NO812542L - Nye trisubstituerte imidazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse samt deres anvendelse - Google Patents
Nye trisubstituerte imidazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse samt deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO812542L NO812542L NO812542A NO812542A NO812542L NO 812542 L NO812542 L NO 812542L NO 812542 A NO812542 A NO 812542A NO 812542 A NO812542 A NO 812542A NO 812542 L NO812542 L NO 812542L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- substituted
- atoms
- pyridyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 90
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- -1 ethylidene- Chemical class 0.000 claims description 224
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 167
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 153
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 148
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 90
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 70
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 63
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 24
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002070 alkenylidene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 10
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N ethyl isobutyrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C WDAXFOBOLVPGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 97
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 71
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 16
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 16
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- XSOGGPTVKLKMAW-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 XSOGGPTVKLKMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 6
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKIDEEJEPXUQTC-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-bis(2-pyridin-3-ylphenyl)propan-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=1C(Br)C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 JKIDEEJEPXUQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 3
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DITKCNQWHVOPIM-UHFFFAOYSA-N NC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound NC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)N DITKCNQWHVOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMPFTDCYCHEILF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 PMPFTDCYCHEILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-pyridin-3-ylethanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 GVEQCFMNUYFHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SXVHVTNLFBGLKH-UHFFFAOYSA-N Cl.CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O SXVHVTNLFBGLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004651 carbonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N cyclopentylidene Chemical group [C]1CCCC1 PWAPCRSSMCLZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QZMBZBPLGIXNBT-UHFFFAOYSA-N n-(2-phenyl-1-pyridin-3-ylethylidene)hydroxylamine Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=NO)CC1=CC=CC=C1 QZMBZBPLGIXNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WLVNPZGCOQZLLT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-bis(2-pyridin-3-ylphenyl)propan-2-one Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=1C(Br)C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 WLVNPZGCOQZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAJVUMIZTFDWOG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3-bis[2-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)phenyl]propan-2-one Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)C(Br)C(=O)C(Br)C=2C(=CC=CC=2)C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=C1 QAJVUMIZTFDWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane Chemical compound C1CNCOC1 LQPOOAJESJYDLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 1
- DVHALIMYVCTJQI-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 DVHALIMYVCTJQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZWEDIEWRHCKB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 UZZWEDIEWRHCKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFTBZNWJUOAKOL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-pyridin-3-ylethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=CN=C1 KFTBZNWJUOAKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GITAWVIPYBUCCH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-azido-1-iodo-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(I)(N=[N+]=[N-])C1=CC=C(OC)C=C1 GITAWVIPYBUCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXHDDNZEFUEFDI-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-2-pyridin-4-ylethane-1,2-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=NC=C1 LXHDDNZEFUEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFIHOJSTMHKKFJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(4-methoxyphenyl)-2h-azirine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(C=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 BFIHOJSTMHKKFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)C(O)=O WDWFSABLPAHCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC(O)=O NBKNFNAHFNVUOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNOWMKEKQQXHJ-UHFFFAOYSA-N Br.BrC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC1)C(C1=CC=CC=C1)Br Chemical compound Br.BrC(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC1)C(C1=CC=CC=C1)Br CKNOWMKEKQQXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTXJTSSTDNLDDZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCC1)O.C(CCCCC)O Chemical compound C1(CCCC1)O.C(CCCCC)O GTXJTSSTDNLDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDDVAYHVNIJBF-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1C=C(N=[N+]=[N-])C1=CC=C(OC)C=C1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C(N=[N+]=[N-])C1=CC=C(OC)C=C1 OZDDVAYHVNIJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPZMASTTMCLKQ-UHFFFAOYSA-N CCOC(C(C)C(O)=O)=O.N Chemical compound CCOC(C(C)C(O)=O)=O.N LKPZMASTTMCLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100534115 Drosophila melanogaster Snup gene Proteins 0.000 description 1
- 102100027085 Dual specificity protein phosphatase 4 Human genes 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical group C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 101001057621 Homo sapiens Dual specificity protein phosphatase 4 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical class CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEASAYQQDOMNBM-UHFFFAOYSA-N ON=C(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)=NO Chemical compound ON=C(C1=CC=CC=C1)C1=NC=CC=C1C(=O)C=1C(=NC=CC=1)C(C1=CC=CC=C1)=NO WEASAYQQDOMNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BULRXFRVUQMTPH-UHFFFAOYSA-N azane;2-cyano-2-methylpropanoic acid Chemical compound N.N#CC(C)(C)C(O)=O BULRXFRVUQMTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVYBOFERDMDIH-UHFFFAOYSA-N azane;3-ethoxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound N.CCOCC(C)(C)C(O)=O OPVYBOFERDMDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAWVDICXDVOTI-UHFFFAOYSA-N azanium 3-ethoxy-2,2-dimethyl-3-oxopropanoate Chemical compound [NH4+].CCOC(=O)C(C)(C)C([O-])=O HBAWVDICXDVOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N barium(2+);dioxido(dioxo)manganese Chemical compound [Ba+2].[O-][Mn]([O-])(=O)=O ZZCNKSMCIZCVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 238000005815 base catalysis Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N benzene;toluene Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1 DALDUXIBIKGWTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRFXIRWSGIXSNB-UHFFFAOYSA-N bis[2-[hydroxy(phenyl)methyl]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound N=1C=CC=C(C(=O)C=2C(=NC=CC=2)C(O)C=2C=CC=CC=2)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 NRFXIRWSGIXSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L carboxylato carbonate Chemical compound [O-]C(=O)OC([O-])=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004979 cyclopentylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XAQBQBBBZHHWNA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-formylcyclopentane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C=O)CCCC1 XAQBQBBBZHHWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUEZXPYZPZJAAG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1H-imidazol-2-yl]acetate Chemical compound C(C)OC(CC=1NC(=C(N=1)C1=CC=C(C=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC)=O YUEZXPYZPZJAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- QYCVBOXNHNZFKO-UHFFFAOYSA-N ethylideneazanide Chemical class [CH2]C=[N] QYCVBOXNHNZFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N methoxymethylbenzene Chemical compound COCC1=CC=CC=C1 GQKZBCPTCWJTAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000096 monohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O CKQVRZJOMJRTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002092 orthoester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N potassium;iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[K+].[Fe+3] UMPKMCDVBZFQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPVUXCIAWUTTQJ-UHFFFAOYSA-N propyl 2-(4,4,6-trimethyl-1,3-oxazinan-2-yl)acetate Chemical compound CCCOC(=O)CC1NC(C)(C)CC(C)O1 NPVUXCIAWUTTQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N silicon tetrachloride Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)Cl FDNAPBUWERUEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080236 sodium cetyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N sodium;hydroiodide Chemical compound [Na].I ZIQRIAYNHAKDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 229950011392 sorbitan stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005039 triarylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye. trisubstituerte iraidazolderivater, spesielt forbindelser med den generelle formel I
12
hvori R og R uavhengig av hverandre betyr karbocykliske aryl og h.heteroaryl, A betyr en to-verdig hydrokarbonre st,
og R 3 betyr karboksy, forestrert karboksy eller amidert karboksy, samt deres isomere og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og R betyr etoksy-
karbonyl er minst en av restene R^ og R ? forskjellige fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^betyr karboksy, er minst en av restene R^og R^forskjéllig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl,
samt fremgangsmåter til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindelser og deres an-
vendelse f. eks. som legemiddelvirksomme stoffer.
Karbocyklisk aryl er eksempelvis monocyklisk karbocyklisk aryl, som eventuelt substituert fenyl.
Heteroaryl er eksempelvis monocyklisk, forivr
trinnsvis 5- eller 6-leddet heteroaryl, udet minst et ring-
ledd betyr et heteroatom som nitrogen-, oksygen eller svovel-
atom, idet nitrogenatomet også eventuelt kan foreligge i oksydert form. Slike 5-leddete rester er f. eks. pyrolyl som 2-pyrrolyl, furyl, som 2-furyl, tienyl, som 2- eller 3-tienyl.
Som 6-leddet heteroaryl kommer det f. eks. på
tale pyridyl, som 2-, ;3- eller 4--pyridyl, 1 -oksidopyridyl,
som 1-oksido-3-pyridyl eller 1-oksido- k-pyridyl, og pyri-
midyi som 2-pyrimidyl.
Som substituenter for karbocyklisk aryl, som
fenyl eller resp. heteroaryl, som pyridyl eller 1-oksido-
pyridyl, kommer det eksempelvis i betraktning halogen, lavere-
alkyl, - hydroksy, laverealkoksy og/eller acyloksy. Acyl -
oksy er eksempelvis avledet fra en organisk karboksyl-
syre og betyr f. eks. laverealkanoyloksy.
En hydrokarbonrest A er eksempelvis en to-
verdig alifatisk cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest.
Som toverdigealifatiske hydrokarbonarester
kommer det eksempelvis på tale laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen eller laverealkenyliden. To-verdige cykloalifatiske hydrokarboner er eksempelvis mono - cykliske 3-til 8-leddete cykloalkylenerr.éller cykloalkyliden-er. Cykloalifatiske-alifatisk hydrokarbonrester er eksempelvis slike som som cykloalif atiske rester har en monocyklisk 3- til 8-leddet cykloalif atisk rest og som alifatisk rest laverealkyliden, som cykloalkyllavere-alkyliden.
Forestret karboksy er eksempelvis med en eventuelt substituert alifatisk cykloalifatisk eller aromatisk alkoholf ore stret J, karboksy. En alifatisk alkohol er eksempelvis en laverealkanol som metanol, etanol, propanol, Isopropanol, ;.n,-butanol, se kr ■ eller tert.-butamol, mens som cykloalif atisk alkohol kommer det eksempelvis på tale en 3- til 8-leddet cykloalkanol som cyklopentanol - hexanol eller -heptanol. Som substituenter av slike lavere -alkå:-noler resp. cykloalkanoler, kommer det eksempelvis i betrakting'hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyl-laverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealoksy, lavere-alkoksylaveralkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksyl avereal koksy, laverealkoksy karbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksy karbony.llaverealkoksy eller laverealkanoyloksy. En aromatisk alkohol er eksempelvis en fenol eller heterocykliak alkohol som hver gang kan være substituert eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, spesielt hydroksypyridin, f. eks. 2-, 3-
eller 4--hydroksy.pyridin.
Amidert karboksy er eksempelvis karbamoyl, med hydroksy, amino eller eventuelt substituert fenyl mono - substituert med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4-- til 7-leddet alkylen, resp. 3-aza-, 3-lavereal kyl - aza-, 3-oxo- eller 3-tialkylen disubstituert karbamoyl. Som eksemplér skal det nevnes karbamoyl, N-mono- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, som N-metyl-, N-etyl-, N, N-dimetyl-, N,N-dietyl- eller N,N^dipropylkarbamoyl, pyrrolidino- eller piperidinokarbonyl, morfolino-, piperazino- resp. 4--metyl-piperazin- samt tiomorfolinokarbamoyl, anilinkarbonyl eller med et laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl.
1 .foreliggénde beskrivelse er det med "lavere"
åv forstå fortrinnsvis slike organiske rester og forbindelser som inneholder til og med 7-, fremfor alt til og med 4-karbonatomer (C-atomer).
De ovenfor og de If ølgende ranvendte definisjoner har innen rammen av foreliggende søknad i første rekke følgende betydninger:
Halogen er f. eks. halogen til og med atom-
nummer 35, samt fluor, klor eller brom, videre jod.
Laverealkyl er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert, -butyl, videre en pentyl-, hexyl eller heptylrest.
Laverealkoksy er f. eks. metoksy, etoksy, n-propyloksyrisopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek. - butyloksy eller tert.-butyloksy.
Laverealkyltio er f. eks. metyl-, etyl- n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek-butyl eller tert, -butyltio.
Fenyl-laverealkoksy er f. eks. f enylmetoksy, fenyl-etoksy eller fenylpropyloksy.
Fenyl-laverealkyltio'''er f. eks. benzyl-, fenyl-etyl- eller fenylpropyltio.
Hydroksylaverealkoksy er f. eks. hydroksy-
etoksy, hydroksypropyloksy eller 1,2-dihydroksypropyloksy.
Laverealkoksy-laverealkoksy er f. eks. metoksyetoksy, etoksy^etoksy, metoksypropyloksy eller metoksybutyloksy.
Fenyl-laveralkoksylaverealkoksy er f. eks. 2-benzyloksyetoksy eller 2-(2-fenyletoksy)-etoksy.
Laverealkanoyloksy er f. eks. acetyl-, propio-nyl-, butyryl-, iso-, sek- eller tert.-butyryloksy.
Laverealkylen er f. eks. rettlinjet som metylen etylen, 1, 3-propylen eller 1,4--butylen eller forgrenet som 1, 2-propylen, 1,2- eller 1, 3-(2-metyl)-propylen eller 1,2-butylen.
Laverealkyliden har tertiært og spesielt et kvartært C-atom, og er f. eks. etylidénneller 1,1- eller 2,2-propyliden, videre 1,1- eller 2,2-butyliden eller 1,1-, 2,2- eller 3, 3-pentyliden.
Laverealkenylen er f. eks. etenylen, 1,2-
eller 1, 3-propenylen eller 1,2-, 1,3- eller 1, 4--buten-2 -ylen
Laverealkenyliden er f. eks. etehyliden, 1,1-propen-1-yliden, 1, 1-propen-2-yliden, videre en butenyli-den, som 1,1-buten-3 -yl iden.
Cykloalkylen er f. eks. cyklopropylen, 1,2-eller 1, 3-cyklobutylen, 1,2-, 1,3- eller 1, 4--cyklopentylen, videre et cyklohexylen.
Cykloalkyl iden er f. eke. cyklopropyliden, cyklobutyliden, cyklopentyliden eller cyklohexyliden.
Cykloalkyl-laverealkyliden er f. eks. en cyklo-propyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl- eller cyklohexyl-metylen, -etyliden eller -propyliden, videre et cyklohexylbutyliden.
Karboksylaverealkoksy er f. eks. karboksy-metoksy, 2-karboksyetoksy, 2-, 3-karboksypropyloksy, 1-karboksy-2-propyloksy, 1-, 3- eller 4--karboksy -n-butyl - oksy, 1-karboksy-2-metyl-propyl-3-oksy eller 1-karboksy-2 - metyl-propyl-2-oksy.
Laverealkoksy karbonyl -laverealkoksy inneholder
f. eks. hver gang i laverealkoksydelen uavhengig av hverandre de ovenfor under laverealkoksy oppførte betydning.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel I er fortrinnsvis f ar masøyti;'ske anvendbare salter som farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssaltér, og/eller når betyr karboksy og/eller R^ og uavhengig av hverandre betyr med hydroksy substituert fenyl resp. heteroaryl, idre salter eller salter med baser. Egnede syreaddisjonssalter er eksempelvis salter med uorganiske syrer som mineral syre med sulfaminsyrer som cyklohexyl-sulfaminsyre med organiske karboksyl syrer som lavere - alkånkarboksylsyre, eventuelt umettede dikarboksylsyrer med hydroksy og/eller oxo-substituerte karboksyl syrer eller med sulfonsyrer eksempelvis sulfater eller hydrohalogenider som hydrobromider eller hydroklorider, oxa-later, malonater, fumarater eller maleinater, tartrater, pypuvater eller citronater, sulfonater som metan-, benzen-eller p-toluensulfonater.
Egnede salter med baser er eksemp.élvis al kali-eller jordalkalimetallsalter, f. eks. natrium-, kalium-eller magnesiumsalter, farmasøytiske anvendbare over-gang smetalO. sal ter som sink- eller kobbersalter eller salter med ammoniakk, eller av substituerte organiske aminer, som cykliske aminer, f. eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin, pyrrolidin, som mono-, di-resp. trilavere-alkylaminer eller mono-, di-resp. trihydroksylaverealkyl-aminer, f. eks. mono-, di- resp. trietanolamin. Monolavere-alkylaminer er eksempelvis etyl- eller tert.-butylamin. Dilaverealkylaminer er f. eks. dietyl- eller diisopropyl-amin, og som trilaverealkylamin kommer det f. eks.'ji betraktning trietylamin.
De nye forbindelser med formel I og deres farma-søytiske anvendbare salter har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de f. eks. ved lokal anvendelse en utpreget antiinflammatorisk virkning.
Denne egenskap lar seg eksempelvis påvise etter den av G-. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77, 625
(1965) utviklede metoder ved hemming av med krotonolje-induserte rottøreødem, ved normal-rotte i désisområdet fra
ca 1 til ca. 100 mg/ml.
Den utmerkede betennelsenemmende virkning, lar seg likeledes påvise ui ultrafiolett stråle-Dermatitis-hemmeprøve på marsvin /""Metodik : Weirich, E.G. Longauer,
J. Kirkwood A.H. Dermatologica 152. 87 - 99 (1976)7, og ved hjelp av krotonol j e-Dermatitis-hemme.-prøven på kaniner /Metodik, Weirich, E.G. Longauer, J. Kirkwood, A. H.
Arch. Derm. Res. 259»14-1 -14-9 (1 977)7 hver gang i dosis-område på fra ca. 0, Od.' til ca. 1,0 % G/G ved topisk applikasjon av en tilsvarende oppløsning. Videre viser forbindelsen ifølge oppfinnelsen i hyperplasie-hemmeprøven på marsvin i dosisområdet fra ca. 0,01 til 1,0 % G/G ved topisk anvendelse en utpreget hemmevirkning /Metodik Weirich E.G. Longauer, J. Kirkwood, A. H. Dermatologica 151 321-332 (1 975)_/- Videre ble stoffene underkastet en akti-vitetsprøve på mennesker. I hudvasokonstruksjonsoppløsnings prøve kunne det i dosisområdet fra ca. 1-10-' 5 til 1•10<-1>G/G fastslåes en betraktelig vasokonstruksjonseffekt /Metodik Weirich, E.G. Lutz, U. Dermatologica 155 328-334-(1977)7.
Videre utmerker forbindelsene ifølge oppfinnelsen seg ved tydelige effekter mot noen virus-stammer. Så.4 ledes blir det eksempelvis med eksperimenter på marsvin som er infisert med HVH2/Angelotti /Metodik, B. Lukas et. al. Arch. Ges. Virusforsch, 4-4- 153-5 (1 974-) og 4-9, 1-11 (1975)/»etter to gangers daglig intravaginal applikasjon over 5 dager fra 0,1 ml av en gel med 0,2 $-ig konsen-trasjon fastslått en hurtig regressjon, resp. fullstendig reduksjon av de på grunn av herpes genitalis forårsakte symptomer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel
I er derfor egnet som legemiddel, spesielt eksterne (to-piske) hudf 1 ogist ika for behandling av be te:nne.l se sderma-toser av en hver genese som ved lette hudirritasjoner, kontaktdermatitis, exantemer, forbrenninger, samt som slimhudsflogostika for behandling av mukosebetennel se, f. eks. i øyne, nese, leber, munn, genital-, analregionen. Videre kan forbindelsen .anvendes som solbe skyttel ses-middel, samt som antivirale midler, f. eks. antiherpes-middel.
Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen
av forbindelser ifølge oppfinnelsen og deres salter som farmasøytiske preparater som inneholder disse, og deres anvendelse til behandling av betennelser, f. eks. av betennelses-sykdommer av forskjellig genese, samt til fremstilling av legemidler.
