MXPA99009811A - Imidazoles substituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias - Google Patents
Imidazoles substituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatoriasInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a una serie de imidazoles substituidos de fórmula (1) (Ver Fórmula) composiciones farmacéuticas que los contienen e intermediarios utilizados en su elaboración;los compuestos de la invención inhiben la producción de un número de citocinas inflamatorias, y sonútiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproducción de citocinas inflamatorias.
Description
IMIDAZOLES SUBSTITUIDOS ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a una serie de imidazoles substituidos, composiciones farmacéuticas que los contienen e intermediarios utilizados en su elaboración. Los compuestos de la invención inhiben la producción de un número de citocinas inflamatorias, particularmente, FNT-a, y IL-1 ß. Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la sobreproducción de citocinas inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedades intestinales inflamatorias, choque séptico, osteoporosis y osteoart tis.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las citocinas inflamatorias, IL-1 ß y FNT-a juegan un papel importante en un número de enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide. C. Dinarello y otros, Inflammatory cytokines: lnterleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol. 1991 , 3, 941-48. La artritis es una enfermedad inflamatoria que afecta a millones de personas y puede atacar en cualquier articulación del cuerpo humano. Sus síntomas van de dolor ligero e inflamación en articulaciones afectadas, a dolor severo y debilitante e inflamación. Aunque la enfermedad se encuentra asociada principalmente con adultos de edad avanzada, ésta no se limita a adultos. La terapia para artritis más común implica el uso de fármacos antiinflamatorios no esteroidales (NSAID) para aliviar los síntomas. Sin embargo, a pesar de su extenso uso, muchos individuos no toleran las dosis necesarias para tratar la enfermedad durante un periodo prolongado de tiempo. Además, los NSAID sólo tratan los síntomas de la enfermedad sin afectar la causa fundamental. Otros fármacos, tales como metotrexato, sales de oro, D-pencilamina, y prednisona se utilizan frecuentemente cuando los pacientes no responden a los NSAID. Estos fármacos también tienen toxicidades significativas y su mecanismo de acción sigue siendo desconocido. Los antagonistas receptores para IL-1 ß y anticuerpos monoclonales para FNT-a han demostrado que reducen los síntomas de artritis reumatoide en pruebas clínicas de pequeña escala en humanos. Además de las terapias basadas en proteínas, existen agentes de molécula pequeña que inhiben la producción de estas citocinas y han mostrado actividad en modelos de artritis en animales. J.C. Boehm y otros, 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lypoxigenase and Cyclooxygenase Inhibitory Potency, J. Med. Chem., 1996, 39, 3929-37. De estos agentes de molécula pequeña, SB 203580 ha probado ser efectivo para reducir la producción de FNT-a y IL-1 en líneas celulares de monocitos humanos estimulados por LPS con valores de IC50 de 50 a 100 nM. J. Adams y otros., Imidazole Detivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, Solicitud de Patente Internacional WO 93/14081 , Julio
23, 1993. Además de esta prueba in vitro, SB 203580 inhibe la producción de las citocinas inflamatorias en ratas y ratones a valores de IC50 de 15 a 25 mg/kg. A.M. Badger y otros, Pharmacological Profile of SB 203580, A
Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in
Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune
Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996,
279, 1453-61. A pesar de que en la actualidad no existe información para SB 203580 en seres humanos, los anticuerpos monoclonales para FNT-a han probado ser eficaces en el tratamiento de artritis reumatoide. M.J. Elliot y otros, Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor a, Arthritis Rheum. 1993 36, 1681-90. Debido a la actividad oral y potencia de SB 203580 en modelos de animales, los investigadores han sugerido que un compuesto con este perfil tiene potencial como un tratamiento viable para artritis reuomatoide. A.M. Badger, y otros, Pharmacological Prolife of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppresive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, 77?e Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61. SB 203580 y otros agentes de molécula pequeña reducen la producción de citocinas inflamatorias inhibiendo la actividad de una serina/treonina cinasa p38 (otros investigadores se refieren a esta enzima como CSBP), a un valor de IC 0 de 200 nM. D. Griswold y otros, Pharmacology of Citokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein (CSPB), A Novel Stress-lnduced Kinase, Pharmacology Communications, 1996, 7, 323-29. A pesar de que el mecanismo exacto de esta cinasa es desconocido, ésta se ha visto implicada tanto en la producción de FNT-a y las respuestas de señalización asociadas con el receptor de FNT-a.
SB 203580
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos novedosos de esta invención inhiben la actividad in vitro de p-38 en la escala nanomolar. Además, los compuestos inhiben la secreción in vitro de FNT-a y IL-1 ß en la escala nanomolar. Los modelos de animales demuestran la inhibición de FNT-a inducido por LPS, así como la inhibición de artritis reumatoide. Con esta variedad de actividad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos relacionados con citocinas incluyendo: artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, dolor neuropático, replicación de VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, enfermedad periodontal, restenosis, alopecia areata, agotamiento de células T en infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, rechazo a injertos, inflamación alérgica en el pulmón, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, embolia, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, gliobastoma, síndrome de Guillain- Barre, y lupus eritematoso sistémico. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I
en donde: R-i es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R2 es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno, nitro, tpfluorometilo y nitrilo), heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo y es opcionalmente alquilo de C?-4 substituido; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de C-t-5, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo de C1-5, arilalquilo de C?-5, arilalquilo de C1-5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de d-5, alcoxi de C?-5 , halógeno, amino, alquilamino de C1-5, y dialquilamino de d-s), ftalimidoalquilo de C?-5, aminoalquilo de C1-5, diaminalquilo de C?-5, succinimidalquilo de C1.5, alquilcarbonilo de C?-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo de d-5-alquilo de C1.5, ariloxicarbonilalquilo de C?-5, heteroarilalquilo de C?-5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R4 es -(A)-(CH2)q-X en donde:
A es vinileno, etinileno o en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C-?-5, fenilo y fenilalquilo de d.s; q es 0-9; X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, vinilo, vinilo substituido (donde uno o más de los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo), etinilo, etinilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan de uno o más del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo), alquilo de C?-5, alquilo de C-?-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de uno o más alcoxi de d-5, trihaloalquilo, ftalimido y amino), cicloalquilo de C3-7, alcoxi de d.5, alcoxi de C1-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de ftalimido y amino), ftalimidooxi, fenoxi, fenoxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de
C?-5, halógeno y alcoxi de d-5), fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno y alcoxi de d-5), arilalquilo de C1-5, arilalquilo substituido de d. 5 (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno y alcoxi de d^), arilhidroxialquilamino de d-5, alquilamino de C1..5, dialquilamino de C1-5, nitrilo, oxima, benxiloxiimino, alquiloxiimino de d-5, ftatalimido, succinimido, alquilcarboniloxi de C1.5, fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?-5, halógeno y alcoxi de d-5), fenilalquilcarboniloxi de C1.5, (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?-5, halógeno y alcoxi de C1.5), aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de d-5, dialquilaminocarboniloxi de C1.5, alcoxicarboniloxi de C1.5, alcoxicarboniloxí de C?-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo y hexilo), fenoxicarboniloxi, fenoxicarboniloxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C-?-5, y halógeno), alquiltio de C~?-5, alquiltio de C-?-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido), alquilsulfonilo de C-1.5, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de bromo, flúor, cloro, alcoxi de C-1.5 y trifluorometilo); con la condición de que:
