にわたって複数の投薬量を患者に与えることを含んでなることができ
る。
かまたは実施することができる。投与を例えば静脈内に、筋肉内に、経口的に、
そして皮下に実施することができる。好ましい態様として、本製薬学的組成物を
経口的に投与する。さらに、投与は、慣例的方法に従って決定することができる
適当な期間にわたって複数の投薬量を患者に与えることを含んでなることができ
る。
【００３１】 製薬学的組成物の「治療的に有効な投与量」は、処置されている炎症性疾患の
進行を止めるか、逆にするかまたは減らすために十分な量を意味する。患者にお
いて本製薬学的組成物を投与するために治療的に有効な投与量を決定するために
用いることができる方法は当該技術分野において既知である。ヒトに製薬学的組
成物を投与するために有効な投与量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決
定される。一つの態様として、治療的に有効な投与量は、毎日体重１キログラム
当たり約０．０５ｍｇから約２００ｍｇまでの本製薬学的組成物を送達するため
に十分な投与量である。別の態様として、治療的に有効な投与量は、約０．５ｍ
ｇから約５０ｍｇまでを送達するために十分な投与量である。
進行を止めるか、逆にするかまたは減らすために十分な量を意味する。患者にお
いて本製薬学的組成物を投与するために治療的に有効な投与量を決定するために
用いることができる方法は当該技術分野において既知である。ヒトに製薬学的組
成物を投与するために有効な投与量は、例えば、動物研究の結果から数学的に決
定される。一つの態様として、治療的に有効な投与量は、毎日体重１キログラム
当たり約０．０５ｍｇから約２００ｍｇまでの本製薬学的組成物を送達するため
に十分な投与量である。別の態様として、治療的に有効な投与量は、約０．５ｍ
ｇから約５０ｍｇまでを送達するために十分な投与量である。
【００３２】 最後に、本発明は、構造
【００３３】
【化９】
【００３４】 を有する第一の化合物を構造
【００３５】
【化１０】
【００３６】 を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供
する。第一及び第二の化合物において、環及び環置換基の名称（すなわち、環１
及び２、原子Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ並びに置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3）並びにそれらの 定義は、上に記述した本化合物に関連して用いられたものと同じものである。フ
ィッシャーインドール化を可能にする条件は当該技術分野において周知であり、
以下の実験の詳細中に例示される。
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、本化合物の製造方法を提供
する。第一及び第二の化合物において、環及び環置換基の名称（すなわち、環１
及び２、原子Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ並びに置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3）並びにそれらの 定義は、上に記述した本化合物に関連して用いられたものと同じものである。フ
ィッシャーインドール化を可能にする条件は当該技術分野において周知であり、
以下の実験の詳細中に例示される。
【００３７】 本発明は以下の実験の詳細を参照することによりさらによく理解されるが、当
業者は、詳述される特定の実験がその後に続く請求項においてより完全に記述さ
れる本発明の実例にすぎないことを容易に認識する。実験の詳細 Ａ．定義 本明細書において用いられる場合、以下の用語は本実験方法に関して以下の意
味を有する：「ＦＣＳ」はウシ胎仔血清を意味し；「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸
を意味し；「ＲＰＭＩ」はＳｉｇｍａカタログ番号Ｒ０８３３を有するＲｏｓｗ
ｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅからの培地を意味し
：そして「式Ｉ」は以下に記述し、上に定義した構造を意味する。
業者は、詳述される特定の実験がその後に続く請求項においてより完全に記述さ
れる本発明の実例にすぎないことを容易に認識する。実験の詳細 Ａ．定義 本明細書において用いられる場合、以下の用語は本実験方法に関して以下の意
味を有する：「ＦＣＳ」はウシ胎仔血清を意味し；「ＴＣＡ」はトリクロロ酢酸
を意味し；「ＲＰＭＩ」はＳｉｇｍａカタログ番号Ｒ０８３３を有するＲｏｓｗ
ｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅからの培地を意味し
：そして「式Ｉ」は以下に記述し、上に定義した構造を意味する。
【００３８】
【化１１】
【００３９】 Ｂ．合成 本発明の化合物を以下のスキームにより製造することができ、それによりいく
つかのスキームは１種より多くの本化合物を製造する。それらの場合、スキーム
の選択は当業者の能力の十分に範囲内である判断の問題である。
つかのスキームは１種より多くの本化合物を製造する。それらの場合、スキーム
の選択は当業者の能力の十分に範囲内である判断の問題である。
【００４０】 １．ピロロベンゾイミダゾール環系 スキーム１により示されるように、１，２−置換されたエタノン１ｂを適切に
置換された５−ヒドラジノベンゾイミダゾール１ａと約９０℃でエチレングリコ
ールのような適当な溶媒中で約１−３時間カップリングさせて式１の化合物のピ
ロロベンゾイミダゾール環系を生成せしめ、示した化合物を得る。
置換された５−ヒドラジノベンゾイミダゾール１ａと約９０℃でエチレングリコ
ールのような適当な溶媒中で約１−３時間カップリングさせて式１の化合物のピ
ロロベンゾイミダゾール環系を生成せしめ、示した化合物を得る。