Oppfinnelsen vedrører f. eks. forbindelsen med formel I, hvori på den ene side og R~uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyl substituert fenyl, og hvori på den annen side en av restene R^og R£betyr pyrrolylv furyl, tienyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl eller pyrimidyl som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og den andre bety fenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl eller pyrimidyl, som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og hver gang bety A laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden og R^betyr karboksy, med en laverealkanol, 3- til 6-leddet cykloalkanol, fenol, et hydroksypyridin, en substituert fenol, resp. hydroksypyridin, fore stret karboksy, karbamoyl eller med hydr oksy:.:åmino, fenyl eller substituert fenyl mono-substituert med lavere-alkyl mono eller disubstituert eller med 4-- til 7-leddet alkylen, resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oxa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en laverealkanol resp. cykloalkanol betyr usubstituert eller med karboksy, karbamoyl eller med hydroksy, amino, fenyl eller substituert fenyl mono-substituert med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4-- til 7-leddet alkylen, resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oxa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt fenyldelen substituert fenyllavere-alko:ksy/>laverealkyltio, eventuelt fenyldelen substituerte fenyl-laverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy eventuelt i f:enyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karbo ksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy, og substituert fenyl, fenol, resp. hydroksypyridin, hver gang kan være substituert med lavere-alkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel-at når A betyr metylen eller etyliden og Ro betyr etoksykarbonyl, og minst en av restene og Rp forskjellige fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^betyr karboksy, er minst en av restene R^ og Rg forskjellige fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelse med formel I hvori R^ og R£uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy substituert fenyl,
A betyr laverealkylen med til og med 4- C-atomer, som metylen, laverealkyliden med til og med 7- C-atomer, som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 4- C-atomer som 1,3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, som 1, 1-buten-3-yliden,- 3- til 8-leddet cykloalkylen som cyklopropylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden som cyklopentyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen, og med en 3- til 8-leddet cykloalkyldel som 2-cyklohexyl-1, 1-etyliden, og R^betyr karboksy med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol, forestert karboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4--laverealkyl-piperazino-, tio morf ol ino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy, og/eller halogen substituert anilinokarbonyl idet laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller kan være substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyl-laverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, f enyllaverealkoksy - laverealkoksy, i fenyldelen substituert f enyllaverealkoksy .-laverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl -laverealkoksy eller laverealkanoyloksy substituert fenol resp. fenyl, hver gang med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trif luormetyl, deres isomere samtoderes salter, spesialt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og R^betyr etoksykarbonyl, er minst en av restene R^og R^forskjellige fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^betyr karboksy,
er minst en av restene R-j og Rg forskjellig fra fenyl, p-metoksy-fenyl og p-klorfenyl.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I hvori en av restene R^og Rp betyr pyridyl eller 1-oxido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang være substituert med halogen, hydroksy, lavere-alkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og den andre bety fenyl, pyridyl eller 1-oxidopyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med U C-atomer som metylen, laverealkyliden, med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenylen med til og med 7 C-atomer, seni 1, 3-propen-2-ylen, laverealkenyliden med til og med 4. C-atomer som 1,1-buten-3-yliden, 3 til 8-leddet cykloalkylen som cyklopentylen, 3-til 8-leddet cykloal kyl iden, som cyklopentyl iden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen, og med en 3- til , 8-leddet cykloalkyldel som 2-cyklohexyl -1, 1-e tyl iden, og R^betyr karboksy, med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono- N, N-dilaverealkyl-karbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4--laverealkyl -piperazino-, tiomorf olino-, anilino-eller med laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anil in o karbonyl).-.[ idet laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, f enyllaverealkyl-
tio, i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenylaverealkok-sylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksy-karbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl resp. fenyl hver gang substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, samt deres isomere, samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I, hvori R^og Rg uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller halogen med atomnummer til. og med 35,
som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer, som metyl, og/eller laverealkoksy med til med 4- C-atomer, som metoksy, substituert fenyl, A betyr 1averealkylen med til og med 4- C-atomer, som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, som :H, 1-buten-3-
yliden, eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden, som 1,1-cyklopentyliden, og R^betyr karboksy, laverealkoksy-karbonyl med til og med 5 C-atomer, som etoksykarbonyl, karbamoyl, N-monolaverealkylkarbamoyl med til og med 4-C-atomer i laverealkyl, som N-metyl-karbamoyl, eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl hver gang med til og med 4- C-
atomer i laverealkyl, som N, N-dimetylkarbamoyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyl-oksymetyl med 5 C-atomer som pivaloyloksy, deres isomere som deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden, og R^betyr etoksykarbonyl, er minst en av restene R^og R^forskjellig fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^betyr karboksy,
er minst en av restene R^ og R^forskjellig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl.
Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelse med formel I hvori en av restene R^og R£betyr fenyl eller halogen med atomnummer til og med 35 som klor, hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer som metyl, og/eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, som 3-pyridyl eller 1-oksido-pyr idyl, som 1-oksido-3-pyr idyl, som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, A betyr laverealkylen med til og med 4- C-atomer, som metylen, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer som 2,2-propyliden, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer som 1,1-buten-3-ylid.en, eller 3- til 8-leddete cyklolaverealkyliden, som 1,1-cyklopentyliden, og R^betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, som etoksykarbonyl, karbamoyl, N-monolaverealkyl-karbamoyl med til og med 4- C-atomer i laverealkyl, som N-me tyl-karbamoyl, eller N, N-dilaverealkyl-karbamoyl hver gang med til og med 4-C-atomer i laverealkyl, som N,N-dimetylkarbamoyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med lavere alkanoyloksy med til og med 5 C-atomer som pivaloyloksy, samt deres isomere, samt deres salter, spesielt farma-søytiske anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse
med formel I, hvori R,, og R2uavhengig av hverandre betyr fenyl qg/eller med laverealkoksy med til og med 4- C-atomer som metoksy, substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4- C-atomer, som metylen eller spesielt laverealkyliden med til og med 4- C-atomer som 2,2-propyliden,
og R^betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, som etoksykarbonyl, deres isomere samt deres salter spesielt farmasøytiske .anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og R^betyr etoksykarbonyl er minst en av restene R^ og R2forskjellige fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^betyr karboksy, er minst en av restene R^og Rg forskjellige fra fenyl og p-metoksyfenyl.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelse med formel I hvori en av restene R-j og R2betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, hydroksy eller laverealkoksy med til og med 4- 6-atomer som metoksy, substituert fenyl og den andre betyr pyridyl, som 3- eller 4- -pyridyl eller 1-oksidopyr idyl, som 1-oksido-3-pyridyl eller 1-oksido-4--pyridyl, A betyr laverealkyliden med til og med 4- C-atomer, som 2, 2-propyliden,
og R^betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer som etoksykarbonyl, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører iiførste rekke forbindelse med formel I, hvori en av restene R^ og R2betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35, som klor, hydo:ksy eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer,
som metoksy substituert fenyl, og den andre betyr pyridyl som 3- eller 4--pyridyl eller 1 -oksidopyridyl ju som 1-oksido-3-pyridyl eller 1-oksido-4--pyridyl, A betyr en kvartenært C-atomholdig laverealkyliden med til og med 4- C-atomer,
som 2,2 -propyliden idet det kvartære C-atom er bundet direkte til imidazolringen, og R, betyr laverealkoksy-karbonyl med til og med 5 C-atomer, som etoksykarbonyl, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke forbindelser med formel I, hvori en av restene R^og R2betyr fenyl og den andre 1-oksidopyridyl, som 1-oksido-3-pyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^betyr laverealkoksy-karbonyl med til og med 5-C-atomer som etoksykarbonyl, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytisk anvendbare salter.
Oppfinnelsen omfatter spesielt de i eksemplene nevnte forbindelser og deres salter, spesielt farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser med saltdanneride grupper, samt de i eksemplene oppførte fremstillingsfremgangsmåter.
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte forbindelse med formel I og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
De nye forbindelser med formel I eller deres salter lar seg fremstille på i og for seg kjent måte.
En fremgangsmåte består eksempelvis av " en forbindelse med formel
hvori en av restene 1^og 1, betyr hydroksy eller ammo og den andre samt Y2betyr hydrogen og Y^sammen med Y^og Y^betyr en gruppe med formel =N-, eller hvori Y^ sammen med Y^betyr en binding, Y2betyr hydrogen, Y^betyr hydroksy eller amino, og Y^sammen med Y^rbetyr en gruppe med
formel -NH- eller hvori Y sammen med Y^danner en binding, Yg sammen med Y^ en ekstra binding, og en av restene
Y^og Y^betyr amino og den andre amino, hydroksy eller reaksjonsdyktig forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfonyloksy, eller hvori Y^ betyr hydroksy, Y^
samt Y^betyr hydrogen, Y^betyr hydroksy eller amino, og Y^sammen med Y^betyr en-'!gruppe med formel ' =NH eller
hvis Y^er amino betyr okso eller imino eller en tautomer og/eller salt herav, avspaltes under innføring av en even-tuell ekstrabinding H-Z, og hvis ønsket overføres en i fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse i et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådde salt i den;fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønsket oppdeles den ifølge oppfinnelsen oppnådde blanding av isomere forbindelse med formel I i de enkelte isomere.
Derved betyr Z hydoksy eller amino, Y^resp. Y^, Y^ eller Y^, resp. Y^ eller halogen resp. sulf onyl-oksy, Y^resp. ly
Reaksjonsdyktig forestret hydrbksy er eksempelvis med en uorganisk* mineral syre som halogenhydrogensyre eller med en organisk sulfonsyre som laverealkan- eller eventuelt substituert benzensulfonsyre, forestret hydroksy, og betyr i første rekke halogen, f. eks. klor eller brom, samt sulfonyloksyl, f. eks. metan- eller p-toluen-sulfonyloksy.
Tautomere av forbindelsen med formel II er eksempelvis slike hvori en partiell enol- resp. enamin-gruppering med formel
hvori Y,j sammen med Y^danner en ekstrabinding, og Y^ betyr hydroksy, resp. amino, foreligger i form av de tilsvarende tautomere keto- resp. ketimform, hvori Y^ betyr hydrogen,
og H j K sammen med Y^ betyr okso, resp. imino og/eller slike hvori partielt enol- resp. en amingruppering med
formel
hvori Yg.sammen med Y^danner en binding, og Y^ betyr hydroksy, resp. amino foreligger i form av den tilsvarende tauttimere form, hvori Y2betyr hydrogen og Y^sammen med Y^betyr okso, resp. imino, idet de nevnte tautomere
står i likevekt med hverandre.
Avspaltingen av H-Z fra forbindelse med formel
II, en tautomer eller et salt herav foregår på vanlig, spesielt i de fra litteraturen for analoge reaksjoner kjent måte, hvis nødvendig under oppvarming som i et temperaturområde fra ca. 20° til ca, 250°C under trykk, og/eller i nærvær av et(katalytisk middel, fortrinnsvis en syre. Som syrer egner det seg eksempelvis uorganiske syrer som mineralsyre f. eks. svovelsyre, polyfosforsyre eller haloge.nhydr ogensyre som klorhydrogensyre eller organiske syrer som laverealkankarboksylsyrer, f. eks. eddiksyre. Derved arbeider man hvis nødvendig i et inert oppløsningsmiddel, eksempelvis i et eventuelt halogenert hydrokarbon som kloroform, klorbenzen, hexan eller toluen,
en laverealkanol, som metanol eller etanol, et karboksyl - syreamid som laverealkankarboksylsyreamin, f. eks. dimetylformamid eller formamid, eller et laverealkankarboksylsyre som maur- eller eddiksyre, og/eller under en inertgass, som nitrogen.
Utgangsstof f er med formel II, deres tautomeire og/eller salter dannes é.tter i og for seg .kjente fremgangsmåter for en overveiende del in situ, og omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelsene med formel I. Derved kan avspaltingenon av H-Z foregå under direkte cyklisering eller i tilknytning til en foran plassert
cyklisering .
Således kan man i en foretrukket utførelses-form av overnevnte fremgangsmåte eksempelvis omsette diketoner med formel
med et aldehyd med formel R^-A-C(=0)-H (Illb) eller et salt herav, og et overskudd av ammoniakk under oppvarming. Derved dannes eksempelvis intermediært en forbindelse
med formel II, f. eks. en slik hvori Y-, betyr hydroksy,
Y^samt Y^betyr hydrogen og Y^sammen med Y^og Y^ betyr en gruppe med formel =N-, f. eks.
eller en tautomer form herav, dannes som viderereagerende under reaksjonsbetingelsene iføl.ge oppfinnelsen. Videre kan man i utførelsesformer av overnevnte fremgangsmåte omsette et acylert a-aminoketon med formel
eller et salt herav med ammoniakk. Derved arbeider man eksempelvis under oppvarming, f. eks. i temperatur» • områder fra ca. 50° til ca. 250°C, og under inérte betingelser .
Utgangsstoffer med formel (Ille) er kjent eller fremstillet etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra en forbindelse med formel
eller et salt herav, og omsetter disse med et syrederivat med formel R^-A-COOH (Uli), eksempelvis med et tilsvarende anhydrid, som en halogenkarbonylforbindelse. I en ytterligere spesielt foretrukket va-rinat av den innledningsvis omtalte fremgangsmåte om- ■ setter man en forbindelse med formel hvori Z-j betyr eventuelt re aksjonsdyktig, forestret hydroksy, ell er et sal t herav med en f^rlDilTclerse mecf~f or mel ('
hvori Z2 er amidinorest eller ammoniumkarboksylat, eller et salt herav eventuelt med ammoniakk.
Omsetningen med et amidin med formel Illa foregår vanligvis under oppvarming, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. 50° til 250°C.
Reaksjonen av ammoniumkarboksylater med formel (Ille) med en forbindelse med formel (Uld) gjennomføres med et minst 3-molart eller hvis forbindelsen med formel (Uld) foreligger i saltform-minst 4--molart overskudd ammoniumsalt av forbindelsen med formel Ille, eventuelt under oppvarming, f. eks. i et temperaturområde på ca. 50° til ca. 250°C, fortrinnsvis ■■ved.^900 til 120°C, idet forbindelsen med formel Ille samtidig kan tjene som opp-løsning smiddel . Denne variant kan eksempelvis også modifiseres således at man anvender ammoniumsålter med formel III med hensyn til den reaksjonsdyktig ester Z^ i omtrent ekvimolar mengde, og tilsetter i tillegg ammoniakk eventuelt i form av et salt på en overfor R^-COOH svakere syrer i overskytende mengder fortrinnsvis 3 til 5-ganger over skudd.
En reaksjonsdyktig forestret hydroksygruppe Z^ er eksempelvis en fortrinnsvis med sterke uorganiske eller organiske syrer som sterke mineralsyrer f. eks. halo genhydrogensyrer som klor- eller bromhydrogensyre, eller sterke organiske sulfonsyrer som tilsvarende lavere-
alkan- eller arylsulfonsyrer, f. eks., metan- eller en eventuelt substituert benzensulfonsyre, forestret hydroksygruppe, og er f. eks. hålogen, som klor eller brom, lavere-alkyl sulf onyloksy, f. eks. metyl- eller etylsulfonyloksy, eller arylsulfonyloksy, f. eks. p-toluen- eller benzensulf onyloksy .
Ammoniumsalter med formel Ille kan også dannes-under reaksjonsbetingelsene in situ, eksempelvis idet man i reaksjonsblandingen har den fri syre med formel Ille,
og blander méd'flytende eller gassformet ammoniakk. Ved denne utførelsesform kan ammoniakken tilsettes også i form av et salt med en overfor R^-A-COOH svakere syrer, som kar-bon syre.
Som egnet oppiøsningsmiddel kommer det f. eks. på tale eventuelt halogenert hydrokarboner, som eventuelt halogenert altifatiske cykloalifatiske eller aromatiske hydrokarboner som hexan, cyklohexan, toluen, kloroform, eller klorbenzen, alkanoler som propanol, isopropanol, butanoler, pentanoler eller octanoler, etere, som dimetoksyetan, etylenglykolmonoetyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, laverealkankarboksylsyrer, som maursyre- eller eddiksyre eller fortrinnsvis syrer med formel Illh, amider som laverealkankarboksylsyreamider, f. eks. formamid eller dimetylfo.r.mamid, samt lactamer, f. eks. N-metylpyrrolidon, sulf ;oksyder, som dime tyl sulf oksyd, eller vann.
En foretrukket utførelse av denne variant til fremstillingen ifølge oppfinnelsen av forbindelse med formel I over forbindelse med formel II består i at man omsetter en forbindelse med formel Uld hvori Z.. eksempelvis betyr et halogen som brom, med et ammoniumsalt med formel Ille ved en reaksjonstemperatur på ca, 100°C. Forbindelsen med formel Ille tilsettes i overskudd eksempelvis i et forhold i forhold til e steren-.:med formel Uld, på ca, 4.: 1 til ca. 6:1, og lar seg danne in situ idet man f. eks. omsetter den tilsvarende syre under reaksjonsbetingelsene med flytende ammoniakk.
Utgangsstof f er med formel Uld er kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således lar det seg eksempelvis oppnå ved ester-kondensasjon av fdrestrede syrer med formel R^-CH^-COOH, resp. R2-CH2-COOH med forestrede syrer med formlene R-j-COOH resp. R2-COOH fortrinnsvis i nærvær av en base.
Det resulterende a-metylenketon med formel
bromeres eksempelvis og således overføres i en forbindelse med formel Uld, resp. et salt, f. eks. hydrohalogenid herav, hvori Z-| betyr brom. Dessuten kan man i en ytterligere foretrukket ut-førelsesform omsette et oksazol med formel
med ammoniakk over forbindelse med formel II til forbindelse med formel I.
Denne reaksjonen gjennomføres eventuelt under trykk, eksempelvis ved 185 atu, og/eller oppvarming, f. eks. til ca. :. å00° til ca. 25 0°C.
Forbindelsene med formel Ulf på sin. side, lar seg fremstille etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved omsetning av forbindelsene med formel
hvori Z^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig, forestret hydroksy, med en karboksyl syre med formel R^-A-COOH (Hip) et funksjonelt derivat eller salt herav, som et tilsvarende anhydrid, f. eks. et halogenkarbonylderivat, eventuelt over en dannet mellomfor-bindelse med formel C (-0 ) (R2 ) -CH - (R 1 ) -0-C - (=0 )-A-R3 (Illq:), og med ammoniakk.
Derved dannes hver gang en forbindelse med formel
II som ifølge oppfinnelsen videreomsettes spesielt in - situ, til en forbindelse med formel I.
Noen av de ovenfor nevnte fremgangsmåtevarian-ter lar seg gjennomføre ved anvendelse av milde betingelser således at forbindelsene med formel II resp. deres tautomere og/eller salter, kan isoleres.
Forbindelse med formel I eller salter herav
kan viderefremstilles idet eksempelvis en forbindelse med formel
eller et salt herav reduseres til en forbindelse med formel I, og hvis ønsket, overføres den ifølge fremgangs^måten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.
Reduksjonen foregår etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således behandler man forbindelse med formel IV eller deres salter med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator eller med et ditionit, f. eks. natriumditionit, eller med et fosforhalogenid, f. eks. fosfortriklorid. Som hydrogeneringskatalysatorer lar det seg eksempplvis anvende elementer fra det periodiske systems VIII bigruppe, samt derivater herav, som platina, palladium eller palladiumklorid, som eventuelt er opptrukket på et vanlig bærematerial som aktivkull eller jord-alkalimetallforbindelser. f'i;eks. bariumkarbonat, eller Raney ,-nikkel.
