KR20010020204A - 염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸 - Google Patents

염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸 Download PDF

Info

Publication number
KR20010020204A
KR20010020204A KR1019997009785A KR19997009785A KR20010020204A KR 20010020204 A KR20010020204 A KR 20010020204A KR 1019997009785 A KR1019997009785 A KR 1019997009785A KR 19997009785 A KR19997009785 A KR 19997009785A KR 20010020204 A KR20010020204 A KR 20010020204A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
substituted
group
phenyl
Prior art date
Application number
KR1019997009785A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100568438B1 (ko
Inventor
비어즈스콧에이.
말로이엘리자베쓰
와쳐마이클피.
유웨이
Original Assignee
오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 filed Critical 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Publication of KR20010020204A publication Critical patent/KR20010020204A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100568438B1 publication Critical patent/KR100568438B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 일련의 화학식 I의 치환된 이미다졸, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증성 사이토킨의 과생성을 억제하고 염증성 사이토킨의 과생성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
화학식 I

Description

염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸{Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases}
본 발명은 일련의 치환된 이미다졸, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조에 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증성 사이토킨, 특히 TNF-α 및 IL-1β의 과생성을 억제한다. 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 패혈증성 쇽, 골다공증 및 골관절염과 같은 염증성 사이토킨의 과생성과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
발명의 배경
염증성 사이토킨인 IL-1β 및 TNF-α는 류마티스성 관절염과 같은 다수의 염증성 질환에 중요한 역할을 한다(참조: C. Dinarello et al., Inflammatory cytokines: Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor as Effector Molecules in Autoimmune Diseases Curr. Opin. Immunol. 1991, 3, 941-48). 관절염은 수백만의 사람을 감염시키는 염증성 질환이며, 인체의 임의의 관절을 공격할 수 있다. 이의 증상은 감염된 관절의 경미한 동통 및 염증에서부터 극심하고 쇠약시키는 동통 및 염증까지 있다. 당해 질환이 주로 고령자와 관련이 있다고는하나, 성인에게 제한되지 않는다. 가장 통상적인 관절염 요법은 증상을 경감시키는 비스테로이드성 소염제(NSAID)를 사용하는 것이다. 그러나, 이들이 널리 사용됨에도 불구하고, 많은 환자들은 장기간에 걸쳐 질환을 치료하는데 필요한 용량을 견뎌낼 수 없다. 또한, NSAID는 내재하는 원인을 발생시키지 않으면서 질환의 증상을 치료할 뿐이다. 메토트렉세이트, 금염, D-펜실아민 및 프레드니손과 같은 다른 약물이 환자가 NSAID에 반응을 보이지 않을 때 종종 사용된다. 또한 이러한 약물은 상당한 독성이 있으며, 이들의 작용 기전은 알려지지 않고 있다.
IL-1β에 대한 수용체 길항제 및 TNF-α에 대한 단클론 항체는 소규모의 생체 임상 실험에서 류마티스성 관절염의 증상을 감소시키는 것을 보여준다. 단백질계 요법 이외에, 이러한 사이토킨의 생성을 억제하고 동물 관절염 모델에서 활성이 증명된 소분자 제제가 있다(참조: J.C. Boehm et al., 1-Substituted 4-Aryl-5-pyridinylimidazoles: A New Class of Cytokine Suppressive Drugs With Low 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhitory Potency, J. Med. Chem., 1996, 39, 3929-37). 이들 소분자 제제 중에서, SB 203580이 LPS 자극된 사람 단핵구 세포선에서 TNF-α 및 IL-1의 생성을 50 내지 100nM의 IC50값으로 감소시키는데 유효함이 증명되었다(참조: J. Adams et al., Imidazole Derivatives And Their Use as Cytokine Inhibitor, 국제특허원 WO 제93/14081호, 1993, 7. 23.). 이러한 시험관내 시험 이외에, SB 203580은 래트와 마우스에서 염증성 사이토킨의 생성을 15 내지 25mg/kg의 IC50값으로 억제한다(참조: A.M. Badger, et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacological and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61). SB 203580에 대한 사람 데이터는 현재 입수되지 않지만, TNF-α에 대한 단클론 항체는 류마티스성 관절염의 치료에 효능이 있음이 증명되었다(참조: M.J. Elliot et al., Treatment of Rheumatoid Arthritis with Chimeric Monoclonal Antibodies to Tumor Necrosis Factor α, Arthritis Rheum. 1993 36, 1681-90). SB 203580의 동물 모델에서의 경구 활성 및 효력으로 인해, 연구자들은 이러한 특성을 갖는 화합물이 실용적인 류마티스성 관절염 치료제로서 효력이 있음을 제안하고 있다(참조: A.M. Badger, et al., Pharmacological Profile of SB 203580, A Selective Inhibitor of Cytokine Suppressive Binding Protein/p38 Kinase, in Animal Models of Arthritis, Bone Resorption, Endotoxin Shock and Immune Function, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1996, 279, 1453-61).
SB 203580 및 기타 소분자 제제는 세린/트레오닌 키나제 p38(다른 연구자들은 이 효소를 CSBP로 지칭함에 유의해야 할 것이다)의 활성을 200nM의 IC50으로 억제함으로써 염증성 사이토킨의 생성을 감소시킨다[참조: D. Griswold et al., Pharmacology of Cytokine Suppressive Anti-inflammatory Drug Binding Protein(CSPB), A Novel Stress-Induced Kinase, Pharmacology Communications, 1996, 7, 323-29]. 당해 키나제의 정확한 기전은 알려져 있지 않지만, TNF-α의 생성 및 TNF-α 수용체와 관련된 시그널화 반응 둘 다에 관여한다.
발명의 요지
본 발명의 신규 화합물은 시험관내에서 p-38의 활성을 나노몰 범위로 억제한다. 또한, 당해 화합물은 시험관내에서 TNF-α와 IL-1β의 분비를 나노몰 범위로 억제한다. 동물 모델에서 류마티스성 관절염의 억제 뿐만 아니라 LPS 유발된 TNF-α를 억제하는 것으로 나타난다. 이러한 활성 범위에 있어서, 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 패혈증성 쇽, 골다공증, 골관절염, 신경병성 동통, HIV 복제, HIV 치매, 바이러스성 심근염, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 치근막 질환, 재발협착증, 원형탈모증, HIV 감염 또는 AIDS에서의 T-세포 고갈, 건선, 급성 췌장염, 동종이식편 거부, 폐의 알러지성 염증, 동맥경화증, 다발성 경화증, 악액질, 알쯔하이머병, 발작, 크론병, 허혈, 울혈성 심부전증, 폐 섬유종, 간염, 교아종, 길랑-바레 증후군 및 전신성 홍반성 루푸스를 포함하는 각종 사이토킨 관련 질환의 치료에 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
R2는 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이며,
R4는 -(A)-(CH2)q-X[여기서, A는 비닐렌, 에티닐렌 또는(여기서, R5는 수소, C1-5알킬, 페닐 및 페닐C1-5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고; q는 0 내지 9이며; X는 수소, 하이드록시, 비닐, 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 비닐, 에티닐, 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 에티닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, C1-5알콕시, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알콕시, 프탈이미도옥시, 펜옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 펜옥시, 페닐, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, 아릴C1-5알킬, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 아릴하이드록시C1-5알킬 아미노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 니트릴, 옥심, 벤질옥시이미노, C1-5알킬옥시이미노, 프탈이미도, 석신이미도, C1-5알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐카보닐옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐C1-5알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-5알킬아미노카보닐옥시, 디C1-5알킬아미노카보닐옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알콕시카보닐옥시, 펜옥시카보닐옥시, C1-5알킬, C1-5알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 펜옥시카보닐옥시, C1-5알킬티오, 하이드록시 및 프탈이미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알킬티오, C1-5알킬설포닐, 페닐설포닐 및 브롬, 불소, 염소, C1-5알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
단 A가인 경우, q는 0이고 X는 H이며 R3은 SEM이 아니다]이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 화학식 I의 화합물을 사용하여 사이토킨 매개 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 이외에, 본 발명은 화학식 II의 중간체 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 이러한 중간체는 화학식 I의 화합물의 제조에 유용하며 다음과 같다:
상기식에서,
R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
R2는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이며,
R6은 요오드, 염소 또는 브롬이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
이러한 방법은 화학식 III의 화합물을 팔라듐 커플링제, 적합한 용매 및 유기 염기의 존재하에 및 화학식 I의 화합물이 제조되도록 하는 반응 조건하에 화학식 IV의 화합물과 접촉시킴을 포함한다.