【００４１】 示した生成物以外に、出発原料１ａ及び１ｂを変えることにより式Ｉの多数の
他の化合物を製造することができる。既知のベンズアミド誘導体を４−ピコリル
アニオンで処理することにより様々な置換されたエタノンを製造することができ
る（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ、Ｔ．Ｆ．等、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｅ
ｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｙ
ｒｉｄｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＳＢＰ
Ｋｉｎａｓｅ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ 、１９９７、５、４９−６４）。５−アミノベンゾイミダゾールを亜硝
酸及び塩化第一スズで処理することにより様々な置換されたヒドラジニル−ベン
ゾイミダゾールを製造することができる（Ｃｈｅｔｖｅｒｉｋｏｖ、Ｖ．Ｐ．等
、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｅ］ｉｎｄｏｌｅ
ｓ ｆｒｏｍ ５−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ、Ｚｈｉｍ．Ｇｅ ｔｅｒｏｔｓｉｋｉ．Ｓｏｅｄｉｎ 、１９８０、１、７４−８）。従って、Ａが
窒素であり、Ｂが炭素であり、環２が４−フルオロ置換基を有し、そしてＲ1が メチルフェニルである式Ｉの化合物を製造するために、示した１ａを２−メチル
−５−ヒドラジノベンゾイミダゾールで、そして１ｂを１−［４−フルオロフェ
ニル］−２−［４−ピリジニル］エタノンで置き換える。
他の化合物を製造することができる。既知のベンズアミド誘導体を４−ピコリル
アニオンで処理することにより様々な置換されたエタノンを製造することができ
る（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ、Ｔ．Ｆ．等、Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｒｅ
ｓｓ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｐｙ
ｒｉｄｉｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ；Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＳＢＰ
Ｋｉｎａｓｅ、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ 、１９９７、５、４９−６４）。５−アミノベンゾイミダゾールを亜硝
酸及び塩化第一スズで処理することにより様々な置換されたヒドラジニル−ベン
ゾイミダゾールを製造することができる（Ｃｈｅｔｖｅｒｉｋｏｖ、Ｖ．Ｐ．等
、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２−ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−ｅ］ｉｎｄｏｌｅ
ｓ ｆｒｏｍ ５−ａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ、Ｚｈｉｍ．Ｇｅ ｔｅｒｏｔｓｉｋｉ．Ｓｏｅｄｉｎ 、１９８０、１、７４−８）。従って、Ａが
窒素であり、Ｂが炭素であり、環２が４−フルオロ置換基を有し、そしてＲ1が メチルフェニルである式Ｉの化合物を製造するために、示した１ａを２−メチル
−５−ヒドラジノベンゾイミダゾールで、そして１ｂを１−［４−フルオロフェ
ニル］−２−［４−ピリジニル］エタノンで置き換える。
【００４２】
【化１２】
【００４３】 ２．式Ｉの第一の態様 Ａが窒素であり、Ｂが炭素であり、Ｒ3がエチルであり、そしてＲ1が水素であ
る式Ｉの化合物を製造するためにスキーム２を用いることができる。出発する置
換されたエタノン２ｂを適当な６−ヒドラジノベンゾイミダゾール２ａで約９０
℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約１−３時間処理して所望する
化合物を得る。示した化合物以外に、式Ｉの他の化合物をこのようにして製造す
ることができる。５−ヒドラジノベンゾイミダゾールの製造において記述したも
のと類似した方法を用いて６−ヒドラジノベンゾイミダゾールを６−アミノ化合
物から製造することができる。
る式Ｉの化合物を製造するためにスキーム２を用いることができる。出発する置
換されたエタノン２ｂを適当な６−ヒドラジノベンゾイミダゾール２ａで約９０
℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約１−３時間処理して所望する
化合物を得る。示した化合物以外に、式Ｉの他の化合物をこのようにして製造す
ることができる。５−ヒドラジノベンゾイミダゾールの製造において記述したも
のと類似した方法を用いて６−ヒドラジノベンゾイミダゾールを６−アミノ化合
物から製造することができる。
【００４４】
【化１３】
【００４５】 ３．式Ｉの第二の態様 Ａが炭素であり、環１が４−クロロ置換基を有し、そしてＢが窒素である式Ｉ
の化合物を製造するためにスキーム３を用いることができる。ヒドラジノベンゾ
イミダゾール３ａを２−フェニル−１−ピリジル置換されたエタノン３ｂと約９
０℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約１−３時間連結して示した
化合物を得る。エタノン及びベンゾイミダゾール出発原料を変えることにより式
Ｉの類似した化合物を製造することができる。エタノン出発原料３ｂをフェニル