Reduksjonen lar seg hvis nødvendig gjennomføre under avkjøling eller oppvarming eksempelvis i et temperaturområde fr.a ca. 0° til ca, 150°C, i et inert oppiøsnings.-middel som et halogenert hydrokarbon, f. eks. kloroform, karbontetraklorid, eller klorbenzen, eller en eter som dimetoksyetan, dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, og/eller under inertgass, f. eks. nitrogen.
Utgangsstoffer med formel IV eller deres salter er oppnåelig på i og for seg kjent^måte, eksempelvis idet en forbindelse med formel
en tautomer eller et salt herav, omsettes in situ med et overskudd av ammoniakk og et aldehyd med formel R^-A-C(=0)-H (Illb) ved forhøyet temperatur. Forbindelse med formel I lar seg videre fremf stille idet i en forbindelse med formel
hvori R^ betyr en rest som er overførbar til Ry overføres resten R^ til en rest Ry og hvis ønsket, overføres en ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til en fri forbindelse eller til et annet salt.
Slike grupper R^ er eksempelvis fra eventuelt forestret eller amidert karboksy av forskjellige funksjonelt modifiserte karboksygrupperinger som cyano., eller ortoestergrupperinger som eksempelvis ved hjelp av solvolyse,
f. eks. ved hydrolyse eller alkoholyse overførbare i en rest Ry
Som ortoestergrupperinger kommer det på tale
med en laverealkanol foretretteller med en mineral syre forestret ortoestergrupper som trilaverealkoksy-, tri-halogen- eller laverealkoksydihalogenmetyl, fremfor alt trietoksy- eller triklormetyl.
Solvolysen gjennomføres på vanlig måte, hvis nødvendig i nærvær av en base, som et alkalimetallhydroksyd, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, eller en protonsyre, f. eks. eh mineralsyre som svovel- eller halogenhydrogen-, eksempelvis klorhydrogensyre, eller f. eks. en organisk karboksyl- eller sulfonsyre som fra eddiksyre eller p-toluensulfonsyre. Derved -arbeider man hvis nødvendig i et inert oppløsningsmiddel, som i en laverealkanol, f. eks. metanol, etanol, et keton, som aceton eller en eter som dioksan, og hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming f. eks. ved ca. 0 til ca. 15C<T>C. Således lar cyano, eventuelt substituert karbamoyl eller en ortosyregrupper-ing R U seg ved hydrolyse overføre i fritt karboksy ved alkoholyse til forestert karboksy eller ved ammonolyse resp. aminolyse til karbamoyl resp. N-substituert karbamoyl.
Ytterligere til karboksy resp. fore stret.karboksy R^overførbare grupper er eksempelvis oksydativ i disse overførbare rester som eventuelt forestret eller foretret hydroksymetyl, eller eventuelt acetalisert formyl.
Forestert hydroksymetyl er eksempelvis med
en mineralsyre som halogenhydrogen-, som klorhydrogen-
syre eller en karboksyl syre som laverealkankarboksylsyre,
f. eks. eddiksyre, eller eventuélt substituert benzosyre, forestret hydroksymetyl. Acetalisert formyl er eksempelvis med en laverealkanol eller en laverealkandiol acetalisert formyl, som dimetoksy-, dietoksy- eller etylendioksyformyl.
Oksydasjonen av slike grupper R^ foregår på i og for seg kjent måte, eksempelvis ved omsetning i et egnet oksydasjonsmiddel, eksempelvis i et inert oppløsnings-middel, som en laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, et keton, f. eks. aceton, en eter, f. eks. tetrahydrofuran, en heterocyklisk aromat, f. eks. pyridin eller vann eller en blanding herav, hvis nødvendig eller under
avkjøling eller oppvarming, f. eks. fra ca, 0° til ca, 150°C Som oksydasjonsmidler kommer det eksempelvis på tale oksyderende overgangsmetallforbindelser, spesielt slike med elementer fra det periodiske system I, VI, VII eller VIII
bigrupper. Som eksemplér skal nevnes: Sølvforbindelser, som sølvnitrat -oksyd eller -picolinat, kromforbindelser, som kromtrioksyd eller kaliumdikromat, manganforbindelser som kaliumf errat,'! tetrabutylammonium- eller benzyl (tri-etyl)ammoniumpermanganat. Ytterligere oksydasjonsmidler er eksempelvis egnede forbindelser med elementene fra de perodiske systems 4» hovedgruppe, .som blydioksyd, eller halogen-oksygenforbindelser, som natriumjod eller kalium-periodat.
Således oksyderes eksempelvis hydroksymetyl og eventuelt acetalisert formyl til karboksy R^»mens oksydasjonen av forestret hydroksymetyl R rfører til forestert karboksy Ry
Utgangsstoffer med formål V fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Eksempelvis går man ut fra diketon med formel
og omsetter dette med ammoniakk og et aldehyd med formel R^-A-C(=0)-H i et inert oppiøsningsmiddel, og under oppvarming og videre omsetter den in situ dannede forbindelser med formel V uten isolering. En annen i og for seg kjent fremstill ingsmåte for forbindelse med formel I eller deres salt, består eksempelvis deri at i en forbindelse med formel
hvori R^betyr en til hydrogen overførbar gruppe, eller et salt herav, overfører R^til hydrogen, og hvis ønsket overfører den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten opp-
nådd salt i den fri forbindelse eller til et annet salt.
I en til hydrogen overførbar, rest er eksempelvis ovenfor egnede aminobeskyttelsesgrupper. Av mengden av egnede tål hydrogen overførbare grupper er eksempelvis å nevne med oksygen avbrutt eventuélt cykliske alkyl-, eventuelt substituerte aralkyl-, sulfinyl- eller acylrester. Som alkylrester som er avbrutt med oksygen kommer det f. eks. på tale laverealkoksylaverealkyly I som etoksy-etyl, fenyllaverealkoksylaverealkyl, som benzylmetyleter, tetrahydrofuranyl eller tetrahydropyranyl. Eventuelt substituert aralkylrester er f. eks. slike som i aryldelem f. eks. har fenyl, bifenyl, antryl og/eller pyridyl og i alkyldelen har laverealkyl, som metyl éller isopropyl, eller som i fenyldelen med laverealkyl, laverealkoksy eller halogen substituert benzyl som "i 3, >5 -dimetoksy-, 2, 4.» 6-trimetoksy - eller /.-brombenzyl, 2-bif enyl-2-propyl, di- eller triarylmetyl, som difenyl-, trifenyl- eller a, ; a-dif enyl-/-pyr idyl me tyl. Sulf enylre ster er eksempelvis eventuelt med nitro substituerte fenylsulfenylrester, som 3-nitrofenyl-sulfenyl. Med acylrester er det eksempelvis å forstå slike som avleder seg fra aromatiske karbok-sylsyrer eller alkankarboksyl syrer, samt fra sulfonsyrer, som eventuélt substituert benzoyloksykarbonyl, laverealkanoyloksy karbonyl, f. eks. tetr,-butyloksykarbonyl, alkanoyl, som acetyl, eller sulfonyl, som f. eks. p-toluensulfonyl.
Avspaltningen av amino-be skyttelsesgrupper R^ foregår etter i og for seg kjente metoder. Den kan eksempelvis foregå reduktivt, f. eks. hydrogenolytisk med eventuelt nascerende hydrogen, eller acidolytisk, f. eks. med mineralsyrer som halogenhydrogensyre, som klor-eller bromhydrogensyre eller med eventuelt substituerte lavereålkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller trifluoreddiksyre, hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i témperaturområdet fra ca. 0° til ca. 150°C, og i et inert oppiøsningsmiddel. Inerte oppløsningsrmidler er - eksempelvis amider som dimetylformamid, halogen erte hydrokarboner, som kloroform eller karbontetraklorid, laverealkanoler, som metanol eller etanol, ketoner som di-1averealkylketoner, f. eks. aceton, etere, som tetrahydrofuran eller nitriler, som acetonitril. Spesielt foregår overføringen av benzyl R, til hydrogen ved hjelp av hydrogen i eddiksyre, eller i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som palladiumkull med'-natrium i flytende ammoniakk med bromhydrogensyre i eddiksyre eller med fluorhydrogen, fra trifenylmetyl R^med klorhydrogensyre i aceton-nitril, med • trifluoreddiksyre i eddiksyre eller med eddiksyre eller fra tert.-butyl R^med trifluoreddiksyre.
Utgangsstoffer med formel VI fremstilles etter
i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis går man ut fra forbindelser med formel VIII eller V, og innfører gruppen R^, f. eks. ved vanlig aralkylering eller acylering. Tilsvarende n-substituerte forbindelser med formel VIII dehydrogeneres deretter på nedenfor nevnte måte ved hjelp av et egnet dehydrogeneringsmiddel til forbindelser med formel VI.
I den således dannede forbindelse med formel
overføres R^ til Ry Overføringen foregår oksydativt idet hydroksymetyl resp. laverealkoksymetyl R^ oksyderes til karboksy're sp. laverealkoksykarbonyl R^. I et ytterligere reaks j on strinn kan det hvis ønsket tilsluttes en ammonolyse resp. amminolyse.
I en ytterligere fremgangsmåte kommer man til en forbindelse med formel I idet forbindelse med formel
eller tautomere herav omsettes med forbindelse med formel R^-A-CN (Vllb) og hvis ønkset overføres ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse i salter eller ifølge fremgangsmåten oppnådde salter i fri forbindelser eller andre salter.
Omsetningen foregår på i og for seg kjent;; måte, eksempelvis i nærvær av eh Lewissyre. Derved ar-beides hvis nødvendig i et inert oppiøsningsmiddel under inertgass, f. ek.s nitrogen og/eller i et temperaturområde fra ca. -50° til ca. +100°C, spesielt -10°, og ca. 30UC. Fortr innsvis anvneder man forbindelser med formel Vllb i tillegg som oppiøsningsmidler.
Som Lewissyrer, d.v.s. elektronakseptorer, anvendes f. eks. forbindelser fra elementene fra det periodiske systems 3. og 5- hovedgruppe, samt II og VIII bigrupper. I betraktning kommer fremfor alt halogenider av bor, aluminium, tinn, antimon og jern, spesielt bortrifluorid-eterat, videre aluminiumklorid, tinn-IV-klorid, sink- og jernklorid.
Inerte oppløsningsmidler er eksempelvis nitro-holdig hydrokarboner som nitroaromatiske, f. eks. nitrobenzen.
Dannelsen av forbindelsen med formel I idet det gåes ut fra utgangs stoffer med formel Vila og Vllb foregår under reaksjonsbetingelsene overveiende in situ, og uten isolering av mulige mellomtrinn. Riktignok kan omsetningen også foregå idet det gåes ut fra stabile vinylnitrenium-forbindelser med formel hvori eventuelt tilstedeværende L betyr en kompleks bundet Lewissyre.
Dannelsen av vinylnitre nåumf orbindel se med formel VIIc induseres ved energitilførsel eksempelvis ved termo- eller fotolyse, eller ved de overfor nevnte Lewissyrer. Utgangsstoffene med formel Vila og Vllb og VIIc er f. eks. kjent eller fremstillet etter i og for
seg kjente metoder.
I de ovenfor omtalte fremgangsmåter til fremstilling av forbindelser med formel II, IV, Va og Vb kan ammoniakken som overveiende tilsettes i overskudd også anvendes i form av et ammoniakk avgivende middel idet fri-gjøringen foregår ved forhøyet temperatur, og eventuelt udner trykk.
Som ammoniakkgivende midler kommer det f. eks. på tale ammoniumsalter av laverealkankarboksylsyrer, fortrinnsvis ammoniumacetat eller en karboksyslyre med formel R^-A-COOH, videre et egnet laverealkankarboksylsyreamid, spesielt formamid.
Forbindelsene med formel I kan videre fremstilles idet en forbindelse med formel
eller en isomere herav dehydrogeneres til forbindelse med formel I og hvis ønsket overføres den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt i den fri forbindelse eller i et annet salt.
Forbindelsene med formel VIII kan eksempelvis foreligge i form av en individuell stereoisomer, optiske isomere som en antiomere, eller som blandinger av disse, som racemater, samt som geometriske (cistrans) isomere..
Dehydrogener inge n av f orbindelsen.,.med formel VIII foregår på i og for seg kjent måte, spesielt ved forhøyet temperatur, eksempelvis i et temperaturintervall fra ca. 100u til ca. 300°C, eventuelt under anvendelse av et dehydrogeneringsmiddel. Som slike midler kommer det eksempelvis på tale de-hydrogeneringskatalysatorer, f. eks. bigruppeelementer, fortrinnsvis fra det periodiske systems bigruppe, VIII som palladium eller platina, eller deres salter, som rutenium-trifenyl-fosfid-klorid, idet katalysatorene eventuelt er opptrukket på egnede bærematerialer som kull, aluminiumoksyd eller silisium-dioksyd. Ytterligere dehydrogeneringsmidler er eksempelvis chinoner r: som p-benzochinoner, f. eks. tetraklor-p-benzochinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzochinon, eller som antra-chinoner, f. eks. fenantren-9»10-chinon, N-halogensuccinimider, som N-klorsuccinimid eller manganater, som bariumanganat. Omsetningen gjennomføres i inert eventuelt høytkokende oppløs-ningsmiddel som en eter, f. eks. difenyleter, hvis nødvendig under trykk i et lukket kar, og/eller under inertgass, f. eks. nitrogen.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel VIII kan eksempelvis fremstilles idet en forbindelse med formel
eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel R^-A-Z^(VHIb) hvori Z^ betyr eventuelt funksjonelt modifisert karboksy. Funksjonelt modifisert karboksy er bl.a. forestret karboksy som laverealkoksy, karbonyl, amidert karboksy som eventuelt substituert karbamoyl, eller anhydrisert karboksy, som halogenkarbonyl.
En ytterligere fremgangmsåte som eventuelt forløper over forbindelser med formel II består i omsetning av forbind-!, eiser med formel R1 -C (NH2 )=C (NH2 ) -R2 (Ulk) eller deres salter, som hydrohalogenider med eventuelt funksjonelt modifiserte for bindelser med formel (Hip) eller, under, oksyderende betingelser, f. eks. i nærvær av et av de ovenfor nevnte oksydasjonsmidler, eller spesielt nitrobenzen méd forbindelser med formel (Illb), eventuelt.under avkjøling eller oppvarming, og under inerte betingélser. I en foretrukket variant oppvarmer man forbindelser med formlene Ulk og Illb i nitrobenzen, idet det uten isolering av mellomprodukter direkte fåes den tilsvarende forbindelse med formel I.
Aldehydene med formel R^-A-C(=0)-H (Illb) kan i de ovenfor omtalte fremstillingsfremgangsmåter for forbindelsene med formel II, IV og V, eksempelvis også frigjøres under reak-
sjonsbetingelsene fra gt oksinderivat med formel
Forbindelsene med formel IX lar seg eksempelvis fremstille idet man omsetter 2 -metyl -2, 4--pentandiol med et nitril med formel R^CJ-A-CN i nærvær av svovelsyre. De derved dannede tilsvarende substituenter dihydro-1,3-oksazim reduseres i en blanding av tetrahydrofuran og etanol ved -4-5°C, og en pH-verdi på ca. 7 under innvirkning av natriumborhydrid til tetrahydro-1,3-oksazin med formel IX.
En ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse kan på vanlig'måte overføres ved en annen forbindelse med formel I.
Således kan man i ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I omdanne fri og forestrede karboksy-grupper R^i hverandre.
En fri karboksylgruppe R^lar seg eksempelvis på vanlig måte f. eks. ved behandling med et diazolaverealkan-dilaverealkyl-formamidacetat, alkylhalogenid eller trilavere-alkyloksonoim, trilaverealkylkarboksonium- eller dilaverealkyl-karboniumsalter, som hexakloroantimonat eller hexafluorfosfat, eller fremfor alt ved omsetning av en tilsvarende alkohol eller et reaks jonsdyktig derivat som en karboksyl-, fosfor-, svovel-eller karbonsyreester, f. eks. en laverealkankarboksylsyreester, trilaverealkylfo sfit, dilaverealkyl sulf it eller et pyrokarbonat eller en mineralsyre- eller sulfonsyreester, f. eks. klor- eller bromhydrogensyre- eller svovelsyre-, benzensulfonsyre-, toluensulfonsyre- eller metansulfonsyreester, av den tilsvarende alkohol, eller herav avledede olefin, forestret til en forestret karboksylgruppe.
Omsetning med en tilsvarende alkohol selv kan foregå fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator som en protonsyre, f. eks. av klor- eller bromhydrogen-, v svovel-, fosfor-, bor-, benzensulf onqg/eller toluensulf onsyre eller en Lewissyre, f. eks. av bortrifluorid-eterat i et inert oppløsningsmiddel, spesielt et overskudd av den anvendte alkohol og hvis nødvendig i nærvær av et vann-bindende middel og/eller under destillativ, f. eks. azeo-trop fjerning av reaksjonsvannet og /eller ved forhøyet temperatur.
Omsetningen med et reaksjonsdyktig derivat
av den tilsvarende alkohol kan gjennomføres på vanlig måte idet det gåes ut fra en karboksyl- fosfor-, svovel- eller karbonsyreester eksempelvis i nærvær av en sur katalysator som en av de overnevnte i et inert oppløsningsmdiddel,
som et aromatisk hydrokarbon, f. eks. i benzen eller i 'toluen, eller et overskudd av det anvendte alkoholderivatet eller den tilsvarende alkohol. I det det gåes ut fra en mineralsyre- eller sulfonsyreester setter man syrer som skal forestres fortrinnsvis i form av et salt, f. eks.
av natrium- eller kaliumsalt arbeider hvis nødvendig i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, som en uorganisk base, f. eks. av natrium- eller kalium- eller kalsium-hydroksyd eller -karbonat eller et tertiært organisk nitrogenbase, f. eks. av trimetylamin eller pyridin og/eller i ethvert oppløsningsmiddel, som en av de overnevnte tert-iære nitrogenbaser eller et polart oppløsningsmiddel,
f. eks.i dimetylformamid og/eller ved forhøyet temperatur.
Reaksjonen med dilaverealkyl-formamidacetal,
som dimetylformamidacetal • foregår eventuelt under opp-
varming, mens omsetningen med et alkylhalogenid gjennom-føres i nærvær av en base som et amin, f. eks. trietylamin.
Omsetningen med et olefin kan eksempelvis
foregå i nærvær av en sur katalysator, f. eks. en Lewissyre som bortrifluorid, en sulfonsyre, fJ. eks. av p-toluensulfonsyre eller fremfor alt et basisk katalysator,
f. eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som en eter, f. eks. dimetyl-eter eller tetrahydrofuran.
De ovenfor omtalte omdannelser fri til forestrede karboksylgrupper )\ Ry kan imidlertid også gjennomføres således at en forbindelse med formel I hvori R^er karboksyl i første rekke på vanlig måte overføres i et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis ved hjelp av et halogenid av fosfor eller svovel, f. eks. ved hjelp av fosfortriklorid eller -bromid, fosforpentaklorid eller tionylklorid i en syrehalogenid eller ved omsetning med tilsvarende alkohol i en reaktiv ester, d.v.s. ester med elektronetiltrekkende strukturer som esteren ;med fenol, tiofenol, p-nitrofenol, eller cyanmetylalkohol og den dannede reaksjonsdyktige derivat omsettes deretter på vanlig måte, f. eks. som nedenfor, beskrevet for omforestring eventuelt gjensidig om-dannelse av forestrede karboksylgrupper R^med en tilsvarende alkohol til den ønskede gruppe Ry
En forestret karboksylgruppe R^kan på vanlig måte f. eks. ved hydrolyse i nærvær av en katalysator' eksempelvis et basisk eller surt middel som en sterk base, f. eks. av natrium- eller kaliumhydroksyd eller en mineralsyre, f. eks. av salttsyre, svovelsyre, eller fosforsyre overføres til en fri karboksylgruppe Ry
En forestret karboksylgruppe R^kan videre på vanlig måte f. eks. ved omsetning med et metallsalt som natrium eller kaliumsaltet av en tilsvarende alkohol eller med denne selv, omsettes i nærvær av en katalysator, eksempelvis av en sterk base, f. eks, av natrium- eller kalium-
hydroksyd eller en sterk syre som en mineralsyre, f. eks.
av saltsyre, svovelsyre, eller fosforsyre, eller en organisk sulfonsyre, f. eks. av p-toluensulfonsyre eller en Lewissyre, f, eks. av bortrifluorid-eterat, til en annen forestret karboksylgruppe./.