Si A es q es 0 y X es H, R3 puede no ser SEM; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además esta invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de fórmula I, y métodos para tratar trastornos mediados por citocinas con compuestos de fórmula I. Además de los compuestos de fórmula I, esta invención comprende compuestos intermediarios de la fórmula II. Estos intermediarios son útiles en la preparación de compuestos de fórmula I y son como siguen:
en donde: Ri es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-?-5 , halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R2 es heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo y es opcionalmente alquilo de C?-4 substituido; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de d-5, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo de d-5, arilalquilo de C?-5, arilalquilo de d-5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C1.5, alcoxi de d-5 , halógeno, amino, alquilamino de d-5, y dialquilamino de C?-5), ftalimidoalquilo de C?-5, aminoalquilo de d-5, diaminalquilo de d-s, succinimidalquilo de C1-5, alquilcarbonilo de d-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo de C?-5-alquilo de d.s, ariloxicarbonilalquilo de d-5, heteroarilalquilo de d-5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; Rß es yodo, cloro o bromo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, esta invención comprende métodos para preparar compuestos de fórmula I. Estos métodos comprenden el contacto con un compuesto de fórmula III
en donde Ri es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R2 es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan de grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de C -5, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo de C1.5, arilalquilo de d-5, arilalquilo de d-5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de d-5, alcoxi de d-5 , halógeno, amino, alquilamino de d-5, y dialquilamino de C1.5), ftalimidoalquilo de C1.5, aminoalquilo de d-5, diaminalquilo de d-5, succinimidalquilo de d-5, alquilcarbonilo de C1-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo de C?-5-alquilo de C1-5, ariloxicarbonilalquilo de C?-5, heteroarilalquilo de d_5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo;
RQ es yodo, cloro o bromo; con un compuesto de fórmula IV
C(C)-(CH2)q-X
"V en donde q es 0-9, y X es hidrógeno, alquilo de C-?-5 , alquilo de C-?-5 substituido, hidroxi, fenilo, fenilo substituido, amino, alquilamino de C-?-5 , nitrilo, vinilo, etinílo, arilalquilo de C-1.5 . succinimido, ftalimidooxi y halógeno. En la presencia de un agente de acoplamiento de paladio, un solvente adecuado, y una base orgánica bajo condiciones de reacción que permiten la preparación de un compuesto de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los términos que se utilizan para describir la invención son comúnmente utilizados y conocidos por los expertos en la técnica. Sin embargo, se definen los términos que podrían tener otros significados. El término "FCS" representa suero de ternera fetal, "TCA" representa ácido tricloroacético y "RPMI" representa el medio del instituto Roswell Park Memoria (Sigma cat # R0833). "Independientemente" significa que cuando existe más de un substituyente, los substituyentes pueden ser diferentes. El término "alquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena ramificada y cíclica o recta y "alcoxi" se refiere a O-alquilo en donde alquilo es como se definió anteriormente. El término heteroarilo se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros en donde por lo menos un miembro es un heteroátomo. Los heteroátomos adecuados incluyen, nitrógeno, oxígeno y azufre. En el caso de anillos de cinco miembros el heteroarilo contiene un átomo de azufre, oxígeno, nitrógeno y, además, puede contener hasta 3 nitrógenos adicionales. En anillos de seis miembros el heteroarilo puede contener hasta
3 nitrógenos. Ejemplos de dichos heteroarilos incluyen, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridazina, triazina, tiazol, oxazol, pirazol y similares. "SEM" se refiere a 2-(trimetilsilil)etoximetilo y "LDA" se refiere a disopropilamida de litio. El símbolo "Ph" se refiere a fenilo, "PHT" se refiere a ftalimido y el "arilo" incluye anillos aromáticos mono y fusionados tales como fenilo y naftilo. El símbolo C(C)
representa un grupo etinileno: i = i , y el símbolo
(CH)2 representa un grupo vinileno: l . El término
"condiciones de reacción" incluye parámetros físicos tales como temperatura. Como se utiliza en la invención el término "citocina" se refiere a las proteínas FNT-a y IL-1 ß. Los trastornos relacionados con citocinas son enfermedades de humanos y otros mamíferos en donde la sobreproducción de citocinas provoca los síntomas de la enfermedad. La sobreproducción de citocinas, FNT-a y IL-1 ß se ve ligada a un número de enfermedades. Estos trastornos relacionados con citocinas incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, choque séptico, osteoporosis, osteoartritis, dolor neuropático, replicación de VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, diabetes no dependiente de insulina, enfermedad periodontal, restenosis, alopecia areata, agotamiento de células T en infección por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, rechazo a los injertos, inflamación alérgica en el pulmón, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, embolia, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, gliobastoma, síndrome de Guillain-Barre y lupus erimatoso sistémico. El término "dosis efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I que reduce la cantidad de FNT-a y IL-1ß que puede detectarse en un mamífero que padece de un trastorno mediado por citocina. Además, el término "dosis efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula I que reduce los síntomas de un trastorno relacionado con citocina. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los siguientes esquemas, en donde algunos esquemas producen más de una modalidad de la invención. En esos casos, la selección de esquema es una cuestión de discreción que se da dentro de las facultades de los expertos en la técnica. Para producir los compuestos de la invención en donde A es etinileno, puede utilizarse el esquema 1. El material de partida para el esquema es un 4,5-imidazol disubstituido del tipo l a. Imidazoles substituidos pueden prepararse siguiendo los procedimientos conocidos y los substituyentes Ri y R2 de los compuestos de la invención son determinados por los substituyentes del intermediario 1a. El intermediario la es tratado con una base, tal como NaH y un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a una hora. Una vez que la formación de anión es concluida, se agrega un agente alquilatador tal como cloruro de fenetilo y la mezcla de reacción se agita a aproximadamente 60- 100°C durante 2-4 horas para dar los intermediarios 1 b? y 1_b2. Estos intermediarios se separan en esta etapa para permitir la formación de productos finales con un isómero predominante. A pesar de que los productos finales pueden ser separados, la separación de Ib^ y 1_b2 conduce a mayores rendimientos de productos. Los intermediarios 1_b? y 1 b2 alternativamente pueden prepararse utilizando los métodos descritos en WO 96/21452, "Certain 1 ,4,5-Trisubstituted Imidazole Compounds Useful as Cytokine". El intermediario 1 bg_es tratado con una base fuerte tal como LDA en un solvente inerte tal como THF a -78°C durante aproximadamente 30 minutos. Una fuente de átomos de halógeno tales como yodo o bromo se agrega al anión formado y se permite que esta mezcla se caliente a temperatura ambiente durante 30 minutos a una hora para dar el intermediario 1c en donde W es yodo. El tratamiento de 1c con un agente de acoplamiento de paladio tal como bis (acetato)bis(trifenilfosfino)paladio II, un compuesto de etinilo substituido, tal como 3-butin-1-ol y una base orgánica tal como trietilamina en un solvente inerte tal como cloruro de metileno a reflujo dan los compuestos de la invención de tipo 1d. Alternativamente, 1 c puede tratarse con otros agentes de acoplamiento de paladio. Los agentes deben ser entidades de paladio II e incluyen pero no se limitan a dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladio, bis(acetronitrilo)cloronitropaladio (II), bis
(acetronitrilo)-dicloronitropaladio (II), y bis (benzonitrilo)dicloropaladio (II).