アセトニトリル誘導体及びメチルイソニコチネートの付加、加水分解及び続く脱
炭酸反応から製造する（Ｌａｎｔｏｓ、Ｉ．等、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎｄ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｔｈｉ
ａｚｏｌｅｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３、４２２３−２７）。
の化合物を製造するためにスキーム３を用いることができる。ヒドラジノベンゾ
イミダゾール３ａを２−フェニル−１−ピリジル置換されたエタノン３ｂと約９
０℃でエチレングリコールのような適当な溶媒中で約１−３時間連結して示した
化合物を得る。エタノン及びベンゾイミダゾール出発原料を変えることにより式
Ｉの類似した化合物を製造することができる。エタノン出発原料３ｂをフェニル
アセトニトリル誘導体及びメチルイソニコチネートの付加、加水分解及び続く脱
炭酸反応から製造する（Ｌａｎｔｏｓ、Ｉ．等、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｎｄ
Ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｐａｒａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｉｍｉｄａｚｏｔｈｉ
ａｚｏｌｅｓ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、５３、４２２３−２７）。
【００４６】
【化１４】
【００４７】 ４．１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル ）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾール
【００４８】
【化１５】
【００４９】 ２−ベンジル−５−ヒドラジノベンゾイミダゾール２塩酸塩（７．６２ｇ）及
び１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ピリジニル）エタノン（５．２
７ｇ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中に溶解した。混合物を加熱し、９０
℃で１時間、そして１６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却
し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、固体のＫ2ＣＯ3で中和した。水相を酢酸エチル
で抽出した（２ ｘ ６００ｍｌ）。有機層を分離し、合わせ、水（２ ｘ ３００
ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で 濃縮した。濃縮された溶液をシリカゲルの８ ｘ ２インチプラグを通して溶離剤
として１００％酢酸エチル（２Ｌ）を用いて濾過した。真空中での濃縮により黄
色がかった白色の固体（２．６５ｇ）が得られた。エタノールからの再結晶化に
より白色固体が得られた：ｍｐ １６７−６９℃：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ １２．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．８４（１Ｈ、ｓ）、８ ．４８（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｂ
ｒ、ｔ）、７．３６−７．２０（９Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ ／ｓ ＭＨ+ ４１９；Ｃ27Ｈ19ＦＮ4．３８Ｈ2Ｏの分析計算値 Ｃ ７６．３５、 Ｈ ４．６８、Ｎ １３．１９。実測値 Ｃ ７６．２９、Ｈ ４．６９、Ｎ １３．
１５。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒによる実測値 １．３８ ｗｔ ％ Ｈ2Ｏ。 Ｃ．アッセイ １．インビトロ酵素アッセイ 本発明の化合物の生物学的活性をインビトロアッセイにより示した。先に説明
したように、酵素ｐ３８の活性を阻害する薬剤は炎症性サイトカインＴＮＦ−α
及びＩＬ−１の生産を阻害する。以下のインビトロアッセイによりｐ３８の活性
を阻害する能力に関して本発明の化合物を測定した。
び１−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ピリジニル）エタノン（５．２
７ｇ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中に溶解した。混合物を加熱し、９０
℃で１時間、そして１６０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却
し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ、固体のＫ2ＣＯ3で中和した。水相を酢酸エチル
で抽出した（２ ｘ ６００ｍｌ）。有機層を分離し、合わせ、水（２ ｘ ３００
ｍｌ）、ブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で 濃縮した。濃縮された溶液をシリカゲルの８ ｘ ２インチプラグを通して溶離剤
として１００％酢酸エチル（２Ｌ）を用いて濾過した。真空中での濃縮により黄
色がかった白色の固体（２．６５ｇ）が得られた。エタノールからの再結晶化に
より白色固体が得られた：ｍｐ １６７−６９℃：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、 ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ １２．２０（１Ｈ、ｓ）、１１．８４（１Ｈ、ｓ）、８ ．４８（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｂｒ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｂ
ｒ、ｔ）、７．３６−７．２０（９Ｈ、ｍ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）；ＭＳ ｍ ／ｓ ＭＨ+ ４１９；Ｃ27Ｈ19ＦＮ4．３８Ｈ2Ｏの分析計算値 Ｃ ７６．３５、 Ｈ ４．６８、Ｎ １３．１９。実測値 Ｃ ７６．２９、Ｈ ４．６９、Ｎ １３．
１５。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒによる実測値 １．３８ ｗｔ ％ Ｈ2Ｏ。 Ｃ．アッセイ １．インビトロ酵素アッセイ 本発明の化合物の生物学的活性をインビトロアッセイにより示した。先に説明
したように、酵素ｐ３８の活性を阻害する薬剤は炎症性サイトカインＴＮＦ−α
及びＩＬ−１の生産を阻害する。以下のインビトロアッセイによりｐ３８の活性
を阻害する能力に関して本発明の化合物を測定した。
【００５０】 精製した組換えｐ３８（アッセイの直線範囲及びノイズに対して許容できるシ
グナルの比率を考慮して酵素の量を実験的に決定した；エシェリキア・コリ（Ｅ ．ｃｏｌｉ ）において発現された６ｘＨｉｓ−ｐ３８）、ミエリン塩基性タンパ
ク質基質（同様に実験的に決定した）及びｐＨ ７．５のバッファー（Ｈｅｐｅ ｓ：２５ｍＭ、ＭｇＣｌ2：１０ｍＭ、ＭｎＣｌ2；１０ｍＭ）の溶液（３８μＬ
）を９６穴丸底ポリプロピレンプレートの９２ウェルに加えた。残りのウェルを
コントロール（「ＣＴＲＬ」）及びバックグラウンド（「ＢＫＧ」）のために用
いた。
グナルの比率を考慮して酵素の量を実験的に決定した；エシェリキア・コリ（Ｅ ．ｃｏｌｉ ）において発現された６ｘＨｉｓ−ｐ３８）、ミエリン塩基性タンパ
ク質基質（同様に実験的に決定した）及びｐＨ ７．５のバッファー（Ｈｅｐｅ ｓ：２５ｍＭ、ＭｇＣｌ2：１０ｍＭ、ＭｎＣｌ2；１０ｍＭ）の溶液（３８μＬ
）を９６穴丸底ポリプロピレンプレートの９２ウェルに加えた。残りのウェルを
コントロール（「ＣＴＲＬ」）及びバックグラウンド（「ＢＫＧ」）のために用
いた。
【００５１】 酵素、基質バッファー及び２％ ＤＭＳＯでＣＴＲＬを調製し、そして基質バ ッファー及び２％ ＤＭＳＯでＢＫＧを調製した。ＤＭＳＯ中の試験化合物の溶 液（１２μＬ）（化合物を１０％ ＤＭＳＯ／Ｈ2Ｏ中に１２５μＭに希釈し、２
５μＭでアッセイし、その場合、最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった）を試験ウェ
ルに加えた。ＡＴＰ／33Ｐ−ＡＴＰ溶液（１０μＬ：５０μＭの標識されていな
いＡＴＰ及び１μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰを含有する）を全てのウェルに加え、完成
したプレートを混合し、３０℃で３０分間インキュベートした。よく冷えた５０
％ ＴＣＡ／１０ｍＭリン酸ナトリウム（６０μＬ）を各ウェルに加え、プレー トを氷上で１５分間保った。
５μＭでアッセイし、その場合、最終ＤＭＳＯ濃度は２％であった）を試験ウェ
ルに加えた。ＡＴＰ／33Ｐ−ＡＴＰ溶液（１０μＬ：５０μＭの標識されていな
いＡＴＰ及び１μＣｉの33Ｐ−ＡＴＰを含有する）を全てのウェルに加え、完成
したプレートを混合し、３０℃で３０分間インキュベートした。よく冷えた５０
％ ＴＣＡ／１０ｍＭリン酸ナトリウム（６０μＬ）を各ウェルに加え、プレー トを氷上で１５分間保った。
【００５２】 各ウェルの中身を９６穴フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｍｕｌｔ
ｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＰ）のウェルに移し、廃棄物収集皿を備えた真空マニホール
ド上にフィルタープレートを置いた。ウェルを真空下で１０％ ＴＣＡ／１０ｍ Ｍリン酸ナトリウム（２００μＬ）で５回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２
０シンチレーション液を加え、Ｔｏｐｓｅａｌ−Ｓシートを用いてプレートを密
封し、色クエンチ修正して33Ｐ液体プログラムを用いてＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数し、その場合、出力は色クエンチ
を修正したｃｐｍ単位である。
ｉＳｃｒｅｅｎ−ＤＰ）のウェルに移し、廃棄物収集皿を備えた真空マニホール
ド上にフィルタープレートを置いた。ウェルを真空下で１０％ ＴＣＡ／１０ｍ Ｍリン酸ナトリウム（２００μＬ）で５回洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−２
０シンチレーション液を加え、Ｔｏｐｓｅａｌ−Ｓシートを用いてプレートを密
封し、色クエンチ修正して33Ｐ液体プログラムを用いてＰａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ
Ｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで計数し、その場合、出力は色クエンチ
を修正したｃｐｍ単位である。
【００５３】 試験化合物の％阻害を以下の式：％阻害＝［１−（サンプル−ＢＫＧ）／（Ｃ
ＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００により計算した。化合物１は、２０μＭでｐ３８の
活性の４４％を阻害した。
ＴＲＬ−ＢＫＧ）］ｘ１００により計算した。化合物１は、２０μＭでｐ３８の
活性の４４％を阻害した。
【００５４】 ２．インビトロ細胞アッセイ 酵素アッセイに加えて、以下のようにヒト血液から得た末梢血単核細胞（「Ｐ