Videre kan man overføre fritt karboksy, resp. reaksjonsdyktig funksjonelle karboksyderivater ved hjelp av solvolyse med ammoniakk eller primært, resp. sekundært amin, idet hydroksylaminer resp. hydraziner kan anvendes på vanlig måte under dehydratisering eventuelt i nærvær av en kondensasjonsmiddel til en ønsket amidert form. Som kondensasjonsmidlér anvendes fortrinnsvis baser, eksempelvis uorganiske baser som alkalimetallhydroksyder, f. eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, organiske nitrogenbaser osm tert.-aminer, f. eks. pyridin, tributylamin eller N)t dimetylanilin, eller tetrahalogensilaner som tetraklor-silan. Likeledes kan man i følge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I hvori betyr amidert karboksy, etter i og for seg kjente metoder, spalte amidbindingen og således overføre karbamylet til fritt karboksy. Hertil arbeider man i nærvær av en katalysator, eksempelvis en base som et alkalimetall - eller jordalkalimetallhydroksyd eller -karbonat, f. eks. natrium-, kalium- eller kalsium-hydroksyd eller -karbonat eller en syre, som en mineralsyre f. eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre.
Inneholder minst en av substituentene R^, R2
og R^som ekstrasubstituenter hydroksy, så lar denne seg foretre på i og for seg kjent måte. Omsetningen med en alkoholkomponent, f. eks. med en laverealkanol som metanol i nærvær av syrer, f. eks. mineralsyrer som svovelsyre eller av dehydratiseringsmiddel, som dicyklohexylkarbo-diimid fører til laverealkoksy. Fenoler resp. deres salter lar seg f. eks. i nærvær av baser som alkalimetallhydroksyder eller -karbonater, f. eks. natriumhydroksyd eller kaliumkarbonater ved hjelp av dilaverealkylsulfater, diazolaverealkaner eller alkyl- resp. arylhalogenider over-
føre i tilsvarende laverealkylfenyletere, resp. arylfenyl-etere. Omvendt kan man spalte etere til alkoholer. Således oppstår f. eks. av alkoksyarylforbindelser aromatiske alkoholer, idet man gjennomfører eter spaltingen ved hjelp av syrer, som minerasyrer, f. eks. halogenhydrogensyrer
som bromhydrogensyre eller som Lewissyre, f. eks. halogenider av elementene fra :-det periodiske systems 3. hovedgruppe som bortribromid eller ved hjelp av base, f. eks. laverealkylaminer, som metylamin.
Videre lar hydroksy seg omdanne i laverealkanoyloksy, eksempelvis ved omsetning med"en ønsket lavere-alkankarboksyl syre som eddiksyre, eller et reaksjons-
dyktig derivat herav, eksempelvis i nærvær av en syre
som en protonsyre, f. eks. 'klor-, bromhydrogen-,- svovel-, fosfor- eller en benzensulfonsyre,i nærvær av en Lewisssyre, f. eks. av bortrifluorideterat, eller i nærvær av et vann-bindende middel. Omvendt kan forestret hydroksy f. eks.
ved base-katalyse, sovolyseres til hydroksy.
Dannede fri forbindelser med formel I kan på
i og for seg kjerat måte overføres iSalter. Hydroksyholdige grupper R., resp. Rg samt karboksy R^ omdannes med tilsvarende baser som alkalimetallhydroksyder til de innledningsvis oppførte salter med baser, eller ved behandling med
syrer som dannes som nevnt ovenfor syreaddisjonssalter
til syreaddisjonssalter.
Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de fri forbindelser, f. eks.'ved behandling
med et surt reagens som mineralsyre resp. en base, f. eks. al kal ihy dr oksyd.
På grunn av det snevre forhold mellom den nye forbindelse i fri form og i oform av deres salter, er det
i det foregående og følgende med fri forbindelse eller salter eventuelt også å forstå de tilsvarende salter
resp. den fri forbingelse.
Den nye forbindelse kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de
mulige isomere eller som blandinger herav.
Den nye forbindelse innbefattende dets salter kan også fåes i form av deres hydrater, eller inneslutte andre til :krystallisasjon anvendte oppløsningsmidler.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere, eller som blandinger herav, f. eks. alt etter antall av symmetriske karbonatomer som rene optiske isomere som antipoder eller som isomere blandinger som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger, videre som tautomere.
Dannede diasteromerblandinger og racematblandinger kan på grunn av deres f ysikalsk-kjemiske for-skjeller av bestanddelsen på kjent måte oppdeles i det rene isomere, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved hjelp av kromatografi æg/eller fraksjonert kry stall isering. Dannede racemater lar seg videre spalte etter kjent metoder
i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystållisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel ved hjelp av mikro-organismer eller ved omsetning av et surt sluttstoff med den racetmiske syres saltdannende optiske aktive base,
og adskillelee av det på denne måte dannede salt, f. eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter i de diastereomere hvorav antipodene kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fordelaktig isolerer man den mest virksomme av de to antipodene.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremangsmåten som mellomprodukt oppnådde forbindelser, og gjennomfører det .(manglande, trinn eller anvender et utgangsstoff i form av saltet<1>eller spesielt danner det under reaksjonsbetingelsene.
Utgangsstoffene med formel II, Illa, Illb, Ille, Uld, Ille, Ulf, IV, V, VI og Vila, som spesielt ble ut-viklet for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse omfattes også av oppfirinelse.n.
Således har eksempelvis forbindelse med formel Ulf, hvori en av restene R. og R2betyr heteroaryl
og den andre karbocyklisk aryl eller heteroaryl og A
betyr en toverdig hydrokarbon og R^betyr karboksy, forestret karboksy eller amidert karboksy, deres isomere deres salter med den forholdsregel at R^resp. R2er forskjellig fra naftyl, tienyl eller furyl, en ut-
preget antiinflammatorisk aktivitet, spesielt ved topisk applikasjon. Denne virkning lar seg eksempelvis på
grunn av hemmevirkningen ved ved hjelp av krotonolje-induserteøreødem ved normale rottedosisområde fra ca. 1 til ca, 100 mg/ml /Metodik: G. Tonelli, L. Thibault Endocinology 77, 625 (1 955)/. Følgelig kan tilsvarende forbindelser med formel Ulf anvendes som legemiddel, spesielt eksterne (tdpiske) hudflogistika for behandling av dermatoser.
De tilsvarende forbindelser med formel Ulf fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater som inneholder slike forbindélser og deres anvendelse, f. eks. som virksomt stoff i legemidler omfattes også av oppfinnelsen.
Ved de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen som inneholder forbindelsen ifølge oppfinnelsen eller farmasøytiske anvendbare salter herav, dreier det seg fortrinnsvis om slike til topisk anvendelse på varm-blodsdyr idet det farmakologisk virksomme stoff er inne-holdtalene sammen et farmasøytisk anvendbart bærematerial. Den daglige dosering av det virksomme stoff, avhengir av alderen og den individuelle tilstand, samt av applikasjons-måten. Tilsvarende midler med konsentrasjonsområder på ca. 1 til ca, 10 % G/G, f. eks. i form av kremer, salver eller oppløsninger, kan appliseres daglig eksempelvis 2 til 3 ganger.
Som topisk anvendbare farmasøytiske preparater kommer det i første rekke på tale kremer, salver, pastaer, skum, tinkture oppløsninger som inneholder fra ca. 0,1 til
ca, 10 % av det virksomme stoff.
Kremer av olje-i-vann emulsjoner som har mer enn 50 % vann. Som oljegrunnlag anvender man i første rekke fettalkoholer f. eks. lauryl-, cetyl- eller stearylalkohol, fettsyrer, f. eks. palmitin- eller stearinsyre, flytende til faste vokser, f. eks. isopropylmyristat, ullvoks eller bivoks, og/eller hydrokarboner, f. eks. vaseliner (petrolatum) eller parafinolje. Som emulgatorer kommer det på tale overflateaktive stoffer med overveiende hydrofåle egenskaper som tilsvarende ikke-ioniske emulgatorer, f. eks. fettsyreestere av polyalkoholer eller etylenoksyaddukter, som polyglycerolfettsyreestere eller polyoksyetylensorbitanfettsyreestere (Tweens), videre polyoksyetyle.nfettalkoholeter eller -fettsyreestere, eller tilsvarende ioniske emulgatorer, som alkalimetallsalt av fettalkoholsulfater, f. eks. natriumlaurylsulfat, natrium-cetylsulfat eller natriumstearylsulfat, som man vanligvis anvender i nærvær av fettalkoholer, f. eks. cetylalkohol eller stearylalkohol. Tilsetning til vannfasen er bl.a.
midler som hindrer kremenes uttørkning, f. eks. polyalkoholer som glycerol, sorbit, propylenglykol og/eller polyetylenglykoler, videre konserveringsmidler, lukt-' stoffer etc.
Salver er vann-i-olje emulsjoner som inneholder inntil 70 % fortrinnsvis imidlertid fra ca. 20 % til ca. 50 % vann, eller vandige faser. Som fettfase kommer det i første rekke på tale hydrokarboner, f. eks. vaseliner, parafinolje og/eller hårdparafiner, som i for-bedring av vannbindeevnen fortrinnsvis inneholder egnede hydroksyforbindelser som fettalkoholer eller estere herav, f. eks. cetylalkohol eller ullvoksalkoholer, f. eks. ullvoks. Emulgatorer er tilsvarende lipofile stoffer som sorbitanfettsyreestere ("Spans"), f. eks. sorbitanoleat og/eller sorbitanisostyarat. Tilsetningen i vannfasen er bl.a. fukteholdemidler som polyalkoholer, f. eks. glycerol, propylenglykol, sorbit og/eller polyetylenglykol, som kon-
serveringsmidler, luktstoffer etc.
Fettsalver er vannfri, og inneholder som grunnlag spesielt hydrokarboner, f. eks. parafin, vaseliner, og/eller flytende parafiner, videre naturlige eller partial-syntetisk fett, f. eks. kokosfettsyretriglycerid eller fortrinnsvis herdede oljer, f. eks. hydrogenert jord-
nøtt- eller risinusolje, videre fettsyrerpartialrester av glycerol, f. eks. glycerolmono - og -distearat, samt f. eks. de i forbindelse med salvene nevnte fettalkohol-emulgator og/eller tilsetninger som øker vannopptaks-evnen.
Pastaer, kremer og salver med sekretab-sorberende pudderbestaddeler som metalloksyder, f. eks. titanoksyd eller sinkoksyd, videre talkum og/eller alu-miniumsilikater, som har den oppgave å binde tilsetede-værende fuktighet eller sekreter.
Skum, administreres f. eks. fra trykkbeholdere og er i emulsjonform foreliggende flytende olje-i-vann emulsjoner idet halogenerte hydrokarboner som klorfluor-laverealkaner f. eks. diklordifluormetan og diklortetra-klorfluoretan anvendes som drivmiddel. Som oljefase anvender man bl. a. hydrokarboner, f. eks. parafinolje, fettalkoholer f. eks. cetylalkohol, fettsyreestere, f. eks. isopropylmyristat, og/eller andre voks. Som emulgator anvender man bl.a. blandinger av slike med overveiende hydrofileegenskaper, som polyoksyetylen-sorbitan-fett - syreestere ("Tweens"), og slike med overveiende lipofile egenskaper som sorbitan-fettsyreestere ("Spans"). Dertil kommer de vanlige tilsetninger som konserveririgsmidler e tc.
Tinkture oppløsninger har for det meste et vandig-etaholisk grunnlag, som bl-a- polyalkoholer, f. eks. glycerol, ;glykol, og/eller polyetylenglykol, som fukte-holdemiddel til nedsettelse av fordampning, og tilbake-fettende stoffer som fettsyreestere med laverepolyetylen-glykol, d.v.s. med vandige blandinger av oppløslige li pofile stoffer som erstatning for de fra huden med etanol fjernede fettstoffer hvis nødvendig er tilsatt andre hjelpe- og til setningsmidler.
Fremstillingen av de tdpisk anvendbare farma-søytiske preparater foregår på i og for seg kjent måte,
f. eks. ved oppløsning eller suspendering av det virksomme stoff i grunnlaget eller i en del herav, hvis nød-vendig. Ved forarbeidelse av det virksomme stoff som oppløsning, oppløses dette vanligvis før emulgeringen i en av de to faser, ved forarbeidelse som suspensjon blandes det etter emulgering med en del av grunnlaget og deretter tilsetter resten av formuleringen.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsius-grader.
Eksempel 1
En blanding av 13,9 g 1 -f enyl -2 - (3-pyridyl ) - glyoksal, 9, 5 g a-f ormyl-a, a-dimetyl -eddiksyreetylester (A.J. Meyers et al. J, Org. Chem. 38 (1) 4.1 (1 973)),
35,6 g ammoniumacetat og 100 ml iseddik kokes 1 time under tilbakeløp og helles deretter under kraftig røring i en blanding av 200 g is, og 14-5 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Krystallgrøten ekstraheres to. ganger med hver gang 150 ml etylacetat, og den organiske fase vaskes nøytralt med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr ved 40°C til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra eter. Man får 2 /4(5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyl) -imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -propionsyreetyle ster som hvite krystaller av sm.p. 134-136°C.
Analogt kan det fremstilles: 2-/4- (5) -f enyl -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol -2-yl 7-2- allyl-eddiksyreetylester, olje, idet det gåes ut fra 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-glyoksal og a-f ormyl-a-allyl-eddik-syreetele ster. 1 -/~4 (5 ) -fenyl -5 (4) - (3 -pyridyl) -imidazol -2 -yl/- 1-karboetoksy-cyklopentan, sm.p. 115-117°C, idet det gåes ut fra 1-fenyl-2 -(3-pyridyl)-glyoksal og og 1-formyl-1-karboetoksy-cyklopentan.
2-/4 (5)- (p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol -2 -yl_7-2-me tylpropionayree tyle ster, sm.p. 126-128°C,
idet det gåes ut fra 1 -(p-metoksyfenyl)-2-(3-pyridyl)-glyoksal og a-formyl-a,a-dimetyl-eddiksyreetylester.
Eksempel 2
I en oppløsning av'5g a-/4-fenyl-5-(3-pyridyl)-3- oksidoimidazol-2-yl_7~2-metyl-propionsyreetyl e ster i 50 ml metylenklorid haes 0,5 g palladiumkull og deretter inn-føres under omrøring hydrogen. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes ved 11 torr til tørrhet. Residuet ekstraheres med etylacetat og vaskes med mettet natrium-kloridoppløsning. Etter tørkning over natrdumsulfat og inndampning under nedasatt trykk, krystalliserer man residuet fra eter. Man får 2-/4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl_/-2-metyl-pr opion syree tyle ster av sm.p. 134-136°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En blanding av 6,1 g a-hydroksyiminobenzyl-(3-pyridyl)-keton, 6,5 g 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4, 4» 6-trimetyl-2, 3» 5» 6-tetrahydr o-1, 3-oksazin, 5, 3 g ammoniumacetat og 26,5 ml iseddik kokes 2 timer under til-bakeløp. Man avkjøler og heller på en blanding av 50 ml konsentrert vandig ammoniakk og 100 g is. Suspensjonen filtreres. Man oppløser krystallene i 100 ml etylacetat og ekstraherer den organiske fase 2 ganger med 20 ml vann, tørker over magnesiumsulfat og inndamper under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra etanol.
2 -/4-fenyl -5 - (3-pyridyl ) -3oksido -imidazol -2 -yl /-2 -metyl - propionsyreetylester smelter ved 200-204°C.
Eksempel 3
En blanding av 7, 0 g 1-f enyl-2 - (1-oksid o-3-pyridyl )-glyoksal, 4-» 5 g a-f ormyl- a,a-dimetyl-eddiksyreetylester, 17,8 g amminiumacetat og 50 ml iseddik kokes 1 time under tilbakeløp og helles deretter under omrøring i en blanding av 100 g is, og 70 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Den utskilte olje ekstraheres to ganger med hver gang 70 ml etylacetat, og den organiske fase vaskes nøytralt med vann, tørkes over magnesiumsulfat,
og inndampes under 11 torr ved 40° C til tørrhet. Residuet omkrystalliseres fra me tanol-vann. 2 -/4 (5 ) -f enyl-5 (4) -
(1 -oksido -3-pyridyl) -imidazol -2 -yl_7~2 -metyl -pr op ion syre - etylester smelter ved 82-85°C (som monohydrat).
Eksempel.- 4
En blanding av 38,9 g 1 -f enyl--2-(3-pyridyl) - glyoksal, 4-4-» 6 g 2 - (2, 2 -dimetyl -karboksymetyl) -4-, 4-, 6-tri-metyl-2, 3, 5, 6-tetrahydro-1, 3-oksazin, 99.1 g ammonium* acetat og 275 ml iseddik, oppvarmes 3 timer under innføring av nitrogen under tilbakeløp, avkjøles, helles under om-røring i en blanding av 900 g is og 550 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Suspensjonen ekstraheres 2 ganger med hver gang 700 ml etylacetat, og den organiske fase vaskes med 500 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes ved 40°C under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter. 2-/4(5)-fenyl-5 (4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-metyl-propion syreetyle ster smelter ved 134-136°C.
Analogt kan cet fremstilles: 2-/4 (5)-fenyl-5 (4 )- (3-pyridyl )-imidazol -2 -yl 7-propionsyreetylesterhemihydrat, olje, idet det gåes ut fra 1-f enyl-2 - (3-pyridyl )-glyoksal og 2-(2-metylkarbetoksymetyl )-4, 4, 6-tr ime tyl -2, 3, 5, 6-tetrahydro -1, 3-oksasin. 2 - l\ (5 ) -fenyl- 5 ( i)- (3-pyridyl ) -imidazol -2-yl_7-eddiksyreetylester, gul olje, idet det gåes ut fra 1-f enyl-2 - (3-pyridyl ) -glyoksal og 2 - (karboet oksy metyl )-4, 4» 6-tr i - metyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin. 2-[ K (5) -fenyl-5 (4 )-(3-pyridyl )-imidazol -2 -yl/- 2-allyl-eddiksyreetylester, sm.p. 1 06-1 08°C (fra etylacetat-eter), idet det gåes ut fra 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 2 - (2 -all yl -karboksy me tyl ) -4-, 4-» 6 - tr ime tyl -2, 3, 5,6-tetra-hydro-1,3-oksazin. 1 - A (5 ) -fenyl -5 (4 ) - (3-pyridyl) -imidazol -2-yl 7-1 - karbetoksy -cyklopentan, sm.p. 115-117°C idet det gåes ut fra 1-fenyl-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 1-karboetoksy-1 -(4, 4,6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin-2-yl) - cykl o-pentan.
2-/4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -propion syree tyle ster, sm.p. 125-128°C (fra eter), idet det gåes ut fra 1 -(p-metoksyfenyl)-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4»4, 6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin.