Además cantidades catalíticas de catalizadores de cobre, tales como yoduro de cobre pueden agregarse para incrementar la velocidad de reacción y/o reducir la temperatura de reacción desde reflujo hasta temperatura ambiente. Aunque el esquema 1 se utiliza para preparar un compuesto de la invención en donde A es etinileno, n es 1 , q es 2, X es hidroxi, Ri es 1 ,3-pirimidin-4-ilo, R2 es 4-clorofenilo y R3 es fenetilo, el esquema puede utilizarse para preparar otros productos Por ejemplo, para variar R3? el agente alquilatador, puede ser reemplazado por otro agente alquilatador o un agente acilatador. Para preparar los compuestos en donde R3 es alcoxicarbonilo de C?-5, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo de C1.5, alquilcarbonilo de d-5, y arilcarbonilo, un agente acilatador reemplaza el cloruro de bencilo en el esquema 1. Por ejemplo, para preparar compuestos en donde R3 es benzoilo, cloruro de benzoilo reemplaza al cloruro de bencilo. Si los compuestos en donde R3 es arilalquilo de d-5 substituido, aminoalquilo de d-5, aminoalquilo de C?-5 substituido, y alquilo de d-5 son deseables, el cloruro de bencilo puede ser reemplazado por cualquier número de agentes alquilatadores. Por ejemplo, para preparar compuestos en donde R3 es un alquilamino de d-5 substituido, 1 -bromo-3-dimetilaminopropano puede utilizarse en lugar de cloruro de fenetilo. Con el fin de variar X y q, es posible utilizar una variedad de compuestos de etinileno substituido conocidos. Por ejemplo, si se reemplaza
3-butil-1-ol con cloruro de propargilo, pueden producirse los compuestos en donde q es 1 y X es Cl. Los compuestos en donde q es 0-9 y X es alquilo de
C?-5, alquilo de C1-5. substituido, fenilo, fenilo substituido, amino, alquilamino de
C?-5, nitrilo, vinilo, etinilarilalquilo de C?-5, succinimido, ftalimidooxi y halógeno pueden prepararse de esta manera.
ESQUEMA 1
El esquema 2 puede utilizarse para preparar compuestos de la invención en donde A es vinileno. El intermediario 1_a es el material de partida para este esquema y es tratado con una base tal como NaH y un solvente inerte tal como DMF a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a 1 hora. Una vez que la formación de anión es concluida, se agrega cloruro de 2-(trimetrilsinil)etoximetilo a temperatura ambiente y se agita durante 3-5 horas para dar los intermediarios 2a¿ y 2a2. Como en el esquema
1 , los isómeros son separados en esta etapa. El intermediario 2a^es tratado con una base fuerte tal como n-butilitio en un solvente inerte tal como THF a -78°C durante aproximadamente 1 hora. Una fuente de alógeno tal como yodo es agregada y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora para dar el intermediario 2b. El tratamiento de 2b con un agente de acoplamiento de paladio tal como bis(acetato) bis (trifenilfosfino) paladio II, trimetrilsililacetileno y trietilamina a aproximadamente 70°C durante 18 a 24 horas da el intermediario de etnilo 2c. Este intermediario es tratado con HBr acuoso en un solvente alcohólico tal como EtOH a reflujo durante 3-6 horas para dar el compuesto de fórmula 1 en donde A es vinilo y X es Br.
ESQUEMA 2
2d Otro método para preparar compuestos en donde A es vinileno, se ¡lustra en el esquema 3. El punto de partida para este esquema es el tratamiento del intermediario 2a2 con una base tal como n-BuLi en un solvente inerte tal como THF a aproximadamente -78°C bajo una atmósfera inerte durante aproximadamente 15-30 minutos. Se agrega DMF y esta mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1-5 horas para dar el intermediario aldehido 3a. El tratamiento de 3a con reactivo de Wittig formado de trifenilfosfino y tetrabromuro de carbono, trietílamina y un solvente inerte tal como cloruro de metileno da el compuesto de vinilo 3b. Este compuesto puede tratarse con ácido acuoso tal como HCl a temperatura ambiente durante varias horas para dar el derivado 2- substituido de 3c. Debido a la variedad de reactivos Wittig conocidos, muchos de los compuestos de la invención en donde A es vinilo pueden prepararse por el esquema 3. Por ejemplo, para producir compuestos de la invención en donde A es vinileno, q es 1 y X es vinilo, el reactivo de Wittig preparado de trifenilfosfino y bromuro de alilo reemplaza al reactivo de Wittig utilizado en el esquema 3. Los compuestos en donde q es 1-9 y X es etinilo, vinilo, vinilo substituido, alquilo de d-5, alquilo de d-5 substituido, cicloalquilo, fenilo, araalquilo de C1-5, alquilamino de d-5 y nitrilo pueden prepararse por este esquema. Además de los compuestos en donde A es vinileno, el esquema 3 puede utilizarse para producir compuestos en donde A es etinileno y X es arilalquilo substituido con hidroxi. El tratamiento de 3c con una base tal como n-BuLi en un solvente inerte tal como a menos 78°C, seguido del tratamiento de benzaldehído da el producto deseado 3d.
ESQUEMA 3 3d Para producir los compuestos de la invención en donde A es
N ü
cuando R5 es hidrógeno, se puede utilizar el esquema 4. El tratamiento del intermediario 3a con hidroxilamina en un solvente inerte tal como MeOH durante aproximadamente 3-6 h a temperatura ambiente da el intermediario 4a. El grupo SEM de 4a se puede remover mediante el tratamiento con un ácido acuoso y un solvente alcohólico a reflujo durante aproximadamente 4 h para dar el producto deseado 4b. Con el fin de producir los compuestos de la invención en donde R5 es alquilo de d-5, fenilo, alquilfenilo de d-5, hidroxilamina, se pueden reemplazar con hidroxilaminas O-substituidas correspondientes conocidas, tales como la O-bencilhídroxilamina.
ESQUEMA 4
4b
Los compuestos de la invención en donde X es alquiltio de C?-5, alquiltio de d-5 substituido, alquilsulfonilo de C?-5, fenilsulfonilo y fenilsulfonilo substituido se pueden producir por el esquema 5. El tratamiento de 1 c con 5-cloro-1-pentino y un agente de acoplamiento de paladio, como se describió previamente, da el compuesto 5a. El desplazamiento del cloruro con agentes nucleofílicos tales como 2-mercaptoetanol y un solvente inerte, tal como acetonitrilo a temperatura ambiente da el tiol 5b. El tratamiento de 5b con oxona acuosa y un solvente inerte, tal como MeOH, a temperatura ambiente durante 3-6 h da el compuesto de sulfona 5c.