ＢＭＣ」）を用いるインビトロ全細胞アッセイにおいて本発明の化合物の多くを
試験した。新しく得た静脈血をヘパリンで凝固を防止し、等容量のリン酸緩衝食
塩水（「ＰＢＳ」）で希釈し、滅菌した管または他の容器中に置いた。Ｆｉｃｏ
ｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１５ｍｌ）を下に置いた遠心管にこの混合物のアリコー
ト（３０ｍＬ）を移した。調製した管を室温でブレーキをかけずに４００ ｘ ｇ
で３０分間遠心分離した。単核細胞バンドの上の血小板層の約１／２〜２／３を
ピペットで除いた。単核細胞層の大部分をピペットを用いて注意深く取り出し、
これらのＰＢＭＣをＰＢＳで希釈し、６００ ｘ ｇで１５分間回転させた。得ら
れたＰＢＭＣをＰＢＳでもう一度洗浄し、室温で４００ ｘ ｇで１０分間回転さ
せた。回収されたペレットを低内毒素ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ培地で希釈し、０ ．５−２．０ ｘ １０6ＰＢＭＣ／ｍＬの細胞濃度を得た。血球計算器で計数す るために懸濁液の小容量を取り除き、残りの調製物を室温で２００ ｘ ｇで１５
分間遠心分離した。回収されたペレットのＰＢＭＣを１．６７ ｘ １０6／ｍＬ の濃度にＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ中に再懸濁した。
ＢＭＣ」）を用いるインビトロ全細胞アッセイにおいて本発明の化合物の多くを
試験した。新しく得た静脈血をヘパリンで凝固を防止し、等容量のリン酸緩衝食
塩水（「ＰＢＳ」）で希釈し、滅菌した管または他の容器中に置いた。Ｆｉｃｏ
ｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１５ｍｌ）を下に置いた遠心管にこの混合物のアリコー
ト（３０ｍＬ）を移した。調製した管を室温でブレーキをかけずに４００ ｘ ｇ
で３０分間遠心分離した。単核細胞バンドの上の血小板層の約１／２〜２／３を
ピペットで除いた。単核細胞層の大部分をピペットを用いて注意深く取り出し、
これらのＰＢＭＣをＰＢＳで希釈し、６００ ｘ ｇで１５分間回転させた。得ら
れたＰＢＭＣをＰＢＳでもう一度洗浄し、室温で４００ ｘ ｇで１０分間回転さ
せた。回収されたペレットを低内毒素ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ培地で希釈し、０ ．５−２．０ ｘ １０6ＰＢＭＣ／ｍＬの細胞濃度を得た。血球計算器で計数す るために懸濁液の小容量を取り除き、残りの調製物を室温で２００ ｘ ｇで１５
分間遠心分離した。回収されたペレットのＰＢＭＣを１．６７ ｘ １０6／ｍＬ の濃度にＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ中に再懸濁した。
【００５５】 アッセイを実施するために、ＰＢＭＣ懸濁液（１８０μＬ）を９６穴平底マイ
クロタイタープレートの二重ウェルに移し、３７℃で１時間インキュベートした
。試験化合物の溶液（１０μＬ：２０ ｘ 所望する最終濃度で調製した）を各ウ
ェルに加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ中のＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬ）の溶液（１０μＬ）を加え、ウェルを３
７℃で一晩インキュベートした。上清（１００μＬ）を各ウェルから取り出し、
ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ（４００μＬ）で希釈した。市販のＥＬＩＳＡキット（ Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いてサンプルをＴＮＦ−αに関して分析した。
クロタイタープレートの二重ウェルに移し、３７℃で１時間インキュベートした
。試験化合物の溶液（１０μＬ：２０ ｘ 所望する最終濃度で調製した）を各ウ
ェルに加え、プレートを３７℃で１時間インキュベートした。ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ中のＬＰＳ（２００ｎｇ／ｍＬ）の溶液（１０μＬ）を加え、ウェルを３
７℃で一晩インキュベートした。上清（１００μＬ）を各ウェルから取り出し、
ＲＰＭＩ／１％ ＦＣＳ（４００μＬ）で希釈した。市販のＥＬＩＳＡキット（ Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いてサンプルをＴＮＦ−αに関して分析した。
【００５６】 本発明のある種の化合物の抗ＩＬ−１β活性を以下のインビトロアッセイによ
り決定した。プラスチック付着細胞をＰＢＭＣについて調製した。簡潔に言えば
、ＰＢＭＣを上記のように９６穴プレートのウェルに加え、３７℃で１時間イン
キュベートし、ピペッターで非付着細胞を穏やかに再懸濁し、上清を取り出して
捨て、そして２００μＬの培地で３回ウェルを穏やかに洗浄することにより付着
細胞を調製した。最後の洗浄後にさらなる培地（１８０μＬ）をウェルに加えた
。化合物の添加、ＬＰＳ刺激、インキュベーション及び上清採取はＴＮＦ−αの
とおりであった。市販のＥＬＩＳＡ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて上清をインター
ロイキンー１βに関してアッセイし、ＩＣ50値を決定した。化合物１（以下に記
述する）は４００、１２４及び８７ｎＭのＩＣ50値でＩＬ−１βの産生を阻害し
た。
り決定した。プラスチック付着細胞をＰＢＭＣについて調製した。簡潔に言えば
、ＰＢＭＣを上記のように９６穴プレートのウェルに加え、３７℃で１時間イン
キュベートし、ピペッターで非付着細胞を穏やかに再懸濁し、上清を取り出して
捨て、そして２００μＬの培地で３回ウェルを穏やかに洗浄することにより付着