2-/4(5)-(m-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl) - imidazol -2-yl_/-2-metyl -propionsyreetylester, sm.p. 135-137°C (fra etylacetat-eter), idet det gåes ut fra 1-(m-metoksyfenyl)-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 2-(2, 2-dimetyl - karbetoksymetyl)-4» 4» 6-trimetyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oksazin.
2-/4(5)-(3, 4-dimetoksyf enyl)-5 (4)-(3-pyridyl )-imidazol-2-yl_7-2-metylpropionsyreetylester, sm.p. 144-146°C (fra etylacetat-eter ), idet det gåes ut fra 1 - (3,4-dimetoksy-fenyl)-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 2-(2,2-dimetyl-karbetoksy-metyl ) - 4, 4» 6-tr ime tyl -2,3,5,6 - tetrahydro -1, 3-oksazin.
2-/4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol - 2-yl_7-2-metyl-pr opion syreetyle ster, sm.p. 161-163°C (fra metylenklorid/n-hexan), idet det gåes ut fra 1 - (p-klorf enyl)-2-(3-pyridyl)-glyoksal og 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4, 4» 6 - tr ime tyl -2,3,5,6 - tetrahydro -1, 3 -oksaz in .
2-/4(5) -fenyl -5(4)- (4-pyridyl ) -imidazol - 2- ylJ-2-metyl-propionsyreetylester, sm.p. 210-212°C (fra etylacetat-eter ), idet det gåes ut fra 1-fenyl-2-(4-pyridyl)-glyoksal og 2-(2,2-dimetyl-karbetoksymetyl)-4»4»6-tri-metyl-2,3» 5,6-tetrahydro-1,3-oksazin.
Eksempel 5
En blanding av 7,14 g a-brom-(3-pyridyl ) - benzylketon-hydrobromid og 19,56 g metylmalonsyremonoetyl-ester-ammoniumsalt i 30 ml vannfritt dimetylformamid oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogen i 5 timer ved 100°C. Deretter avkjøler man og inndamper under 11 torr ved en badtemperatur på 70°C til tørrhet. Residuet blander man med 300 ml etylacetat og 200 ml vann. Blandingen innstilles med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning til pH 8-9- Den organiske fase adskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferes på 100 g silikagel. Fraksjonene 1-8 eluert med hver gang 600 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 9-16 eluert med hver gang 600 ml klor of orm-metanol (99: 1), forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2-/4(5)-f enyl -5(4)- (3-pyridyl )- imidazol-2 -yl_7-propion syree tyle ster foreligger som gul olje.
Analogt kan det fremstilles: 2-/4(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol -2 -yl_/-2-metyl-smør syree tyl e ster, idet det gåes ut fra a-brom-(1-oksido-3-pyridyl)-benzyl-keton og 2-etyl-2-metyl-mal on syre monoetyle ster-ammoniumsalt.
2-/4 (5)-fenyl-5 (4 )-(3-pyridyl )-imidazol -2 - ylj-2-metyl-propionsyreetylester, snup. 134-136°C (fra eter), _!.'idet det gåes ut fra a-brom-(3-pyridyl)-benzyl-keton og dimetylmalonsyremonoetyle ster-ammoniumsalt.
Utgangsstoffer fremstilles som følger:
En oppløsning av 42,5 g benzyl - (3-pyridyl ) -keton i 400 ml etylenklorid oppvarmes til 50°C. Ved denne temperatur tildryppes en oppløsning av 36,2 g brom i 30 ml etylen klorid. Suspensjonen omrøres 15 timer ved 50°C, avkjøles deretter og filtreres. De frafiltrerte krystaller va-
skes 3 ganger med hver gang 30 ml etyl enklorid, og tørket under 0,1 torr ved 50°C. ct-brom-benzyl - (3-pyridyl ) - ketonhydrobromid smelter ved 218-219,5°C.
Eksempel 6
4-6,0 g /4-metoksy-a-(p-metoksyf enyl ) -f enacyly7-malonsyremonoetylester-amid kokes med 70,1 g ammoniumacetat i 400 ml iseddik i to timer under tilbakeløp. Deretter helles oppløsningen på 800 ml konsentrert ammoniakk og 800 g is, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase adskilles, vaskes nøytralt med mettet natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes under nedsatt trykk ved 40°C. Residuet oppløses i 500 ml av en eter-etylacetatblanding (9:1). Oppløsningen filtreres gjennom et sjikt kiselgel. Filtratet inndampes under nedsatt trykk ved 40°C. Residuet krystalliserer man fra etylacetat r-eter. 2-/4» 5-bis-(p-me toksy -fenyl)- imidazol-2-yl_7-eddiksyreetyle ster smelter ved 131-132°C.
På analog måte kan det fremstilles: 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-2-yl7-2-metyl-propionsyre-etyle ster, olje, idet det gåes ut fra N-/4-metoksy -a - (p -me toksy f enyl ) -f enacyl_7-dimetyl -mal on syre - monoetyle ster-amid.
2-/4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol-2-ylJ- 2-metyl -propionsyreetyle ster, sm.p. 134-136°C (fra eter), idet det gåes ut fra N-/a-(3-pyridyl-karbonyl)-benzyl7-dimetyl malonsyremonoetyle ster-amid.
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
En suspensjon av 17,8 g 2-amino-4 ' -metoksy -2 -
(p-metoksyfenyl)-acetofenon-hydroklorid i 150 ml vannfritt benzen blandes under omrøring med 18 ml trietylamin. Deretter tildryppes 9,6 g malonsyrembnoetylesterklorid under isavkjøling i løpet av 15 minutter således at den indre temperatur ikke går over 20°C. Etter ytterligere 10 minutter tilsettes 9 ml trietylamin. Suspensjonen omrøres 16 timer
ved 20-25°C, blandes deretter med vann og fortynnes med etylacetat. Den organiske fase adskilles, vaskes med 2N-natriumkarbonatoppløsning, mettet natriumklor.idopp-løsning, og igjen med vann, tørkes over magnesiumsulfat,
og inndampes under nedsatt trykk ved 4-0°C til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra etylacetat-eter. N-/J4--metoksy-a-(p -me toksy f enyl ) -f enacyl_7-malon sy re mo noe tyle ster - amid smelter ved 96-97°C.
Analogt kan det fremstilles: N-/4--metoksy-a - (p-me toksy f enyl ) -f enacyl_7-dime tyl - malonsyremonoetylester-amid, idet det gåes ut fra 2-amino -4-1 -metoksy -2 - (p -me toksy f enyl )-acetofen -hy dr oki or id og dimetyl malon syremonoetyle ster-klorid.
N-/a-(3-pyridyl-karbonyl)-benzyl/-dimetyl-malonsyremonoetylester-amid, olje, idet det gåes ut fra a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton og dimetyl-malonsyremonoetylester - klorid. a-amino-benzyl -(3-pyridyl)-keton kan fremstilles
på følgende måte:
10,8 g benzyl -(3-pyridyl)-keton omrøres sammen med 4-0 ml pyridin og en oppløsning av 8 g hydroksylamin - hydroklorid i 15 ml pyridin i 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen helles på is/vann, og etteromrøres i 15 minutter. De utfelte krystaller frasuges, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man fåir benzyl - (3-pyridyl )-keton-oksim av sm.p. 122-126°G.
Til en med -10°C omrørt oppløsning av 8, 5 g benzyl -(3-pyridyl)-keton-oksim i 20 ml pyridin tildryppes i løpet av 5 minutter en oppløsning av 7, 7 g p-toluensulf o-klorid i 15 ml pyridin. Reaksjonsblåndingen oppbevares 24- timer i isskap, og helles deretter på is/vann. Etter noen omrøringer og utdrivning, stivner den utfelte olje til krystaller. Disse suges fra, vaskes med vann og tørkes i høyvakuum. Man får benzyl -(3-pyridyl)-keton-oksim-p-toluensulfonsyreetylester, som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensning.
11,6 g rå benzyl - (3-pyridyl )-keton-oksim-p-toluensulfoester suspenderes i 90 ml absolutt etanol. Der-
etter tildryppes ved 0°C under omrøring ooppløsningen av 3,7 g kalium-tert.-butylat i 30 ml absolutt etanol. Reaksjonsoflandingén ;omrøres 2 timer ved 0°C. Suspensjonen _frasuges og filtratet som inneholder den ønskede a-amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton, omsettes videre med en gang i neste trinn.
Eksempel 7
1,7 g 2-/~1-benzyl-4 (5)-fenyl-5(4-)-(3-pyridyl )-imidazol-2-yl)-2-metyl-propionsyreetylester oppløses i 4-0 ml metylenklorid, og hydrogeneres etter tilsetning av 0, 6 g palladium-kull ved værelse stemperatur. Etter av-sluttet hydrogenopptak frafiltrerer man katalysatoren og inndamper filtratet under 11 torr ved 4-0° C til tørrhet. Residuet krystalliserer, fra eter. 2- p* "(5 ) -fenyl-5 (4-) -
(3-pyridyl )-imidazol-2 -yl_7-2 - metyl -pr op ion syree tyle ster smelter ved 134--136°C.
Analogt kan det fremstilles:
Natriumsalt av 2-/4- (5 ) -f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl ) - imidazol-2-ylJ7-2-metyl-propionsyre som hydrat, sm.p. 273-276°C idet det gåes ut fra 2-/J -benzyl-4- (5 ) -fenyl-5 (4-) -
(3-pyridyl)-imidazol-2-yl ) -2-metyl-propion syre.
Utgangsstoffene kan fremstilles som følger:
En blanding av 3,5 g a-brom-(3-pyridyl )-benzyl - keton-hydrobromid og 9» 68 g 3-etoksy -pivalinsyre -ammoniumsalt i 25 ml vannfritt dimetylformamid oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogen i 6 timer ved 100°C. Blandingen avkjøles og inndampes til tørrhet under 11 torr ved en badtemperatur på 60°C. Residuet blandes med 14-0 ml etylacetat og 100 ml vann. Blandingens pH innstilles med en konsentrert vandig ammoniakkoppløsning på 8-9. Etyl-acetatoppløsningen adskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 30 ml vann, tørkes o^er magnesiumsulfat og inndampes under
11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på
60 g silikagel. Fraksjonene ,1-4- eluert med hver gang 250 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 5-12 eluert med hver gang 250 ml kloroform^metanol (99:2), forenes og inn dampes til tørrhet under 11 torr. Residuet 2-/4- (5 ) -f enyl - 5(4-)- (3-pyridyl ) - imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -1 -etoksy -propan foreligger som olje.
En oppløsning av 1,5 g 2-// (5 ) -f enyl -5 (4-) - (3-pyridyl)-imidazol-2-yl7-2-metyl-1-etoksy-propan i 15 ml
vannfritt dimetylformamid blandes ved 0°C med 0,25 g natriumhydrid-mineraloljedispersjon. Blandingen omrøres under innføring av nitrogen i 1 time ved værelsestemperatur og blandes deretter dråpvis med en oppløsning på 0,65 ml benzylbromid i 7,0 vannfritt dimetylformamid. Man omrører i 30 minutter ved værelsestemperatur, og heller blandingen på 100 ml isvann. Den utskilte olje ekstraheres tre ganger med hver gang 80 ml etylacetat. De forenede organiske faser vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under 11 torr ved værelse stemperatur. Residuet kromatograferer man på 4-0 g silikagel. Fraksjonene 1-5 eluert med hver gang 100 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 6-10 eluert med hver gang 100 ml kloroform-metanol (99:1) inneholder 2-/j-benzyl-4-(5 )-f enyl-5 (4-)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-metyl-1-etoksy.propan. De forenes og inndampes under 11 torr ved værelsestemperatur til tørr-het. Residuet foreligger som olje.
En oppløsning av 1,3 f 2-/i-benzyl-4-(5 )-f enyl-5(4-)- (3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl7-2-metyl -1 -etoksy-pr op an i 30 ml aceton og 10 ml vann blandes ved værel se ste mperatiiir og under hurtig omrøring porsjonsvis med kaliumpermanganat inntil det ikke mere inntrer avfarvning. Blandingen om-røres i 10 timer ved værelsestemperatur og filtreres. Man inndamper filtratet under 11 torr ved 50°C til tørrhet. Residuet blander man med 10 ml isvann og ekstraherer den utskilte olje med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet'natriumkloridoppløsning,. Etter tørkning over natriumsulfat og filtrering gjennom et silikalgel inndamper man filtratet under 11 torr ved værelsestemperatur til tørr-het. Residuet utdriver man med eter. 2-/1 -benzyl-4- (5 ) - fenyl -5(4-)- (3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl ) -2 -metyl -propionsyre - etylester foreligger etter tørkning under 0,1 torr ved værelsestemperatur som fast skum.
Eksempel - 8
En oppløsning av 3,32 g 2-/4(5)-fenyl-5 (4) -
(3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-metyl-propion syreetyle ster
i 20 ml metanol blandes med 40 ml 0, 5N natronlut. Opp-løsningen omrøres 4 timer ved værelsestemperatur og inndampes under nedsatt trykk ved 4-0°C. Man blander residuet med 50 ml metylenklorid og filtrerer de gulaktige krystaller. Natriumsalte t av 2-/4(5 ) -f enyl -5 (4-)-(3 -pyridyl )-imidazol - 2-yl/-2-metyl-propionsyre (som hydrat) smelter ved 273-276°C.
Analogt kan det fremstilles: 2-/4 (5 ) -bis - (p-metoksyf enyl ).-imidazol -2-yl/- eddiksyre-natriumsalt-monohydrid, sm.p. 187-190°C, idet det gåes ut fra 2-/4,5-bis-(p-metoksyfenyl ) -imidazol-2-yl/- eddiksyreetylester.
Eksempel 9
En oppløsning av 0, 9 g 2-/4 (5 )-f enyl-5 (4) - (1-oksido-3-pyridyl)-2-yl/-2-metyl-propionsyreetyle ster i 10 ml metanol, blandes under omrøring med 3,0 ml 1N natronlut. Oppløsningen omrøres 15 timer ved værelsestemperatur, og befris under 11 torr ved 40°C for metanol. Residuet blander man med 20 ml vann, og ekstraherer den gule'.'Opp-løsning med 20 ml kloroform. Deretter adskilles den vandige fase, og surgjøres ved 0°C med 2N saltsyre. Den klare oppløsning ekstraheres igjen med 10 ml kloroform. Deretter inndampes den vandige fase under 11 torr ved 40°C
til tørrhet. Det hvite krystallinske residu tørker man under 0,1 torr ved værelsestemperatur i 20 timer. 2-/4(5)-f enyl -5 (4)- (1 -oksido - 3-pyridyl )- imidazol-2 -yl_7-2 -metyl - propionsyre smélter ved 178-180°C.
Eksempel 10
En oppløsning av 5, 9 g 2-/4(5)-fenyl-5 (4) -
(3-pyridyl )-imidazol-2-yl/-2-metyl-propionsyreetyle ster
1 120 ml metylenklorid avkjøles til 0-5°C ,øg blandes med 3,5 g m-klorperbenzosyre. Blandingen omrøres 24- timer ved værelsestemperatur. Den gule oppløsning vaskes deretter 2 ganger med hver gang 20 ml 2N kaliumhydrogenkarbonat og med 30 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk ved 4-0°C. Residuet oppløses i litt metanol. Etter tilsetning av vann, utkrystalliserer 2-A (5 ) -fenyl -5 (4-) - (1 -oksido-3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl7-2-metyl-propionsyreetyle ster som monohydrat. Sm.p. 82-85°C.
Analogt kan det fremstilles: 2-/4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (1 -oksido-3-pyr idyl ) - (imidazol-2-yl_/-2-metyl-pr opionsyremetyle ster monohydrat, sm.p. 96-98°C (f ra metanol/vann ). 2-/4(5) -fenyl -5 (4-) - (1 -oksido-4--pyr idyl ) - imidazol -2-yl_7-2-metylpropionsyreetylester, sm.p. 164--166°C (fra etylacetat), idet det gåes ut fra 2-/4 (5 ) -f enyl -5 (4-) - (/-pyridyl )-imidazol-2 -yl_7-2 - me tyl -pr op ion syree tyle ster . 2-/4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (1 <-pks ido-3-pyr idyl ) -imidazol -2-yl7~propionsyreetylester -hemihydrat, olje, idet det gåes ut fra 2-/4. (5 ) -f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl)-imidazol - 2-yl7-propionsyreetyle ster. 1 ~/4 (5 ) -fenyl - 5(4-)-(1-oksido - 3-pyridyl ) -imidazol -2-yl_7-1 -karbetoksycyklopentan,'! olje idet det gåes ut fra 1 -/4- (5 ) -fenyl -5(4)- (3-pyridyl ) - imidazol -2 -yl7-1 -karb-et oksy -cykl open tan .
2-/4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2-yl7-2-metyl-propionsyreetylester, sm.p. 137-140°C (fra metylenklorid-petroleter), idet det gåes ut fra 2-/4(5)-(p-klorf enyl ) -5 (4 ) - (3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -pr o-pionsyreetyle ster.
Eksempel 11
En oppløsning av 1,3 g 2-/4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-2-me tyl-propionsyreetyle ster i 50 ml metylenklorid blandes i en nitrogenatmosfære under omrøring ved -70°C med en oppløsning av 4»7 g bortribrom i 20 ml metylenklorid dråpvis i løpet av 3 minutter. Blandingen omrøres 30 minutter ved -70°C. Deretter fjernes kjølebadet, omrøres så lenge inntil den indre temperatur er nådd 25°C. Deretter helles den hvite suspensjonen på 50 ml av en is-vannblanding, og omrøres. Den vandige fase adskilles, ekstraheres 2 ganger med 20 ml metylenklorid,
og innstilles med 2N natriumkarbonatoppløsning til pH 8.
De utskilte krystaller ekstraheres 2 ganger med hver gang 30 ml etyleacetat. De forenede til acetatfaser tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra etylacetat-eter . 2 -[ X (5 ) - (p-hydr oksyf enyl ) - 5 (4-) - (3-pyridyl ) - imidazol - 2-yl_7-2-metyl—propionsyreetylester smelter ved 1 86-187°C.
Eksempel 12
100 ml med saltsyregass mettet vannfritt metanol blandes med 5,0 g 25-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-2-yl_7-propionsyre. Blandingen oppvarmes 15 timer under tilbakeløp, avkjøles, inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blandes med 10 ml vann og innstiller alkalisk med vandig konsentrert ammoniakkoppløsning. Man ekstraherer 2 ganger med 4-0 ml etylacetat og vasker den organiske fase ved 5°C med 20 ml 2N kaliumbikarbonat-oppløsning og 20 ml vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den under nedsatt trykk til tørrhet. 2-/4-» 5-bis- (p-metoksyf enyl ) -imidazol-2-yl_7-propionsyreme tyl ester krystalliserer fra eter-petroleter.
Eksempel 13
En oppløsning av 3,52 g kaliumsalt av 2-/4-, 5-bis-(p-metoksyf enyl)-imidazol -2 -yl_7-propionsyre i 30 ml vannfritt dimetylformamid blandes ved 80°C under omrøring med 3,0 g dimetylsulfat. Blandingen omrøres 15 minutter ved 80°C, avkjøles dg helles på is-vann. Den utskilte olje oppløses i etylacetat, og den organiske fase ekstraheres 2 ganger med 2N kaliumbikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk til tørr-het. 2-/4-, 5-bis - (p -me toksy f enyl ) -imidazol -2 -yl/ -propion^
syreetylester krystalliserer fra eter-petroleter.