ESQUEMA 5
Para producir los compuestos de la invención en donde X es alcoxicarboniloxi de C?-5, el compuesto 1d se pude usar como se ilustra en el esquema 6. El tratamiento del compuesto 1d con un agente de acilación tal como cloroformiato de metilo a temperatura ambiente en un solvente inerte y una base suave da el compuesto 6a. Dicho método se pude usar para producir compuestos de la invención en donde X es alquilcarboniloxi de d- , fenilcarboniloxi, fenilalquilcarboniloxi de d-5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de C1-5, dialquilaminocarboniloxi de C?-5, alcoxicarboniloxi de C?-5, alcoxicarboniloxi de d-5 substituido, fenoxicarboniloxi y fenoxicarboniloxi substituido mediante el reemplazo de cloroformiato de metilo con agentes de acilación conocidos. Por ejemplo, para preparar los compuestos en donde X es metilaminocarboniloxi, se reemplaza el cloroformiato de metilo con isocianato de metilo. Los compuestos en donde X es halógeno se pueden sintetizar utilizando 1d como se ilustra en el esquema 6. El tratamiento del compuesto 1d con trifenilfosfina y una fuente de halógeno tales como tetracloruro de carbono a temperatura ambiente da al compuesto 6b. El tratamiento de 6b a temperatura ambiente con un agente nucleofílico tales como díetilamina da al compuesto 6c.
ESQUEMA 6
id
Aunque los compuestos reivindicados son útiles como inhibidores de FNT-a y IL-1 ß, algunos compuestos son más activos que otros y son preferidos o particularmente preferidos. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen:
Los "Ris" particularmente preferidos son el fenilo o fenilo substituido en donde los substituyentes fenilo son halógeno o nitrilo.
Los "R2s" particularmente preferidos son pirid-4-ilo, pirimidin-4-ilo y 2-butil-piridin-4-ilo. Los "R3s" particularmente preferidos son el hidrógeno, (CH2)3Ph y (CH2)3PHT. Los "As" particularmente preferidos son el vinileno y etinileno. Los "q" particularmente preferidos son 0-6. Los "Xs" particularmente preferidos son hidrógeno, hidroxilo, clorina, nitrilo, ciclopentilo, alquilcarboniloxi de Ci-s, fenilcarboniloxi, fenilalquilcarboniloxi de C1-5, aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de d-5 y dialquilaminocarboniloxi de d-5. Los compuestos de la fórmula I se pueden usar en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes (humanos y otros primates) con trastornos relacionados con la sobreproducción de citocinas inflamatorias, particularmente FNT-a. La ruta preferida es la administración oral, sin embargo, los compuestos se pueden administrar mediante infusión intravenosa o administración tópica. Las dosis orales varían de aproximadamente 0.05 a 100 mg/kg, diariamente. Algunos compuestos de la invención se pueden dosificar de forma oral en la escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diarias, mientras que otras se pueden dosificar a 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diarias. Las dosis de infusión pueden variar de aproximadamente 1.0 a 1.0 x 104 µg/kg/min de inhibidor, mezcladas con un portador farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la fórmula I se pueden mezclar con un portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de fármaco para vehículo. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando técnicas convencionales de preparación de compuestos y excipientes farmacéuticos. Las formas de dosis orales pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. En donde el portador sólido típico es una substancia inerte tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, esterato de magnesio, fosfato de dicalcio, manitol y similares; y los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar conforme sea necesario con desintegrantes, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y similares, utilizando técnicas convencionales de preparación de formas de dosis conocidas para los expertos en la técnica. Las formas de dosis parenteral se pueden preparar utilizando agua u otro portador estéril. Típicamente, los compuestos de la fórmula I se aislan y se utilizan como bases libres, sin embargo, los compuestos se pueden aislar y utilizar al igual que sus sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de dichas sales incluyen ácidos bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico, perclórico, sulfúrico, maléico, fumárico, málico, tartático, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroetansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico y sacárico.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
La actividad biológica de los compuestos de la invención se demostró mediante pruebas in vitro e in vivo. Como se describió anteriormente, los agentes que inhiben la actividad de la enzima p38 inhiben la producción de las citocinas inflamatorias FNT-a, e IL-1 ß. Los compuestos de la invención se midieron por su capacidad de inhibir la actividad de p38 por la siguiente prueba in vitro. Una solución (38 µL) de recombinante purificado p38 (en donde la cantidad de enzima se determinó empíricamente considerando la escala lineal de la prueba y la señal aceptable a la relación de ruido; 6xHis-p38 expresado en E. coli), substrato de proteína básica mielína (también determinada empíricamente), un regulador de pH de 7.5 (Hepes: 25 mM, MgCI2: 10 mM, MnCI2: 10 mM) se agregaron a 92 cavidades y una placa de polipropileno de base redonda de 96 cavidades. Las cavidades restantes se utilizaron para control ("CTRL") y fondo ("BKG"). El CTRL se preparó con la enzima, regulador de pH de substrato y 2% de DMSO, y el BKG se preparó con regulador de pH de substrato y 2% de DMSO. Una solución (12 µL) del compuesto de prueba en DMSO (los compuestos se diluyeron a 25 µM en 10% de DMSO/H20 y se ensayaron a 25 µM, en donde la concentración de DMSO final fue 2%) se agregó a las cavidades de prueba. La solución ATP/33P-ATP (10 µL: conteniendo 50 µM sin etiquetar ATP y 1 µCi33P-ATP) se agregó a todas las cavidades y las placas completadas se mezclaron e incubaron a 30°C durante 30 minutos. Se agregaron 50% de hielo/frío TCA/10 mM de fosfato de sodio (60 µL) a cada cavidad y las placas se mantuvieron en hielo durante 15 minutos. El contenido de cada cavidad se transfirió a las cavidades de una placa de filtro de 96 cavidades (Miliporo, Multipantalla-DP) y la placa de filtro se colocó en un múltiple al vacío, se acopló con una charola de recolección de desperdicio. Las cavidades se lavaron cinco veces con 10% de TCA/10 mM de fosfato de sodio (200 µL) al vacío. Se agregó el escintilador
MacroScint-20, las placas se sellaron utilizando láminas Topseal-S y se contaron en un contador de escintilación Packard TopCount utilizando un programa de líquido 33P con corrección de extinción de color en donde la salida es en cpm corregido de extinción de color. El % de inhibición de los compuestos de prueba se cálculo por la siguiente fórmula: % de inhibición = [1-(muestra-BKG)/(CTRL-BKG)] x 100. Aunque los compuestos se probaron inicialmente a 20 µM, si se garantiza que los compuestos se probaron en incremento de 4 veces por arriba y por abajo de dicha concentración. Además, los IC50 se calcularon para algunos compuestos utilizando un programa de ajuste de curva de 4 parámetros Deltagraph. Además del ensayo de enzima, varios de los compuestos de la invención se probaron en una prueba de célula total in vitro utilizando células mononucleares sanguíneas periféricas ("PBMC") que se obtuvieron a partir de sangre humana. La sangre venosa frescamente obtenida se anticoaguló con heparina, se diluyó con un volumen igual de solución salina regulada en su pH de fosfato ("PBS") y se colocó en un tubo estéril u otro contenedor. Las alícuotas ( 30 mi) de dicha mezcla se transfirieron a tubos de centrifugado que se colocaron con Ficoll-Hypaque (15 mi). Los tubos preparados se centrifugaron a 400 x g sin parar durante 30 minutos a temperatura ambiente. Aproximadamente 1/2 a 2/3 de la capa de plaqueta por arriba de la banda de célula mononuclear se removió con una pipeta. La mayor parte de la tapa de célula mononuclear se removió cuidadosamente utilizando una pipeta y dichos