細胞を調製した。最後の洗浄後にさらなる培地（１８０μＬ）をウェルに加えた
。化合物の添加、ＬＰＳ刺激、インキュベーション及び上清採取はＴＮＦ−αの
とおりであった。市販のＥＬＩＳＡ（Ｇｅｎｚｙｍｅ）を用いて上清をインター
ロイキンー１βに関してアッセイし、ＩＣ50値を決定した。化合物１（以下に記
述する）は４００、１２４及び８７ｎＭのＩＣ50値でＩＬ−１βの産生を阻害し
た。
【００５７】 ３．インビボアッセイ ＬＰＳにより誘導されるＴＮＦ−α産生を阻害する式Ｉの化合物の能力を以下
のインビボ齧歯類アッセイにおいて示した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪメス、Ｊａ
ｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラット（Ｌｅｗｉｓオス、Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を３０分間断食させ、その後、５−５０ｍｇ／ｋｇで
５−１０ｍＬ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。投与の３０分後、動物にＬＰ
Ｓを１ｍｇ／ｋｇで腹腔内に注入し、檻に１時間戻した。動物をＣＯ2で麻酔し 、心臓穿刺により採血し、全血（０．１−０．７ｍＬ）を集めた。血液を凝固さ
せ、血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を集め、分取し、
−８０℃で冷凍した。市販のＴＮＦ−αのＥＬＩＳＡ（マウスＴＮＦ−αにはＥ
ｎｄｏｇｅｎ、そしてラットＴＮＦ−αにはＢｉｏｓｏｕｒｃｅ）によりサンプ
ルを試験した。マウスでは、化合物１はＴＮＦ−αを２５ｍｇ／ｋｇで９１％、
そして１０ｍｇ／ｋｇで７４％阻害した。
のインビボ齧歯類アッセイにおいて示した。マウス（ＢＡＬＢ／ｃＪメス、Ｊａ
ｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）またはラット（Ｌｅｗｉｓオス、Ｃｈ
ａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）を３０分間断食させ、その後、５−５０ｍｇ／ｋｇで
５−１０ｍＬ／ｋｇの試験化合物を経口投与した。投与の３０分後、動物にＬＰ
Ｓを１ｍｇ／ｋｇで腹腔内に注入し、檻に１時間戻した。動物をＣＯ2で麻酔し 、心臓穿刺により採血し、全血（０．１−０．７ｍＬ）を集めた。血液を凝固さ
せ、血清を遠心管に移した。このサンプルを遠心分離し、血清を集め、分取し、
−８０℃で冷凍した。市販のＴＮＦ−αのＥＬＩＳＡ（マウスＴＮＦ−αにはＥ
ｎｄｏｇｅｎ、そしてラットＴＮＦ−αにはＢｉｏｓｏｕｒｃｅ）によりサンプ
ルを試験した。マウスでは、化合物１はＴＮＦ−αを２５ｍｇ／ｋｇで９１％、
そして１０ｍｇ／ｋｇで７４％阻害した。
【００５８】 本発明のある種の化合物を表Ａ及びＢに挙げる。それらの化合物をインビトロ
でＴＮＦ−αを阻害する能力に関して試験した。ＩＣ50または示した濃度での％
阻害としてデータを記載する。
でＴＮＦ−αを阻害する能力に関して試験した。ＩＣ50または示した濃度での％
阻害としてデータを記載する。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月１３日（２０００．３．１３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩であって、 ここで： （ａ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-5アルキル、（iii）Ｃ1-5アル
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。
【請求項２】 Ａが窒素であり、そしてＢが炭素である、請求項１の化合物
。
。
【請求項３】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾ
ールである、請求項１の化合物。
−８−（４−ピリジル）−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾ
ールである、請求項１の化合物。
【請求項４】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−ブチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾー
ルである、請求項１の化合物。
−８−（４−ピリジル）−２−ブチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾー
ルである、請求項１の化合物。
【請求項５】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−（２−フェニルエチル）−ピロロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾールである、請求項１の化合物。
−８−（４−ピリジル）−２−（２−フェニルエチル）−ピロロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾールである、請求項１の化合物。
【請求項６】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（
４−フルオロフェニル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールである、請
求項１の化合物。
４−フルオロフェニル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールである、請
求項１の化合物。
【請求項７】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイ
ミダゾールである、請求項１の化合物。