Analogt kan det fremstilles: 2- l~ K (5) -fenyl -5 (4-)- (3-pyridyl )-imidazol -2 -ylj-2-metylpropionsyremetylester, sm.p. 158-162°C (fra eter).
Eksempel 14-
En suspensjon av 3, 5 g 2-/4. (5 )-f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl ) -imidazol-2- y±J- 2-metyl-propionsyre-natriumsalt-monohydrat i 50 ml vannfritt dimetylformamid blandes under innføring av nitrogen og omr.øring ved værelsestemperatur dråpvis med 2,5 g pivaloyloksymetyljodid. Blandingen om-røres i 15 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter under 11 torr til tørrhet. Residuet fordeler man mellom 20 ml vann og 50 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 300 g silikagel. Fraksjonene 1-15, eluert med hver gang 300 ml klorof orm-etylacetat (95:5), kasseres. Fraksjonene 16-26 eluert med hver gag 300 ml kloroform-etylacetat (80:20) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet krystalliserer man fra eter-petroleter . 2-/4-(5 )-f enyl-5(4-)- (3-pyridyl) -imidazol -2 -yl7-2-metyl -propionsyre -pival - oyloksymetyle ster smelter ved 14-3-14-5°C.
Eksempel 15
En oppløsning av 5, 0 g 2-/4-, 5-bis-(p-metoksyf enyl)-imidazol-2-yl./-propionsyreamid og 5, 0 g kal iumhydroksyd 1 100 ml n-butanol oppvarmes 8 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøles og inndampes under 0,1 torr ved 50°C til tørrhet. Residuet oppløser main i 200 ml vann. Oppløsningen filtreres og filtratet surgjøres med konsentrert saltsyre.
De utskitle krystaller 2-/4-, 5-bis - (p-me toksyf enyl )-imidazol - 2 -yl/-propion syre, filtreres.
På analog måte kan man fremstille: 2-/4-, 5-bis - (p-metoksyf enyl) - imidazol -2 -yl_7 - eddiksyre idet det gåes ut fra 2-/4-> 5-bis - (p-me toksyf enyl ) -
i midazol-2-yl7-eddiksyreamid.
Utgangsmaterialet kan fåes som følger:
Til en oppløsning av 10 g 2-/i-benzyl-4, 5-(p-metoksyfenyl)-imidazol-2-yl7-propionsyreetylester i 150 ml flytende ammoniakk tilsettes så lenge porsjonsvis natrium inntil oppløsningen blåfarving bibeholdes. Deretter videre-omrøres ennå 4-5 minutter og natriumamidet-overskuddet spaltes ved tilsettes av ammoniumklorid. Man fjerner kjølebadet og lar ammoniakken dampe av. Det faste residuim blander man med 100 ml is-vann, og frafiltrerer det krystallinske 2-/4,5-bis-(p -me toksyf enyl )- imidazol-2 -yl7-propion syre amid.
11,1 g 2-/4» 5 -bi s - (p-metoksyf enyl ) -oksazol -2 -yl_7-eddiksyreetylester oppvarmes med 97, 0 g ammoniakk og 64- g formamid i autoklav i 5 timer ved 200°C (trykket utgjorde 185 ato). Man avkjøler og heller reaksjonsblandingen på
300 ml vann. Den utskilte olje ekstraheres med 150 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, vaskes med 300 ml mettet kokesaltoppløsning og vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. 2-/4.» 5-bis- (p-metoksyf enyl ) -imidazol -2 -yl_7-eddiksyreamid krystalliseres fra metanol.
Eksempel 16
I en oppløsning av 1,0 g 2-/<*>4:(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl )-imidazol-2-yl_7-2-me tyl-propionitril i 15 ml vannfri eter og 20 ml vannfri etanol innføres ved 0° saltsyregass. Etter 3 timer økes temperaturen til 20°C og saltsyregass innføres en ytterligere time. Man lar blandingen stå i 15 timer og inndamper den da under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blander man med 10 ml vann og 20 ml eter, og oppvarmer blandingen i 2,5 timer ved 40°C. Deretter avkjøler man, tilsetter så meget 2N- natriumhydroksyd-oppløsning inntil blandingens pH utgjør 7,5. Man adskiller den organiske fase, vasker den med vann, tøreker den over magnesiumsulfat og inndamper under 11 torr ved 40°C til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter. 2-/4 (5 )-fenyl-5(4)- (3-pyridyl) -imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -pr opion syree tyle ster smelter ved 134-136°C.
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
En blanding av 3,8 g a-brom-(3-pyridyl )-benzyl-keton -hydrobromid og 10 g 2-cyano-2-metyl-propionsyre-ammon + iumsalt i 20 ml vannfritt dimetylformamid, oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogen i 6 timer ved 100°C. Etter avkjøling inndamper man under 11 torr ved en temperatur på 70°C til tørrhet. Residuet blandes med 200 ml etylacetat og 150 ml vann. Deretter innstilles reaksjonsblandingen til pH 8-9 med kons.entrert vandig ammoniakk-oppløsning. Den organiske fase adskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 4-0 ml vann, tørkes over magne siumsulf at, og inndampes under 11 torr ved værelsestemperatur til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 100 g silikagel. De første 8 fraksjoner eluert med hver gang 600 ml kloroform kasseres, og fraksjonene 9-18 eluert med kloroform-metanol (99:1)»forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Man får 2 -/4- (5 ) -fenyl -5(4-) - (3 -pyridyl) -imidazol -2 -yl 7-2 -metyl - propionnitril, som videreomsettes uten ytterligere rensning.
Eksempel 17
En oppløsning av 2, 0 g 2-//,(5 )-f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl)-imidazol -2 -yl_7-acetaldehyd-dime tyl acetal i 25 ml dioksan og 10 ml vann, oppvarmes til 60°C og blandes med 0,2 ml me tansulf on syre. Oppløsningen oppvarmes ii løpet av 1 time til 80°C, avkjøles og helles på isvann. Man innstiller med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning til pH 8,0, og ekstraherer dehutskilte olje med 50 ml etylacetat. Den organiske fase adskilles, vaskes 2 ganger med hver gang 10 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet 2-/4. (5 )-f enyl-5 (4-) - (3-pyridyl )-imidazol -2-ylJ7-acetaldehyd foreligger som gul olje.
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
En blanding av 30,0 g a-brom-benzyl-(3-pyridyl )-keton-hydrobromid og 50,0 g ammoniumsalt av malonaldehyd-syredimetylacetat i 180 ml vannfritt dimetylformamid, oppvarmes under omrøring og innføring av nitrogengass i / timer ved 100°C. Deretter avkjøles blandingen og inndampes ved 70°C under 11 torr til tørrhet. Residuet blander man med 100 ml vann og 400 ml etylacetat. Ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakkoppløsning innstilles pH til 8,0.
Den organiske fase adskilles, vaskes med 50 ml vann, tørket over magnesiumsulfat, og inndampes under 11 torr til tørr-het. Residuet kromatograferes på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-4- eluert med hver gang 600 ml kloroform kasseres. Fraksjonene 5-16 eluert med hver gang 600 ml kloroform-metanol (98:2) forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet N-/a-(3-pyridyl ) -f enacyl_7-malonaldehyd - syre-dimetylacetal-amid foreligger som gul olje.
Fraksjonene 19-24- eluert med hver gang 600 ml kloroform-metanol (97:3), forenes og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet krystalliseres fra eter-petroleter . 2-/4. (5 ) -f enyl - 5 (4-) - (3-pyridyl ) - imidazol -2 -yl_7- ' acetaldehyd-dimetylacetal smelter ved 14-2-14-5°C.
En blanding av 1 0, 0 g N-/ct-(3-pyridyl ) -f enacyl/- amolonaldehyd-syre-dimetylacetal-amid, 30,0 g ammoniumacetat og 10 ml iseddik kokes i 2 timer under tilbakeløp ogmhelles deretter under kraftig omrøring i en blanding av 200 g is og 150 ml konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Krystall-grøten ekstraheres 2 ganger med hver gang 150 ml etylacetat, og den organiske fase vaskes nøytralt med vann, tørkes med magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr ved 4-0°C til tørrhet. Residuet kromatograf ere s på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-4- eluert med hver gang 500 ml kloroform-metanol (99:1) kasseres. Fraksjonene 5-15, eluert med hver gang 500 ml kloroform-metanol (99:2) forenes og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Residuet krystalliseres fra eter-petroleter. 2-/4-(5 )-f enyl-5 (4-) -
(3-pyridyl)-imidazol-2-yl/-acetaldehyd-dimetylacetal smelter ved U2-U5°C.
Utgangsstoffet fremstilles som følger:
1 9, 7 g malonaldehydsyredimetylacetal (V. V Shi-kina et al. J. Ge, Chem. U.S.S.R. 25, 723-725 (1 955 )) opp-løses i 300 ml vannfri eter. I oppløsningen innføres ved 0°C i løpet av 1 time ammoniakkgass. Deretter inndampes blandingen under nedsatt trykk til tørrhet. Ammoniumsaltet av malonaldehydsyredimetylacetal foreligger som olje.
Eksempel 18
En oppløsning av 5, 0 g 2- fl (5 ) -f enyl -5 U) - (3-pyr idyl )-imidazol-2-yl_7-acetaldehyd i 50 ml metanol blandes under omrøring med 5, 5 g jod. Blandingen blandes dråpvis ved 50°C med en 4- %- ig metanolisk kaliumhydroksyd-oppløsning inntil det inntrer avfarvning. Til forsåpning av den dannede ester tilsettes 10 ml 2N kaliumhydroksydopp-løsning. Oppløsningen oppvarmes 10 minutter ved 50°C, og inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Residuet blandes med 15»0 ml 2N saltsyre og 50 ml eter. Den organiske fase adskilles, vaskes med 10 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under nedsatt trykk. 2- fl (5 ) -f enyl-5 (4--(3-pyridyl )-imidazol-2-yl_7-eddiksyre foreligger som olje.
Eksempel 19
I en oppløsning av 2 mmol bortrifluorid-di-etyleterat i 10 ml cyaneddiksyreetylester tildryppes ved 0°C en innføring av nitrogen og under omrøring 2,2 g 2,3-bis-(p-metoksyf enyl )-2H-azirin, oppløst i 15 ml cyanoeddik;-■ syreetylester. Blandingen omrøres ca. 5 timer ved denne temperatur og helles deretter i en 5 $-ig vandig natrium-bikarbonatoppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres 3 ganger med hver gang 70 ml metylenklorid. Metylenklorid-fasen tørkes over vandig magnesiumsulfat, filtreres og inndampes i vakuum.. Nitriloverskuddet fjernes deretter destillativt i høyvakuum. Etter omkrystallisering fra etylacetat-eter får man 2-/4-> 5-bis - (p-metoksy -f enyl ) -imidazol -2 - ylj7 -eddiksyreetylester, sm.p. 131-132°C.
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt den
i J.. Amer. Chem, Soc. 89, 2077 g (1 967) omtalte fremgangsmåte. Således går man for fremstilling ut fra 2,3-bis-(p-metoksy-fenyl)-2H-azirin- iver 1-azido-1-iodo-1,2-bis-(p-metoksyfenyl) etan (over 1-azido-1,2-bis-(p-metoksyfenyl)-eten.
Eksempel 2 0
En blanding av 1,8 g 2 - (tran s-4-» 5 - (p-metoksy - fenyl) -4-, 5 -dihy dro imidazol in -2 -yl) -2 -metyl -propion syre amid og 2,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,/-benzochinon i 60 ml vannfritt dioksan oppvarmes 5 timer under tilbakeløp. Man avkjøler, filtrerer og inndamper filtratet under nedsatt trykk ved 4-0°C til tørrhet. Residuet oppløser man i 50 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen vaskes i 20 ml vann 2 ganger med hver g:ang 20 ml 2N natriumkarbonatoppløsning,
og igjen 20 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat, filt-
reres gjennom en sjikt silikagel og inndampes under ned-
satt trykk ved 4-0°C til tørrhet. 2- fl, 5 -bis - (p-metoksy - fenyl )-imidazol -2 -yl_7-2-metyl -pr opion syreamid krystalliserer fra etanol-vann.
Utgangsmaterialer kan fremstilles som følger:
En oppløsning av 2, 7 g dl-1, 2-bis - (4--me toksy - fenyl)-etylendiamin og 1,6 g dimetylmalonsyremonoetylester-monoamid i 4-0 ml difenyleter oppvarmes i 3 timer ved 150°C. Den dannede etylalkohol avdestilleres. Deretter avkjøler
man, heller på 100 ml vann og ekstraherer den utskilte olje 2 ganger med hver gang 100 ml eter. De forenede organiske faser vaskes med 50 ml vann, tørkes over magnesiumsulfat og béfries ■ under 11 torr ved 30°C for eter, og deretter under 0,1 torr ved 60°C for resterende difenyleter. 2-/trans^4-, 5- (p-metoksyf enyl ) -4-, 5 -dihydro-imidazol -2 -yl/-2-metyl - propionsyreamid foreligger som olje og omsettes med en gang videre.
Eksempel 21
En blanding av 2, 7 g 4-, 4-' -dimetoksystilbendia-min og 1,2 g dimetylmalonsyrealdehyd-monoamid i 50 ml nitrobenzen oppvarmes 4-0 minutter under tilbakéløp. Oppløs-ningen avkjøles og inndampes ved 0,1 torr ved 60°C til tørr-het. Residuet 2- fl, 5 -bis - (p-metoksyf enyl ) -imidazol -2-yl_7-2-metyl-propionsyreamid krystalliserer fra etanol-vann.
Eksempel 22
En oppløsning av 3, 8 g 2 - £l (5 ) -f enyl-5 (4- )-(3-pyridyl )-imidazol-2-yl_7-2-metyl-1-etoksy-propan i 80 ml aceton og 25 ml vann blandes ved værelsestemperatur under kraftig omrøring porsjonsvis med kaliumpermanganat inntil det ikke mer iaktta s:u no en avfarvning. Deretter omrøres blandingen 10 timer ved værelsestemperatur og filtreres deretter. Man inndamper filtratet under 11 torr ved. 50° C til tørrhet. Residuet blander man med 20 ml isvann og ekstraherer med etylacetat. Den organiske fase vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over natriumsulfat og filtreres gjennom et sjikt silikagel. Deretter inndamper man filtratet under 11 torr ved værelsestemperatur. Re-
siduet omkrystalliseres fra eter. Man får 2 -/_4- (5 ) -f enyl - 5 (/') - (3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl_7-2-metyl -propionsyreetylester, sm.p. 134--136°C.
Eksempel 23
En salve, inneholdende 5 % 2- f/, (5 ) -f enyl-5 (4-) -
(1-oksido-3-pyridyl)-imidazol-2- yl<j>-2 -metyl -propionsyre - etylester, kan fremstilles som følger:
Sammen setning:
Fettstoffene og emulgatoren sammensmeltes. Kon-server ingsmiddeletioppløses i vann, og oppløsningen inn-emulgeres i fett smeltene ved høyere temperatur. Etter av-kjøling innarbeides en suspensjon av det virksomme stoff i en del av fettsmelten i emulsjonen.
Eksempel 24-
En krem inneholdende 10 % 2 -[ k (5 ) -f enyl-5 (4-) -
(3-pyridyl)-imidazol-2-yl7-2-metyl-propionsyreetylester kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Acrylsyrepolymerisatet suspenderes i en blanding av avmineralisert vann og 1,2-propylenglykol. Under om-røring tilsettes derpå trietanolamin hvorved det fåes et slim. En blanding av isopropylpalmitat, cetylpalmitat, silikonolje, sorbitan-monostearat og polysorbat oppvarmes til ca. 75° C og under omrøring innarbeides I.i det likeledes til ca. 75°C oppvarmede slim. Det til værel se stemperatiir avkjølte kremgrunnlag anvendes derpå til fremstilling av et konsentrat med det virksomme stoff. Konsentratet homo-geniseres ved hjelp av en gjennomløpshomogenisator, og tilsettes deretter porsjonsvis til grunnlaget.
Eksempel 25
En krem inneholdende 5 % 2- fi (5 ) -f enyl -5 (4-) -
(1woksido-3-pyridyl)-imidazol-2- ylJ- 2-me tyl-propion syre - etylester kan fåes som følger:
Sammen setning:
Cetylalkohol, cetylpalmitat, triglyceridblandingen stearinsyre og glycerinstearat sammensmeltes. Den mikro-krystallinske cellulose dipergeres i en del av vannet. I den resterende-, del av vannet oppløses cetomakrogol og propylenglykolet samt slimet blandes hertil. Fettfasen haes deretter under omrøring til vannfasen og koldomrøres. Endelig uttdrives det virksomme stoff med en del av grunnlaget og innarbeides derpå i resten av kremen.
Eksempel 26
En transparent hydrogel inneholdende 5 % 2-/_4- (5 ) -fenyl -5 (4-) - (1 -oksido -3-pyridyl ) -imidazol -2-yl7-2w. metyl-propionsyreetylester fremstilles som følger:
Sammen setning:
Hydroksypropyl-metylcellulosen svelles i vann. Det virksomme stoff oppløses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffopp-løsning med et svellet cellulosederivat og blandes hvis ønsket med luktstoffer (0,1 %).
Eksemp. él 27
En transparent hydrogen, inneholdende 5 % 2-/4- (5 ) - (1 -oksido - 3-pyridyl )- imidazol-2 -yl/-2 -metyl -propionsyre - etylester fremstilles som følger:
Sammen setning:
Acrylsyrepolymerisat og vann dispergeres og nøytraliseres med trietanolamin. Det virksomme stoff opp-løses i en blanding av isopropanol og propylenglykol. Deretter blandes den virksomme stoffoppiøsning med gelen idet hvis ønkset luktstoffet kan tilsettes (0,1 %).
Eksempel 28
En skumspray inneholdende 1 % 2-/A(5)-fenyl-5 (4-) - (1 -oksido -3-pyridyl) -imidazol -2-yl/-2 -me tyl -propion syre kan fremstilles som følger:
Sammensetning:
Cetylalkohol, parafinolje, isopropylmyristat, cetomacrogol og sorbitanstearat sammensmeltes. Metyl- og propylparaben oppløses i varmt vann. Smeiten og oppløs- ningen blandes deretter. Det virksomme stoff suspendert 1 propylenglykol innarbeides i grunnlaget. Deretter tilsettes chemodern og kompliteres med vann til sluttvekten.
Fylling:
20 ml av blandingen innfylles i en aluminium-blokkboks. Boksen utstyres med en ventil, og drivgassen ifylles under trykk.
Eksempel 29
En oppløsning av 5 g a-hydroksybenzyl-3-pyridyl-keton (fremstilt ifølge J, Chem. Soc. 1 956, 2913) og 6 ml trietylamin i 50 ml vannfritt benzen, blandes ved 10°C under omrøring i løpet av 1 time med en oppløsning av 2 g malonsyremonoetylesterklorid i 10,0 ml vannfri benzen. Blandingen omrøres 2 timer ved 10°C og blandes deretter
med 60 ml vann. Man ekstraherer 2 ganger med hver gang 60 ml etylacetat, adskiller de organiske fase, forener derti og vasker dem med 30 ml mettet, vandig kokesaltoppløsning 2 ganger med hver gang 30 ml 1N natriumbikarbonatoppløsning og en med 30 ml mettet kokesaltoppløsning.
Den organiske fase tørkes deretter over magnesiumsulfat, og inndampes til tørrhet under 11 torr ved 30°C. Residuet, malon syremonoetyle ster- f/\ -f enyl-2 -okso - 2-(3-pyridyl )_/-etylester foreligger som olje.
