UA65572C2 - Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases - Google Patents

Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases Download PDF

Info

Publication number
UA65572C2
UA65572C2 UA99105811A UA99105811A UA65572C2 UA 65572 C2 UA65572 C2 UA 65572C2 UA 99105811 A UA99105811 A UA 99105811A UA 99105811 A UA99105811 A UA 99105811A UA 65572 C2 UA65572 C2 UA 65572C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
fluorophenyl
imidazole
Prior art date
Application number
UA99105811A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of UA65572C2 publication Critical patent/UA65572C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Description

Цей винахід стосується серії заміщених імідазолів, фармацевтичних композицій, які їх містять, та проміжних сполук, які використовуються в їхньому виробництві. Сполуки, що наведені в даному винаході, інгібують утворення великої кількості запалювальних цитокінів, зокрема, ТМЕ-о і І -1рД. Сполуки цього винаходу використовуються для лікування хвороб, які пов'язані з надвиробництвом запалювальних цитокінів, таких як ревматоїдний артрит, хвороба кишкового запалення, септичний шок, остеопороз і остеоартрит.
Запалювальні цитокіни, 1-13 ії ТМЕ-о; відіграють важливу роль у великій кількості запалювальних хвороб, таких як ревматоїдний артрит. С. ОіпагеПо еї а!.. ІпПаттайогу суїокКіпев: ІпгіепеиКіп-1 апа Титог Месговів Расіог аз Енесіог МоІесшевз іп Ашісіттипе Оізеазе5 Сит. Оріп. Іттипої! 1991, 3, 941-48. Артрит - це запалювальна хвороба, яка вражає мільйони людей і може паралізувати будь-який суглоб людського тіла. Його симптоми змінюються від легкого болю і запалення у вражених суглобах до сильного болю і запалення. Хоча ця хвороба вражає переважно літніх людей, вона не обмежується лише дорослими. Найчастіше терапія артриту включає використання нестероїдних протизапалювальних ліків (НСПЗЛ) для полегшення симптомів. Однак, не дивлячись на їх широке використання, більшість пацієнтів не можуть переносити дози, які необхідні для лікування цієї хвороби, на протязі тривалого проміжку часу. Крім того, НСПЗЛ лікують лише симптоми хвороби, не вражаючи причину, яка лежить в її основі. Інші ліки, такі як метотрексат, солі золота, О-пенсиламін і преднісон, часто використовують, коли пацієнти не спроможні сприймати НСПЗЛ. Ці ліки також мають значну токсичність і механізм їхньої дії залишається невідомим.
Антагоністи рецепторів для ІІ -1р і моноклональні антитіла для ТМЕ-о показують послаблення симптомів ревматоїдного артриту в малому діапазоні клінічних випробовувань на людях. Крім терапії, яка базується на протеїнах, є малі молекулярні агенти, які інгібують утворення цих цитокінів і які продемонстрували активність на артритних моделях у тварин. уУ.С. Воейпт еї аї., 1-5!йр5ійШшей 4-АгуІ-5-ругідіпуїйтідагоієвз: А Мем Сіавз5 ої
Суюкіпе Зирргезвіме ЮОгиде УМИН І ом 5-ПІрохудепазе апа Сусіоохудепазе Іппірігу Роїепсу, У. Мед. Спет., 1996, 39, 3929-37. Серед цих малих молекулярних агентів, 58 203580 виявився ефективним при послабленні виробництва ТМР-а і І1-1р ГРО-стимульованих моноцитних клітинних лініях людини із значеннями ІСво від 50 до 100ОНМ. у.Адатз еї аї., Ітідагоїеє Оеєгімаймев5 Апа Тпеєїг Ове аз Суюкіпе Іппібіюг, Іпіегпайопаї! Раїепі арріїсайоп
МО 93/14081, Одшу 23, 1993. Крім цього іп міо тесту, 58 203580 інгібує утворення запювальних цитокінів у пацюків і мишей при значеннях ІСзо від 15 до 25мг/кг. А.М. Ваддет", єї аІ. Рпаппасоіодіса! Ргойе ої 5В 203580, А
Зеїесіїме Іппіріюг ої СуокКіпе Зирргевзвіме Віпаіпуд Ргоїєїп/р38 Кіпазє, іп Апіта! Модеїв ої Аппів5, Вопе
Везогрійоп, Епдоїюхіп ЗпоскК апа Іттипе ЕРипсійоп, Те уошгпаї! ої Рпаппасоіоду апа Ехрегітепіа! Тпегареціїсв, 1996, 279, 1453-61. Хоча дані випробовувань 5В 203580 на людях на даний момент недоступні, моноклональні антитіла для ТМЕ-о виявились ефективними при лікуванні ревматоїдного артриту. М.9. ЕПої єї а!., Тгеаїтепі ої
Апеиштайіа Ап мій Спітегс Мопосіопа! Апіїродієв 0 Титог Месговіз Расіог а. Ап Апейт. 1993 З6, 1681-90. Завдяки оральній активності 5В 203580 і ефективності на тваринних моделях, дослідники припустили, що сполука з таким профілем є ефективним практично існуючим лікарським засобом проти ревматоїдного артриту. А.М. Вадодег, єї аі, Рпнаппасоіодіса! Ргойе ої 5В 203580, А 5еїесіїме Іппіріюг ої Суїокіпе
Зирргезвіме Віпаїпуд Ргоїєїп/р38 Кіпазе, іп Апіта! Модеї!5 ої Апгй5, Вопе Везогрійп, Епаоїохіп ЗпоскК апа
Ітітипе Рипсійоп, Те дошгпаї! ої Рпаппасоіоду апа Ехрептепга! Тегарешісв, 1996, 279, 1453-61.
ЗВ 203580 та інші малі молекулярні агенти послаблюють виробництво запалювальних цитокінів шляхом інгібування активності серін/треонін кінази рз8 (замітки інших дослідників посилаються на цей фермент, як на
СЗ5ВР), при значенні ІСво 200нМ. О.Сгівмоїа еї аі., Рпапгтасоіоду ої СуюкКкіпе Зирргезвіме Апіїі-іпаттайюгу Огид
Віпаіпд Ргоїєїп (С5ВР), А Моме! бігез5-Іпдисей Кіпазе, Рпаппасоїюду Соттипісайопв5, 1996, 7, 323-29. Хоча точний механізм цієї кінази невідомий, його включають обидва процеси: утворення ТМЕ-с, і сигнальні відгуки, пов'язані з рецепторами ТМЕ-с. й
Кл в
Хе То тк ю - В, : тр М сн.
Е зв '2пЗ58О
Нові сполуки цього винаходу інгібують іп міо активність р-38 в пайомолярному діапазоні. Крім того, ці сполуки інгібують іп міго секрецію ТМЕ-о і І--1Д в наномолярному діапазоні. Тваринні моделі демонструють інгібування І Р5, індуковане ТМЕ-о, так само, як інгібування ревматоїдного артриту. З таким діапазоном активності сполуки цього винаходу є корисними при лікуванні різноманітних розладів, пов'язаних з цитокіном, які включають: ревматоїдний артрит, хворобу кишкового запалення, септичний шок остеопороз, остеоартрит, невропатичний біль, ВІЛ реплікацію, ВІЛ деменцію, вірусний міокардит, інсулін-залежний діабет, інсулін- незалежний діабет, періодонтальну хворобу, рестеноз, гніздову алопецію, Т-клітинне виснаження при ВІЛ- інфекції чи СНІДІі, псоріаз, панкреатит, аллотрансплантантне відторгнення, алергічне запалення легенів, артеріосклероз, множинний склероз, кахексію, хворобу Альцгеймера, припадки, хворобу Крона, хворобу кишкового запалення, ішемію, закупорену серцеву недостатність, легеневий фіброз, гепатит, гліобластому, синдром Гієна-Барре і системну червону вовчанку.
Цей винахід стосується сполук формули в; в г -М
Ї й-яв. а й з в На М
Де
Ві означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; В2 означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і пігрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений Сі-4-алкілом;
Аз означає водень, СЕМ, Сі--алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільпу групу, арилсі1-5- алкілоксикарбонільну групу, арилСі-5-алкіл, заміщений арил Сі--алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одною чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, Сі--алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, Сі1-5- алкіламіногрупу і діСі-згалкіламіийогрупу), фгалімідосСі-5-алкіл, амійосСі-5-алкіл, діаміноСі-5-алкіл, Сі-5-алкіл, С1-5- алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, Сі-в-алкілкарбонілСі-5-алкіл, арилоксикарбонілес-5-алкіл, гетероарилес-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Ва означає -А-(СНг)а-Х, де пні: се
А означає вінілен, єтиніленчи в ,де
А вибирається з групи, що включає водень, Сі-5-алкіл, феніл і феніл Сі-5-алкіл; д означає 0-9;
Х вибирається з групи, що включає водень, гідроксигрупу, вініл, заміщений вініл (де один чи більше замісників вибрані з групи, що включає фтор, бром, хлор і йод). стипіл, заміщений стийіл (де замісники вибрані з одного чи більше в групі, що включає фтор, бром, хлор і йод), Сі-5-алкіл, заміщений Сі-5-алкіл (де алкільні замісники вибираються з групи, що містить один чи більше Сі-5з-алкокси-тригалогеналкіл, фталімідогрупу і аміногрупу), Сз-7--Циклоалкіл, Сі-5-алкоксигрупу, заміщену Сі-5-алкоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, що містить фталімідогрупу і аміногрупу), фталімідооксигрупу, феноксигрупу, заміщену феноксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-х-алкоксигрупу), феніл, заміщений феніл (де фенільпі замісники вибрані з групи, що містить Сі-в-алкіл, галоген і Сі-5-алкоксигрупу), арилеСі-в-алкіл, заміщений арилсСі-5-алкіл (де арильні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-5- алкоксигрупу), арилгідроксисС -5-алкіламіногрупу, Сі-в-алкіламіпогрупу, діСі-5-алкіламіногрупу, нітрильну групу, оксимну групу, бензилоксіаміногрупу, Сі-5-алкілоксіаміногрупу, фталімідогрупу, сукцинімідогрупу, Сі1-5- алкілкарбонілоксигрупу, фепілкарбопілоксигрупу, заміщену фенілкарбопілоксигрупу (де фенільпі замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі--алкоксигрупу), фенілСі-5-алкілкарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-є--алкоксигрупу), амінокарбонілоксигруйу,
Сі-в-алкіламінокарбонілоксигрупу, діСі-є--алкіламінокарбонілоксигрупу, Сі-в-алкоксикарбонілоксигрупу, заміщену Сі-5-алкоксикарбонілоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить метил, етил, ізопропіл і гексил), феноксикарбонілоксигрупу, заміщену феноксикарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, Сі-5-алкоксигрупу, і галоген), Сі-б5-алкілтіогрупу, заміщену Сі-5- алкілтіогрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить гідроксигрупу і фталімідогрупу), Сі1-5- алкілсульфонільну групу, фенілсульфонільну групу, заміщену фенілсульфонільну групу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить бром, фтор, хлор, Сі-5-алкоксигрупу і трифторметильну групу); при умові:
ОВ
М" 1
ЩЕ т. -7оух якщо А означає ; 4 означає 0 і Х означає Н, то Аз не може бути СЕМ; і їхні фармацевтично прийнятні солі.