−８−（４−ピリジル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイ
ミダゾールである、請求項１の化合物。
【請求項８】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んでな
る製薬学的組成物。
る製薬学的組成物。
【請求項９】 請求項８の製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を患者に
投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法。
投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法。
【請求項１０】 疾患が慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多
発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変
及び乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血
症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、及び神経炎症により誘導される認識欠
陥よりなる群から選択される、請求項９の方法。
発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変
及び乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血
症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、及び神経炎症により誘導される認識欠
陥よりなる群から選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】 疾患が慢性関節リウマチである、請求項１０の方法。
【請求項１２】 構造
【化２】 を有する第一の化合物を構造
【化３】 を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、請求項１の化合物の製造方
法。
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、請求項１の化合物の製造方
法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００１】 本願の全体にわたって様々な公開が引用される。本願中のこれらの刊行物の開
示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記述するためである。発明の分野 本発明は、炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール
及び関連する製薬学的組成物及び方法に関する。本発明の化合物は、炎症反応を
もたらすサイトカイン、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−１の生産を阻害する。発明の背景 炎症性サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、多数の炎症性疾患において重
要な役割を果たす（Ｃ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ等、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃ
ｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｓ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉ
ｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ ．１９９１、３、９４１−４８）。慢性関節リウマチはそのような炎症性
疾患の主要な例であり、従って、本節において最も焦点を当てる炎症性疾患であ
る。
示は、本発明が関連する技術水準をより完全に記述するためである。発明の分野 本発明は、炎症性疾患を処置するための置換されたピロロベンゾイミダゾール
及び関連する製薬学的組成物及び方法に関する。本発明の化合物は、炎症反応を
もたらすサイトカイン、特にＴＮＦ−α及びＩＬ−１の生産を阻害する。発明の背景 炎症性サイトカインＩＬ−１及びＴＮＦ−αは、多数の炎症性疾患において重
要な役割を果たす（Ｃ．Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ等、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃ
ｙｔｏｋｉｎｅｓ：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１ ａｎｄ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃ
ｒｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ ａｓ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉ
ｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕ ｎｏｌ ．１９９１、３、９４１−４８）。慢性関節リウマチはそのような炎症性