En blanding av 3,5 g malonsyremonoetylester/1-f enyl-2-oxo-2 - (3-pyridyl )_7-etyle st er, 1,15 g ammoniumacetat og 100 ml iseddik kokes 2 timer under tilbakeløp og inndampes deretter under 11 torr ved 15°C til tørrhet. Residuet kromatograferes på 120 g silikagel. Fraksjonene 1-4- eluert med hver gang 300 ml benzen-etylacetat-iseddik (94:5:1) kasseres. Fraksjonene 5-9 eluert med samme opp-løsning smiddelblanding, forenes og inndampi.es under 11 torr til tørrhet. Residuet inneholder 2-[ k-(5 ) -f enyl -5 (4) - (3-pyridyl)--oksazol-2-yl_7-eddiksyreetyle ster som olje (amorf skum).
Eksempel 30
En oppløsning av 16,6 g 2 - [ k (5 ) -f enyl -5 (4) -
(3-pyridyl ) -oksazol -2 -yl_7-eddiksyree tyle st er i 200 ml metylenklorid avkjøles til 0°C, og blandes under omrøring med en oppløsning av 11,3 g m-klorperbenzosyre i 200 ml metylenklorid.
Blandingen, omrøres 1 time ved 0°C, og blandes igjen med en oppløsning av 11,3 g m-klorperbenzesyre i 200 ml metylenklorid. Blandingen omrøres igjen en halv time ved 0°C, og deretter ekstraheres 2 ganger med hver gang 50 ml 2N kal iumbikarbonat oppi øsning og 50 ml vann. Metylenkloridoppløsningen adskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet kromatograferer man på 500 g silikagel. Fraksjonene 1-4 eluert med hver gang 800 ml kloroform-metanol (99:1) kasseres. Fraksjonene 5-12, eluert med hver gang 800 ml kloroform-metanol (99:1) forenes og inndampes under 11 torr til tørrhet. Residuet 2-/4 (5 ) -f enyl -5 (4-) - (1 -oksido-3-pyridyl)-oksazol-2-yl/-eddiksyre-etylester er en olje (amorf skum).
Eksempel 31
Analogt eksempel 29 eller 30 fremstilles 2-/4- (5 ) -fenyl -5(4-)- (3-pyridyl) -oksazol -2-yl_7-2 -metyl -pro - pionsyreetylester, olje, (amorf skum),
2-/4(5)-fenyl-5(4)-(3-pyridyl)-o ksazol-2-yl7 - 2-allyl-eddiksyreetyle ster,
1- /4(5) -f enyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oksazol -2 -ylj-1 -karboeto ksycyklopentan, 2-/4(5)-(p-metoksyfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl/-2-metylpropion syreetyle ster,
2- /4(5 ) -fenyl -5 (4) - (1 -oksido-3-pyr idyl) -oksazol - 2-yl7-2-metyl-propionsyreetylester, olje (amorf skum),
2-/4 (5)-fenyl-5 (4 )-(3-pyridyl ) -oksazol -2 - ylj - propionsyreetyle ster, 2-/4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl_7-2-metylpropionsyree tyle ster, olje, (amorf skum), 2-/4(5) -fenyl -5(4) -pyridyl ) -oksazol -2 -yl7 -2 -metyl -propionsyre - etyle ster,
2- Ek (5) -fenyl -5 (4 )-(1 -oksido -4 -pyr idyl) -oksazol - 2-yl/-2-metyl-propion syreetyle ster,
2-/~4 (5 )-(p-hydroksyf enyl )-5 (4)-(3-pyridyl)-o ksazol-2-yl_7-2-me tyl-propionsyr eetyle ster, oljé (amorf skum).
2- fk( 5 ) -fenyl -5 (4) - (3-pyridyl ) -oksazol - 2- ylJ-2-metyl-propionsyrepivaloyloksymetylester, olje, (amorf skum).
Claims (35)
1. Fremgangsmåte til 'fremstilling av forbindelse
med formel
hvori og R~ uavhengig av hverandre betyr karbocyklisk aryl.og heteroaryl, A betyr en toverdig hydrokarbonrest,
Rj betyr karboksy, forestret karboksy eller amidert karboksy samt deres isomere og deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden.oog R^ betyr etoksykarbonyl er .minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden-.og R^ betyr karboksy, er minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl, karakterisert ved at fra en forbindelse med formel
hvori en av rek stene og Y^ betyr hydroksy eller amino, og den andre samt Y2 betyr hydrogen, og Y^ betyr sammen med Y^ og Y^ en gruppe med formel =N-, eller hvori Y^ sammen med Y^ betyr en binding, Y2 betyr hydrogen, Y^ betyr hydroksy eller amino, og Y^ sammen med Y^ betyr en gruppe med formel -NH-, eller hvori Y^ sammen med Y^ betyr en binding, Y2 betyr sammen med Yo en ekstrabinding, eller en av restene Y^ og Y^ betyr amino, og den andre amino,
hydroksy eller reaksjonsdyktige forestret hydroksy, spesielt halogen eller sulfonyloksy, eller hvori Y^ betyr hydroksy, Y2 samt Y^ betyr hydrogen, Y^ betyr hydroksy eller amino, og Y^ sammen med Y^ betyr en gruppe med formel
-NH, eller hvis Y^ er amino, betyr okso eller imino, eller en tautomere og/eller et salt herav avspaltes H-Z under innføring av en eventuelt ekstrabinding, Y^ betyr hydroksy eller amino, Y^ resp. Y^ , Y^ eller Y^ resp. Y^, eller halogen resp. sulfonyloksy, Y^ resp, Yy eller
en forbindelse med formel
eller et salt herav, reduseres til en forbindelse med formel I eller
i en forbindelse med formel
hvori RL betyr e n til R^ overfø rbar rest, overfø res resten R^ i en rest Ry eller
i en forbindelse med formel
hvori R^ betyr en til hydrogen overførbar gruppe, eller et salt herav, overfø res R^ til hydrogen, eller idet forbindelser med formel
eller tautomere herav omsettes med forbindelser med formel R3 -A.CN (Vllb) eller
en forbindelse med formel
eller en isomere herav, dehydrogeneres til forbindelse med formel I
og hvis ønsket overfø res den ifølge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse i et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådde salt overføres i den fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønsket, oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindelse med formel I i *det enkelte isomere..
2. Fremgangsmåte ifølge i< krav 1, karakterisert ved at et diketon med formel
omsettes med et aldehyd med formel R^ -A-C-(=0)-H (Illb) eller et salt herav, et overskudd av ammoniakk under oppvarming, eller
en acylert oi-aminoketon med formel
eller et salt herav, omsettes med ammoniakk eller en forbindelse med formel
eller et salt herav, omsettes med et syrederivat med formel R3 -A-C00H (Uli) eller
en forbindelse med formel
hvori Z-| betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy eller et salt herav, omsettes med en forbindelse med formel
hvori Z2 betyr en aminorest eller ammoniumkarboksylat eller et salt herav, omsettes evetentuelt med ammoniakk eller et
omsettes med ammoniakk, eller en forbindelse med formel R.| -C (NH2 ) = C (NH2 ) -R2 (Ulk) eller et salt herav, omsettes med en eventuelt funksjonelt modifisert forbindelse med formel IIIp resp. oksyderende betingelse med en forbindelse med formel Illb.
3. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-2, karakterisert ved at utgangsstoffene med formel II, deres tautomere og/eller salter dannes etter d og for seg kjente fremgangsmåter for en overveiende del in situ, og omsettes under reaksjonsbetingelsene uten isolering videre til forbindelse med formel I.
4-. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at man går ut fra et eller annet trinn av fremgangsmåten og gjennomfører det manglende trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et salt, og/eller tautomere, og/eller danner det under reaksjonsbetingelsene.
5. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 -4-, til fremstilling av forbindelse med formel I hvori på den ene side R-| og R^ uavhengig av hverandre betyr fenyl, og/eller med halogen, laverealkyl, hydroksy, laverealkoksy, og/eller
laverealkanoyl substituert fenyl eller hvori på den annen side en av restene R. og R2 betyr pyrrolyl, furyl, tienyl, pyrridyl, 1-oksiodopyridyl eller pyrimidyl, som hver kan være usubstituert eller substituert med halogen, lavere - alkylhydroksy, laverealkoksy, og/eller laverealkanoyloksy,
og den andre betyr fenyl, pyrrolyl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl, som hver kan være usubstituert eller substituert med halogen, lavereålkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og hver gang bety A laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden, og R^ betyr karboksy med laverealkanol, 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, et hydroksypyridin, en substituert fenol, resp. hydroksypyridin forestret karboksy, karbamoyl eller med hydroksy, .amino, fenyl eller substituert fenyl mono-substituert med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med 4-- til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en' laverealkanol resp. cykloalkanol betyr usubstituert eller med karboksy,-karbamoyl eller med hydroksy amino, fenyl eller substituert fenyl mono-substituert, med lavere-alkyl mono- eller disubstituert eller med 4-- til 7-leddet alkylen repp. tri-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet et laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksy-karbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl, fenol resp. hydroksypyridin hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og R^ betyr etoksykarbonyl er minst en av restene R^ og Rg forskjellig fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^ betyr karboksy, er minst en av restene R^ og <R> 2Q forskjellig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II resp Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila eller Vllb eller VIII, hvori de variable I-,R3 og R4 , har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z.| og Z^ har. den i krav 2 angitte betydning.
6. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-4 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenylen med til og med 4 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, 3- til 8-leddet cykloalkylen,
3- til 8-leddet cykl oal kyl iden eller cyklalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3-til 8-leddet cykloalkyldel og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N, N-dilaverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl -piperazino-, tiomorfolino-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy, og/eller halogen substituert anilinokarbonyl, idet laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstiuert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaveralkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio,
i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksy laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, fenyll avere-alkoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksy - karbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyl- - oksy og substituert fenol resp. fenyl kan være substituert hver gang med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, deres isomere samt deres salter spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og betyr etoksykarbonyl er minst en av restene R^ og Rg forskjellig fra fenyl og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^ betyr karboksy, er minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-kl <p> rfenyl, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formel II resp. Illa, og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb eller VIII,, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z.. og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av forbindelse med formel I hvori en av restene R^ og Rg betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller substituert hver gang med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og den andre til fenyl, pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenylen med til og med U C-atomer, laverealkenyliden' med til og med 7 C-atomer, 3- til 8-leddet cykloalkylen, 3- til 8-leddet cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og med en 3- til 8-leddet cykloalkyl del, og R^ betyr karboksy, med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cyklo al kanol, fenol eller en substituert fenol fore stretikarboksy, karbamoyl, N-mono-, N,N-dilavereal kylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidin.o.-, morfolino-, piperazino-, 4-laverealkyl - piperazino-, tiomorfolino-, anilino-, eller laverealkyl, laverealkoksy og/eller halogen substituert anilinokarbonyl idet laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert f.enyl, laverealkoksy, f enyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert f enyllaverealkyltio,' • hydroksylaverealkoksy, låverealkoksylaverealkoksy, fenyl-laverealkaoksylaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyl-låverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og su.bstituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert.med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, deres isomere salt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila, og Vllb eller VIII, hvori de variable Y^ -I^ , R^» R^ har den i krav 1 angitte betydning og de variable Z^ og Zp har den i krav 2 angitte betydning.
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av forbindelse med formel I hvori R^ og R^ uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med halogen med atomnummer til og med 35,hydroksy, laverealkyl med til og med4 C-atomer og/eller laverealkoksy med til og med i C-atomer substituert fenyl, A betyr laverealkylén med til og med4 C-atomer, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer eller 3-til 8-leddét cyklolaverealkyliden og R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, karbamoyl, N-monolaverealkyl-karbamoyl med til og med4 C-atomer i laverealkyl eller N, N-dilaverealkylkarbamoyl hver gang med til og med 4- C-atomer i laverealkyl, idet laverealkoksy-karbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, deres isomere, samt deres salter spesielt farmasøytiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og betyr etoksykarbonyl, er minst en av restene R^ og R2 forskjellig fra fenyl, og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^ betyr karboksy, er minst en av restene R^ og Rg forskjellig fra fenyl, p-metoksyfenyl og p-klorfenyl, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb eller VIII, hvori det variable Y^-Y^, R^, R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Zg har den i krav 2 angitte betydning.
9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4- til fremstilling av forbindelser med formel I hvori en av restene R.| og R^ betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35, hydroksy, laverealkyl med til og med 4- C-atomer, og/eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer substituert fenyl og den andre betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl,
som hver gang kan være usubstituert eller substituert med halogen med atomnummer til og med 35» hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med 4- C-atomer, A betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer eller 3- til 8-leddet cyklolaverealkyliden, og R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, karbamoyl, N-monolaverealkyl-karbamoyl med til og med 4- C-atomer i laverealkyl, eller N, N-dilaverealkyl -karbamoyl, hver gang med til og med 4- C-atomer i laverealkyl, idet med laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, deres isomere samt deres salter, spesielt farmasøytiske anvendbare salter karakterisert ved at det gåes ut fra en for bindelse med formlene II resp Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila, og Vllb eller VIII, hvori det variable J^- Y^, og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z.. og Z0 har den i k rav 2 angitte betydning.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av forbindelse med formel I hvori R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl og/eller med laverealkoksy med til og med4 C-atomer substituert fenyl, A betyr laverealkylen med til og med 4 C-atomer eller spesielt laverealkyliden med til og med4 C-atomer, og R^ betyr karboksy eller laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, deres isomere, samt deres salter, spesielt farmasøy-tiske anvendbare salter med den forholdsregel at når A betyr metylen eller etyliden og R^ bety± etoksykarbonyl er minst en av restene R-j og R^ forskjellig fra fenyl og den ytterligere forholdsregel at når A betyr etyliden og R^ betyr karbo.ksy er mins.t en av restene R^ og R^ forskjellig fra p-metoksyfenyl, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila, og Vllb, eller VIII hvori det variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av forbindelser med formel I, hvori en av restene R^ og R^ betyr fenyl eller halogen med atomnummer tiliog med 35, hydroksy eller laverealkoksy med til og med4 C-atomer, substiuert fenyl, og den andre betyr pyridyl eller 1-oksidopyridyl, A betyr en kvartser C-atom-holdig laverealkyliden med til og med 4- C-atomer, idet det kvartære C-atom er bundet direkte til imidazolringen, og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, deres isomere, samt deres salter, spesielt farmasøytiske an vendbare salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formlene II resp, Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI, eller Vila og Vllb, eller VIII, hvori de variable Y- j-Y^ , Ri og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av forbindelse med formel I hvori en av restene R^ og R2 betyr fenyl og den andre 1 --oksidopyridyl, A betyr 2,2-propyliden og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, deres isomere, samt deres sålter, spesiélt farmasøytiske anvendbare salter, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, IIId og Ille samt Ulf, eller V eller VI, eller Vila og Vllb eller VIII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ , og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i kraw 2 angitte betydning.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av 2-/"4 (5)-fenyl-5(4 )-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl_7-2-metyl-propionsyre eller et salt herav, kar akter i-, sert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II resp. Illa og Illb, Ille, Illh, og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI, eller Vila og Vllb, eller VIII, hvori det variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
14« Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 , til fremstilling av 2-/~4 (5 ')-f enyl-5 (4) - (3-pyridyl)-imidazol - 2-yl_/-2-allyl-eddiksyree tyle ster, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Ili, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI, eller Vila og Vllb eller VIII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 , til fremstilling av 1-/~4. (5)-fenyl-5 (4-)-(3-pyridyl)-imidazol-2-ylj-1-karbetoksycyklopentan eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Hf eller V'eller VI, eller Vila og Vllb eller VIII hvori det variable Y-j-Ig. R3 og R4 , har den i krav 1 angitte betydning, og de variable og Zg har den i krav 2 angitte betydning.
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4- til fremstilling av 2-/4. (5 )-(p-metoksyf enyl )-5 (4-) - (3-pyridyl )-imidazol -2-yl/-2-metyl-propionsyreetyle ster eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelse med formel II, resp. Illa og Illb, Ille Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb eller VIII, hvori de variable Y^ -Y^ , R^ og R^ er den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z^ har den i krav 2 angitte betydning.
17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4- til fremstilling av 2-[ k (5 ) -f enyl -5 (4-) - (1 -oksid o-3 -pyridyl) - imidazol -2 -yl_7-2 -metyl-propionsyreetyle ster eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Illa og Illb, Ille og Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb eller VIII, hvori de variable Y^ -Y^ ,
R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable
Z^ og Z^ har den i krav 2 angitte betydning.
18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4- til fremstilling av 2 -[ k (5) -fenyl -5 (4-)-(3-pyridyl ) -imidazol -2 -yl7-propionsyreetylester eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, sresp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld eller Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb, hvori det variable Y^ -Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
19. Fremganga må te ifølge et av kravene 1 -4 til fremstilling av 2-[ k (5 ) - (p-klorf enyl)-5 (4) - (3-pyridyl) - imidazol-2-yl_7-2-metyl-propionsyreetyle ster eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Illa og Illb, Ille og Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb, eller VIII, hvori de variable Y-j-Y^,
RL og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z.j og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4, til fremstilling av 2-[ k (5 ) -f enyl-5 (4) - (4-pyridyl )-imidazol - 2-yl_7~ 2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II resp, Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI eller Vila og Vllb, eller VIII, hvori det variable Y-j-Y^ , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z2 har den i krav 2 angitte betydning.
21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1t4 til fremstilling av 2/4 (5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-4-pyridyl)-imi - dazol-2-yl_/-2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Ula og Illb, Ille og Illh, og Uli, Uld og Ille, samt Ulf eller V eller VI, eller Vila og Vllb eller VIII, hvori det variable Y1~Y6, R3 og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable Z^ og Z^ har den i krav 2 angitte betydning.
22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-4 til fremstilling av 2- fU (5 ) - (p -hydroksyf enyl)- 5 (4 ) - (3-pyridyl ) - imidazol -2 -yl_7-2 -metyl -propionsyreetyle ster eller et salt herav, karakterisert ved at det gåes ut fra forbindelser med formel II, resp. Illa og Illb, Ille, Illh og Uli, Uld og Ule, samt Ulf eller V eller VI, eller Vila og Vllb eller VIII, hvori det variable Y.,-Y6 , R^ og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og de variable og Z^ har den i krav 2 angitte betydning.
23. Fremgangsmåten ifølge eksemplene 1-23.
24 . Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske prepa rater karakterisert ved at et ifølge et av kravene 1-23 ogpnådd forbindelse blandes i fri form eller i form av et farmasøytisk anvendbart salt med vanlige farmasøytiske hjelpe- og bærestoffer.
25. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel
hvori en av restene R^ og R^ betyr heteroaryl og den andre betyr karbocykliske aryl eller heteroaryl, A betyr et 2-verdig hydrokarbon, og R^ betyr karboksy, forestret karboksy eller amidert karboksy, deres isomere og deres salter, spesielt farmasøytisk tålbare salter med den forholdsregel at heteroaryl R^ resp. R2 er forskjellig fra tienyl og furyl, karakterisert ved at forbindelser med formel
hvori Z^ betyr eventuelt reaksjonsdyktig forestrert hydroksy, omsettes med karboksyl syre med formel R^ -A-COOH (IIIp),
deres salter eller deres funksjonelle derivater med ammoniakk eller forbindelser
som er oppnåelig ved omsetning av forbindelser med formel IIIo med eventuelt funksjonelle derivater av forbindelse med formel Ille, omsettes med ammoniakk, hvis ønsket N-oksideres i en således dannet forbindelse med formel Ilf inne N-oksidert heteroarylrester R^ og R2 ved hjelp av et oksydasjonsmiddel,
og hvis ønsket overføres den i følge fremgangsmåten oppnådde fri forbindelse til et salt, eller et ifølge fremgangsmåten oppnådd salt til den fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller hvis ønskelig oppdeles en ifølge oppfinnelsen oppnådd blanding av isomere forbindélser med formel I i de enkelte isomere.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at man. går fra et eller annet trinn av fremgangsmåten og gjennomfører det manglénde trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et salt og/eller tautomere og/eller danner det under reaksjonsbetingel sene.