PBMCs se diluyeron con PBS y se rotaron a 600 x g durante 15 minutos. Los
PBMCs resultantes se lavaron con otra porción de PBS y se rotaron a 400 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las pellas recuperadas se diluyeron en endotoxina RPMI baja/1 % de medio de cultivo FCS y dio una concentración de célula de 0.5-2.0 X 106 PMBC/mL. Se removió un pequeño volumen de suspensión para contar en un hemocitómetro y la preparación restante se centrifugo a 200 x g durante 15 minutos a temperatura ambiente. El PMBC en pellas recuperado se resuspendió en RPMI/1% de FCS a una concentración de 1.67 x 106/ml. Para llevar a cabo la prueba la suspensión PBMC (180 µL) se transfirió a cavidades duplicadas de una placa de microtriturador de fondo plano de 96 cavidades y se incubó durante 1 hora a 37°C. Una solución del compuesto de prueba (10 µL: preparado a 20 x la concentración final deseada) se agregó a cada cavidad y la placa se incubó durante 1 hora a 37°C. Se agregó una solución (10 µL) de LPS en RPMI/1 % de FCS (200 ng/mL) y las cavidades se incubaron durante la noche a 37°C. El sobrenadante (100 µL) se removió de cada cavidad y se diluyó con RPMI/1 % de FCS (400 µL). Las muestras se analizaron para FNT-a utilizando un equipo
ELISA comercial (Genzyme). La actividad IL-1 ß de compuestos seleccionados de la invención se determinó mediante la siguiente prueba in vitro. Las células adherentes plásticas se prepararon a partir de PBMC. De manera breve, los
PBMCs se agregaron a las cavidades de una placa de 96 cavidades como con anterioridad, se incubaron durante 1 hora a 37°C, y las células adherentes se prepararon mediante la resuspensión de las células no adherentes con una pipeta, removiéndolas y descargándolas y lavando ligeramente las cavidades 3 veces con 200 µL de medio de cultivo. El medio de cultivo adicional (180 µL) se agregó a las cavidades después del lavado final. La visión de compuesto, estimulación de LPS, incubación y cosecha sobrenadante fueron para FNT-a. Los sobrenadantes se probaron para la interleucina-1 ß utilizando un ELISA comercial (Genzyme). Los compuestos 4 y 36 inhibieron la producción de IL-1 ß a Cl50s de 7 a 13 nM respectivamente. La capacidad de los compuestos de la fórmula I para inhibir el LPS inducido en la producción FNT-a se demostró en las siguientes pruebas in vivo. Los ratones (BALB/hembras cJ, Jackson Laboratories) o ratas (machos de Lewis, Charles River) se hicieron ayunar durante 30 minutos previo a la dosis oral con 5-10 mL/kg del compuesto de prueba a 5-50 mg/kg. 30 minutos después de la dosis, se inyectó intraperítonealmente a los animales con LPS a 1 mg/kg y se regresaron a sus cajas durante 1 hora. Los animales se anestesiaron con C02, se les extrajo sangre mediante infusión cardiaca y se recolectó toda la sangre (0.1-0.7 mL). La sangre se pudo coagular y el suero se transfirió a un tubo de centrifugado. Dicha muestra se centrifugó, el suero se recolectó, se sometió a alícuotas y se congeló a -80°C. Las muestras se probaron mediante ELISAs comerciales para FNT-a
(endógeno para ratón FNT-a y biofuente para rata FNT-a). Además de su actividad FNT-a in vivo, un compuesto de la fórmula I inhibe a la poliartritis en un modelo de rata in vivo de la siguiente manera. En el día 0, las ratas macho de Lewis se inyectaron subcutáneamente cerca de la base de la cola con 100 ul de una suspensión de 7.5 mg/ml del Mycobacterium butyricum aniquilado con calor en aceite mineral. Los grupos de ratas se dosificaron oralmente, una vez al día, desde el día 0 hasta el final del experimento con HCl como un control negativo, o con 20 ó 50 mg/kg de compuesto 4. Como un control positivo para la inhibición, se dosificó un grupo con HCl en los días 0-9, y después 20 mg/kg (o 50 mg/kg) de ciclosforina (Cys) desde el día 10 hasta el final del experimento. Bajo estas condiciones, las patas de los animales en el grupo de control negativo comenzaron a inflamarse en los días 11-12. Los volúmenes de las dos patas traseras se determinaron en un plestismógrafo de mercurio en los días 8-10, dependiendo del experimento, y de nuevo en los días 14,17 y 19 ó 21. Los datos se analizaron de acuerdo con el incremento cantidad en los volúmenes de las patas comparados con el día 8-10 de las mediciones de línea de base. Los datos obtenidos en los cuatro experimentos se listan en el cuadro A.
CUADRO A
Los compuestos seleccionados de la invención se listan en el cuadro B. La mayoría de los compuestos se probaron por su capacidad de inhibir p38 y FNT-a, sin embargo, algunos compuestos se seleccionaron en una prueba. Los CI5o se listan por la mayoría de los compuestos y su cálculo es inevitable, el % de inhibición se enlista para una concentración dada. Además de los datos biológicos, se listan los esquemas sintéticos utilizados para preparar los compuestos. Aunque las imidazols que son insubstituidas en la posición 1 se someten a la tautomerización, los substituyentes eistados para Ri y R2 son intercambiables cuando R3 es hidrógeno.
CUADRO B
p-38 FNT-o Compuesto Ri R2 R3 R ClsOµm Cl50nm Esquema
4 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)20H 0.65 3.0 1
8 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2CI 1.5 2
4-pyr 4-F-Ph SEM (CH)2Br2 16%@ 5µm 3
1 1 4-F-Ph 4-pyr H C(C)CH(OH)-P 400 3
13 4-F-Ph 4-pyr H CH(N)OH 45 4
14 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CI 4 6
C(C)(CH2)2 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph 38 6 -OC(0)NHPh 16 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3P C(C)(CH2)2CI 6 6
17 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2N(CH3)2 3 18 4-F-Ph 4-pyr SEM (CH)2Br2 1500 3
19 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)3OH 85 1
4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)20H >10,000 1
21 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)20H 80 1
22 4-F-P 4-pyr H C(C)(CH2)3PHT 700 6
23 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)40H >2,000 1
24 4-F-Ph 4-F-Ph H C(C)(CH2)4OH 100 1
4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)3CN >2,000 1
26 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)2CH3 >2,000 1
27 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3CN 55 1
28 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)2CH3 80 1
29 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3PHT 200 1
4-F-P 4-pyr H C(C)H 150 6
31 4-F-Ph 4-pyr H C(C)Br 250 1
32 4-F-Ph 4-pyr H CH(N)OCH2P 80 2 CH(N)0- 33 4-F-Ph 4-pyr H 150 4 CH2(4-N02P ) 34 4-F-P 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 10.0 1
4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)30H 99% @ 20µm 8.0 1
36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 1.5 9.0 1
37 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3PHT C(C)(CH2)20H 160 1
38 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3Ph 40 1
39 C(C)(CH2)3 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph 200 5 S(CH2)3CH3 C(C)(CH2)3 40 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph 6.5 5 -S02(CH2)3CH3 41 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2c?clopent?l 28 1
42 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)5CH3 90 1
43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)40H 98% @ 20 µm 5.2 1
44 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2Br2 93% @ 20 µm 200 2 C(C)(CH2)3. 45 4-F-Ph 4-pyr SEM 650 1 -N-Succmimida 46 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2CN 250 1
47 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH 0H 7 2 1
48 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3P C(C)CH20PHT 85 1
49 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2?CH3 3 6
50 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)20C0Ph 2 6
51 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH)2H 5.5 1
52 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2?COCH3 2.6 6 Los resultados de la prueba in vivo para compuestos seleccionados de la invención se listan en el cuadro C. Los compuestos se probaron por su capacidad de inhibir la producción FNT-a en ratones y/o ratas, y los datos se listan como % de inhibición a 25 mg/kg.