疾患の主要な例であり、従って、本節において最も焦点を当てる炎症性疾患であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/02 9/02 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/06 37/06 37/08 37/08 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘンリー，ジエイムズ・エイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州08804 ブルームズベリー・ターキーヒルロード 260 (72)発明者 ルパート，ケネス・シー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07079 サウスオレンジ・センターストリート426 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC04 EE03 FF02 FF05 GG01 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB03 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB35 ZC35
Claims (14)
- 【請求項１】 構造 【化１】 を有する化合物またはその製薬学的に許容しうる塩であって、 ここで： （ａ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は（ｉ）水素、（ii）Ｃ1-5アルキル、（iii）Ｃ1-5アル
キルアミノ、（iv）ジＣ1-5アルキルアミノ、（ｖ）１個またはそれ以上の水素 、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキルで置換されたフェニル並
びに（vi）１個またはそれ以上の水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロ Ｃ1-5アルキルで置換されたフェニルＣ1-5アルキルよりなる群から独立して選択
され； （ｂ）環１及び２は、水素、ハロゲン、Ｃ1-5アルキル及びトリハロＣ1-5アルキ
ルよりなる群から選択される１個またはそれ以上の置換基で各々独立して置換さ
れ； （ｃ）Ａ及びＢは独立して窒素または炭素であり、Ａ及びＢの少なくとも一方は
窒素であり； （ｄ）Ｄ及びＥは窒素であり、ただし、（ｉ）二重結合が非アリール炭素とＤま
たはＥのいずれかの間に存在し、（ii）二重結合が非アリール炭素とＤの間に存
在する場合にはＲ2がなく、そして（iii）二重結合が非アリール炭素とＥの間に
存在する場合にはＲ3がなく；そして （ｅ）化合物は１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（４−フルオロ
フェニル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールで
も３，６−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニル）−３−（３−フェニルプロ
ピル）−７−（４−ピリジル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールでも
ない。 - 【請求項２】 Ｄ及びＥが両方とも窒素である、請求項１の化合物。
- 【請求項３】 Ａが窒素であり、そしてＢが炭素である、請求項１の化合物
。 - 【請求項４】 Ｄ、Ｅ及びＡが窒素であり、そしてＢが炭素である、請求項
１の化合物。 - 【請求項５】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−フェニル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾ
ールである、請求項１の化合物。 - 【請求項６】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−ブチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾー
ルである、請求項１の化合物。 - 【請求項７】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−（２−フェニルエチル）−ピロロ［３，２−ｅ］
ベンゾイミダゾールである、請求項１の化合物。 - 【請求項８】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−ピリジル）−８−（
４−フルオロフェニル）−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイミダゾールである、請
求項１の化合物。 - 【請求項９】 化合物が１，６−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ピリジル）−２−フェニルメチル−ピロロ［３，２−ｅ］ベンゾイ
ミダゾールである、請求項１の化合物。 - 【請求項１０】 請求項１の化合物及び製薬学的に許容しうる担体を含んで
なる製薬学的組成物。 - 【請求項１１】 請求項１０の製薬学的組成物の治療的に有効な投与量を患
者に投与することを含んでなる、炎症性疾患にかかっている患者の処置方法。 - 【請求項１２】 疾患が慢性関節リウマチ、インシュリン依存型糖尿病、多
発性硬化症、重症筋無力症、クローン病、自己免疫性腎炎、原発性胆汁性肝硬変
及び乾癬、急性膵炎、同種移植片拒絶、アレルギー性炎症、炎症性腸疾患、敗血
症性ショック、骨粗鬆症、変形性関節症、及び神経炎症により誘導される認識欠
陥よりなる群から選択される、請求項１１の方法。 - 【請求項１３】 疾患が慢性関節リウマチである、請求項１２の方法。
- 【請求項１４】 構造 【化２】 を有する第一の化合物を構造 【化３】 を有する第二の化合物と、第一及び第二の化合物間でフィッシャーインドール化
を可能にする条件下で接触させる工程を含んでなる、請求項１の化合物の製造方
法。
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