C(C)-(CH2)q-X
상기식에서,
R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
R2는 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이고,
R6은 요오드, 염소 또는 브롬이고,
q는 0 내지 9이며,
X는 수소, C1-5알킬, 치환된 C1-5알킬, 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노, C1-5알킬아미노, 니트릴, 비닐, 에티닐 아릴C1-5알킬, 석신이미도, 프탈이미도옥시 및 할로겐이다.
발명의 상세한 설명
본 발명을 기술하는데 사용되는 용어는 당해 기술분야의 숙련가에게 통상적으로 사용되고 공지되어 있다. 그러나, 다른 의미를 가질 수 있는 용어를 정의한다. 용어 "FCS"는 태아 송아지 혈청을 나타내고, "TCA"는 트리클로로아세트산을 나타내고, "RPMI"는 로스웰 파크 메모리아 인스트루먼트[Roswell Park Memoria Inst.(Sigma cat # R0833)]로부터 입수한 배지를 나타낸다. "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 있는 경우, 치환체들이 상이할 수 있음을 의미한다. 용어 "알킬"은 직쇄, 사이클릭 및 측쇄 알킬 그룹을 지칭하고, "알콕시"는 알킬이 앞에서 정의한 바와 같은 O-알킬을 의미한다. 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 원소가 헤테로 원자인 5 또는 6원 방향족 환을 지칭한다. 적합한 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황이 있다. 5원 환의 경우에 헤테로아릴은 하나의 황, 산소 또는 질소원자를 함유할 것이고, 또한 3개 이하의 추가의 질소를 함유할 수 있다. 6원 환에 있어서 헤테로아릴은 3개 이하의 질소를 함유할 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 예는 피리딘-2일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리다진, 트리아진, 티아졸, 옥사졸, 피라졸 등이 있다. "SEM"은 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸을 지칭하고, "LDA"는 리튬 디이소프로필아미드를 지칭힌다. 기호 "Ph"는 페닐을 지칭하고, "PHT"는 프탈이미도를 지칭하고, "아릴"은 페닐 및 나프틸과 같은 단일 및 융합된 방향족 환을 포함한다. 기호 C(C)는 에티닐렌 그룹을 나타내고, 기호 (CH)2는 비닐렌 그룹을 나타낸다. 용어 "반응 조건"은 온도와 같은 물리적 매개변수를 포함한다.
본 발명에서 사용된 바와 같이 용어 "사이토킨"은 단백질 TNF-α 및 IL-1β를 지칭한다. 사이토킨 관련 질환은 사이토킨의 과생성이 질환의 증상을 야기하는 사람 및 기타 포유동물의 질환이다. 사이토킨 TNF-α 및 IL-1β의 과생성은 많은 질환과 관련이 있어왔다. 이러한 사이토킨 관련 질환은, 이로서 제한되는 것은 아니나, 류마티스성 관절염, 염증성 대장 질환, 패혈증성 쇽, 골다공증, 골관절염, 신경병성 동통, HIV 복제, HIV 치매, 바이러스성 심근염, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 치근막 질환, 재발협착증, 원형탈모증, HIV 감염 또는 AIDS에서의 T-세포 고갈, 건선, 급성 췌장염, 동종이식편 거부, 폐의 알러지성 염증, 동맥경화증, 다발성 경화증, 악액질, 알쯔하이머병, 발작, 크론병, 허혈, 울혈성 심부전증, 폐 섬유종, 간염, 교아종, 길랑-바레 증후군 및 전신성 홍반성 루푸스가 있다. 용어 "유효량"은 사이토킨 매개 질환을 앓고 있는 포유동물에서 검출될 수 있는 TNFα 및/또는 IL-1β의 양을 감소시키는 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다. 또한, 용어 "유효량"은 사이토킨 관련 질환의 증상을 저하시키는 화학식 I의 화합물의 양을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 다음 반응식으로 제조될 수 있으며, 일부 반응식은 하나 이상의 본 발명의 양태를 제시한다. 이들 경우에 있어서, 반응식의 선택은 당해 기술분야의 숙련가의 능력내에서 판단하는 것이다.
A가 에티닐렌인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 반응식 1을 사용할 수 있다. 반응식에 대한 출발물질은 1a 형태의 4,5-이치환된 이미다졸이다. 치환된 이미다졸은 공지된 과정에 따라 제조할 수 있고, 본 발명의 화합물의 치환체 R1및 R2는 중간체 1a의 치환체에 따라 결정한다. 중간체 1a를 DMF와 같은 불활성 용매 중에서 실온에서 약 30분 내지 1시간 동안 NaH와 같은 염기로 처리한다. 일단 음이온 형성이 완료되면, 펜에틸 클로라이드와 같은 알킬화제를 가하고 반응 혼합물을 약 60 내지 100℃에서 약 2 내지 4시간 동안 교반하여 중간체 1b1및 1b2를 수득한다. 이들 중간체는 이 단계에서 분리하여 하나의 이성체가 우세한 최종 생성물이 생성되게 한다. 최종 생성물을 분리할 수 있으나 1b1및 1b2를 분리하여 보다 높은 수율의 생성물을 수득한다. 또는, 중간체 1b1및 1b2는 WO 제96/21452호, "사이토킨으로서 유용한 1,4,5-삼치환된 이미다졸 화합물"에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
중간체 1b2는 THF와 같은 불활성 용매 중에서 LDA와 같은 강염기로 -78℃에서 약 30분 동안 처리한다. 요오드 또는 브롬과 같은 할로겐 원자 공급원을 형성된 음이온에 가하고 이 혼합물을 30분 내지 1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시켜 W가 요오드인 중간체 1c를 수득한다. 1c를 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서 환류하에 비스(아세테이토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II와 같은 팔라듐 커플링제, 3-부틴-1-올과 같은 치환된 에티닐 화합물 및 트리에틸아민과 같은 유기 염기로 처리하여 1d 형태의 본 발명의 화합물을 수득한다. 또는, 1c를 다른 팔라듐 커플링제로 처리할 수 있다. 제제는 팔라듐 II 구성요소이어야 하고, 이로서 제한되는 것은 아니나, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 비스(아세토니트릴)클로로니트로팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)-디클로로니트로팔라듐(II) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II)이 있다. 또한 요오드화구리와 같은 구리 촉매의 촉매량은 반응 속도를 증가시키고/시키거나 반응 온도를 환류 온도에서 실온으로 저하시키기 위해서 가할 수 있다.
반응식 1은 A가 에티닐렌, n이 1, q가 2, X가 하이드록시, R1이 1,3-피리미딘-4-일, R2가 4-클로로페닐 및 R3이 펜에틸인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되나, 당해 반응식은 다른 생성물을 제조하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, R3을 변형시키기 위해서 알킬화제를 또 다른 알킬화제 또는 아실화제로 대체할 수 있다. R3이 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알콕시카보닐, C1-5알킬카보닐 및 아릴카보닐인 화합물을 제조하기 위해서 반응식 1에서 벤질 클로라이드를 아실화제로 대체한다. 예를 들면, R3이 벤조일, 벤조일 클로라이드인 화합물을 제조하기 위해서 벤질 클로라이드를 대체한다. R3이 치환된 아릴C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 치환된 아미노C1-5알킬 및 C1-5알킬인 화합물이 바람직한 경우, 벤질 클로라이드를 임의의 여러 알킬화제로 대체할 수 있다. 예를 들면, R3이 치환된 아미노C1-5알킬, 1-브로모-3-디메틸아미노프로판인 화합물을 제조하기 위해서 펜에틸 클로라이드를 대신 사용할 수 있다.
X 및 q를 변형시키기 위해서, 다수의 공지된 치환된 에티닐렌 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 3-부틴-1-올을 프로파질 클로라이드로 대체하는 경우, q가 1이고 X가 Cl인 화합물을 제조할 수 있다. q가 0 내지 9이고, X가 C1-5알킬, 치환된 C1-5알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아미노, C1-5알킬아미노, 니트릴, 비닐, 에티닐 아릴C1-5알킬, 석신이미도, 프탈이미도옥시 및 할로겐인 화합물은 이러한 방법으로 모두 제조할 수 있다.