Крім того, цей винахід стосується фармацевтичних композицій, які містять сполуки формули І, і способів лікування розладів, які пов'язані з цитокіном сполуками формули І.
Крім сполук формули І, цей винахід розглядає проміжні сполуки формули ІІ. Вони використовуються для приготування сполук формули І і є такими, як показано нижче: вою з М з
І
Де
Ві означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Аг означає гетероарил, де гетероарил містить від 5 до б атомів в кільці Її необов'язково може бути заміщений Сі-4-алкілом;
Аз означає водень, СЕМ, Сі--алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилесч-5- алкілоксикарбонільну групу, арилсСі-5-алкіл, заміщений арилСі-5--алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, Сі-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, С1-5- алкіламіногрупу і діС:і-5-алкіламійогрупу), фталімідосСз-5-алкіл, аміпосСі-5-алкіл, діаміноСі-5-алкіл, сукцинімідоСз- в-алкіл, Сі-алкілкарбонільну групу, нрилкарбопільну і руну, Сі-в-алкілкгірбоніл Сі-5-алкіл, арилоксикарбонілс 1-5- алкіл, гстсроарилес-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Ає означає йод, хлор чи бром; і їхні фармацевтично прийнятні солі.
Крім того, цей винахід розглядає способи отримання сполук формули І. Ці способи включають взаємодію сполуки формули ПІ
Кк. 7 з й яким
А-в
Дойсв. вИи й
Ш де
Ві означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Аг означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-в-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу), гетероарил, де і стероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений Сі-«-алкілом;
Аз означає водень, СНМ, Сі-з-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилсі1-5- алкілоксикарбонільну групу, арилсСі-5-алкіл, заміщений арилСі-5--алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, Сі--алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, С1-5- алкіламіногрупу і діС:і-5-алкіламіногрупу), фталімідоСі-5-алкіл, аміносСі-5-алкіл, діаміноСі-5-алкіл, сукцинімідоСз- в-алкіл, Сі---алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, Сі-в-алкілкарбонілсС | -5-алкіл, арилоксикарбонілс 1-5- алкіл, гетероарилс-залкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Ав, означає йод, хлор чи бром; із сполукою формули ІМ
С(С)-(СНо)д-х ІМ де д означає 0-9 і
Х означає водень, Сі-5-алкіл, заміщений Сі-5-алкіл, гідроксигрупу, феніл, заміщений феніл, аміногрупу, С1- 5-алкіламіпогрупу, нітрильну групу, вініл, етиніл, арилСі-5-алкіл, сукцинімідогрупу, фталімідооксигрупу і галоген. в присутності паладієвого з'єднувального агенту, відповідного розчинника, і органічної основи при таких умовах реакції, які дозволяють отримати сполуку формули І.
Терміни, які використані для опису винаходу, звичайно вживаються і відомі для фахівця в цій області.
Однак, терміни, які можуть мати інші значення, пояснюються. Термін "ВЛО" означає внутрішньолиткову сироватку, "ТХК" означає трихлороцтову кислоту, і "АРМІ" означає середовище, отримане Нозм/сїЇ Раїк
Метогіа Іпві, (помер по каталогу "Зідта" НО833). "Незалежно" означає, що при наявності більш, ніж одного замісника, вони можуть буї и різними. Термін "алкіл" посилається на алкільні групи з прямим ланцюгом, циклічні і з розгалуженим ланцюгом, та "алкоксигрупа" стосується О-алкільних груп, як визначено вище.
Термін "гетероарил" посилається на п'яти- чи шестичленне ароматичне кільце, де не менш, ніж один член є гетероатомом. Підходящі гетероатоми включають азот, кисень і сірку. У випадку п'ятичленного кільця гетероарил буде містити один атом сірки, кисню чи азоту і, крім того, може містити три додаткових атоми азоту. Гетероарил з шестичленним кільцем може містити до трьох атомів азоту. Приклади таких гетероарилів включають піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідин-3-іл, фурай-2-іл, фуран-З-іл, тіофси-2-іл, тіофен-
З-іл, піридазин, тріазин, тріазол, оксазол, піразол і т. п. "СЕМ" посилається на 2-(триметилсиліл)стоксиметил і "ЛДА" посилається на діїзопропіламід літіяї. Символ "РИ" посилається на феніл, "РНТ" посилається на фталімідогрупу і "арил" включає моно- і конденсовані ароматичні кільця, такі як феніл і нафтіл. Символ С(С) репсрезентує етиніленову групу: і символ (СН)» означає вініленову групу: 2 : нання дует
Еш . Термін "умови реакції" включає фізичні параметри, такі як температура.
Використаний в цьому винаході термін "цитокін" стосується протеїнів ТМЕ-о і 1 -1р. Розлади, пов'язані з цитокіном, - це хвороби людей та інших ссавців, де надвиробництво цитокімів спричиняє симптоми хвороби.
Надвиробництво цитокінів, ТМЕ-о і /-1Др пов'язано з великою кількістю хвороб. Ці розлади, пов'язані з цитокіном, включають, але не обмежуються ревматоїдний артрит, хворобу кишкового запалення, септичний шоковий остсопороз, остеоартрит, невропатичний біль, ВІЛ реплікацію, ВІЛ деменцію, вірусний міокардит, інсулін-залежний діабет, іпсулін-незалєжний діабет, періодонтальну хворобу, рестеноз, гніздову алопецію, Т- кліткове виснаження при ВІЛ-інфекції чи СНІДІі, псоріаз, панкреатит, аллотрансплантантне відторгнення, алергічне запалення легенів, артеріосклероз, розвинутий склероз, кахексію, хворобу Альцгеймера, припадки, хворобу Крона, хворобу кишкового запалення, ішемію, закупорену серцеву недостатність, легеневий фіброз,
гепатит, гліобластому, синдром Гієна-Барре і системну червону вовчанку. Термін "ефективна доза" стосується на кількість сполуки формули І, яка зменшує кількість ТМЕ-о; і/чи І. -1р, що може бути виявлена на ссавцях, які страждають від розладів, що спричинені цитокіном. Крім того, термін "ефективна доза" стосується кількості сполуки формули І, яка послаблює симптоми розладів, пов'язаних з цитокіном.
Сполуки цього винаходу можуть бути виготовлені за слідуючими схемами, де деякі схеми утворюють більш, ніж одне втілення винаходу. У цих випадках, вибір схеми відбувається за розсудом спеціаліста в цій області, виходячи з його можливостей.
Відповідно, для отримання сполук, які наведені у винаході, де А є етиніленом, може використовуватись
Схема 1. Вихідною речовиною за цією схемою є 4,5-дизаміїцений імідазол типу Та. Заміщені імідазоли можуть бути виготовлені наступними відомими способами, і замісники Ні і Р2 у сполуках, які наведені у винаході, визначаються замісниками в проміжній сполуці та. Проміжну сполуку Та витримують в присутності основи, такої як Ман, в інертному розчиннику, такому як ДМФ, при кімнатній температурі на протязі приблизно від З0хв до год. Як тільки утворення аніона завершилось, добавляють алкілуючий агент, такий як фенетиловий хлорид, і реакційну суміш перемішують при 60-1007С на протязі 2-4год., при цьому утворюються проміжні сполуки 7б1 і 102. Вони розділяються на цій стадії що дозволяє отримати кінцеві продукти з одним переважаючим ізомером. Хоча можна розділяти й кіпцеві продукти, розділення 1б1і і 102 приводить до збільшення виходів продуктів. Альтернативно, проміжні сполуки 71Бб1і і 1602 можуть бути виготовлені з використанням способів, які описані в УУХО 96/21452, "Сепаїп 1,4.5-ТіізциБайшншіса Ітідазоіїє Сотроипав Овейі ав
Суюкіпе-"
Інтермєдіат 102 витримують із сильною основою, такою як ЛДА, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при -787С на протязі ЗОхв. До утвореного аніону додають джерело атомів галогену, таких як йод чи бром, і цю суміш піддають нагріванню до температури навколишнього середовища на протязі від З0хв до год, при цьому утворюється проміжна сполука 1с, де М/ означає йод. При взаємодії 1с з паладієвим з'єднувальним агентом, таким як біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ), заміщеною етинільною сполукою, такою як 3-бутин-1-ол, і органічною основою, такою як тріетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, з оберненим холодильником утворюються сполуки, наведені у винаході, типу 14. Альтернативно, їс можна вводити у взаємодію з іншим паладієвим з'єднувальним агентом. Ці агенти повинні містиш паладій (І) і включають, але не обмежуються ними, хлорид біс(трифенілфосфін)паладію, біс(ацетонітрил)хлорнітропаладій (І), біс(ацетопітрил)дихлорпітро-паладій (ІІ), і біс(бензонітрил)дихлорпаладій (ІІ). Крім цього, можуть бути додані каталітичні кількості мідних каталізаторів, таких як йодид міді, для збільшення швидкості реакції і/чи зниження температури реакції з температури кипіння розчинника до кімнатної температури.
Хоча Схема 1 використовується для отримання сполук, наведених у винаході, де А означає етинілеп, п означає 1, д означає 2, Х означає гідроксигрупу, Ві означає 1,3-піримідин-4-іл, В» означає 4-хлорфеніл і Яз означає фенетил, ця схема може бути використана також для отримання інших продуктів. Наприклад, для варіювання Аз, алкілуючий агент може бути замінено на якийсь інший чи на ацилюючий агент. Для приготування сполук, де Нз означає Сі--алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилсчі-5- алкоксикарбонільну групу, Сі--алкілкарбонільну групу, адилюючий агент замінюють бензилхлоридом в Схемі 1. Наприклад, для приготування сполук, де Аз означає бензоіл, бензилхлорид заміняють бензоілхлоридом.
Якщо бажаними є сполуки, де Аз означає заміщений арилс.-5-алкіл, аміноСі-5-алкіл, заміщений аміносСі-5-алкіл і Сі-в--алкіл, бензилхлорид може бути замінено іншими відповідними алкілуючими агентами. Наприклад, для приготування сполук, де Нз означає заміщений амійосСі-5-алкіл, замість фенетилхлорида може бути використаний 1-бромо-3З-диметиламінопропан.
Для того, щоб варіювати Х і д, можуть бути використані різноманітні відомі заміщені етиніленові сполуки.