CUADRO C
R
% De ¡n ib ¡ción de
Compuesto. Ri R2 R3 R, FNT-a Ratones Ratas
4 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OH 49.6 91
19 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)3OH 29 24 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)4OH 73 26 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)2CH3 0 27 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3CN 95 28 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)2CH3 88 34 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 53 35 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3OH 68 36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 69.3 43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)4OH 53
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Dichos ejemplos no limitan la invención. Estos solamente pretenden sugerir un método de práctica de la invención. Los expertos en la técnica pueden encontrar otros métodos de práctica de la invención, los cuales son obvios para ellos. Sin embargo, dichos métodos se consideran dentro del alcance de la presente invención.
EJEMPLO 1
(4)-(4-Fluorofenil)-4(5)-(4-piridil)imidazol Compuesto 1
Se agregó dióxido de selenio (4.82 g, 43.4 mmoles) en H2O (20 mi) a una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-2-etanona (9.33 g, 43.4 mmoles) en dioxano (100 mi) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentró in vacuo, se trituró con acetato de etilo y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano (1 :1 ) como un eluyente para dar 1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridil)-1 ,2-etandiona. Una mezcla de acetato de amonio (25.25 g, 0.328 moles) y hexametilentetraamina (9.18 g, 65.5 mmoles) se agregó a una solución de la diona aislada disuelta en ácido acético (150 mL). Dicha mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas, se vertió en hidróxido de amonio concentrado (200 mL) y el precipitado resultante se filtró, se lavó con H20 y se secó para dar el compuesto del título como un sólido: P.f. 242- 44.3°C; MS 240 (MH+).
EJEMPLO 2
2a 2b
4-(4-Fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)ímidazol Compuesto 2a 5-(4-Fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-4-(4-piridil)imidazol Compuesto 2b
Se agregó 60% de hidruro de sodio (1.32 g, 33 mmoles) una mezcla del compuesto 1 (7.15 g, 29.9 mmoles) en DMF (70 mL) y se agitó durante 30 minutos. Se agregó 3-bromofenilpropano ((5.05 mL, 33 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó bajo N2 a 60°C durante 2 horas. La mezcla se vertió en H2O y se extrajo con varias porciones de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H20, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. El compuesto 2a fue el compuesto más polar y se aisló como un sólido: pe 70-74°C; MS 358 (MH+). El compuesto 2b fue el compuesto menos polar y se aisló como un sólido: P.f. 107.5-1 12.5°C.
EJEMPLO 3
4-(4-Fluorofenil)-2-yodo-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)imidazol Compuesto 3
Se agregó 2M de diisopropilamida de litio/THF (17 mL) a una solución del compuesto 2a (9.69 g, 27.1 mmoles) a -78°C y dicha mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos. Se agregó yodina (10.0 g, 39.4 mmoles) y la mezcla resultante se pudo calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron sulfita de sodio acuosa y acetato de etilo y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo: hexano (1 :1 ) para dar el compuesto 3 como un sólido: P.f.
117-19°C; MS 484 (MH+).
EJEMPLO 4
4-(4-Fluoforenil)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)imidazol Compuesto 4
Se agregó trietilamina (80 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfino)-paladio II ((0.71 g, 0.95 mmoles) y 3-butin-1-ol (2.90 mL, 37.6 mmoles) a una solución del compuesto 3 (9.10 g, 18.8 mmoles) en cloruro de metileno (40 mL). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas, se concentró in vacuo y se dividió entre H20 y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo como un eluyente para dar el compuesto 4 como un sólido: P.f. 125-26.5°C; MS 426 (MH+). Además del compuesto 4, se prepararon compuestos adicionales de la fórmula I mediante el método de dicho ejemplo. Los derivados de etinilo substituido adecuados se utilizaron en lugar de 3-butin-1-ol para dar los compuestos enlistados en el cuadro D con sus datos de espectro de masa encontrada. CUADRO D
Compuesto. R-, R Rs R4 (MhT) 34 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 424 35 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)30H 440 36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 449 38 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3Ph 500 39 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2S(CH2)CH3 512 41 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)5CH3 466 42 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)40H 454 43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2ciclopentilo 464 47 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)OH 412 48 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)OPHT 557
EJEMPLO 5
4-(4-Fluorofenil)-5-(4-piridil)-1-(2-trimetilsilil)etoximetil)-imidazol Compuesto 5a 5-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2-trimet¡lsílil)etoximetil)-imidazol Compuesto 5b
Se agregó 60% de hidruro de sodio (0.92 g, 23 mmoles) a una solución agitada de 5(4)-(4-fluorofenil)-4(5)-(4-piridil)-imidazol (5.50 g, 23 mmoles) en DMF bajo N2. Se agregó cloruro de 2-(trímetilsílil)etoximetilo (4.07 mL, 23 mmoles) después de 15 minutos y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas, se vertió en H2O, se secó (MgS04) y se concentró in vacuo.
El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo como un eluyente. El primer isómero cristalizado para dar el compuesto 5a: P.f. 11 1 -13°C; MS 370 (MH+). El segundo isómero cristalizado para dar el compuesto 5b: P.f. 62-64°C; MS 370 (MH+).
EJEMPLO 6
-(4-Fluorofen¡l)-2-yodo-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)-imidazol Compuesto 6
Se agregó 2N n-Butilitio/THF (3.2 mL) a una solución agitada del compuesto 5b (2.35 g, 6.40 mmoles) en éter (150 mL) a -78°C. Después de 1 hora, se agregó yodina (2.16 g, 8.50 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó sulfita de sodio acuosa (100 mL) y la capa orgánica resultante se lavó con H 0, se secó (MgSO4) y se purificó mediante cromatografía de columna para dar el compuesto 6 como un aceite: MS 496 (MH+).
EJEMPLO 7
-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-(trimetilsilil)etinil-1 -(2-(trimetilsilil)etoximetil)- imidazol Compuesto 7
Se agregaron trimetilsililacetileno (0.31 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (5% en mmoles) a una solución del compuesto 2 (0.60 g, 1.20 mmoles) en trietilamina (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a 70°C durante 18 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y se aisló el filtrado sólido. Dicho sólido se lavó con trietilamina y las capas orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo: hexano (1 :1 ) como un eluyente para dar el compuesto 7 como un sólido. P.f. 128.3-129°C; MS 466 (MH+).
EJEMPLO 8
2-(2-Clorovinil)-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-imidazol Compuesto 3
Se agregó 3N HCl a una solución del compuesto 7 en etanol y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 5 horas, la infusión de reacción resultante se concentró in vacuo, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna utilizado acetato de etilo como un eluyente para dar el compuesto 8 como un sólido: P.f. 185-87°C; MS 300 (MH+).