반응식 2는 A가 비닐렌인 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 중간체 1a가 이 반응식에서 출발물질이며, DMF와 같은 불활성 용매 중에서 NaH와 같은 염기로 실온에서 약 30분 내지 1시간 동안 처리한다. 일단 음이온 형성이 완결되면 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드를 실온에서 가하고 약 3 내지 5시간 동안 교반하여 중간체 2a1및 2a2를 수득한다. 반응식 1에서와 같이 이성체를 이 단계에서 분리한다. 중간체 2a2를 THF와 같은 불활성 용매 중에서 -78℃에서 약 1시간 동안 n-부틸리튬과 같은 강염기로 처리한다. 요오드와 같은 할로겐 공급원을 가하고 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반하여 중간체 2b를 수득한다. 2b를 약 70℃에서 18 내지 24시간 동안 비스(아세테이토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II와 같은 팔라듐 커플링제, 트리메틸실릴아세틸렌 및 트리에틸아민으로 처리하여 에티닐 중간체 2c를 수득한다. 이 중간체는 EtOH와 같은 알콜성 용매 중에서 환류하에 약 3 내지 6시간 동안 수성 HBr로 처리하여 A가 비닐이고 X가 Br인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
A가 비닐렌인 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 반응식 3에 나타낸다. 이 반응식의 출발점은 중간체 2a2를 THF와 같은 불활성 용매 중에서 약 -78℃에서 불활성 대기하에 약 15 내지 30분 동안 n-BuLi와 같은 염기로 처리하는 것이다. DMF를 가하고 이 혼합물을 주위 온도에서 약 1 내지 5시간 동안 교반하여 알데하이드 중간체 3a를 수득한다. 3a를 트리페닐포스핀과 사브롬화탄소로부터 형성된 비티히 시약(Wittig reagent), 트리에틸아민 및 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매로 처리하여 비닐 화합물 3b를 수득한다. 이 화합물을 HCl과 같은 수성 산으로 거의 실온에서 몇 시간에 걸쳐 처리하여 2-치환된 유도체 3c를 수득할 수 있다.
공지된 비티히 시약이 다양하기 때문에 A가 비닐인 본 발명의 많은 화합물은 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, A가 비닐렌이고, q가 1이며, X가 비닐인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 반응식 3에서 사용된 비티히 시약을 트리페닐포스핀과 알릴 브로마이드로부터 제조된 비티히 시약으로 대체한다. q가 1 내지 9이고, X가 에티닐, 비닐, 치환된 비닐, C1-5알킬, 치환된 C1-5알킬, 사이클로알킬, 페닐, 아라C1-5알킬, C1-5알킬아미노 및 니트릴인 화합물은 이 반응식에 따라 제조할 수 있다.
A가 비닐렌인 화합물 이외에 반응식 3은 A가 에티닐렌이고 X가 하이드록시 치환된 아릴알킬인 화합물에 제조하는데 사용할 수 있다. 3c를 THF와 같은 불활성 용매 중에서 -78℃에서 n-BuLi와 같은 염기로 처리한 다음 벤즈알데하이드로 처리하여 목적 생성물 3d를 수득한다.
A가인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서, R5가 수소인 경우, 반응식 4를 사용한다. 중간체 3a를 MeOH와 같은 불활성 용매 중에서 약 3 내지 6시간 동안 실온에서 하이드록실아민으로 처리하여 중간체 4a를 수득한다. 4a의 SEM 그룹은 알콜성 용매 중에서 환류하에 약 4시간 동안 수성 산으로 처리하여 제거함으로써 목적 생성물 4b를 수득할 수 있다. R5가 C1-5알킬, 페닐, 페닐C1-5알킬인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 하이드록실아민을 O-벤질하이드록실아민과 같은 공지된 상응하는 O-치환된 하이드록실아민으로 대체할 수 있다.
X가 C1-5알킬티오, 치환된 C1-5알킬티오, C1-5알킬설포닐, 페닐설포닐 및 치환된 페닐설포닐인 본 발명의 화합물은 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 1c를 5-클로로-1-펜틴 및 앞서 기술한 바와 같은 팔라듐 커플링제로 처리하여 화합물 5a를 수득한다. 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서 실온에서 클로라이드를 2-머캅토에탄올과 같은 친핵성제로 대체하여 티올 5b를 수득한다. 5b를 MeOH와 같은 불활성 용매 중에서 실온에서 3 내지 6시간에 걸쳐 수성 옥손으로 처리하여 설폰 화합물 5c를 수득한다.
X가 C1-5알콕시카보닐옥시인 본 발명의 화합물을 제조하기 위해서 화합물 1d를 반응식 6에 나타낸 바와 같이 사용할 수 있다. 화합물 1d를 실온에서 불활성 용매 중에서 메틸 클로로포름에이트와 같은 아실화제 및 온화한 염기로 처리하여 화합물 6a를 수득한다. 이 방법은 X가 C1-5알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, 페닐C1-5알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-5알킬아미노카보닐옥시, 디C1-5알킬아미노카보닐옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 치환된 C1-5알콕시카보닐옥시, 펜옥시카보닐옥시 및 치환된 펜옥시카보닐옥시인 본 발명의 화합물을 제조하는데 메틸 클로로포름에이트를 공지된 아실화제로 대체함으로써 사용할 수 있다. 예를 들면, X가 메틸아미노카보닐옥시인 화합물을 제조하기 위해서 메틸 클로로포름에이트를 메틸 이소사아네이트로 대체한다.
X가 할로겐인 화합물은 반응식 6에 나타낸 바와 같이 1d를 사용하여 합성할 수 있다. 화합물 1d를 실온에서 트리포스핀과 사염화탄소와 같은 할로겐으로 처리하여 화합물 6b를 수득한다. 6b를 실온에서 디에틸아민과 같은 친핵성제로 처리하여 화합물 6c를 수득한다.
청구된 화합물들은 TNF-α 및 IL-1β 억제제로서 유용하지만, 일부 화합물은 다른 화합물보다 활성이 크고 바람직하거나 특히 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
가 있다.
특히 바람직한 "R1"은 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 페닐 치환체는 할로겐 또는 니트릴이다)이다.
특히 바람직한 "R2"는 피리드-4-일, 피리미딘-4-일 및 2-부틸-피리딘-4-일이다.
특히 바람직한 "R3"은 수소, (CH2)3Ph 및 (CH2)3PHT이다.
특히 바람직한 "A"는 비닐렌 및 에티닐렌이다.
특히 바람직한 "q"는 0 내지 6이다.
특히 바람직한 "X"는 수소, 하이드록실, 염소, 니트릴, 사이클로펜틸, C1-5알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, 페닐C1-5알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-5알킬아미노카보닐옥시 및 디C1-5알킬아미노카보닐옥시이다.
화학식 I의 화합물은 염증성 사이토킨, 특히 TNF-α의 과생성과 관련된 질환이 있는 환자(사람 및 기타 영장류)를 치료하기 위한 약제학적 조성물에 사용할 수 있다. 바람직한 경로는 경구투여이나, 화합물은 정맥내 주입 또는 국소 투여에 의해 투여할 수 있다. 경구 용량은 1일 약 0.05 내지 100mg/kg의 범위이다. 본 발명의 몇몇 화합물은 1일 약 0.05 내지 약 50mg/kg의 경구 용량으로 투여될 수 있는 반면, 달리 1일 0.05 내지 약 20mg/kg의 용량일 수 있다. 주입 용량은 몇분 내지 몇일의 기간 동안 약제학적 담체와 혼합된 상태로 억제제 약 1.0 내지 1.0×104㎍/kg/min의 범위일 수 있다. 국소 투여를 위해 화학식 I의 화합물은 부형제에 대하여 약물 약 0.1 내지 약 10%의 농도로 약제학적 담체와 혼합할 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적인 약제학적 부형제와 배합 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 경구 제형은 엘릭서제, 시럽제, 캡슐제 및 정제 등일 수 있다. 이때, 통상적인 고체 담체는 락토즈, 전분, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 만니톨과 같은 불활성 물질이고, 통상적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등이다. 모든 부형제는, 경우에 따라, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 제형 제조 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제와 혼합할 수 있다. 비경구 제형은 물 또는 또 다른 멸균 담체를 사용하여 제조할 수 있다.
통상적으로 화학식 I의 화합물은 유리 염기로서 분리되고 사용되지만, 화합물은 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 분리되고 사용될 수 있다. 이와 같은 염의 예로서는 브롬수소산염, 요오드수소산염, 염산염, 과염산염, 황산염, 말레산염, 푸마르산염, 말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 하이드로에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 옥살산염, 파모산염, 2-나프탈렌설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥산설팜산염 및 사카르산염이 있다.
생물학적 실시예
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 시험관내 및 생체내 검정에 의해 증명된다. 앞서 논의한 바와 같이, 효소 p38의 활성을 억제하는 제제는 염증성 사이토킨 TNF-α 및 IL-1β의 생성을 억제한다. 다음 시험관내 검정에 의해 p38의 활성을 억제하는 본 발명의 화합물의 활성에 대하여 측정한다.