Наприклад, якщо замінити З3-бутин-1-ол пропаргілхлоридом, можуть бути отримані сполуки, де д означає! і Х означає СІ. Сполуки, де д означає 0-9 і Х означає Сі-5-алкіл, заміщений Сі-в-алкіл, феніл, заміщений феніл, аміногрупу, Сі-є-алкіламіногрупу, нітрильну групу, вініл, етиніл арилСі-5-алкіл, сукципімідогрупу, фталімідооксигрупу і галоген, можуть бути приготовлені в такий спосіб.
САМА 1 а - Ве ау Щ й
НИ НЕ
С с й
С Хуг я й ї , ей гу до зегц/ лай тм . г
КУ пес моих ща КО й вано їз дл М
НЯ й ва о а Ж
АХ Я ї х рай гий т вах й
ЧИ жу
ОБ З
Ко нний ра ча рани " ' - « собі їх м ах х с Н и 7 -- вела чех
Шк пух
Ше пли М щ А о м шия
Схема 2 може бути використана для приготування сполук, які наведені в цьому винаході, де А означає вінілен. Інтермедіат 1а, який є вихідною речовиною за цією схемою, витримують з основою, такою як Ман, в інертному розчиннику, такому як ДМФ, при кімнатній температурі на протязі приблизно від З0хв до год. Як тільки утворення аніону завершилось, додають 2-(тримегилсиліллоеюксиметилхлорид при кімнатній температурі і перемішують на протязі приблизно 3-5 год, при цьому утворюються проміжні сполуки 2аї і 2а».
Як і в Схемі 1, ізомери розділяють на цій стадії. Проміжна сполука 2аг взаємодіє з сильною основою, такою як н-бутиллітій, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при -78"С приблизно за 1 год. Додають джерело атомів галогену, таких як йод, і суміш перемішується при температурі навколишнього середовища близько 1 год, при цьому утворюється проміжна сполука 20. У результаті взаємодії 20 з паладієвим з'єднувальним агентом, таким як біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладію (ІІ), триметилсилілацетиленом і триетиламіном при 70"С на протязі від 18 до 24 год утворюється етинільна проміжна сполука 2с. Вона взаємодіє з водним НВг в спиртовому розчині, такому як ЕН, із оберненим холодильником близько 3-6 год, при цьому утворюється сполука формули І, де А означає вініл і Х означає Ві.
СХЕМА? іа мов: Ж - МУ
Й Аж вч ша р
Її янв т -?
Бе Ко в бут ТК ше, 7 ший Ку я ен
Га -в -
ЧИ щі і Ні дж пар дв яти М ту тя ро
Шах «ж й Тр оть-вкн я ракснй тк
Х - й. с -
Ма ев, си ж й тон
Інший спосіб приготування сполук, де А означат внілен, проілюстровано на Схемі 3. Початковою точкою на цій схемі с взаємодія проміжної сполуки 2аг2 з основою, такою як н-Виї і, в інертному розчиннику, такому як
ТГФ, при температурі -782С в інертній атмосфері на протязі 15-30хв. До цієї суміші додають ДМФ, і суміш перемішують при температурі навколишньою середовища на протязі 1-5 год, при цьому утворюється альдегідна проміжна сполука За. При взаємодії За з реагентом Віттіга, який утворений з трифенілфосфіну і тетраброміду вуглецю, тріетиламіном в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, утворюється вінілова сполука 30. Ця сполука може взаємодіяти з водною кислотою, такою як НОСІ, при кімнатній температурі на протязі декількох годин з утворенням 2-заміщеного похідного Зс.
Завдяки різноманітності відомих реагентів Віттіга, багато сполук, які наведені у цьому винаході, де А означає вініл, може бути отримано за Схемою 3. Наприклад, для отримання сполук, які наведені у цьому винаході, де А означає вінілен, д означає 1 і Х означає вініл, використовують реагент Віттіга, виготовлений з трифенілфосфіну і аллілброміду, замість реагента Віттіга, використаною в Схемі 3. Сполуки, де д означає 1-9 і
Х означає стиніл, вініл, заміщений вініл, Сі-5-алкіл, заміщений Сі-5-алкіл, циклоалкіл, феніл, арасі-5-алкіл, С1-5- алкіламіийогрупу і нітрильну групу, можуть бути отримані за цією схемою.
Крім сполук, де А означає вінілен, Схема З може використовуватись для отримання сполук, де А означає стинілен і Х означає заміщений гідроксигрупою арилалкіл. При взаємодії Зс з основою, такою як н-ВшШі, в інертному розчиннику, такому як ТГФ, при температурі -78"С, з подальшою взаємодією з бензальдегідом, утворюється бажаний продукт За.
ЄХЕМА 5 шнод
М й тя '7 о
Яви КУ ре
Тв, нин " ї ран й ває п ет вс пв8. тн хх 7 Й ня Ще
Не Її в бю шк каст ШЕ ше
ШИ " - й "в до В
Ки з- п і х й шля Зо пн іж Б о-я, дит сили У в
Пов Б
СК Це. КЕ
Ж в ож п а дет, я ї пл За ми
Для отримання сполук, наданих у винаході, де А означає мА я ра в коли Н5 означає водень, може бути використана Схема 4. При взаємодії проміжної сполуки За з гідроксиламіном в інертному розчиннику, такому як МсОН, на протязі 3-6 год при кімнатній температурі утворюється проміжна сполука 4а. СЕМ група в 4а може бути видалена при взаємодії з водною кислотою в спиртовому розчиннику із оберненим холодильником на протязі приблизно 4 год, при цьому утворюється бажаний продукт 4р. Для того, щоб отримати сполуки, наведені у винаході, де Н5 означає Сі-5-алкіл, феніл, фенілес і-в5-алкіл, гідроксиламін можна замінити відповідними відомими О-заміщеними і гідроксиламінами, такими як О-бензилгідроксиламін. сх: МмА
НО й Ши
ЗД оон ж бю, ОА шторм ії вт за ан М. Дн
Кох сти ТК
ФО й
Мн і: 4
Сполуки, наведені у винаході, де Х означає Сі--алкілтіогрупу, заміщену Сі-5-алкілтіогрупу, Сі1-5- алкілсульфонільну групу, фенілсульфонільну група і заміщену фенілсульфонільну групу, можуть бути отримані за Схемою 5. При взаємодії 1с з 5-хлоро-1-петином і паладієвим з'єднувальним агентом, як описано раніше, утворюється сполука 5а.
Заміщення хлориду нуклеофільним агентом, таким як 2-меркаптоетанол, в інертному розчиннику, такому як ацетонітрил, при кімнатній температурі приводить до утворення тіолу 50. При взаємодії 50 з водним оксоном в інертному розчиннику, такому як МЕОН, при температурі навколишнього середовища на протязі 3-6 год утворюється сульфонова сполука 5с.
СХЕМА Х іс сдпгтлиооже зн но реко ях «в. а
А 4 зд й й з Й - о в | р ри
З йо - з М Ж. У
Ко ши шити вь - о м Є Сх ме иа НИ іч Я 7
Й их, йо яю Бан шия ве авт в
Для отримання сполук, які наведені у винаході, де Х означає Сі-5-алкоксикарбонілоксигрупу, може бути використана сполука 149, як проілюстровано на Схемі 6. При взаємодії сполуки Та з адилюючим агентом, таким як метилхлорформат, при кімнатній температурі в інертному розчиннику і з м'якою основою утворюється сполука ба. Цей спосіб може бути використаний для отримання сполук, наведених у винаході, де Х означає Сі- в-алкілкарбонілоксигрупу, фенілкарбонілоксигрупу, фенілС 1-5-алкілкарбонілоксигрупу, амінокарбонілоксигрупу,
Сі-в-алкіламінокарбонілоксигрупу, Сі-5-алкіламінокарбонілоксигрупу, Сі-5-алкоксикарбонілоксигрупу, заміщену
Сі-алкоксикарбонілоксигрупу, феноксикарбонілоксигрупу, і заміщену феноксикарбонілоксигрупу, замінивши метилхлорформат на відомі ацилюючі агенти. Наприклад, для приготування сполуки, де Х означає мстиламіпокарбонілоксигрупу, заміняють метилхлорформат на метилізоціанат.
Сполуки, де Х означає галоген, можуть бути синтезовані з використанням 14, як проілюстровано на Схемі 6. При взаємодії сполуки 14 з трифенілфосфіном і джерелом атому галогену, таким як тетрахлорид вуглецю, при кімнатній температурі утворюється сполука 60. При взаємодії сполуки 60 при кімнатній температурі з нуклеофільним агентом, таким як діетиламін, утворюється сполука бс. схема та
А й чи, Ж мету і ен - з х, лк, . А - яв х що му М
Й вбгосв Й - - її і ми ач Ж ще. - до р
Й Мат у ту 4 І ої ї баби поту п ж хв,
Ко . -ку нка їх бе не
Хоча заявлені сполуки с корисними як інгібітори ТМЕ-о і 11 -1р, деякі сполуки є більш активними, ніж інші, і є переважними чи особливо переважними.
Переважні сполуки формули І включають:
рек юн, й Пш: кт Є - Кі Щі о ох пу -М о ре А. КЕ ще - г а
Ша тях май г х - жилим ММ лет, о вл й а в тем аск,
М щі й і М т а шин вай
Іа ли Му в 5 КО
Сорн
ДН, ще ц ге Ві й их, нон
Особливо переважними замісниками "Ві" с феніл чи заміщений феніл, де фенільні замісники є галогеном чи нітрильною групою.
Особливо переважними замісниками "Я?г" є пірид-4-іл, піримідин-4-іл і 2-бутил-піридин-4-іл.
Особливо переважними замісниками "Аз" є водень, (СНг)зРи і (СНг)зР НТ.
Особливо переважними замісниками "А" с вінілен і етинілен.
Особливо переважними "а" с 0-6.
Особливо переважними замісниками "Х" є водень, гідроксигрупа, хлор, мітрильна група, циклопентил, Сч1-5- алкілкарбонілоксигрупа, фенілкарбонілоксигрупа, фенілСі-5-алкілкарбонілоксигрупа, амінокарбонілоксигрупа,
Сі-в-алкіламінокарбонілоксигрупа і діС1--алкіламінокарбонілоксигрупа.
Сполуки формули | можуть використовуватись в фармацевтичних композиціях для лікування пацієнтів (людини і інших примат) від розладів, які пов'язані з надвиробництвом запалювальних цитокінів, зокрема ТМЕ- о. Переважний шлях використання - оральне введення, однак сполуки можуть бути введені і внутрішньовенним вливанням чи типовим виконанням. Дози для орального введення знаходяться в діапазоні близько 0,05-100мг/кг, щоденно. Деякі сполуки, наведені в винаході, можуть мати дозу для орального введення в діапазоні від близько 0,05 до близько 50мг/кг щоденно, в той час як інші можуть маги дозу від близько 0,05 до близько 20мг/кг щоденно. Дози для внутрішньовенного вливання знаходяться в діапазоні від близько 1,0 до 1,0х10"мг/кг/хв інгібітора, який змішаний з фармацевтичним носієм на протязі періоду від декількох хвилин до декількох днів. Для цільового призначення сполуки формули | можуть бути змішані з фармацевтичним носієм в концентрації від близько 0,1 до близько 1095 препарату до наповнювача.