27. Fremgangsmåte ifølge krav 26 og 27 til fremstilling av forbindelse med formel Ulf.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av forbindelse med formel Ulf, hvori R^ og' R2 uavhengig av hverandre betyr fenyl, pyrrolyl, pyridyl, 1-oksidopyridyl eller pyrimidyl som hver gang kan være usubstituert eller kan være substituert med halogen, lavere-alkyl, hydroksy, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy og hver gang betyr A laverealkylen, laverealkyliden, laverealkenylen, laverealkenyliden, cykloalkylen, cykloalkyliden eller cykloalkyl-laverealkyliden, og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, et hydroksypyridin, et substituert fenol, resp. hydroksypyridin forestret karboksy, karbamoyl eller med hydroksy,amino, fenyl eller substituert fenyl mono substituert med lavere-alkyl mono éller disubstituert eller med4 - til 7-leddet alkylen resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet laverealkanol resp.
cykloalkanol betyr usubstituert eller med karboksy, karbamoyl eller med hydroksy, amino, fenyl eller substituert fenyl mono-substituert med laverealkyl mono- eller disubstituert eller med4 - til 7-leddet alkylen, resp. 3-aza-, 3-laverealkylaza-, 3-oksa- eller 3-tiaalkylen disubstituert karbamoyl, idet en laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, eventuelt substituert fenyl, laverealkoksy, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, eventuelt i fenyldelen substituert fenyllaverealkyltio, hydroksylaverealkoksy, låverealkoksylaverealkoksy eventuelt i fenyldelen substiuert fenyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl -laverealkoksy eller laverealkanoyloksy og substituert fenyl yi fenol resp. hydroksypyridin kan være hver gang substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, samt deres isomere, samt salter.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av forbindelse med formel Ulf, hvori en av restene R 1 og R2 betyr pyridin eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, og den andre betyr fenyl, pyridyl eller 1-oksido-pyridyl, som kan være usubstituert og/eller hver gang substituert med halogen, hydroksy, laverealkyl, laverealkoksy og/eller laverealkanoyloksy, A betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenylén med til og med4 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer, 3- til -8-leddet cykloalkylen, 3- til 8-leddet cykloalkyl iden eller cyklo-alkyllaverealkyliden med til og med 7 C-atomer i alkylidendelen og en 3- til 8-leddet cykloalkyldel, og R^ betyr karboksy med en laverealkanol, en 3- til 8-leddet cykloalkanol, fenol, eller en substituert fenol forestret karboksy, karbamoyl, N-mono-, N, N-dilaverealkylkarbamoyl, pyrrolidino-, piperidino-, morfolino-, piperazino-,4 -laverealkyl-piperazino-, tiomorf oldno-, anilino- eller med laverealkyl, laverealkoksy, og/eller halogen substituert anilino karbonyl, idet laverealkanol resp. cykloalkanol kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, merkapto, fenyl, substituert fenyl, laverealkoksy, fenyllaverealkoksy, i fenyldelen substituert fenyllaverealkoksy, laverealkyltio, fenyllaverealkyltio, i fenyldelen substituert
f enyllaverealkyltio, hydr oksyl averealkoksy, låverealkoksylaverealkoksy,' f enyllaverealkoksylaverealkoksy, i fenyl-felen substituert' f enyllaverealkoksylaverealkoksy, karboksylaverealkoksy, laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy, eventuelt substituert fenylholdig laverealkoksykarbonyl-lavere - alkoksy, eller laverealkanoyloksy og substituert fenol resp. fenyl hver gang kan være substituert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller trifluormetyl, samt deres isomere samt deres salter.
30. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til frem- I. stilling av forbindelse med formel Ulf, hvori en av restene R. og R2 betyr fenyl ellér med halogen med atomnummer til og med 35, hydroksy, laverealkyl med til og med4 C-atomer og/eller laverealkoksy med til og med4 C-atomer substituert fenyl, og den andre betyr pyridyl eller 1-oksido-pyridyl som hver gang kan være ususbstituert eller substituert med halogen med atomnummer til og med 35, hydroksy og/eller laverealkoksy med til og med4 C-atomer, A betyr laverealkylen med til og med4 C-atomer, laverealkyliden med til og med 7 C-atomer, laverealkenyliden med til og med 7 C-atomer eller 3- tol 8-leddet cyklolaverealkyliden, og R^ betyr karboksy, laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, karbamoyl, N-monolaverealkyl-karbamoyl med til og med4 C-atomer i laverealkyl eller N, N-dilaverealkyl-karbamoyl hver gang med til og med U C-atomer i lavere-alkyl, idet laverealkoksykarbonyl kan være substituert med laverealkanoyloksy med til og med 5 C-atomer, samt deres isomere, samt deres salter.
31. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av forbindelse med formel Ulf, hvori en av restene R^ og R2 betyr fenyl eller med halogen med atomnummer til og med 35, hydroksy eller laverealkoksy med til og med4 C-atomer substituert fenyl, og den andre betyr pyridyl eller 1-oksidopyridyl, A betyr et kvartært C-atom-holdig laverealkyliden med til og med4 C-atomer idet det kvartære C-atom er bundet direkte til imidazolringen, og R^ betyr laverealkoksykarbonyl med til og med 5 C-atomer, samt deres isomere og salter.
32. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av 2-A (5)-fenyl-5 (4 )-(3-pyridyl)-oksazol-2-yl_7-2-metyl-propionssyreetylester eller et salt herav.
33. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av 2-/j4.(5)-fenyl-5(4)-(1-oksido-3-pyridyl ^oksazol-2-yl/-2-me tyl-pr opion syree tyle ster eller et salt herav.
34. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av 2-Z4(5)-(p-klorfenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oksazol-2- ylJ- 2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav.
35. Fremgangsmåte ifølge krav 25 og 26 til fremstilling av 2-/4 (5 )-(p-hydroksyf enyl )-5 (4) - (3-pyridyl) -oksazol -2-yl_7-2-metyl-propionsyreetylester eller et salt herav.-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH571580 | 1980-07-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO812542L true NO812542L (no) | 1982-01-26 |
Family
ID=4298165
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812542A NO812542L (no) | 1980-07-25 | 1981-07-24 | Nye trisubstituerte imidazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse samt deres anvendelse |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4447431A (no) |
EP (1) | EP0045081B1 (no) |
JP (1) | JPS5756466A (no) |
KR (13) | KR850000883B1 (no) |
AR (1) | AR230269A1 (no) |
AT (1) | ATE17349T1 (no) |
AU (2) | AU7340481A (no) |
CA (1) | CA1175431A (no) |
DD (2) | DD201677A5 (no) |
DE (1) | DE3173434D1 (no) |
DK (1) | DK331881A (no) |
ES (8) | ES8301472A1 (no) |
FI (1) | FI812326L (no) |
GB (1) | GB2080805B (no) |
GR (1) | GR75287B (no) |
IE (1) | IE52071B1 (no) |
IL (1) | IL63410A (no) |
NO (1) | NO812542L (no) |
NZ (1) | NZ197828A (no) |
PL (8) | PL237005A1 (no) |
PT (1) | PT73424B (no) |
SU (8) | SU1235454A3 (no) |
ZA (1) | ZA815078B (no) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1983002613A1 (en) * | 1981-07-20 | 1983-08-04 | Sallmann, Alfred | Trisubstituted oxazo compounds |
EP0084756A1 (de) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Ciba-Geigy Ag | Trisubstituierte Oxazaverbindungen |
FR2633291B1 (fr) * | 1988-06-27 | 1990-09-07 | Oreal | Derives d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procede de preparation et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
US5252322A (en) * | 1989-09-22 | 1993-10-12 | The Gillette Company | Skin tanning compositions containing imidazoles |
NZ239161A (en) * | 1990-07-31 | 1994-01-26 | Smithkline Beecham Corp | Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments, |
IL104369A0 (en) * | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
US5916891A (en) | 1992-01-13 | 1999-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidinyl imidazoles |
US5593991A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Adams; Jerry L. | Imidazole compounds, use and process of making |
US5670527A (en) * | 1993-07-16 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Pyridyl imidazole compounds and compositions |
US5593992A (en) * | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
JPH09505055A (ja) | 1993-11-08 | 1997-05-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | サイトカイン媒介疾患治療用オキサゾール |
US5723477A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-03 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
US6369068B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-04-09 | Smithkline Beecham Corporation | Amino substituted pyrimidine containing compounds |
US5739143A (en) * | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) * | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
ZA9610687B (en) * | 1995-12-22 | 1997-09-29 | Smithkline Beecham Corp | Novel synthesis. |
JP2000503302A (ja) * | 1996-01-11 | 2000-03-21 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規置換イミダゾール化合物 |
US6046208A (en) * | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
AP9700912A0 (en) | 1996-01-11 | 1997-01-31 | Smithkline Beecham Corp | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
EP0889888A4 (en) * | 1996-03-25 | 2003-01-08 | Smithkline Beecham Corp | NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
EP0956018A4 (en) | 1996-08-21 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Corp | IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE |
US5929076A (en) * | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
AU7138298A (en) * | 1997-04-24 | 1998-11-13 | Ortho-Mcneil Corporation, Inc. | Substituted imidazoles useful in the treatment of inflammatory diseases |
AU7966198A (en) | 1997-06-13 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds |
US6610695B1 (en) | 1997-06-19 | 2003-08-26 | Smithkline Beecham Corporation | Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds |
US6489325B1 (en) | 1998-07-01 | 2002-12-03 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
CA2295762A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Ravi Shanker Garigipati | Novel cycloalkyl substituted imidazoles |
TW517055B (en) | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
US7301021B2 (en) * | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US6562832B1 (en) | 1997-07-02 | 2003-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
AR016294A1 (es) * | 1997-07-02 | 2001-07-04 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion |
EP1041989A4 (en) | 1997-10-08 | 2002-11-20 | Smithkline Beecham Corp | NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS |
WO1999032121A1 (en) | 1997-12-19 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses |
KR20010025087A (ko) * | 1998-05-22 | 2001-03-26 | 스튜어트 알. 수터 | 신규한 2-알킬 치환된 이미다졸 화합물 |
US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
CA2341370A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
EP1126852B1 (en) * | 1998-11-04 | 2004-01-21 | SmithKline Beecham Corporation | Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines |
WO2000029399A1 (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Antiherpes compounds |
US6239279B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-05-29 | Smithkline Beecham Corporation | Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives |
MXPA02005106A (es) | 1999-11-22 | 2002-11-07 | Smithkline Beecham Plc | Compuestos novedosos. |
JP2003514900A (ja) | 1999-11-23 | 2003-04-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4−ジヒドロ−(1H)−キナゾリン−2−オン化合物 |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
DE60015599T2 (de) | 1999-11-23 | 2005-11-03 | Smithkline Beecham Corp. | 3,4-DIHYDRO-(1H)CHINAZOLIN-2-ON-VERBINDUNGEN ALS CSBP/p38-KINASE-INHIBITOREN |
JP2003528043A (ja) | 1999-11-23 | 2003-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4‐ジヒドロ−(1H)キナゾリン−2−オン化合物 |
US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
WO2001066539A1 (en) * | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Imidazol derivatives as raf kinase inhibitors |
GB0005357D0 (en) | 2000-03-06 | 2000-04-26 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
IL155367A0 (en) * | 2000-10-23 | 2003-12-23 | Smithkline Beecham Corp | NOVEL 2,4,8-TRISUBSTITUTED-8h-PYRIDO[2,3,-d]PYRIMIDIN-7-ONE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF, AND USE THEREOF IN THE PREPARATION OF MEDICAMENTS FOR TREATING CSBP/p38 KINASE MEDIATED DISEASES |
GB0112348D0 (en) * | 2001-05-19 | 2001-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
EP1432703A1 (en) * | 2001-09-05 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors |
TW200505446A (en) * | 2003-01-17 | 2005-02-16 | Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd | Inhibitor of cox |
JP2006525320A (ja) * | 2003-05-08 | 2006-11-09 | アステラス製薬株式会社 | Cox阻害剤 |
PE20100737A1 (es) | 2005-03-25 | 2010-11-27 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos |
EP1865959A2 (en) * | 2005-03-25 | 2007-12-19 | Glaxo Group Limited | Process for preparing pyridoý2,3-d¨pyrimidin-7-one and 3,4-dihydropyrimidoý4,5-d¨pyrimidin-2(1h)-one derivatives |
WO2013049272A2 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Theraceutix, Llc | Composition and method for treatment of symptoms associated with various skin conditions |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558645A (en) * | 1968-07-08 | 1971-01-26 | Sandoz Ag | 2-(4-(4',5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids |
CH561718A5 (no) * | 1971-05-10 | 1975-05-15 | Ciba Geigy Ag | |
GB1469532A (en) * | 1973-06-28 | 1977-04-06 | Dumex Ltd As | Imimdazolyl-alkanoic acid derivatives |
US4372964A (en) * | 1980-10-30 | 1983-02-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols |
-
1981
- 1981-07-23 DD DD81232030A patent/DD201677A5/de unknown
- 1981-07-23 CA CA000382377A patent/CA1175431A/en not_active Expired
- 1981-07-23 GR GR65613A patent/GR75287B/el unknown
- 1981-07-24 GB GB8122920A patent/GB2080805B/en not_active Expired
- 1981-07-24 NZ NZ197828A patent/NZ197828A/en unknown
- 1981-07-24 ES ES504257A patent/ES8301472A1/es not_active Expired
- 1981-07-24 AU AU73404/81A patent/AU7340481A/en not_active Abandoned
- 1981-07-24 ZA ZA815078A patent/ZA815078B/xx unknown
- 1981-07-24 IL IL63410A patent/IL63410A/xx unknown
- 1981-07-24 NO NO812542A patent/NO812542L/no unknown
- 1981-07-24 SU SU813317053A patent/SU1235454A3/ru active
- 1981-07-24 IE IE1680/81A patent/IE52071B1/en unknown
- 1981-07-24 DK DK331881A patent/DK331881A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-24 PT PT73424A patent/PT73424B/pt unknown
- 1981-07-24 FI FI812326A patent/FI812326L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-25 PL PL23700581A patent/PL237005A1/xx unknown
- 1981-07-25 KR KR1019810002709A patent/KR850000883B1/ko active
- 1981-07-25 JP JP56115896A patent/JPS5756466A/ja active Pending
- 1981-07-25 PL PL23699781A patent/PL236997A1/xx unknown
- 1981-07-25 PL PL23700181A patent/PL237001A1/xx unknown
- 1981-07-25 PL PL23700481A patent/PL237004A1/xx unknown
- 1981-07-25 PL PL1981232352A patent/PL135822B1/pl unknown
- 1981-07-25 PL PL23700281A patent/PL237002A1/xx unknown
- 1981-07-25 PL PL23700081A patent/PL237000A1/xx unknown
- 1981-07-25 PL PL23700381A patent/PL237003A1/xx unknown
- 1981-07-27 EP EP81105914A patent/EP0045081B1/de not_active Expired
- 1981-07-27 AT AT81105914T patent/ATE17349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 DE DE8181105914T patent/DE3173434D1/de not_active Expired
-
1982
- 1982-07-21 SU SU823466067A patent/SU1227112A3/ru active
- 1982-07-21 SU SU823466066A patent/SU1145928A3/ru active
- 1982-07-21 SU SU823465356A patent/SU1205764A3/ru active
- 1982-07-21 SU SU823465351A patent/SU1138023A3/ru active
- 1982-07-30 ES ES514581A patent/ES8306121A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 ES ES514583A patent/ES514583A0/es active Granted
- 1982-07-30 ES ES514584A patent/ES514584A0/es active Granted
- 1982-07-30 SU SU823468675A patent/SU1169534A3/ru active
- 1982-07-30 SU SU823469534A patent/SU1152520A3/ru active
- 1982-07-30 ES ES514580A patent/ES8306120A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 ES ES514579A patent/ES8306119A1/es not_active Expired
- 1982-07-30 DD DD82242110A patent/DD202554A5/de unknown
- 1982-07-30 ES ES514582A patent/ES514582A0/es active Granted
- 1982-07-30 ES ES514585A patent/ES8307245A1/es not_active Expired
- 1982-09-28 US US06/425,603 patent/US4447431A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-11-22 AR AR291374A patent/AR230269A1/es active
-
1983
- 1983-07-19 SU SU833618708A patent/SU1205763A3/ru active
-
1984
- 1984-09-27 KR KR1019840005970A patent/KR850000911B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005969A patent/KR850000891B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005968A patent/KR850000890B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005963A patent/KR850000886B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005971A patent/KR850000892B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005960A patent/KR850000873B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005962A patent/KR850000885B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005961A patent/KR850000884B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005972A patent/KR850001064B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005965A patent/KR850000888B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005966A patent/KR850000889B1/ko active IP Right Grant
- 1984-09-27 KR KR1019840005964A patent/KR850000887B1/ko active IP Right Grant
-
1986
- 1986-04-23 AU AU56555/86A patent/AU5655586A/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO812542L (no) | Nye trisubstituerte imidazolderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse samt deres anvendelse | |
KR900008566B1 (ko) | 치환된 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
EP0533837A1 (en) | Inhibition of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway mediated diseases | |
AU778819B2 (en) | 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them | |
JP4882744B2 (ja) | 止痒剤 | |
BRPI0618354A2 (pt) | composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, antagonista do receptor-3 de histamina, agonista inverso do receptor-3 de histamina, preventivo ou remédio | |
NO862618L (no) | Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. | |
US6900232B2 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists | |
NZ238576A (en) | Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH0153671B2 (no) | ||
TW201422586A (zh) | 經取代4-吡啶酮及其做爲嗜中性白血球彈性蛋白酶活性抑制劑之用途 | |
JPH05178840A (ja) | ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物 | |
JP4166991B2 (ja) | ピリドピリミジンまたはナフチリジン誘導体 | |
JPH0471077B2 (no) | ||
NZ194328A (en) | 3-amino-1-(phenyl or pyridyl)-2-pyrazolines:pharmaceutical compositions | |
US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
CA3143507A1 (en) | Small molecule target bromo/acetyl proteins and uses thereof | |
US7064207B2 (en) | Androgen receptor antagonists | |
KR100273181B1 (ko) | 신규 피리돈 유도체 그의 제조방법 그에 의해 얻어진 신규 중간체, 그의 의약으로서의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
JP2006520780A (ja) | アンドロゲン受容体アンタゴニストとしてのキノリンおよびクロメンの6−スルホンアミド誘導体 | |
DE2360550A1 (de) | Indenylaethyltetrazole, -sulfonsaeuren und -phosphorsaeuren | |
JP3637961B2 (ja) | 芳香族含窒素六員環化合物 | |
JPH06157543A (ja) | 新規のチエノチアジン誘導体、その製造方法並びにその使用方法 | |
NO812790L (no) | Nye diaryl-imidazol-forbindelser, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater som inneholder disse og deres anvendelse | |
US3700691A (en) | 3,3-disubstituted-3,4-dihydrobenzodioxepins |