정제된 재조합 p38(여기서, 효소량은 검정의 직선 범위 및 노이즈에 대한 허용되는 시그널비를 고려하여 실험적으로 결정된다; E. coli에 발현된 6xHis-p38), 미엘린 염기성 단백질 기질(또한 실험적으로 결정) 및 pH 7.5의 완충액(Hepes: 25mM, MgCl2: 10mM, MnCl2: 10mM) 용액을 96웰 둥근 바닥 폴리프로필렌 평판의 92웰에 가한다. 나머지 웰은 대조("CTRL") 및 백그라운드("BKG")로 사용한다. CTRL은 효소, 기질 완충액 및 2% DMSO로 제조하고 BKG는 기질 완충액 및 2% DMSO로 제조한다. DMSO 중의 시험 화합물 용액(12μL; 화합물은 10% DMSO/H2O 중의 125μM로 희석시키고 최종 DMSO 농도가 2%인 25μM에서 검정한다)을 시험 웰에 가한다. ATP/33P-ATP 용액(10μL; 표지되지 않은 50μM ATP 및 1μCi33P-ATP를 함유)을 모든 웰에 가하고 완결된 평판을 혼합하고 30℃에서 30분 동안 항온처리한다. 빙냉 50% TCA/10mM 인산나트륨(60μL)을 각 웰에 가하고 평판을 15분 동안 얼음 위에 둔다. 각 웰의 내용물을 96웰 여과판(Milipore, MultiScreen-DP)의 웰에 옮기고, 여과판을 폐기물 수거 트레이가 장착된 진공 매니폴드에 둔다. 웰을 진공하에 10% TCA/10mM 인산나트륨(200μL)으로 5회 세척한다. 마이크로신트-20(Micro-Scint-20) 신틸런트를 가하고, 평판을 톱실-S(Topseal-S) 시트를 사용하여 밀봉하고 색 켄칭 보정된33P 액상 프로그램을 사용하는 팩커드 톱카운트(Packard TopCount) 섬광 계수기로 계수하며, 여기서 출력은 색 켄칭-보정된 cpm으로 된다. 시험 화합물의 억제율(%)은 수학식 1에 의해 산출한다.
처음에는 20μM로 화합물을 시험하지만, 보증되는 경우, 화합물을 그 농도의 4배 이상 및 이하의 증가량으로 시험한다. 또한, IC50은 몇몇 화합물에 대하여 델타그래프 4-매개변수 곡선 핏팅 프로그램(Deltagraph 4-parameter curve fitting program)을 사용하여 산출한다.
효소 검정 이외에, 본 발명의 여러 화합물은 다음과 같이 사람 혈액으로부터 채취한 말초 혈액 단핵세포("PBMC")를 사용하는 시험관내 전세포 검정(whole cell assay)으로 시험한다. 갓 채취한 정맥혈을 헤파린으로 항응고처리하고 동량의 인산염 완충 식염수("PBS")로 희석시켜 멸균 튜브 또는 다른 용기에 넣는다. 이 혼합물의 분획물(30mL)을 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque; 15mL)를 밑에 채운 원심분리 튜브에 옮긴다. 준비된 튜브를 멈추지 않고서 30분 동안 실온에서 400×g으로 원심분리한다. 단핵세포 밴드 위의 혈소판층의 약 1/2 내지 2/3을 피펫으로 제거한다. 대부분의 단핵세포층을 피펫을 사용하여 조심스럽게 제거하고 이 PBMC를 PBS로 희석시키고 600×g으로 15분 동안 회전시킨다. 생성된 PBMS를 또 다른 PBS로 희석시키고 실온에서 400×g으로 10분 동안 회전시킨다. 회수된 펠릿을 저 내독소 RPMI/1% FCS 배양 배지로 희석시켜 0.5 내지 2.0×106PMBC/mL의 농도를 수득한다. 소량의 현탁액을 혈구계로 계수하기 위해서 제거하고 나머지 제제를 실온에서 200×g으로 15분 동안 원심분리한다. 회수된 펠릿화된 PMBC를 RPMI/1% FCS에 재현탁시켜 1.67×106/mL의 농도가 되게 한다.
검정을 시행하기 위해서, PBMC 현탁액(180μL)을 96웰 편평 미량역가 평판의 이중 웰에 옮기고 37℃에서 1시간 동안 항온처리한다. 시험 화합물의 용액(10μL; 목적하는 최종 농도의 20배로 제조)을 각 웰에 가하고 평판을 37℃에서 1시간 동안 항온처리한다. RPMI/1% FCS(200ng/mL) 중의 LPS 용액(10μL)을 가하고 웰을 37℃에서 밤새 항온처리한다. 상등액(100μL)을 각 웰로부터 제거하고 RPMI/1% FCS(400μL)로 희석시킨다. 샘플을 시판 ELISA 킷(Genzyme)을 사용하여 TNF-α에 대해 분석한다.
선택된 본 발명의 화합물의 IL-1β 활성은 다음 시험관내 검정에 의해 측정한다. 증식성 유착 세포를 PBMC로부터 제조한다. 간략하게, PBMC를 상기와 같이 96웰 평판의 웰에 가하여 37℃에서 1시간 동안 항온처리하고, 유착 세포를 비유착 세포를 피펫으로 부드럽게 재현탁시킴으로써 제조하여 이들을 제거 및 폐기하고 배양 배지 200μL로 3회 웰을 온화하게 세척한다. 마지막으로 세척한 후 추가의 배양 배지(180μL)를 웰에 가한다. 화합물 첨가, LPS 자극, 항온처리 및 상등액 수거는 TNF-α에 대한 것과 동일하다. 상등액은 시판 ELISA(Genzyme)를 사용하여 인터류킨-1β에 대해 검정한다. 화합물 4 및 36은 각각 7 및 13nM의 IC50으로 IL-1β의 생성을 억제한다.
LPS 유발된 TNF-α 생성을 억제하는 화학식 I의 화합물의 능력은 다음 생체내 설치류 검정으로 증명한다. 마우스(BALB/cJ 암컷, 구입원: Jackson Laboratories) 또는 래트[루이스(Lewis) 수컷, 구입원: Charles River]를 30분 동안 절식시킨 다음, 시험 화합물 5 내지 10mL/kg을 5 내지 50mg/kg으로 경구투약한다. 투약 30분 후, LPS 1mg/kg을 동물에게 복강내 주사하고 1시간 동안 케이지로 돌려보낸다. CO2로 동물을 마취시키고 심장 천자로 방혈시켜 전혈을 수거한다(0.1 내지 0.7mL). 혈액을 응고시키고 혈청을 원심분리 튜브에 옮긴다. 이 샘플을 원심분리하고 혈청을 수거하여 분획화하고 -80℃에서 동결시킨다. 샘플을 TNF-α[마우스 TNF-α에 대한 엔도젠(Endogen) 및 래트 TNF-α에 대한 바이오소스(Biosource)]에 대하여 시판 ELISA로 시험한다.
이들의 생체내 TNF-α 활성 이외에, 화학식 I의 화합물은 생체내 래트 모델에서 다음과 같이 다발성 관절염을 억제한다. 0일째, 수컷 루이스 래트의 꼬리 기저부에 미네랄 오일 중의 가열 사멸시킨 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricom)의 7.5mg/ml 현탁액 100㎕를 피하주사한다. 래트 그룹에게 0일째부터 실험 마지막날까지 1일 1회 네거티브 대조로서 HCl 또는 화합물 4를 20 내지 50mg/kg 경구투여한다. 억제에 대한 포지티브 대조로서, 한 그룹에게 0 내지 9일째 HCl을 투약한 다음, 10일째부터 실험 마지막날까지 사이클로스포린(Cys) 20mg/kg(또는 50mg/kg)을 투약한다. 이러한 조건하에, 네거티브 대조 그룹의 동물의 발은 11 내지 12일째 붓기 시작한다. 양 뒷발의 발 부피를 실험에 따라 8 내지 10일째 및 다시 14, 17일째 및 19 또는 21일째 수은 혈량측정법으로 측정한다. 데이터는 8 내지 10일의 기준선 측정과 비교하여 발 부피의 증가율로서 분석한다. 4개의 실험에서 수득된 데이터를 표 A에 열거하였다.