Фармацевтичні композиції можуть бути виготовлені з використанням умовних фармацевтичних ексіпієнтів і з'єднувальних технологій. Форми для орального дозування можуть бути у вигляді еліксиру, сиропу, капсульних таблеток і тому подібне. Тут типовим твердим носієм с інертна речовина, така як лактоза, крохмаль, глюкоза, метил-целюлоза, стеарат магнію, фосфат дикальцію, маннітол і тому подібне; і типові рідкі оральні ексіпієнти включають етанол, гліцерол, воду і такс інше. Всі ексіпієнти можуть бути змішані якщо необхідно з дезінтегрантами, розріджувачами, гранулюючими агентами, змащуючими речовинами, зв'язуючими агентами і тому подібними обумовленими використанням технологіями, які відомі спеціалісту в цій області, для приготування дозованих форм. Парентеральні дозовані форми можуть бути приготовані з використанням води чи інших стерильних носіїв.
Типово, сполуки" формули І! виділяють і використовують як вільні основи, однак ці сполуки можуть бути виділені і використані як їхні фармацевтично прийнятні солі. Приклади таких солей включають солі бромоводневої кислоти, солі йодоводневої кислоти, солі хлороводневої кислоти, солі перхлоратної кислоти, солі сульфатної кислоти, солі малеінової кислоти, солі фумарової кислоти, солі яблочної кислоти, солі винної кислоти, солі лимонної кислоти, солі бензойної кислоти, солі манделінової кислоти, солі метилсульфонової кислоти, солі гідроегилсульфонової кислоти, солі беизолсульфонової кислоти, солі щавелевої кислоти, солі памоіїнової кислоти, солі 2-нафталенсульфонової кислоти, солі п-толуолсульфонової кислоти, солі циклогексанамідосульфонової кислоти, солі сахаринової кислоти.
Біологічна активність сполук, наведених у винаході, була продемонстрована за допомогою іп міїго і іп мімо випробовувань. Як обговорювалось раніше, агенти, які інгібують активність ензиму р3з8, інгібують виробництво запалювальних цитокінів ТМЕ-о і І/-18. Сполуки, наведені у винаході, перевірялись на їхню здатність інгібувати активність р38 за допомогою наступного іп міго випробовування.
Розчин (Здамкл)у очищеного рекомбінанту рЗ8 (де кількість ензиму була визначена емпірично з розгляданням лінійного ряду випробовувань і прийнятого відношення сні пал/шум; бхНівз-р38 визначено для Е- соїї), мієліновою основною протеїнового субстрату (також визначеного емпірично), буферу з рН7,5 (ГЕПЕС: 25ММ, МосСі»: 10мМ, МпСіг: 10ММ) були додані до 92 лунок 9б-лупочної круглодонної поліпропіленової посудини. Лунки, які залишились, були використані для контролю ("СТВІ") і основи ("ВКО"). СТА було виготовлено з ензиму, буферу субстрату і 295 ДМСО, і ВКа було виготовлено з буферу субсірату і 226ДМСО.
Розчин (12мкл) сполуки, яка тестується, в ДМСО (сполука була розбавлена до 125мкМ в 1095 ДМСО/Н2О і досліджувалась по 25мкМ, де фінальна концентрація ДМСО була 295) було додано до лунок для тесту. Розчин
АтТФ/ЗР-АТФ (10мкл: містить 50мкМ непоміченої АТФ і їмк СІіЗР-АТФ) було додано до всіх лунок, і скомплектовані посудини перемішувались і витримувались при 302С на протязі ЗОхв. Охолоджений льодом 5095ТХК/ЛОММ фосфат натрію (бОомкл) було додано до кожної лунки і посудину витримували на льоду на протязі 15хв. Вміст кожної лунки було перенесено до лунок 96-лупкової фільтрувальної посудини (МіПіроге,
МийіЗсгееп-ОР) і фільтрувальна посудина була поміщена в вакуумну установку, яка оснащена підносом для збирання відходів. Лунки промивали 5 разів 10956 ТХФ/ЛОмММ фосфату натрію (200мкл) під вакуумом. Додали сцинтилапт Місгобсіпі-20, посудину загерметизували з використанням Тореса!І-5-пласт, і провели розрахунки в
Раскагі ТорСоципі- сцинтилантному рахівнику, використовуючи ЗЗР - рідинну програму з кольоровим погашенням корекції, де вихідний сигнал вимірюється в одиницях відкоректованого погашення кольору срт. 95 інгібування тестових сполук було розраховано за наступною формулою: 95 інгібування: |1-(зразок-ВКО)СТВІ - вкКка)х100.
Хоча сполуки спочатку були тестовані по 20мкМ, для гарантії сполуки були тестовані при 4-кратпих інкриментах вище і нижче цієї концентрації. Крім того, ІСво були пораховані для деяких сполук з використанням програми ОеГадгарі кривої 4-параметрного наближення.
Крім випробовувань з ензимами, багато сполук, наведених у винаході, були протестовав іп міо, де як піддослідні клітини використовуються перифирійні моноядерні клітини крові ("ПМКК"), які були отримані з людської крові, як описано далі. Свіжоотримана венозна кров була антикоагульована з гепаріном, розбавлена еквівалентним об'ємом фосфатного сольового буферу ("ФСБ") і поміщена в стерильну трубку чи інший контейнер. Аліквоти (ЗОмл) цієї суміші були перенесені до центрифужних трубок, де вже було РісоїІ-Нурадиє (15мл). Підготовлені трубки були центрифуговані при 400 х г без гальмування на протязі ЗОхв при кімнатній температурі. Приблизно 1/2-2/3 тромбоцитних пластинок нижче зв'язку моноядерної клітини було вилучено піпеткою. Більшість моноядерних кліткових пластинок обережно вилучали за допомогою піпетки, і ці ПМККи розбавили ФСБ і обертали при 600 х г на протязі 15хв. Ті ПМККи, що утворилися, промили іншою порцією ФСБ і обертали при 400 х г на протязі 10хв при кімнатній температурі. Регенеровані пігулки були розбавлені далі ендотоксином АРМІ/196ФСБ середовища культури і при цьому утворилась клітинна концентрація 0,5- 2,0х109ПМКК/мл. Малий об'єм було вилучено для обрахунку на гемоцитометрі, а залишок препарату було центрифуговано при 200 х г на протязі 15хв при кімнатній температурі. Регенеровані пігулки ПМКК було ресуспендовано в АВРМІ/195ФСОБ до концентрації 1,67х106/мл.
Впродовж випробовування суспензію ПМКК (180мкл) перенесли до подвоєних лунок 96-лункової плоскодонної мікротитрованої посудини і витримано на протязі 1 год при 37"С. Розчин тестової сполуки (1Омкл: виготовлено при 20 х бажаної фінальної концентрації) додали до кожної лунки і посудину витримували на протязі 1 год при 37"С. Було додано розчин (10мкл) І Р5 в АРМІ/Л95ФСБ (200нг/мл) і лунки були витримані на протязі ночі при 37"С. Супернат (100мкл) було видалено з кожної лунки і розведено АРМІ/19оФСОБ (40Омкл).
Зразки були проаналізовані на ТМЕ-о; за допомогою комерційного комплекту ЕГІ5ЗА (Сепгуте).
І-1Др о - активність окремих сполук, наданих у винаході була визначена наступним іп мо випробовуванням. Пластично-зрощені клітини були виготовлені з ПМКК. Коротко, ПМКК було додано до лунок 9б-лункової посудини, як сказано вище, витримано на протязі 1 год при 37"С, і зрощені клітини були виготовлені м'яким ресуспендуванням незрощених клітин піпеткою, їх вилученням і відкиданням, і м'яким промиванням лунок З рази по 200мкл середовищем культури. Додаткове середовище культури (180мкл) було додано до лунок після останнього промивання. Додавання сполуки, РО стимулювання, витримування і збирання супернату відбувалось як для ТМЕ-о. Супериати були випробувані на інтерлейкін-1д за допомогою комерційного ЕГІ5А (Сепгуте).
Сполуки 4 і 36 інгібують виробництво ІІ -1р при значеннях ІСво 7 і 1З3НМ відповідно.
Здатність сполук формули І! інгібувати ГРО індуковане виробництво ТМЕ-х було продемонстровано в наступних іп мімо випробовуваннях на гризунах. Миші (ВАЇ В/с.) самки, Часкзоп І арогаюгієевз) чи пацюки (І ем/і5 самці, Спапез Вімег) були і олодними на протязі ЗОхв до орального прийому 5-10мл/кг тестової сполуки при співвідношенні 5-50мг/кг. Через З0хв після прийому тваринам зробили внутрішньочеревну ін'єкцію І Р5 при дозі мг/кг і помістили до їхніх кліток на 1год. Тварин було анестезовано СО», обескровлено через прокол серця і повністю зібрано кров (0,1-0,7мл). Крові дозволили згорнутися і сироватка була перенесена до центрифужної трубки. Цей зразок було центрифуговано, сироватку було зібрано, розділено на аліквоти і заморожено до температури -80"С. Зразки тестували за допомогою комерційного ЕГІЗА для ТМЕ-о (Епдодеп для ТМЕ-о мишей і Віозошгсе для ТМЕ-о; пацюків).
Крім цієї іп мімо ТМЕ-о активності, сполука формули І! іп мімо інгібує поліартрит на моделі пацюка, як показано далі. У день 0 самцям ІГем/із-пацюків зробили підшкірну ін'єкцію поблизу основи хвоста з 100ц 7,5мг/мл суспензії вбитої нагріванням Мусобрасіейцт риїмісит в мінеральному маслі. Групи пацюків були дозовані орально, один раз в день, від дня 0 до кінця експерименту, НСІ для негативного контролю чи 20- 5омг/кг сп.4. Для позитивного контролю за інгібуванням одна група була дозована НОСІ у дні 0-9, і потім 20мг/кг
(чи 5омг/кг) циклоспоріном (Суз) від дня 10 до кінця експерименту. При цих умовах лапи тварин в групі негативного контролю у дні 11-12 почали опухати. Об'єм обох задніх лап було визначено на ртутному плестизмографі у дні 8-10, в залежності від експерименту, і знову у дні 14, 17, і кожен 19 чи 21. Було проаналізовано, як збільшується об'єм лап порівняно з лінійними розмірами в дні 8-10. Дані, отримані в чотирьох експериментах проілюстровано в таблиці А.
Таблиця А опухання лап
Вибрані сполуки, наведені у винаході, проілюстровані в таблиці В. Більшість сполук була протестована на їхню здатність інгібувати рЗз8в і ТМЕ-а, однак деякі сполуки були показані в одному випробовуванні. ІС5о показано для більшості сполук і, якщо їхній розрахунок неможливий, для даної концентрації показано 90 інгібування. Крім біологічних даних, проілюстровані синтетичні схеми, які використовуються для виготовлення сполук. Тоді як незаміщені по 1-положенню імідазоли є речовиною для таутомеризації, замісники описані для
Ві і Б2 обмінюються, коли Ез є воднем.
Таблиця В в. її а
ОМ
Ко
ІН
Сп | в | я | ЯЗ | 0 А | ЮСвдмо | ІСвонм | Схема! 8 |4еРИЇХ.ру! НОЇ 7777 (сс 115 | г Щ(ФК| 2 | 4рубдеРИІ СЕМ | /// (СН»Ве | лббб5им | "| з 1 ф4еРАЇєру! ної собснОовУРИ | 77777777 | 400 | з 13 |4еРИЇєру! ної сон Її 77777777 11765 | 4 14 |4РИЇ4ру| (СназРИ | ссхснасї |! 77777777 | 7140 | 6. |4ЕРИІЇ4ру| (СНозРи | с(сусНнеОосСОМНнРИ | - | з38 | 6 16 |4ЕРАЇ4-рує| (СназРИ | сс хсНнесі |! 77777777 | 716 |в. 17 фаРИЇ4-рує| (СНназРиИ | с(уСнаамСнІх | 77777777 773 1 18 |4вРАЇєру | СЕМ | //// (СнрВаЮ | 77777777 | 1500 | з 19 |4веРИЇєрує! ної ссуснвон | 77777777 | 785 | 4руб (еРИІ СЕМ | с(сусньоОнН | 777777 | обо | 1 21 |4ЕРАЇє.ру! ної сехсньоп |! 77777777 | 80 22 |4ЕРИЇєру! ної сохсНнеРНТ | 77 | 700. | 6 23 | 4ру, МЕРИ СЕМ | сс уснмон | 77777777 | 5200 | 1 24 |4вЕРИЇєрує! ної сосуснмон | 77777777 | лоо | 1 | руб М-еРІ СЕМ | с(суснеомМ | 7777777 | 52000 | 1 26 | 4-руб (ЕРИ СЕМ | с(буСнеСні | 77777777 | 52 | 1 27 | яру, РИ ної ссуСнесМ ЇЇ 77777777 755 28 | руб МЕРИ ної ссусноМ ЇЇ 77777777 780 29 | 4ру |веРИ ної ссхсНнезРНТЇ | 777777 | 200 | 1 |4еРИЇєру! НОЇ 7777777 сон 11111111 ло | 6
З |4ЕРАЇжру! ної св 17777111 250 | 1 32 |4РРАЇєру! ної сншоСвРИ | 77777777 | 80 | 2 з3 |4ЕРИЇєру! но | снщМоснаМоОРМІ | -( | 150 | 4 34 |4ЕРИЇ4-рує| (СназРИ | с(сусНнаСнІ | 77777777 | 7100 | 1 с(СХСНгзОН о 9езю2оим | 80 | 1 36 |4ЕРИЇЯ4-рує| (СНазРИ | со уснеснНо | 15 | 90 37 |4ЕРИЇ4-ру| (СназРИ | сехснронН | 77777777 | во | 1 38 |4ЕРИЇ4ру| (СнезРИ | с(схсНнОРА | 77777777 | 740 | 1 39 |4Е-РИЇ4-рує| (СНазРи | С(СуСНезе(СНазСНнІ | -( | 200 | 5 і о40 |4РаЇ4-рує| (СНазРи | зс(суСНгзВО»(СНазСНнІ|. | 656 | 5
41 ф4еРИЇЯ4-рує| (СНазРи | С(С)СНоциклопентил.ї | -(/ | 2802 | 1 42 |4ЕРИЇ4-ру| (СназРИ | с(суснаСнІ | 77777777 | 790 с(СХСНнгмОН |4ЕРИЇ4ру| СЕМ | С(ХОН»)з-М-сукцинімід | 7777 | 650 | 1 46 |4РРАЇє.ру! ної (сном | 77777771 1250 | 1 47 |4вРИЇ4ру| (СназРИ | // соснон | 77777777 | 772 | 1 48 |4ЕРИЇ4-ру| (СназРИ | сс сНноРНТ | (| 85 49 |4ЕРИЇЯ4-ру| (СНазРИ | с(схсНнеоснІ:Ї | --:/ | з |в.
Ц|4ЕРИІЇ4рує| (СНзРи | сС(сусНнерОсСОРИ | Ф | 2 | 6 51 |4ЕРАЇ4-рує| (СназРИ | ссхсНнено | 77777777 55 іо52 |4-ЕРАЇ4-рує| (СНазРи | ос(схснеросСоснЇ | -(/ | 26 | 6
Результати іп мімо тесту для вибраних сполук, наведених у винаході, проілюстровано в таблиці С Сполуки були тестовані на їхню здатність інгібувати утворення ТМЕ-а в мишах і/чи пацюках і дані приведено у вигляді оо інгібування на 25мг/кг.
Таблиця С
В з хо ох ? й М. /Й Кк, я и
І си.| в Я | Аз | 77/77/0517 | Миші | Пацюки/ ле ЕРИ о 4руг | Но сс уснеоОн 7 | 29 | : 24 ДЕР «руб | ної 777 сссвмон | 7 | ЖФГ(бю 26 |4руї аРИ | сЄМ | сс хснеснІЇ | 0 ЇЇ щЩщ Ж 27 |4руаЕРИ | НОЇ 77 сбхснесмМ 7 | 95 | Ф г 28 Ц|4ру аЕРИ | НОЇ соб уСнесніЇ | 88 | г: 34 МЕРИ о 4руг | (СназРАЇ ///// с(суСНнаснІЇ | 53
ЗБ МЕР о 4руб | (СназР! сс хснеонН | 68 | ДГ Ф (
Зб МИ-Р-РИ о 4руг | (СНезРИЇ се хСнаосМ | 6953 | КГ фДщФ(БЖ 43 МЕРИ Яру |(СнезРИ| сс хСНнеюн | 53 | М
Для того, щоб проілюструвати винахід, наведені наступні приклади. Ці приклади не обмежують винаходу.
Вони лише мають намір запропонувати спосіб реалізації винаходу на практиці. Спеціаліст в цій області може знайти інші способи реалізації винаходу на практиці, які для них с очевидними. Однак вважається, що ці способи знаходяться у сфері цього винаходу.
Приклад 1 м, «Я у ї д- сплю ТМ 7 и 5(4)-(4-фторфеніл)-4(5)-(4-піридил)імідазол
Сп.1
Розчин діоксиду селену (4,82г, 43,4ммоль) у воді (20мл) було додано до розчину 1-(4-фторфеніл)-2-(4- піридил)-2-стайому (9,33г, 43,4ммоль) в діоксані (100мл), і отриману суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 2год. Суміш було концентровано під вакуумом, розтерто в порох з етилацетатом і відфільтровано. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат/гексан (1:1), в результаті було отримано 1-(4-фторфсніл)-2-(4-шридил)-2-етандіон. Суміш ацетату амонію (25,25г, 0,328моль) і гексаметилентетрааміну (9,18г, 65,5ммоль) було додано до розчину виділеного діопу, розчиненого в оцтовій кислоті (150мл). Цю суміш перемішували при 80"С на протязі 2год, виливали в концентрований гідроксид амонію (200мл) і осад, який отримали в результаті цього, відфільтровували, промивали водою і висушували, при цьому утворилась головна сполука у твердому вигляді: Ті-242-44,370;
Масс-спектр 240(МНУ).
Приклад 2 ме 4 Ух й в. шк « ЩІ х. Ж
І: г й й їн . ЩІ | я я м шт М
Ж дій Й Що з в за є Кі 4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.2а 5-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпроиіл)-4-(4-піридил)імідазол
Сп.2ь бОбв-ийий гідрид натрію (1,32 і, ЗЗммоль) додали до суміші сполуки 1 (7,15г, 29, 9ммоль) в ДМФ (7Омл) і перемішували на протязі ЗОхв. Додали З-бромфснілпропан (5,05мл, ЗЗммоль) і реакційну суміш перемішували в атмосфері М2 при 60"С на протязі 2 і од. Почім суміш виливали в НО і екстрагували декількома порціями етилацетату. Комбінований органічний шар промивали Нг2О, концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат. Сполука 2а с більш полярною сполукою, і її було виділено в твердому вигляді: Ті-70-747С; Масс-спектр 358 (МН"). Сполука 26 була менш полярною сполукою і її було виділено в твердому вигляді: Тт-107,5-112,576.
Приклад З их мам, и
СД ух вч
Го
Ввей "т ро г 4-(4-фторфеніл)-2-йод-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.З 2М діїзопропіламід літію/їГФ (17мл) було додано до розчину сполуки 2а (9,69г, 27,1ммоль) при температурі -78"С і цю суміш перемішували при -782С на протязі 15 хвилин. Потім додали йод (10,Ог, 39 ,4ммоль) і отриману суміш далі підігрівали до температури навколишнього середовища понад ЗОхв. Далі було додано водний сульфіт нагрію і етилацетат, і органічний шар відділили, промили водою і концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку З в твердому вигляді: Тт-117-192С; Масс- спектр 484 (МНУ).
Приклад 4 іш ща Ж т и? с2- М,
ТЕ ДЕ ма; х-он
ТА
Е ни 4-(4-фторфеніл)-2-(4-гідроксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.4
Тріетиламін (вОмл), біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (0,71г, 0,95ммоль) і 3-бутин-1-ол (2,90мл, 37,б6ммоль) було додано до розчину сполуки З (9,10г, 18,6ммоль) в метиленхлориді (40мл). Реакційну суміш перемішували -3з оберненим холодильником на протязі 4 год, концентрували під вакуумом і розділили НгО і етилацетат. Далі органічну фазу концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 4 в твердому вигляді: Ті-125- 26,57С; Масс-спектр 426 (МНУ).
Крім сполуки 4, додаткові сполуки формули 1 були виготовлені способом, який описано в цьому прикладі.
Відповідні заміщені етинілпохідні були використані замість З-бутип-1-олу, внаслідок чого утворились сполуки, наведені в таблиці О з їхніми знайденими масс-спектроскопічними даними.
Таблиця Ю сп. | Вб ЇЇ 7/0 Вз ЇЇ 77777717 11111111 | (м
4-Е-РП СНг)зРИ с(СуСНгон 4-Е-РП СНг)зРИ С(СХСНг)ОРНТ
Приклад 5
КОН 0. дк Я цех. зі Бодя г
Пон Ї дин ря їх ж М є ух з шт Я
Її У Янв в мя во
Спи Слобе 4-(4-фторфеніл)-5-(4-піридил)-1-(2-«триметилсиліл)стоксиметил)-імідазол
Сп. за 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-«триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол
Сп.55 бОоо-иий гідрид нагрію (0,92г, 23ммоль) додали до розчину 5(4)-(4-фторфеніл)-4(5)-(4-піридил)імідазолу (5,50г, 2Зммоль) в ДМФ, який перемішували в атмосфері М2. Через 15хв було додано 2- (триметилсиліл)стоксимстилхлорид (4,07мл, 23ммоль) і суміш, яка утворилась в результаті, перемішували на протязі Згод, виливали в НгО, висушували (Мо5О) і концентрували під вакуумом. Отримане масло очищували колоночною хроматографією на силікагелі використовуючи як елюент етилацетат. Перший ізомер кристалізується з утворенням сполуки 5а: Ті-111-137С; Масс-спектр 370 (МНУ). Другий ізомер кристалізується з утворенням сполуки 5р: Т-62-642С; Масс-спектр 370 (МН).
Приклад 6
ЗКСН
Шк о ЩЕ -- й - р М
Вр сх, І д-ь р т
М. сяк 5-(4-фторфеніл)-2-йод-4-(4-піридил)-1-(2-«триметилсиліл)стоксиметил)-імідазол
Сп.б 2М н-бутиллітій/ТГФ (3,2мл) додали до розчину сполуки 50 (2,35г, 6,40ммоль) в ефірі (150мл), який перемішували при температурі -78"С. Через 1 год було додано йод (2,16г, 8,50ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 1 год. Далі було додано водний сульфіт натрію (100мл), і отриманий органічний шар промивали водою, висушували (Мд5Ой) і очищували колоночною хроматографією, при цьому утворилась сполука 5 у вигляді масла: Масс-спектр 496 (МНУ).
Приклад 7 вКсн зв - й т і до ї тт В ех! і
Медея 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-2-«триметилсиліл)етиніл-1-(2-«триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол
Сп.7
Триметилсилілацетилен (0,31мл), біс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (Хмол.9о) було додано до розчину сполуки 2 (0,60г, 1,20ммоль) в тріетиламіні (15мл) і отриману суміш перемішували при 70"С на протязі 18 год. Отриману суміш було охолоджено до кімнатної температури, і виділено твердий фільтрат. Цю тверду речовину промили тріетиламіном і комбінований органічний шар концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексайи (1:1), при цьому було отримано сполуку 7 в твердому вигляді: Т-128,3-129"С; Масс-спектр 466 (МНУ).
Приклад 8
Бедшиття ще; жа ї дн А ях, Ж ій Кк . М. шт 2-(2-хловініл)-5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-імідазол
Сп.8
ЗМ НС було додано до розчину сполуки 7 в етанолі і суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 5 год. Утворене реакційне вариво концентрували під вакуумом, нейтралізували бікарбонатом натрію і екстрагували етилацетатом. Далі оріалічиий шар концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 8 в твердому вигляді: Тї-185-877С; Масс-спектр 300 (МНУ).
Приклад 9
Кен 334
КЕ тн 7
С их р ОМ 19) (й Х-- ця
Ме 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол-2-карбоксальдегід
Сп.9 1,6М н-бутиллітій (ІЗмл, 21ммоль) додали до розчину сполуки 556 (7,10г, 19,2ммоль) в ТГФ, який перемішується при температурі -78"С. Через 15хв було додано ДМФ (2,0мл, 2бммоль) і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі 1 год і охолоджували водою. Цю суміш екстрагували етилацетатом і комбінований органічний екстракт концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку 9 в твердому вигляді: Т--42-457С; Массо-спектр 398(МН").
Приклад 10 вісн 43
Шо;
Бу ит / г | у/у7о о к
Ше М
Й дення
Ши Я: яти М ху-- ВІ
ТИН дви
М. й Ву 2-(2,2-диброметилеп-1-іл|-5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2-(триметилсиліл)етоксиметил)-імідазол
Сп.10
Трифенілфосфін (13,40г, 51,1ммоль) розчинили в метиленхлориді (З0Омл) і охолодили до - 10"С. Додали по краплинам розчин тетраброміду вуглецю (8,50г, 25,6ммоль), а потім розчин сполуки 9 (6,85г, 17,2ммоль) і триетиламіну (2,79мл, 20ммоль) в метиленхлориді. Цю суміш перемішували на протязі З0хв, виливали в ефір (500мл) і відфільтровували. Фільтрат концентрували під вакуумом, очищували колоночною хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент систему етилацетат':гексан (1:1), в результаті було отримано сполуку 10 в твердому вигляді: Тт-128-317С; Масс-спектр 554 (МНУ.
Приклад 11
Ко ше дет пф и и ок ух х шу М дк В. МИТИ ти М і
Мо ши ой 5(4)-(4-фторфеніл)-2-(3-гідрокси-3-феніл-пропін-1-іл)-4(5)-(4-піридил)імідазол
Сп.11 1,6М н-бутиллітій (5,0мл, 8,0ммоль) додали до розчину сполуки 10 (2,20г, 3, дО0ммоль) в ТГФ (50мл), який перемішується при температурі -78"С. Через З0хв було додано бензальдегід (0,40мл, 3,94ммоль) і цю суміш далі перемішували при температурі навколишнього середовища на протязі ЗОхв. Потім було додано воду, і утворений органічний шар концентрували під вакуумом і розчиняли в Меон (20мл) і 1М НСІ (20мл). Цю суміш перемішували на протязі 2 і од при 50"С і утворену суміш нейтралізували бікарбонатом натрію і екстраговано етилацетатом. Комбінований органічний шар висушували (Мо5О»й) і очищували на силікагелі, використовуючи як елюент етилацетат, в результаті було отримано сполуку 11 в твердому вигляді: Ті-193-947С; Масс-спектр 370 (МНУ).
Приклад 12 й 3) ут
То ший» в
Її Її '"'Х пе М М-оН її 5-4 рай М у виш З
М. ші 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-1-(2--триметилсиліл)етоксиметил)-2-оксиміноімідазол
Сп.12
Розчин гідрохлориду гідроксиламіну (0,09г, 1,3ммоль), бікарбонат натрію (0,11г, 1,3ммоль) і воду (5мл) додали до розчину сполуки 9 (0,50г, 1,2ммоль) в МеонН (5мл), який перемішується при кімнатній температурі.
Цю суміш перемішували на про і язі З год і виливали у воду. Твердий осад відфільтровували, висушували під вакуумом, в результаті було отримано головну сполуку 12 в твердому вигляді: Ті-212-137С; Масс-спектр 413 (МНУ).
Приклад 13
Ек нн
ЩО ще. я тр М, М-он ї4 й я М
Оу Н шщ
Мт 5-(4-фторфеніл)-4-(4-піридил)-2- імідазолоксим
Сп.13 0,5М НС (Змл) було додано до розчину сполуки 12 в МеоН (5мл). Цю суміш нагрівали з оберненим холодильником на протязі 2 год, потім нейтралізували бікарбонатом натрію і утворений осад відфільтровували. Тверду речовину перекристалізовували з Меон/Ннго, в результаті було отримано головну сполуку 13 в твердому вигляді: Т-318-207С; Масс-спектр 283 (МНУ).
Приклад 14 ит
ШЕ й ХУ р ій Ї 4 ешУ; я | І
Би:
Й дея и пи х. її що х р.
Е
2-(5-хлопентин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.14
Триетиламіий (5Омл), біс(ацетато)бісі(трифенілфосфін)паладій (ІІ) (0,71г, 0,95ммоль) і 5-хлоро-1-пентин (0,71мл, 6,70ммоль) і сполука З (1,62г, З3,35ммоль) перемішували з оберненим холодильником на протязі 16 год. Далі добавляли етилацетат і твердий осад видаляли фільтруванням. Шар фільтрату концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат-гексан (1:2), в результаті було отримано сполуку 14 в твердому вигляді: Ті-102-10426.
Приклад 15 І
Й АКТУ
КІ шо
Шк "ж й
Ї дю Л ї. ! и Мк З М-7 7 ве
НІ р нн
Оля 4-(4-фторфеніл)-2-(4-М-фенілкарбамоїлоксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.15
Фенілізоціамат (1їмл, 1,0ммоль) додали до розчину сполуки 4 (200мг, 0,50ммоль) в піридині, який перемішується. Цю суміш перемішували на протязі 4 год і виливали на лід. Твердий осад промивали водою і висушували, в результаті було отримано сполуку 15 в твердому вигляді: Ті-120-2426.
Приклад 16
Мет» г й ша там
Ї Ден и чо хо
ЇЇ Й! вл 2-(4-хлорбутин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.16
Трифенілфосфін (1,11г, 4,2З3ммолі.) і тетрахлорид вуглецю (0,41мл, 4,23ммоль) додали до розчину сполуки 4 (0,9г, 2,12ммоль) при кімнатній температурі Цю суміш перемішували на протязі 22 год, концентрували під вакуумом і очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему етилацетат:гексан (1:1), в результаті було отримано головну сполуку 16 в твердому вигляді: Т--132-3476.
Приклад 17
Й
-7
Ех 7 Х 7 т Ї "ТУ ши їх сту сн - й дисстнних і 3 ди М хх -М г СН ще КІ
Е7 а 2-(4-диметиламінобутин-1-іл)-4-(4-фторфеніл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридил)імідазол
Сп.17
Розчин сполуки 16 (208мг, 0,47ммоль) в 2М диметиламін/меон (1Омл) перемішували на протязі 18 год при кімнатній температурі і концентрували під вакуумом. Залишок очищували колоночною хроматографією, використовуючи як елюент систему метиленхлорид:Меон (19:1), в результаті було отримано головну сполуку 17 в твердому вигляді: Ті-115-1726.