-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-(2-(trimetilsilil)etoximetil)imidazol-2- carboxaldehído Compuesto 9
Se agregó 1.6 N de n-BuLi (13 mL, 21 mmoles) a una solución agitada del compuesto 5b (7.10 g, 19.2 mmoles) en FHT a -78°C. Después de 15 minutos, se agregó DMF (2.0 mL, 26 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se eluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexanos (1 :1 ) para dar el compuesto 9 como un sólido: P.f. 42-45°C; MS 398 (MH+).
EJEMPLO 10
2-[2,2-dibromoetilen-1-il]-5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridil)-1-2- (trimetilsilil)etoximetil)imidazol Compuesto 10
Se disolvió la trifenilfosfina (13.40 g, 51.1 mmoles) en cloruro de metileno (300 mL) y se enfrío a -10°C. Una solución de tetrabromuro de carbono (8.50 g, 25.6 mmoles) se agregó mediante goteo, seguida por una solución del compuesto 9 (6.85 g, 17.2 mmoles) y trietilamina (2.79 m, 20 mmoles) en cloruro de metileno. Dicha mezcla se agitó durante 30 minutos, se vertió en éter (500 mL) y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice utilizando acetato de etilo: hexano (1 :1 ) como un eluyente para dar el compuesto 10 como un sólido: P.f. 128-31 °C; MS 554(MH+).
EJEMPLO 11
(4)(-(4-Fluorofenil)-2-(3-hidroxi-3-fenil-propin-1-il)-4(5)-(4-piridil)imidazol Compuesto 11
Se agregó 1.6 N de n-Butilitio (5.0 mL, 8.0 mmoles) a una solución agitada del compuesto 10 (2.20 g, 3.80 mmoles) en FHT (50 mL) a -78°C. Después de 30 minutos, se agregó benzaldehido (0.40 mL, 3.94 mmoles) y la mezcla se pudo agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua y la capa orgánica resultante se concentró in vacuo y se disolvió en MeOH (20 mL) y 1 N HCl (20 mL). Dicha mezcla se agitó durante 2 horas a 50°C y la mezcla resultante se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó (MgSO ) y se purificó en gel de sílice utilizando acetato de etilo como un eluyente para dar el compuesto 11 como un sólido: P.f. 193-94°C; MS 370 (MH+).
EJEMPLO 12
-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-1 -(2(trimetilsilil)etoximetil)-2-oximinoimidazol Compuesto 12
Una solución de clorhidrato de hidroxilamina (0.09 g, 1.3 mmoles), bicarbonato de sodio (0.11 g, 1.3 mmoles) y H2O (5 mL) se agregó a una solución agitada del compuesto 9 (0.50 g, 1.2 mmoles) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente. Dicha mezcla se agitó durante 3 horas y se vertió en H20. El precipitado sólido se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido: P.f. 212-13°C; MS 413 (MH+).
EJEMPLO 13
-(4-Fluorofenil)-4-(4-piridil)-2-imidazoloxima Compuesto 13
Se agregó HCL 0.5 M (3 mL) a una solución del compuesto 12 en MeOH (5 mL). Dicha mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se neutralizó con bicarbonato de sodio y se filtró el precipitado resultante. Dicho sólido se cristalizó a partir de MeHO/H20 para dar el compuesto del título como sólido; P.f. 318-20°C; MS 233 (MH+).
2-(5-Clorofenil-1-íl)-4-(4-fluorofenil)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)imidazol Compuesto 14
La trietilamma (50 mL), bis(acetato)bis(trifenilfosfina)paladio II (0.71 g, 0.95 mmoles) y 5-cloro-1-pentina (0.71 mL, 6.70 mmoles) el compuesto 3 (1.62 g, 3.35 mmoles) se agitaron a reflujo durante 16 horas. Se agregó acetato de etilo y los precipitados sólidos se removieron mediante filtración. La capa de filtrado se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo/hexano (1 :2) como un eluyente para dar el compuesto 14 como un sólido: P.f. 102-104°C.
EJEMPLO 15
4-(4-Fluorofenil)-2-(4-N-fenilcarbamoiloxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4- piridil)¡midazol Compuesto 15 Se agregó fenilsiocianato (11 mL, 1.0 mmoles) a una solución agitada del compuesto 4 (200 mg, 0.50 mmoles) en piridina. La mezcla se agitó durante 4 horas y se vertió en hielo. El precipitado sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 15 como un sólido: P.f. 120-24°C.
EJEMPLO 16
2-(4-Clorobutin-1 -il)-4-(4-flurofenil)-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-píridil)imidazol Compuesto 16
Se agregaron trifenilfosf i na (1.11 g, 4.23 mmoles) y tetracloruro de carbono (0.41 mL, 4.23 mmoles) a una solución del compuesto 4 (0.9 g, 2.12 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 22 horas, se concentró in vacuo y se purificó mediante cromatografía de columna utilizando acetato de etilo: hexano (1 :1) como un eluyente para dar el compuesto de título como un sólido: P.f. 132-34°C.
EJEMPLO 17
2-(4-Dimetilaminobutin-1-il)-4-(4-flurofenil)-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridil)im¡dazol Compuesto 17
Una solución del compuesto 16 (208 mg, 0.47 mmoles) en 2N dimetilamina/MeOH (10 mL) se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna utilizando cloruro de metileno: MeOH (19:1 ) como un eluyente para dar el compuesto del título como un sólido: P.f. 115-17°C.