실험 번호 용량(mg/kg) 발 부종의 감소율(%)
1 20 79
2 20 4
3 50 71
4 50 20
선택된 본 발명의 화합물은 표 Ba 및 Bb에 열거하였다. 대부분의 화합물은 p38 및 TNF-α를 억제하는 능력을 시험하지만, 일부 화합물은 한 검정으로 선별한다. IC50은 대부분의 화합물에 대하여 나타내었고, 계산이 불가능한 경우, 억제율(%)을 제공된 농도에 대하여 나타내었다. 생물학적 데이터 이외에 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 반응식을 나타내었다. 1 위치가 치환되지 않은 이미다졸은 호변이성체화되기 때문에 R1및 R2에 대해 나타낸 치환체는 R3이 수소일 때 서로 바뀔 수 있다.
화합물 R1 R2 R3 R4 p-38IC50 TNF-αIC50nm 반응식
4 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OH 0.65 3.0 1
8 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2Cl 1.5 2
10 4-pyr 4-F-Ph SEM (CH)2Br2 16% @ 5㎛ 3
11 4-F-Ph 4-pyr H C(C)CH(OH)-Ph 400 3
13 4-F-Ph 4-pyr H CH(N)OH 45 4
14 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3Cl 4 6
15 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2--OC(O)NHPh 38 6
16 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2Cl 6 6
17 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2N(CH3)2 3
18 4-F-Ph 4-pyr SEM (CH)2Br2 1500 3
19 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)3OH 85 1
20 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)2OH >10,000 1
21 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)2OH 80 1
22 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)3PHT 700 6
23 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)4OH >2,000 1
24 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)4OH 100 1
25 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)3CN >2,000 1
26 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)2CH3 >2,000 1
27 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3CN 55 1
28 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)2CH3 80 1
29 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3PHT 200 1
30 4-F-Ph 4-pyr H C(C)H 150 6
31 4-F-Ph 4-pyr H C(C)Br 250 1
32 4-F-Ph 4-pyr H CH(N)OCH2Ph 80 2
33 4-F-Ph 4-pyr H CH(N)O-CH2(4-NO2Ph) 150 4
34 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 10.0 1
35 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3OH 99% @ 20㎛ 8.0 1
36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 1.5 9.0 1
37 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3PHT C(C)(CH2)2OH 160 1
38 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3Ph 40 1
39 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3S(CH2)3CH3 200 5
40 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3-SO2(CH2)3CH3 6.5 5
41 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2사이클로펜틸 28 1
42 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)5CH3 90 1
43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)4OH 98% @ 20㎛ 5.2 1
화합물 R1 R2 R3 R4 p-38IC50 TNF-αIC50 반응식
44 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2Br2 93% @ 20㎛ 200 2
45 4-F-Ph 4-pyr SEM C(C)(CH2)3--N-석신이미드 650 1
46 4-F-Ph 4-pyr H (CH)2CN 250 1
47 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2OH 7.2 1
48 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2OPHT 85 1
49 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OCH3 3 6
50 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OCOPh 2 6
51 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH)2H 5.5 1
52 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OCOCH3 2.6 6
선택된 본 발명의 화합물에 대한 생체내 시험 결과는 표 C에 나타내었다. 마우스 및/또는 래트에서 TNF-α 생성을 억제하는 화합물의 능력을 시험하고, 데이터는 25mg/kg에서의 억제율(%)로서 나타내었다.
화합물 R1 R2 R3 R4 TNF-α 억제율(%)
마우스 래트
4 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2OH 49.6 91
19 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)3OH 29
24 4-F-Ph 4-pyr H C(C)(CH2)4OH 73
26 4-pyr 4-F-Ph SEM C(C)(CH2)2CH3 0
27 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)3CN 95
28 4-pyr 4-F-Ph H C(C)(CH2)2CH3 88
34 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 53
35 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3OH 68
36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 69.3
43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)4OH 53
비교 실시예
본 발명을 설명하기 위해서 다음 실시예를 첨부한다. 이들 실시예는 본 발명의 제한하지 않는다. 이들은 단지 본 발명의 실시 방법을 제안할 뿐이다. 당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 다른 실시 방법을 발견할 수 있을 것이며, 그들에게는 명백하다. 그러나, 이러한 방법들은 본 발명의 범주내에 드는 것으로 간주된다.
실시예 1
5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 1)
H2O(20mL) 중의 이산화셀렌(4.82g, 43.4mmol) 용액을 디옥산(100mL) 중의 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-2-에탄온(9.33g, 43.4mmol) 용액에 가하고 생성 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 이 혼합물을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트로 연마시켜 여과한다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-1,2-에탄디온을 수득한다. 암모늄 아세테이트(25.25g, 0.328mmol)와 헥사메틸렌테트라아민(9.18g, 65.5mmol)의 혼합물을 아세트산(150mL)에 용해시킨 분리된 디온 용액에 가한다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 진한 수산화암모늄(200mL)에 붓고 생성된 침전을 여과하여 H2O로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다: 융점 242 내지 244.3℃; MS 240(MH+).
실시예 2
4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 2a)
5-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-4-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 2b)
60% 수소화나트륨(1.32g, 33mmol)을 DMF(70mL) 중의 화합물 1(7.15g, 29.9mmol)의 혼합물에 가하고 30분 동안 교반한다. 3-브로모페닐프로판(5.05mL, 33mmol)을 가하고 반응 혼합물을 N2하에 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O에 붓고 에틸 아세테이트로 몇번 추출한다. 합한 유기층을 H2O로 세척하고 진공하에 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 화합물 2a는 보다 큰 극성 화합물이고 고체로서 분리된다: 융점 70 내지 74℃; MS 358(MH+). 화합물 2b는 보다 적은 극성 화합물이고 고체로서 분리된다: 융점 107.5 내지 112.5℃.
실시예 3
4-(4-플루오로페닐)-2-요오도-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 3)
2M 리튬 디이소프로필아미드/THF(17mL)를 -78℃에서 화합물 2a(9.69g, 27.1mmol)의 용액에 가하고 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반한다. 요오드(10.0g, 39.4mmol)를 가하고 생성 혼합물을 30분에 걸쳐 주위 온도로 가온한다. 수성 아황산나트륨과 에틸 아세테이트를 가하고 유기층을 분리시켜 물로 세척하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:1)로 용출시켜 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 고체로서 수득한다: 융점 117 내지 119℃; MS 484(MH+).
실시예 4
4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 4)
트리에틸아민(80mL), 비스(아세테이토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II(0.71g, 0.95mmol) 및 3-부틴-1-올(2.90mL, 37.6mmol)을 메틸렌 클로라이드(40mL) 중의 화합물 3(9.10g, 18.8mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 H2O와 에틸 아세테이트에 분배시킨다. 유기층을 진공하에 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4를 고체로서 수득한다: 융점 125 내지 126.5℃; MS 426(MH+).
화합물 4 이외에, 추가의 화학식 I의 화합물을 이 실시예의 방법에 따라 제조한다. 적절히 치환된 에티닐 유도체를 3-부틴-1-올 대신에 사용하여 실측된 질량 스펙트럼 데이터와 함께 표 D에 나타낸 화합물들을 수득한다.
화합물 R1 R2 R3 R4 (MH+)
34 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)2CH3 424
35 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3OH 440
36 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3CN 449
38 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)3Ph 500
39 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2S(CH2)CH3 512
41 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)5CH3 466
42 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)4OH 454
43 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)CH2사이클로펜틸 464
47 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)OH 412
48 4-F-Ph 4-pyr (CH2)3Ph C(C)(CH2)OPHT 557
실시예 5
4-(4-플루오로페닐)-5-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸 (화합물 5a)
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸 (화합물 5b)
60% 수소화나트륨(0.92g, 23mmol)을 N2하에 DMF중의 5(4)-(4-플루오로페닐)-4(5)-(4-피리딜)-이미다졸(5.50g, 23mmol)의 교반 용액에 가한다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(4.07mL, 23mmol)을 15분 후에 가하고 생성 혼합물을 3시간 동안 교반하고 H2O에 붓고 건조(MgSO4)시켜 진공하에 농축시킨다. 생성 오일을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 제1 이성체를 결정화하여 화합물 5a를 수득한다: 융점 111 내지 113℃; MS 370(MH+). 제2 이성체를 결정화하여 화합물 5b를 수득한다: 융점 62 내지 64℃; MS 370(MH+).
실시예 6
5-(4-플루오로페닐)-2-요오도-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-이미다졸 (화합물 6)
2N n-부틸리튬/THF(3.2mL)를 -78℃에서 에테르(150mL) 중의 화합물 5b(2.35g, 6.40mmol)의 교반 용액에 가한다. 1시간 후, 요오드(2.16g, 8.50mmol)를 가하고 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 수성 아황산나트륨(100mL)을 가하고 생성된 유기층을 H2O로 세척하고 건조(MgSO4)시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6을 오일로서 수득한다: MS 496(MH+).