Claims (32)

1. Заміщені імідазоли формули Кз Кк, М о-я. М Кк 1 ' (0) де Ві означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу) чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; Аг означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу) чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений Сч-4-алкілом; Аз означає водень, 2-(триметилсиліл)летоксиметил (далі СЕМ), Сі-5-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилсСз-5-алкілоксикарбонільну групу, арилСі-5-алкіл, заміщений арил Сі-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, Сі-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, Сі-5-алкіламіногрупу і ді-Сі--алкіламіногрупу), фталімідосС і -5-алкіл, аміносСі-5-алкіл, діаміно Сі- 5-алкіл, сукцинімідоСі-5-алкіл, Сі-5-алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, Сі-5-алкілкарбонілеС!-5-алкіл, арилоксикарбонілс 1-5-алкіл, гетероарилс 1-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; Ва означає -А-(СіНг)а-Х, де М, А означає вінілен, етинілен чи ,де А вибраний з групи, що включає водень, Сі-5-алкіл, феніл і фенілС -5-алкіл; д означає 0-9; Х вибраний з групи, що включає водень, гідроксигрупу, вініл, заміщений вініл (де один чи більше замісників вибрані з групи, що включає фтор, бром, хлор і йод), етиніл, заміщений етиніл (де замісники вибрані з одного чи більше в групі, що включає фтор, бром, хлор і йод), С1-5-алкіл, заміщений Сі-5-алкіл (де алкільні замісники вибрані з групи, що містить один чи більше Сі-5-алкокситригалогеналкіл, фталімідогрупу і аміногрупу), Сз-7-циклоалкіл, Сі- в-алкоксигрупу, заміщену Сі-5-алкоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, що містить фталімідогрупу і аміногрупу), фталімідооксигрупу, феноксигрупу, заміщену феноксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-в5-алкіл, галоген і Сі-5-алкоксигрупу), феніл, заміщений феніл (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-з-алкоксигрупу), арилСі-5-алкіл, заміщений арилс-5-алкіл (де арильні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-в-алкоксигрупу), арилгідроксиСі-5-алкіламіногрупу, Сі1-5- алкіламіногрупу, діСі--алкіламіногрупу, нітрильну групу, оксимну групу, бензилоксіаміногрупу, /С1-5- алкілоксіаміногрупу, фталімідогрупу, сукцинімідогрупу, Сі1--алкілкарбонілоксигрупу, фенілкарбонілоксигрупу, заміщену фенілкарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-5- алкоксигрупу), фенілС1-5-алкілкарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, галоген і Сі-в-алкоксигрупу), амінокарбонілоксигрупу, Сі-в-алкіламінокарбонілоксигрупу, дісСчі-в- алкіламінокарбонілоксигрупу, Сі1-5-алкоксикарбонілоксигрупу, заміщену алкоксикарбонілоксигрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить метил, етил, ізопропіл і гексил), феноксикарбонілоксигрупу, заміщену феноксикарбонілоксигрупу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить Сі-5-алкіл, Сі-5-алкоксигрупу і галоген), Сі-в-алкілтіогрупу, заміщену Сі-5-алкілтіогрупу (де алкільні замісники вибрані з групи, яка містить гідроксигрупу і фталімідогрупу), Сі-з-алкілсульфонільну групу, фенілсульфонільну групу, заміщену фенілсульфонільну групу (де фенільні замісники вибрані з групи, що містить бром, фтор, хлор, Сі-5-алкоксигрупу і трифторметильну групу); при умові: У, якщо А означає ; 4 означає 0 і Х означає Н, то Аз не може бути СЕМ; і їхні фармацевтично прийнятні солі для використання при лікуванні запальних хвороб.
2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Ні означає заміщений феніл і Р» означає піридин-2-іл, піридин-З-їіл, піридин-4-іл, піримідин-3-іл, фуран-2-іл, фуран-З-іл, тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, піридазин, триазин, тіазол, оксазол, піразол.
3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що Кі означає феніл і Р» вибраний з групи, яка містить З-піримідиніл, 2- фураніл, 3-фураніл, 2-тіофеніл, і 3-тіофеніл.
4. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що Р» означає З-піримідиніл.
5. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що Кі означає 4-фторфеніл і К» означає піридин-4-іл.
6. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що Нз означає водень, арилсС'-5-алкіл, заміщений арилсі-5-алкіл.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що Нз означає водень чи фенілсі-5-алкіл.
8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що А означає етинілен і д означає 0-5.
9. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що Х означає сукцинімідогрупу, гідроксигрупу, метил, феніл, Сі-5- алкілсульфонільну групу, Сз-є-циклоалкіл, Сі-з-алкілкарбонілоксигрупу, С1-х-алкоксигрупу, фенілкарбонілоксигрупу, Сі-в-алкіламіногрупу, дісСі-5-алкіламіногрупу чи нітрильну групу.
10. Заміщені імідазоли та їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з групи, яка містить 4-(4-фторфеніл)-2-(4-гідроксибутин- 1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(3-гідроксипропін-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-гідроксипентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, і 4-(4-фторфеніл)-2-(б-гідроксигексин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
11. 4-(4-фторфеніл)-2-(4-гідроксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол і його фармацевтично прийнятна сіль.
12. Заміщені імідазоли і їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з групи, яка містить 4-(4-фторфеніл)-2-(5- ціанопентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(4-диметиламінобутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(4-(фенілкарбонілокси)бутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(4-(метилкарбонілокси)бутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(3-циклопропін-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, і 4-(4-фторфеніл)-2-(5-(бутилсульфоніл)пентин- 1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
13. Заміщені імідазоли і їх фармацевтично прийнятні солі, вибрані з групи, яка містить 4-(4-фторфеніл)-2-(октин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-бутилтіопентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-фенілпентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-хлоропентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-гідроксипентин-1-іл)-1-(3-фталімідопропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(пентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, і 4-(4-фторфеніл)-2-(5-М-сукцинімідопентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
14. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить заміщені імідазоли формули |.
15. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить заміщені імідазоли формули І, в яких Х означає сукцинімідогрупу, гідроксигрупу, метил, феніл, Сі-5-алкілсульфонільну групу, Сз-вє-циклоалкіл, Сі1-5- алкілкарбонілоксигрупу, Сі-з--алкоксигрупу, фенілкарбонілоксигрупу, Сі-5-алкіламіногрупу, діСі-5-алкіламіногрупу чи нітрильну групу.
16. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить заміщені імідазоли, вибрані з групи, яка містить 4-(4-фторфеніл)-2-(4-гідроксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(3-гідроксипропін-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-(5-гідроксипентин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, і 4-(4-фторфеніл)-2-(б-гідроксигексин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
17. Фармацевтична композиція, що містить активний компонент і фармацевтично прийнятний носій чи розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент містить заміщені імідазоли 4-(4-фторфеніл)-2-(4- гідроксибутин-1-іл)-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
18. Спосіб лікування цитокінзалежних хвороб, який відрізняється тим, що ссавцям вводять ефективну дозу заміщених імідазолів формули |.
19. Спосіб лікування цитокінзалежних хвороб, який відрізняється тим, що ссавцям вводять ефективну дозу фармацевтичної композиції, в якій як активний компонент використовують заміщені імідазоли формули І.
20. Спосіб за п.18, який відрізняється тим, що сполуку вводять орально і ефективна доза складає 0,1-100 мг/кг щоденно.
21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що доза складає 0,1-50 мг/кг щоденно.
22. Спосіб лікування артриту, який відрізняється тим, що вводять ефективну дозу заміщених імідазолів формули
І.
23. Заміщені імідазоли формули ІЇ Я, Кк, М о» М Кк 1 І! де Ат означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-в-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу) чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці;
Аг означає гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений Сч1-4- алкілом; Аз означає водень, СЕМ, Сі-з-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилсі-5- алкілоксикарбонільну групу, арилсі-5-алкіл, заміщений арилес-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-в5-алкіл, Сі--алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, Сі-є-алкіламіногрупу і діСі--алкіламіногрупу), фталімідоСі-5-алкіл, аміноСі-5-алкіл, діаміноСі--алкіл, сукцинімідо Сі-5-алкіл, Сі1-5- алкілкарбонільну групу, арилкарбонільпу групу, Сі-з-алкілкарбоніл Сі--алкіл, арилоксикарбоніле-в5-алкіл, гетероарилс 1-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; Ав означає йод, хлор чи бром; і їхні фармацевтично прийнятні солі як проміжні сполуки для отримання заміщених імідазолів формули І.
24. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що Ні означає 4-фтофеніл і К2 означає З-піримідиніл чи 4-піридил.
25. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що Не означає йод.
26. Сполука за п. 25, яка відрізняється тим, що Нз означає водень, арилсСі-5-алкіл, заміщений арилс-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Сі-5-алкіл, Сі-5-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, Сі-5-алкіламіногрупу і діСі-5-алкіламіногрупу).
27. Заміщені імідазоли, вибрані з групи, яка містить 4-(4-фторфеніл)-2-йод-1-(3-фенілпропіл)-5-(4- піридиніл)імідазол, 4-(4-фторфеніл)-2-бром-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол, і 4-(4-фторфеніл)-2-хлор-1-(3-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)імідазол.
28. Спосіб отримання заміщених імідазолів формули І, який відрізняється тим, що сполуку формули ПІ Кз Кк, М оч в; М
1. ; (ПІ) де Ві означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу) чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; Аг означає феніл, заміщений феніл (де замісники вибрані з групи, що включає Сі-5-алкіл, галоген, нітрогрупу, трифторметильну групу і нітрильну групу) чи гетероарил, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці і необов'язково може бути заміщений Сч-4-алкілом; Аз означає водень, СЕМ, Сі-з-алкоксикарбонільну групу, арилоксикарбонільну групу, арилсі-5- алкілоксикарбонільну групу, арилсі-5-алкіл, заміщений арилес-5-алкіл (де арильні замісники незалежно вибрані з одного чи більше членів групи, яка включає Срі-з-алкіл, Сі-в-алкоксигрупу, галоген, аміногрупу, Сі-в- алкіламіногрупу і діСі--алкіламіногрупу), фталімідосСі-5-алкіл, аміносСі-5-алкіл, діаміноСі-в-алкіл, сукцинімідо Сі1-5- алкіл, Сі-з-алкілкарбонільну групу, арилкарбонільну групу, Сі-5- алкілкарбоніл Сі-5-алкіл, арилоксикарбонілс 1-5- алкіл, гетероарилес-5-алкіл, де гетероарил містить від 5 до 6 атомів в кільці; Ав, означає йод, хлор чи бром; вводять у взаємодію із сполукою формули ЇМ С(С)-(СНг)а-Х, (ІМ) де С(С) означає етиніленову групу, д означає 0-9, і Х означає водень, Сі-5-алкіл, заміщений Сі-5-алкіл, гідроксигрупу, феніл, заміщений феніл, аміногрупу, Сі1-5- алкіламіногрупу, нітрильну групу, вініл, етиніл, арилСі-5-алкіл, сукцинімідогрупу, фталімідооксигрупу і галоген, в присутності паладієвого з'єднувального агента, органічної основи і підходящого розчинника, при таких умовах реакції, які дозволяють отримати сполуку формули І.
29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що паладієвий з'єднувальний агент вибирають з групи, що включає біс(ацето)біс(трифенілфосфін)паладій (І), хлорид біс(трифеніл-фосфін)паладію, біс(ацетонітрил)хлоронітропаладій (І), біс-(ацетонітрил)дихлоронітропаладій (1) і біс(бензонітрил)дихлоронітропаладій (ІІ).
30. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що як органічну основу використовують триетиламін.
31. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що як сполуку формули ІІ використовують 4-(4-фторфеніл)-2-йод-1- (З-фенілпропіл)-5-(4-піридиніл)-імідазол, і як сполуку формули ІІ використовують 3-бутин-3-ол.
32. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що як підходящий розчинник використовують метиленхлорид, а як реакційні умови використовують нагрівання в метиленхлориді з зворотним холодильником.
UA99105811A 1997-04-24 1998-04-17 Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases UA65572C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4425297P 1997-04-24 1997-04-24
PCT/US1998/007910 WO1998047892A1 (en) 1997-04-24 1998-04-17 Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA65572C2 true UA65572C2 (en) 2004-04-15

Family

ID=21931339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99105811A UA65572C2 (en) 1997-04-24 1998-04-17 Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5965583A (uk)
EP (1) EP1028954B1 (uk)
JP (1) JP2001522357A (uk)
KR (1) KR100568438B1 (uk)
CN (1) CN1211381C (uk)
AR (1) AR012594A1 (uk)
AT (1) ATE244234T1 (uk)
AU (1) AU7138298A (uk)
BR (1) BR9808998A (uk)
CA (1) CA2297176A1 (uk)
DE (1) DE69816109T2 (uk)
DK (1) DK1028954T3 (uk)
ES (1) ES2202840T3 (uk)
HU (1) HUP0002842A3 (uk)
IL (1) IL132318A0 (uk)
NO (1) NO318937B1 (uk)
NZ (1) NZ500447A (uk)
PL (1) PL191111B1 (uk)
PT (1) PT1028954E (uk)
RU (1) RU2222534C2 (uk)
TR (1) TR199902622T2 (uk)
UA (1) UA65572C2 (uk)
WO (1) WO1998047892A1 (uk)
ZA (1) ZA983451B (uk)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
UA65572C2 (en) 1997-04-24 2004-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases
JP2002504909A (ja) 1997-06-13 2002-02-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規な置換ピラゾールおよびピラゾリン化合物
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6362193B1 (en) 1997-10-08 2002-03-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkenyl substituted compounds
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
WO1999032121A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
TR200003472T2 (tr) 1998-05-22 2001-09-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni 2-alkil ikameli imidazol bileşikler
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
CA2346665A1 (en) 1998-10-07 2000-04-13 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for stroke management
AU1909200A (en) 1998-11-04 2000-05-22 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
ATE374026T1 (de) * 1999-03-25 2007-10-15 Mitsubishi Pharma Corp Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose
US6291457B1 (en) * 1999-07-01 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
DE60111417T2 (de) * 2000-10-18 2006-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituierte imidazole, die sich für die behandlung entzündlicher krankheiten eignen
AU2002224417A1 (en) * 2000-10-18 2002-04-29 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
MXPA03008727A (es) * 2001-03-26 2004-07-30 Johnson & Johnson Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol tetrasubstituidos y estructuras cristalinas novedosas de los mismos.
EP1508569A3 (en) * 2001-03-26 2005-09-14 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2451955C (en) 2001-06-26 2015-09-29 Abgenix, Inc. Antibodies to opgl
AU2002324625B2 (en) * 2001-08-07 2008-05-08 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
KR20020009532A (ko) * 2001-11-13 2002-02-01 (주)쎌믹스 류코트리엔 합성 억제용 조성물
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
HRP20020453A2 (en) 2002-05-23 2003-12-31 Pliva D D 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
WO2004004725A2 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases
CN101899006B (zh) * 2002-08-19 2013-11-06 劳洛斯治疗公司 2，4，5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
DK2213685T3 (en) 2002-09-06 2014-03-03 Medarex Llc Therapeutic anti-IL-1R1 monoclonal antibody
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
JP4617299B2 (ja) * 2003-03-03 2011-01-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ｐ３８阻害剤及びその使用法
US7429378B2 (en) * 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US7553827B2 (en) * 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US20040229878A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
WO2005000405A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania P38 kinase inhibitor compositions and methods of use
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
US8969372B2 (en) * 2003-11-14 2015-03-03 Aptose Boisciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
WO2005063716A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080119498A1 (en) * 2004-12-06 2008-05-22 Masatomo Kato Therapeutic Agent for Pruritus Comprising P38 Map Kinase Inhibitor as the Active Ingredient
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
AU2006250809B2 (en) * 2005-05-25 2011-05-12 Lorus Therapeutics Inc. 2-indolyl imidazo(4,5-D)phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
CN101484575B (zh) 2005-06-08 2013-10-02 森托科尔公司 用于眼变性的细胞疗法
JP5131990B2 (ja) * 2006-01-31 2013-01-30 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤およびその使用方法
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
CN101952415B (zh) 2007-07-31 2017-06-27 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
CN107574142B (zh) 2007-11-27 2021-07-06 生命扫描有限公司 人胚胎干细胞的分化
US8986696B2 (en) * 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
US20090162351A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase
WO2009105570A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
JP5734183B2 (ja) 2008-06-30 2015-06-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 多能性幹細胞の分化
BRPI0919885A2 (pt) 2008-10-31 2015-08-11 Centocor Ortho Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embrionárias humanas para a linhagem endócrina pancreática
CA2742267C (en) 2008-10-31 2019-06-04 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
AU2009316583B2 (en) 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
EP2456862A4 (en) 2009-07-20 2013-02-27 Janssen Biotech Inc DIFFERENTIATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
RU2540021C2 (ru) 2009-07-20 2015-01-27 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка эмбриональных стволовых клеток человека
RU2586506C2 (ru) 2009-12-23 2016-06-10 Янссен Байотек, Инк. Дифференцировка человеческих эмбриональных стволовых клеток
CN102741395B (zh) 2009-12-23 2016-03-16 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
AU2011223900A1 (en) 2010-03-01 2012-09-13 Janssen Biotech, Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
MX351515B (es) 2010-05-12 2017-10-17 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas.
US9528090B2 (en) 2010-08-31 2016-12-27 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA2809305C (en) 2010-08-31 2019-06-11 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
AU2011296381B2 (en) 2010-08-31 2016-03-31 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
AU2012355698B2 (en) 2011-12-22 2018-11-29 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells into single hormonal insulin positive cells
EP2799537B1 (en) 2011-12-28 2021-09-22 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
KR20140131999A (ko) 2012-03-07 2014-11-14 얀센 바이오테크 인코포레이티드 만능 줄기 세포의 증폭 및 유지를 위한 한정 배지
CN108103006A (zh) 2012-06-08 2018-06-01 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
JP6529440B2 (ja) 2012-12-31 2019-06-12 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 膵内分泌細胞への分化のためのヒト多能性細胞の懸濁及びクラスタリング
KR102084561B1 (ko) 2012-12-31 2020-03-04 얀센 바이오테크 인코포레이티드 췌장 내분비 세포로의 분화를 위한 공기-액체 계면에서의 인간 배아 줄기세포의 배양
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
KR102036780B1 (ko) 2012-12-31 2019-10-25 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Hb9 조절제를 사용하는 인간 배아 줄기세포의 췌장 내분비 세포로의 분화
CA2903866A1 (en) 2013-03-20 2014-09-25 Aptose Biosciences Inc. 2-substituted imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
US20150104392A1 (en) 2013-10-04 2015-04-16 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer
US10813920B2 (en) 2013-11-14 2020-10-27 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
CA2949056A1 (en) 2014-05-16 2015-11-19 Janssen Biotech, Inc. Use of small molecules to enhance mafa expression in pancreatic endocrine cells
EP3708156A1 (en) 2014-05-16 2020-09-16 Atriva Therapeutics GmbH Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections
US20170266173A1 (en) * 2014-08-25 2017-09-21 Bing Hui Wang Mapk inhibitors
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CA3128468A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd
CA3081261A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
WO2020035482A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
BR112023001007A2 (pt) 2020-07-20 2023-03-28 Annexon Inc Inibidores de fatores do complemento e usos dos mesmos
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004648B1 (de) * 1978-04-11 1982-08-25 Ciba-Geigy Ag Neue Mercaptoimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Mercaptoimidazolderivate zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
GR75287B (uk) * 1980-07-25 1984-07-13 Ciba Geigy Ag
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US5656762A (en) * 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
UA65572C2 (en) 1997-04-24 2004-04-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
TR199902622T2 (xx) 2000-05-22
EP1028954B1 (en) 2003-07-02
RU2222534C2 (ru) 2004-01-27
KR100568438B1 (ko) 2006-04-07
NO995095L (no) 1999-12-09
HUP0002842A3 (en) 2002-01-28
DK1028954T3 (da) 2003-10-27
US6521655B1 (en) 2003-02-18
PL191111B1 (pl) 2006-03-31
US5965583A (en) 1999-10-12
NO318937B1 (no) 2005-05-30
AU7138298A (en) 1998-11-13
ZA983451B (en) 1999-10-25
JP2001522357A (ja) 2001-11-13
PT1028954E (pt) 2003-11-28
WO1998047892A1 (en) 1998-10-29
EP1028954A1 (en) 2000-08-23
CN1253558A (zh) 2000-05-17
ES2202840T3 (es) 2004-04-01
AR012594A1 (es) 2000-11-08
NZ500447A (en) 2001-09-28
PL336758A1 (en) 2000-07-17
BR9808998A (pt) 2000-08-08
DE69816109D1 (de) 2003-08-07
CN1211381C (zh) 2005-07-20
ATE244234T1 (de) 2003-07-15
NO995095D0 (no) 1999-10-19
KR20010020204A (ko) 2001-03-15
CA2297176A1 (en) 1998-10-29
HUP0002842A2 (hu) 2001-06-28
DE69816109T2 (de) 2004-04-22
IL132318A0 (en) 2001-03-19
US6214830B1 (en) 2001-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA65572C2 (en) Substituted imidazoles, intermediate compounds for the preparation thereof, a method for the preparation of substituted imidazoles and a method for the treatment of inflammatory diseases
US6040320A (en) 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
WO1998047899A1 (en) Substituted pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammatory diseases
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
KR20010089805A (ko) 치환된 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘,및 관련 약제학적 조성물 및 방법
WO2004108086A2 (en) HYDANTOIN DERIVATIVES AS INHIBITORS OF TUMOR NECROSIS FACTOR-α CONVERTING ENZYME (TACE)
US6147096A (en) Substituted pyrrolobenzimidazoles for treating inflammatory diseases
US6562843B1 (en) Substituted 3-pyridyl-4-arylpyrroles, and related therapeutic and prophylactic methods
EP1487842B1 (en) An optically acitve pyridine derivative and a medicament containing the same
JP4571631B2 (ja) イミダゾール誘導体ｉｉｉ
EP1337526B1 (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
IE51498B1 (en) Novel polyazaheterocyclic compounds,process for their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
CZ376999A3 (cs) Substituované imidazoly užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění
AU2006202900A1 (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
MXPA99009811A (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
CZ20004428A3 (cs) Cyklopentanon dihydropyridinové sloučeniny užitečné jako látky otevírající draslíkové kanály