Claims (32)
- NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula en donde: Ri es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R2 es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno, nitro, trifluorometilo y nitrilo), heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo y es opcionalmente alquilo de d-4 substituido; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de .5, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo de C?-5, arilalquilo de C?-5, arilalquilo de d-5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C?-5, alcoxi de d-5 , halógeno, amino, alquilamino de C?-5, y dialquilamino de C1-5), ftalimidoalquilo de C?-5, aminoalquilo de d-5, diaminalquilo de d-s, succinimidalquilo de C?-5, alquilcarbonilo de C?-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo de C?-5-alquilo de d-5, ariloxicarbonilalquilo de C1.5, heteroarilalquilo de d-5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R4 es -(A)-(CH2)q-X en donde: A es vinileno, etinileno o en donde R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C1.5, fenilo y fenilalquilo de .s; q es 0-9; X se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, vinilo, vinilo substituido (donde uno o más de los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo), etinilo, etinilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan de uno o más del grupo que consiste de flúor, bromo, cloro y yodo), alquilo de C1-5, alquilo de d-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de uno o más alcoxi de d-5, trihaloalquilo, ftalimido y amino), cicloalquilo de C3-7, alcoxi de d-5, alcoxi de C1.5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de ftalimido y amino), ftalimidooxi, fenoxi, fenoxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?-5, halógeno y alcoxi de C?-5), fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?-5, halógeno y alcoxi de C?-5), arilalquilo de d-5, arilalquilo substituido de d. 5 (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C?-5, halógeno y alcoxi de C1-5), arilhidroxialquilamino de d-5, alquilamíno de d-5, dialquílamino de C1-5, nitrilo, oxima, benxiloxiimino, alquiloxiimino de C?-5, ftatalimido, succinimido, alquilcarboniloxi de C?-5) fenilcarboniloxi, fenilcarboniloxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno y alcoxi de d-5), fenilalquilcarboniloxi de d-5, (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de d-5, halógeno y alcoxi de C?-5), aminocarboniloxi, alquilaminocarboniloxi de d-5, dialquilaminocarboniloxi de d-5, alcoxicarboniloxi de C1.5, alcoxicarboniloxi de C?-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de metilo, etilo, isopropilo y hexilo), fenoxicarboniloxi, fenoxicarboniloxi substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C1-5, alcoxi de C-?-5, y halógeno), alquiltio de C-?-5, alquiltio de C-?-5 substituido (en donde los substituyentes de alquilo se seleccionan del grupo que consiste de hidroxi y ftalimido), alquilsulfonilo de C-?-5, fenilsulfonilo, fenilsulfonilo substituido (en donde los substituyentes de fenilo se seleccionan del grupo que consiste de bromo, flúor, cloro, alcoxi de C-1.5 y trifluorometilo); con la condición de que: Si A es q es 0 y X es H, R3 puede no ser SEM; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es fenilo substituido y R2 es piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-3-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, piridazina, triazina, tiazol, oxazol y pirazol. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Ri es 4-fluorofenilo y R2 es piridín-4-ilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, arilalquilo de C?-5, o arilalquilo de C?_5 substituido. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R es hidrógeno o fenilalquilo de d-5. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A es etinileno y q es 0-5. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque X es succinimido, hidroxi, metilo, fenilo, alquilsulfonilo de C1.5, cicloalquilo de C3-6. alquilcarboniloxi de C?-5, alcoxi de C1-5, fenilcarboniloxi, alquilamino de C1.5, dialquilamino de .5, o nitrilo. 8.- Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados del grupo que consiste de 4-(4-fluorofenil)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(3-hídroxipropin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(5-hidroxipentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, y 4-(4-fluorofenil)-2-(6-hidroxihexin-1 -il)-1 -(3-fen¡lpropil)-5-(4-piridinil)imidazol. 9.- Un compuesto 4-(4-fluorofeníl)-2-(4-hidroxibutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10.- Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionados del grupo que consiste de 4-(4-fluorofenil)-2-(5-cianopent¡n-1-il)-1-(3-fenílpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(4-dimetilaminobutin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)- 2-(4-(fenilcarboniloxi)butin-1 -il)-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(4-(metilcarboniloxi)butin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil) imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(3-ciclopentilpropin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, y 4-(4-fluorofenil)-2-(5-(butilsulfonil)pentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol. 1 1.- Un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionadas del grupo que consiste de 4-(4-fluorofenil)-2-(octin-1-il)-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(5-butiltiopentin-1 -il)-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(5-fenilpentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)ímidazol, 4-(4-fluorofenil-2-(5-cloropentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-(5-hidroxipentin-1-il)-1-(3-ftalimidolpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil-2-(pentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, y 4-(4-fluorofenil)-2-(5- /-succinimidopentin-1-il)-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridínil)imidazol. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es fenilo y R2 se selecciona del grupo que consiste de 3-pirimidinilo, 2-furanílo, 3-furanilo, 2-tiofenilo, y 3-tiofenilo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R2 es 3-pirimidinilo. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 15.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y un vehículo o díluyente farmacéuticamente aceptable. 16.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 8 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 17.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 9 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. 18.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por citocinas en un mamífero. 19.- El uso de una composición de conformidad con la reivindicación 14, para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por citocinas en un mamífero. 20.- El uso de conformidad con la reivindicación 18, en donde el medicamento es administrado oralmente y se provee de 0.1-100 mg/kg de dicho compuesto a un mamífero por día. 21.- El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde el medicamento se provee de 0.1-50 mg/kg de dicho compuesto a un mamífero por día. 22.- El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , para la elaboración de un medicamento para tratar la artritis en un mamífero. 23.- Un compuesto de fórmula II en donde Ri es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R2 es heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo y es opcionalmente alquilo de C 4 substituido; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de d-5, ariloxicarbonilo, arilalquiloxícarbonilo de C - , arilalquilo de d-5, arilalquilo de d-5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de d-5, alcoxi de C1-5 , halógeno, amino, alquilamíno de C?-5, y dialquilamino de d-5), ftalimidoalquilo de C1.5, aminoalquilo de d-5, diaminalquilo de d-5, succinimidalquilo de C1.5, alquilcarbonilo de C1-5, arilcarbonilo, alquilcarbonilo de Ci.s-alquilo de C1.5, ariloxicarbonilalquilo de d-5, heteroarilalquilo de d-5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R6 es yodo, cloro o bromo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R1 es 4-fluorofenilo y R2 es 3-pirimidinilo o 4-piridilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado además porque Re es yodo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque R3 es hidrógeno, arilalquilo de d-5 o arilalquilo de C?_5 substituido (en donde los substituyentes de arilo son independientemente seleccionados de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de C?-5, alcoxi de Ci-s, halógeno, amino, alquilamino de C1. 5, y dialquilamino de C?-5). 27.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 4-(4-fluorofenil)-2-yodo-1-(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, 4-(4-fluorofenil)-2-bromo-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol, y 4-(4-fluorofenil)-2-cloro-1 -(3-fenilpropil)-5-(4-piridinil)imidazol. 28.- Un método para preparar un compuesto de fórmula I que comprende contactar un compuesto de fórmula III en donde, Ri es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R es fenilo, fenilo substituido (en donde los substituyentes se seleccionan de grupo que consiste de alquilo de C-?-5, halógeno, nitro, trifluorometilo, y nitrilo), o heteroarilo en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R3 es hidrógeno, SEM, alcoxicarbonilo de d-5, ariloxicarboniio, arilalquiloxicarbonilo de C?-5, arilalquilo de C?-5, arilalquilo de C?_5 substituido (en donde los substituyentes de arilo se seleccionan independientemente de uno o más miembros del grupo que consiste de alquilo de d-5, alcoxi de C1.5 , halógeno, amino, alquilamino de d-5, y dialquilamino de d-5), ftalimidoalquilo de d-5, aminoalquilo de C1.5, diaminalquilo de d-5, succinimidalquilo de d-5, alquilcarbonílo de C1.5, arilcarbonilo, alquiicarbonilo de C?.5-alquilo de d-5, ariloxicarbonilalquilo de d. 5, heteroarilalquilo de C1.5, en donde el heteroarilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo; R6 es yodo, cloro o bromo; con un compuesto de fórmula IV C(C)-(CH2)q-X IV en donde q es 0-9, y X es hidrógeno, alquilo de C-1.5 , alquilo de C-1.5 substituido, hidroxi, fenilo, fenilo substituido, amino, alquilamino de C-1.5 , nitrilo, vinilo, etinilo, arilalquilo de C-1.5 , succinimido, ftalimidooxi y halógeno, en la presencia de un agente de acoplamiento de paladio, un solvente adecuado, y una base orgánica bajo condiciones de reacción que permiten la preparación de un compuesto de fórmula I. 29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el agente de acoplamiento de paladio se selecciona del grupo que consiste de bis(acetato)bis(trifenilfosfino)paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfino)paladío, bis(acetonitrilo)cloronitropaladio (II), bis(acetonitrilo)dicloronitropaladio (II), y bís(benzonitrilo)dicloropaladio (II). 30.- El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde la base orgánica es trietilamina. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde el compuesto de fórmula II es 4-(4-fluorofenil)-2-yodo-1-(3-fenilpropil)-5- (4-piridinil)imidazol y el compuesto de fórmula III es 3-butin-1-ol. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque el solvente adecuado es cloruro de metileno y las condiciones de reacción son someter a reflujo cloruro de metíleno.
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| US60/044252 | 1997-04-24 |
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