실시예 7
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-(트리메틸실릴)에티닐-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸 (화합물 7)
트리메틸실릴아세틸렌(0.31mL) 및 비스(아세테이토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(5mol%)을 트리에틸아민(15mL) 중의 화합물 2(0.60g, 1.20mmol)의 용액에 가하고 생성 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반한다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고 고체 여과물을 분리한다. 이 고체를 트리에틸아민으로 세척하고 합한 유기층을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7을 고체로서 수득한다: 융점 128.3 내지 129℃; MS 466(MH+).
실시예 8
2-(2-클로로비닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 8)
3N HCl을 에탄올 중의 화합물 7의 용액에 가하고 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 생성 반응물을 진공하에 농축시키고 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 진공하에 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8을 고체로서 수득한다: 융점 185 내지 187℃; MS 300(MH+).
실시예 9
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸-2-카복스알데하이드 (화합물 9)
1.6N n-BuLi(13mL, 21mmol)을 -78℃에서 THF 중의 화합물 5b(7.10g, 19.2mmol)의 교반 용액에 가한다. 15분 후, DMF(2.0mL, 26mmol)를 가하고 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고 물로 켄칭한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 추출물을 진공하에 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9를 고체로서 수득한다: 융점 42 내지 45℃; MS 398(MH+).
실시예 10
2-[2,2-디브로모에틸렌-1-일]-5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)이미다졸 (화합물 10)
트리페닐 포스핀(13.40g, 51.1mmol)을 메틸렌 클로라이드(300mL)에 용해시키고 -10℃로 냉각시킨다. 사브롬화탄소(8.50g, 25.6mmol)의 용액을 적가한 다음 메틸렌 클로라이드 중의 화합물 9(6.85g, 17.2mmol) 및 트리에틸아민(2.79mL, 20mmol) 용액을 적가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 에테르(500mL)에 붓고 여과한다. 여액을 진공하에 농축시키고, 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10을 고체로서 수득한다: 융점 128 내지 131℃; MS 554(MH+).
실시예 11
5(4)-(4-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시-3-페닐-프로핀-1-일)-4(5)-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 11)
1.6N n-부틸리튬(5.0mL, 8.0mmol)을 -78℃에서 THF(50mL) 중의 화합물 10(2.20g, 3.80mmol)의 교반 용액에 가한다. 30분 후, 벤즈알데하이드(0.40mL, 3.94mmol)을 가하고 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 물을 가하고 생성된 유기층을 진공하에 농축시켜 MeOH(20mL) 및 1N HCl(20mL)에 용해시킨다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 중탄산나트륨으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기층을 건조(MgSO4)시키고 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 고체로서 수득한다: 융점 193 내지 194℃; MS 370(MH+).
실시예 12
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-1-(2-(트리메틸실릴)에톡시메틸)-2-옥스이미노이미다졸 (화합물 12)
하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.09g, 1.3mmol), 중탄산나트륨(0.11g, 1.3mmol) 및 H2O(5mL)의 용액을 실온에서 MeOH(5mL) 중의 화합물 9(0.50g, 1.2mmol)의 교반 용액에 가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 교반하고 H2O에 붓는다. 고체 침전을 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득한다: 융점 212 내지 213℃; MS 413(MH+).
실시예 13
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리딜)-2-이미다졸옥심 (화합물 13)
0.5M HCl(3mL)을 MeOH(5ml) 중의 화합물 12의 용액에 가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하고 중탄산나트륨으로 중화시켜 생성된 침전을 여과한다. 이 고체를 MeOH/H2O로 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다; 융점 318 내지 320℃; MS 283(MH+).
실시예 14
2-(5-클로로펜틴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 14)
트리에틸아민(50mL), 비스(아세테이토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐 II(0.71g, 0.95mmol)과 5-클로로-1-펜틴(0.71mL, 6.70mmol) 및 화합물 3(1.62g, 3.35mmol)을 16시간 동안 환류 가열한다. 에틸 아세테이트를 가하고 고체 침전을 여과 제거한다. 여액층을 진공하에 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트-헥산(1:2)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 고체로서 수득한다: 융점 102 내지 104℃.
실시예 15
4-(4-플루오로페닐)-2-(4-N-페닐카바모일옥시부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 15)
페닐이소시아네이트(11mL, 1.0mmol)을 피리딘 중의 화합물 4(200mg, 0.50mmol)의 교반 용액에 가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반하고 얼음에 붓는다. 고체 침전을 물로 세척하고 건조시켜 화합물 15를 고체로서 수득한다: 융점 120 내지 124℃.
실시예 16
2-(4-클로로부틴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 16)
트리페닐포스핀(1.11g, 4.23mmol)과 사염화탄소(0.41mL, 4.23mmol)를 실온에서 화합물 4(0.9g, 2.12mmol)의 용액에 가한다. 혼합물을 22시간 동안 교반하고 진공하에 농축시키고 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산(1:1)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다: 융점 132 내지 134℃.
실시예 17
2-(4-디메틸아미노부틴-1-일)-4-(4-플루오로페닐)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리딜)이미다졸 (화합물 17)
2N 디메틸아민/MeOH(10mL) 중의 화합물 16(208mg, 0.47mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 용출제로서 메틸렌 클로라이드:MeOH(19:1)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득한다: 융점 115 내지 117℃.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    R2는 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
    R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이며,
    R4는 -(A)-(CH2)q-X[여기서, A는 비닐렌, 에티닐렌 또는(여기서, R5는 수소, C1-5알킬, 페닐 및 페닐C1-5알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이고; q는 0 내지 9이며; X는 수소, 하이드록시, 비닐, 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 비닐, 에티닐, 불소, 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 에티닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 트리할로알킬, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, C1-5알콕시, 프탈이미도 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알콕시, 프탈이미도옥시, 펜옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 펜옥시, 페닐, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐, 아릴C1-5알킬, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 아릴하이드록시C1-5알킬 아미노, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노, 니트릴, 옥심, 벤질옥시이미노, C1-5알킬옥시이미노, 프탈이미도, 석신이미도, C1-5알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐카보닐옥시, C1-5알킬, 할로겐 및 C1-5알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐C1-5알킬카보닐옥시, 아미노카보닐옥시, C1-5알킬아미노카보닐옥시, 디C1-5알킬아미노카보닐옥시, C1-5알콕시카보닐옥시, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알콕시카보닐옥시, 펜옥시카보닐옥시, C1-5알킬, C1-5알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 펜옥시카보닐옥시, C1-5알킬티오, 하이드록시 및 프탈이미도로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬 치환체에 의해 치환된 C1-5알킬티오, C1-5알킬설포닐, 페닐설포닐 및 브롬, 불소, 염소, C1-5알콕시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 페닐 치환체에 의해 치환된 페닐설포닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;
    단 A가인 경우, q는 0이고 X는 H이며 R3은 SEM이 아니다]이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 치환된 페닐이고, R2가 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 피리다진, 트리아진, 티아졸, 옥사졸 또는 피라졸인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고, R2가 피리딘-4-일인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R3이 수소, 아릴C1-5알킬 또는 치환된 아릴C1-5알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R3이 수소 또는 페닐C1-5알킬인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, A가 에티닐렌이고, q가 0 내지 5인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, X가 석신이미도, 하이드록시, 메틸, 페닐, C1-5알킬설포닐, C3-6사이클로알킬, C1-5알킬카보닐옥시, C1-5알콕시, 페닐카보닐옥시, C1-5알킬아미노, 디C1-5알킬아미노 또는 니트릴인 화합물.
  8. 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(3-하이드록시프로핀-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-하이드록시펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 4-(4-플루오로페닐)-2-(6-하이드록시헥신-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-시아노펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-디메틸아미노부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-(페닐카보닐옥시)부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(4-(메틸카보닐옥시)부틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(3-사이클로펜틸프로핀-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-(부틸설포닐)펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 4-(4-플루오로페닐)-2-(옥틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-부틸티오펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-페닐펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐-2-(5-클로로펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-하이드록시펜틴-1-일)-1-(3-프탈이미도프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-(펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 4-(4-플루오로페닐)-2-(5-N-석신이미도펜틴-1-일)-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, R1이 페닐이고, R2가 3-피리미디닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티오페닐 및 3-티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R2가 3-피리미디닐인 화합물.
  14. 제1항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제7항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제8항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제9항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 따르는 화합물을 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 사이토킨 매개 질환의 치료 방법.
  19. 제14항에 따르는 조성물을 유효량으로 포유동물에게 투여함을 포함하는 사이토킨 매개 질환의 치료 방법.
  20. 제18항에 있어서, 화합물이 경구투여되고 유효량이 1일 0.1 내지 100mg/kg인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용량이 1일 0.1 내지 50mg/kg인 방법.
  22. 제1항에 따르는 화합물의 유효량을 투여함을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  23. 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    R2는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
    R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 의해 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이며,
    R6은 요오드, 염소 또는 브롬이다.
  24. 제23항에 있어서, R1이 4-플루오로페닐이고, R2가 3-피리미디닐 또는 4-피리딜인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R6이 요오드인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R3이 수소, 아릴C1-5알킬 또는 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 치환된 아릴C1-5알킬인 화합물.
  27. 4-(4-플루오로페닐)-2-요오도-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸, 4-(4-플루오로페닐)-2-브로모-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸 및 4-(4-플루오로페닐)-2-클로로-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  28. 화학식 III의 화합물을 팔라듐 커플링제, 유기 염기 및 적합한 용매의 존재하에 및 화학식 I의 화합물이 제조되도록 하는 반응 조건하에 화학식 IV의 화합물과 접촉시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 III
    화학식 IV
    C(C)-(CH2)q-X
    상기식에서,
    R1은 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하는 헤테로아릴이고,
    R2는 페닐, C1-5알킬, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸 및 니트릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 임의로 C1-4알킬 치환된 헤테로아릴이고,
    R3은 수소, SEM, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아릴C1-5알킬옥시카보닐, 아릴C1-5알킬, 독립적으로 C1-5알킬, C1-5알콕시, 할로겐, 아미노, C1-5알킬아미노 및 디C1-5알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 아릴 치환체에 치환된 아릴C1-5알킬, 프탈이미도C1-5알킬, 아미노C1-5알킬, 디아미노C1-5알킬, 석신이미도C1-5알킬, C1-5알킬카보닐, 아릴카보닐, C1-5알킬카보닐C1-5알킬, 아릴옥시카보닐C1-5알킬 또는 헤테로아릴C1-5알킬(여기서, 헤테로아릴은 5 또는 6개의 환 원자를 함유한다)이고,
    R6은 요오드, 염소 또는 브롬이고,
    q는 0 내지 9이며,
    X는 수소, C1-5알킬, 치환된 C1-5알킬, 하이드록시, 페닐, 치환된 페닐, 아미노, C1-5알킬아미노, 니트릴, 비닐, 에티닐 아릴C1-5알킬, 석신이미도, 프탈이미도옥시 및 할로겐이다.
  29. 제28항에 있어서, 팔라듐 커플링제가 비스(아세토)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 비스(아세토니트릴)클로로니트로팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로니트로팔라듐(II) 및 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐(II)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 유기 염기가 트리에틸아민인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 4-(4-플루오로페닐)-2-요오도-1-(3-페닐프로필)-5-(4-피리디닐)이미다졸이고, 화학식 III의 화합물이 3-부틴-1-올인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 적합한 용매가 메틸렌 클로라이드이고, 반응 조건이 메틸렌 클로라이드를 환류시키는 조건인 방법.
KR1019997009785A 1997-04-24 1998-04-17 염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100568438B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4425297P 1997-04-24 1997-04-24
US60/044,252 1997-04-24
PCT/US1998/007910 WO1998047892A1 (en) 1997-04-24 1998-04-17 Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010020204A true KR20010020204A (ko) 2001-03-15
KR100568438B1 KR100568438B1 (ko) 2006-04-07

Family

ID=21931339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019997009785A KR100568438B1 (ko) 1997-04-24 1998-04-17 염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5965583A (ko)
EP (1) EP1028954B1 (ko)
JP (1) JP2001522357A (ko)
KR (1) KR100568438B1 (ko)
CN (1) CN1211381C (ko)
AR (1) AR012594A1 (ko)
AT (1) ATE244234T1 (ko)
AU (1) AU7138298A (ko)
BR (1) BR9808998A (ko)
CA (1) CA2297176A1 (ko)
DE (1) DE69816109T2 (ko)
DK (1) DK1028954T3 (ko)
ES (1) ES2202840T3 (ko)
HU (1) HUP0002842A3 (ko)
IL (1) IL132318A0 (ko)
NO (1) NO318937B1 (ko)
NZ (1) NZ500447A (ko)
PL (1) PL191111B1 (ko)
PT (1) PT1028954E (ko)
RU (1) RU2222534C2 (ko)
TR (1) TR199902622T2 (ko)
UA (1) UA65572C2 (ko)
WO (1) WO1998047892A1 (ko)
ZA (1) ZA983451B (ko)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
ES2202840T3 (es) 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
JP2002505690A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
GB9713726D0 (en) 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
EP1027050B1 (en) * 1997-10-27 2004-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1,3-thiazoles as adenosine a3 receptor antagonists for the treatment of allergy, asthma and diabetes
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
CN1548436A (zh) 1998-05-22 2004-11-24 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新的2-烷基取代咪唑化合物
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6207687B1 (en) 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
US6649617B1 (en) 1998-10-07 2003-11-18 Smithkline Beecham Corporation Treatment for stroke management
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
DE60036540T2 (de) * 1999-03-25 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Rho-kinase-inhibitoren für die vorbeugung oder behandlung von interstitieller pneumonie und pulmonaler fibrose
US6291457B1 (en) * 1999-07-01 2001-09-18 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US7041686B2 (en) 2000-10-18 2006-05-09 Scott Beers Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
WO2002032374A2 (en) * 2000-10-18 2002-04-25 Immunex Corporation Methods for treating il-18 mediated disorders
EP1506966A3 (en) * 2001-03-26 2005-09-14 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystaline structures thereof
NZ528405A (en) 2001-03-26 2005-07-29 Ortho Mcneil Pharm Inc Process for the preparation of tetrasubstituted imidazole derivatives and novel crystalline structures thereof
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
NZ530765A (en) 2001-06-26 2006-11-30 Amgen Fremont Inc Antibodies that bind OPGL and compositions and methods for the treatment of bone diseases
AU2002324625B2 (en) * 2001-08-07 2008-05-08 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors in the treatment of diseases
KR20020009532A (ko) * 2001-11-13 2002-02-01 (주)쎌믹스 류코트리엔 합성 억제용 조성물
AR039241A1 (es) 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
HRP20020453A2 (en) 2002-05-23 2003-12-31 Pliva D D 1,3-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediate for preparation thereof
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
CN1688194B (zh) 2002-08-19 2010-06-23 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
UA80295C2 (en) 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
MXPA05002514A (es) 2002-09-06 2005-05-27 Amgen Inc Anticuerpo monoclonal anti-il-1r1 humano terapeutico.
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
EP1606283B1 (en) * 2003-03-03 2008-10-08 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7553827B2 (en) * 2003-08-13 2009-06-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of cycline compounds
US20040229878A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of P38 kinase
US7344716B2 (en) * 2003-05-13 2008-03-18 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of specific inhibitors of pro-inflammatory cytokines
US8273347B2 (en) 2003-05-13 2012-09-25 Depuy Spine, Inc. Autologous treatment of degenerated disc with cells
US7429378B2 (en) * 2003-05-13 2008-09-30 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of high affinity anti-MMP inhibitors
US20060241150A1 (en) * 2003-06-06 2006-10-26 Weiner David B P38 kinase inhibitor compositions and methods of using the same
US8361467B2 (en) * 2003-07-30 2013-01-29 Depuy Spine, Inc. Trans-capsular administration of high specificity cytokine inhibitors into orthopedic joints
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
US8895540B2 (en) 2003-11-26 2014-11-25 DePuy Synthes Products, LLC Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor
WO2005063716A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazoles and their use cck-1 receptor modulators
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US20080119498A1 (en) * 2004-12-06 2008-05-22 Masatomo Kato Therapeutic Agent for Pruritus Comprising P38 Map Kinase Inhibitor as the Active Ingredient
US8017395B2 (en) 2004-12-17 2011-09-13 Lifescan, Inc. Seeding cells on porous supports
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1676574A3 (en) 2004-12-30 2006-07-26 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Methods for promoting survival of transplanted tissues and cells
CA2611032C (en) * 2005-05-25 2012-01-17 Genesense Technologies Inc. 2-indolyl imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
PL1888123T3 (pl) 2005-06-08 2013-06-28 Janssen Biotech Inc Terapia komórkowa chorób degeneracyjnych oka
MY151835A (en) * 2006-01-31 2014-07-14 Array Biopharma Inc Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8741643B2 (en) 2006-04-28 2014-06-03 Lifescan, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells to definitive endoderm lineage
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US9080145B2 (en) 2007-07-01 2015-07-14 Lifescan Corporation Single pluripotent stem cell culture
EP2185693B1 (en) 2007-07-31 2019-07-03 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
EP2229434B1 (en) 2007-11-27 2011-09-07 Lifescan, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
US8986696B2 (en) * 2007-12-21 2015-03-24 Depuy Mitek, Inc. Trans-capsular administration of p38 map kinase inhibitors into orthopedic joints
US20090162351A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-25 Depuy Spine, Inc. Transdiscal administration of inhibitors of p38 MAP kinase
CA2959401C (en) 2008-02-21 2021-12-07 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods, surface modified plates and compositions for cell attachment, cultivation and detachment
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
US8623648B2 (en) * 2008-04-24 2014-01-07 Janssen Biotech, Inc. Treatment of pluripotent cells
EP2310492B1 (en) 2008-06-30 2015-07-22 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of pluripotent stem cells
US9012218B2 (en) 2008-10-31 2015-04-21 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
CA2742268C (en) 2008-10-31 2020-02-18 Centocor Ortho Biotech Inc. Differentiation of human embryonic stem cells to the pancreatic endocrine lineage
AU2009316583B2 (en) 2008-11-20 2016-04-21 Janssen Biotech, Inc. Methods and compositions for cell attachment and cultivation on planar substrates
RU2555538C2 (ru) 2008-11-20 2015-07-10 Сентокор Орто Байотек Инк. Культура плюрипотентных стволовых клеток на микроносителях
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
CN102482640B (zh) 2009-07-20 2015-03-11 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
BR112012001480A2 (pt) 2009-07-20 2015-09-01 Janssen Biotech Inc Diferenciação de células-tronco embriônicas humanas
GB2485113B (en) 2009-07-20 2016-12-28 Janssen Biotech Inc Differentiation of human embryonic stem cells into cells of the pancreatic endoderm lineage
RU2664864C1 (ru) 2009-12-23 2018-08-23 Янссен Байотек, Инк. Способы увеличения экспрессии ngn3 и nkx6.1 в эндокринных клетках поджелудочной железы
US9150833B2 (en) 2009-12-23 2015-10-06 Janssen Biotech, Inc. Differentiation of human embryonic stem cells
WO2011109279A2 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Centocor Ortho Biotech Inc. Methods for purifying cells derived from pluripotent stem cells
CN102884176B (zh) 2010-05-12 2017-09-05 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞的分化
PL2611909T3 (pl) 2010-08-31 2018-05-30 Janssen Biotech, Inc Zróżnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
PL2611910T3 (pl) 2010-08-31 2018-06-29 Janssen Biotech, Inc Różnicowanie ludzkich embrionalnych komórek macierzystych
RU2673946C1 (ru) 2010-08-31 2018-12-03 Янссен Байотек, Инк. Дифференцирование плюрипотентных стволовых клеток
BR112014015417A8 (pt) 2011-12-22 2017-07-04 Janssen Biotech Inc diferenciação de células-tronco embrionárias humanas em células positivas de insulina hormonal únicas
ES2917222T3 (es) 2011-12-28 2022-07-07 Kyoto Prefectural Public Univ Corp Normalización del cultivo de células endoteliales de la córnea
AU2013230020B2 (en) 2012-03-07 2018-08-09 Janssen Biotech, Inc. Defined media for expansion and maintenance of pluripotent stem cells
CN104334719B (zh) 2012-06-08 2018-02-13 詹森生物科技公司 人胚胎干细胞向胰腺内分泌细胞的分化
MX2015008578A (es) 2012-12-31 2015-09-07 Janssen Biotech Inc Diferenciacion de celulas madre embrionarias humanas en celulas endocrinas pancreaticas mediante el uso de relugadores de hb9.
MX2015008619A (es) 2012-12-31 2016-01-12 Janssen Biotech Inc Suspension y agrupamiento de celulas humanas pluripotentes para la diferenciacion a celulas endocrinas pancreaticas.
US10370644B2 (en) 2012-12-31 2019-08-06 Janssen Biotech, Inc. Method for making human pluripotent suspension cultures and cells derived therefrom
RU2018116647A (ru) 2012-12-31 2018-10-24 Янссен Байотек, Инк. Культивация эмбриональных стволовых клеток человека в воздушно-жидкостной зоне взаимодействия с целью их дифференцировки в панкреатические эндокринные клетки
CN105308050A (zh) 2013-03-20 2016-02-03 艾普托斯生物科学公司 2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物和其在治疗癌症中的用途
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
JP6730701B2 (ja) 2013-11-14 2020-07-29 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
JP6818676B2 (ja) 2014-05-16 2021-01-20 アトリバ セラピューティクス ゲーエムベーハー インフルエンザウイルスおよび黄色ブドウ球菌の重感染に対する新規の抗感染戦略
RU2694311C2 (ru) 2014-05-16 2019-07-11 Янссен Байотек, Инк. Применение малых молекул для увеличения экспрессии mafa в панкреатических эндокринных клетках
WO2016029263A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Wang Bing Hui Mapk inhibitors
MA45479A (fr) 2016-04-14 2019-02-20 Janssen Biotech Inc Différenciation de cellules souches pluripotentes en cellules de l'endoderme de l'intestin moyen
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
PT3691620T (pt) 2017-10-05 2022-10-06 Fulcrum Therapeutics Inc Os inibidores da quinase p38 reduzem a expressão de dux4 e genes a jusante para o tratamento de fshd
CA3081261A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
WO2020035482A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Iltoo Pharma Combination of interleukin-2 with an interleukin 1 inhibitor, conjugates and therapeutic uses thereof
BR112023001007A2 (pt) 2020-07-20 2023-03-28 Annexon Inc Inibidores de fatores do complemento e usos dos mesmos
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
WO2023222565A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for assessing the exhaustion of hematopoietic stems cells induced by chronic inflammation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CY1302A (en) * 1978-04-11 1985-12-06 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives,their preparation,their pharmaceutical compositions and applications
DD201677A5 (de) * 1980-07-25 1983-08-03 Ciba Geigy Verfahren zur herstellung von trisubstituierten imidazolderivaten
US4503065A (en) * 1982-08-03 1985-03-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl 1-2-halo imidazoles
US5633377A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation 4-piperidino- and piperazinomethyl-2-cyclohexyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5620999A (en) * 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
ES2202840T3 (es) 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Also Published As

Publication number Publication date
PL336758A1 (en) 2000-07-17
US6214830B1 (en) 2001-04-10
KR100568438B1 (ko) 2006-04-07
PT1028954E (pt) 2003-11-28
WO1998047892A1 (en) 1998-10-29
CN1211381C (zh) 2005-07-20
EP1028954B1 (en) 2003-07-02
NO318937B1 (no) 2005-05-30
DE69816109D1 (de) 2003-08-07
AU7138298A (en) 1998-11-13
NO995095L (no) 1999-12-09
CN1253558A (zh) 2000-05-17
RU2222534C2 (ru) 2004-01-27
HUP0002842A3 (en) 2002-01-28
TR199902622T2 (xx) 2000-05-22
EP1028954A1 (en) 2000-08-23
IL132318A0 (en) 2001-03-19
BR9808998A (pt) 2000-08-08
CA2297176A1 (en) 1998-10-29
US5965583A (en) 1999-10-12
NZ500447A (en) 2001-09-28
NO995095D0 (no) 1999-10-19
AR012594A1 (es) 2000-11-08
JP2001522357A (ja) 2001-11-13
UA65572C2 (en) 2004-04-15
PL191111B1 (pl) 2006-03-31
DE69816109T2 (de) 2004-04-22
ES2202840T3 (es) 2004-04-01
ATE244234T1 (de) 2003-07-15
US6521655B1 (en) 2003-02-18
DK1028954T3 (da) 2003-10-27
ZA983451B (en) 1999-10-25
HUP0002842A2 (hu) 2001-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100568438B1 (ko) 염증성 질환의 치료에 유용한 치환된 이미다졸, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6040320A (en) 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
JP2004107358A (ja) 新規置換イミダゾール化合物
KR20010089805A (ko) 치환된 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조[1,2-a]피리미딘,및 관련 약제학적 조성물 및 방법
CZ11996A3 (en) Tri-substituted imidazoles, process of their preparation, intermediates of the process, pharmaceutical preparation and the use of the compounds for various therapeutical applications
US6562843B1 (en) Substituted 3-pyridyl-4-arylpyrroles, and related therapeutic and prophylactic methods
EP1337526B1 (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
MXPA99009811A (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
CZ376999A3 (cs) Substituované imidazoly užitečné v léčbě zánětlivých onemocnění
AU2006202900A1 (en) Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases
MXPA00000129A (en) 2-substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee