SU1205763A3 - Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей - Google Patents

Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1205763A3
SU1205763A3 SU833618708A SU3618708A SU1205763A3 SU 1205763 A3 SU1205763 A3 SU 1205763A3 SU 833618708 A SU833618708 A SU 833618708A SU 3618708 A SU3618708 A SU 3618708A SU 1205763 A3 SU1205763 A3 SU 1205763A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
pyridyl
phenyl
imidazol
acid
ethyl ester
Prior art date
Application number
SU833618708A
Other languages
English (en)
Inventor
Саллманн Альфред
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1205763A3 publication Critical patent/SU1205763A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

Способ получени  тризамещенных производных имидазолов общей формулы R,V I VA-ВЗ ,,. НЛ/ н где RJ и R - замещенный низшим алкокси фенил, один из остатков R. или Ra1 пиридил, а другой - фенил замещенный низшим алкокси, окси или галоидом , или тиенил, или, где один из остатков R, или Rg- 1- оксидопиридил, а другой - фенил или заме- щеннь галоид ом фенил; . А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический цикло- алкипиден с 3-8 членами; R- - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоштоксиниз- ший алкоксикарбонил или карбг1моил, или кх. солей при условии, что если А этилиден и R - карбокси, этокси- карбонил или карбамоил, оба. остатка R и Rj не- означают одновременно п-метоксифенил, отличающийс  тем, что соединение общей формулы (Л R R Н .1 XX N Н А-КЗ- Y a i где R , - R, А имеют указанные значени ; У - окси или амино, или его таутомер, или солй лодверга- ют взаимодействию с кислотой при 20-211 С и выдел ют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбо- новой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила. 1C о W Од 00

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных три- замещенных имидазолов общей формулы
к .
I)
где R I и R 2 замещенный низщим ал- килокси фенил, один
из остатков R
и R2 пиридил , а другой фенил , замещенный низшим алкоксилом, окси или галоидом, или тиенил, или где один из остатков R и R - 1-оксидопиридкл, а другой - фенил или замещенный галоидом фенил;
А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалки иден с 3-8 членами; R - карбокси, низший
алкоксикарбонил, низший алканоилоксинизши алкоксикарбонил или карбомоил,
а также их солей при условии, что если А - этилиден и R - карбокси, этоксикарбонил или соответственно карбамоил, оба остатка R и R не означают одновременно п-метокс.и- фенил, обладающих противовоспалительным действием.
Цель изобретени  - получение но- вьпс соединений, обладающих ценными свойствами.
Пример 1. Смесь из 13,9 г 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксал , 9,6 г этилового эфира ci -формил-р|,о диметил-уксусной кислоты, 35,6 г ацетата аммони  и 100 мл лед ной уксусной кислоты кип т т 1 ч с обратным холодильником и затем при сильном перемешивании выливают в смесь из 200 г льда и 145 г концентрированного водного аммиачного раствора.
Кристаллы и маточный раствор дважды экстрагируютс  этилацетатом по 150 мл и органическую фазу промывают водой до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом магни и при 11 торр при упаривают д
сухого остатка. Остаток перекристал пизовывают из эфира. Получают этиловый эфир (5)-фенил-5(4)-(3- пиpидил)-имидaзoл-2-ил -2-мeтил- пpoпиoнoвoй кислоты в виде белых кристаллов с т.пл. 134-136°С.
п пгт
Л Y 3
УС-СООС- НЙ
Аналогичным образом можно получить:
этиловый эфир (5)фенил-5(4)- (3-пиридил)-им идазол-2-ил |--2-алл ил- уксусной, кислоты, т.пл. 106-108 С, , исход  из этилового эфирао,-формил- р;.-аллилуксусной кислоты и 1-фенил-2- (3-пиридил)-глиоксал ;
(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил - 1-карбэтоксицикло- пентан, т.пл. 115-117 С, исход  из -фенил-2-(3-пиридил)-глиоксал  и -формил-1 -карбэтокси-циклопентана;
этиловьй эфир (5)-(п-метокси- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-128 С, исход  из 1-(п- метоксифенил)-2-(3-пиридил)-глиоксал  и этилового эфира о(,-формил-Ы,о(.- диметилуксусной кислоты.
П р и м е.р 2. Смесь из 7,0 г -фенил-2-(1-оксидо-З-пиридил)- глиоксал , 4,5 г этилового эфира с(.- формил-о 1,л-диметилуксусной кислоты , 17,8 г ацетата аммони  и 50 мл лед ной уксусной кислоты кип т т 1 ч с обратным холодильником и затем при перемептавании выливают в смесь из 100 г льда и 70 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуетс  соответствующее соединение формулы II, которое при этих услови х реакции при конденса- 11;ии непосредственно дальше реагирует . Высадившеес  масло дважды экстрагируют 70 мл этилацетата и органическую фазу промывают водой до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом магни  и упаривают при 11 торр при 40 С до сухого остатка. Остаток перекристаллиз(Лывают из смеси метанол-вода. Этиловьй эфир (5)-фенил--5(4)-(1-оксидо-3- пиридил)-имидазол-2-ил -2-метш1- пропионовой кислоты плавитс  при 82-85 С (как моногидрат).
3
Пример 3. Смесь из 38,9 г 1-фенил-2-(пиридил)-глиоксал , 44,6 г 2-(2,2-диметилкарбэтокси- метил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетра- гидро-1,3-оксазина, 99,1 г ацетата аммони  и 275 мл лед ной уксусной кислоты нагревают 3 ч с обратным холодильником при пропускании азота охлаждают и при перемешивании выливают в смесь из 900 г льда и 550 мл концентрированного водного аммиачного раствора. При этом образуетс  соответствуюп(ее соединение формулы II, которое при этих услови х реакции при конденсации непосредственно дальше реагирует. Суспензию дважды экстрагируют 700 мл этилацетата и органическую фазу промывают 500 мл воды, высушивают сульфатом магни  и при 40°С и пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Остаток перекристаллизовывают из простого эфира. Этиловый эфир (5)-фeнил 5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтшIпpoпиoнoвoй кислоты плавитс  при 134-136°С.
Аналогичным образом можно получить:
этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионо- вой кислоты, т.пл. 131-135°С, исход  из 1-фенил-2-(3-пиридшт)-глиоксал  и 2-(2-метилкарбоэтоксиметил) 4,4,6-триметил-2,3,3,6-тетрагидро- 1,3-оксазина;
этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидaзoл-2-илJ-уксусной кислоты, т.пл. 126-129 с, исход  из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксал  и 2-(карбэтоксиметш1),6-три- метил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3-окса- зина;
этиловый эфир (5)-фенш1-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-илЗ-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С (из этилацетата-эфира), исход  из 1-фенил-2-(З-пиридил)-глиоксал  и 2-(2-аллилкарбэтоксиметш1)-4,4,6- триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3- оксазина;
(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-шт -1 -карбэтоксицикло- пентан, т.пл. 115-117°С, исход  из 1-фенил-2-(3-пиридил)-глиоксал  и 1-карбэтокси-1-(4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,З-оксазин-2-ил)- циклопентана;
этиловый эфир 2-C4(5)-{n-мeтoкcи- фeнliп) -5(4)-(З-пиридил)-имидазол-205763
ШIJ-2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 125-128°С (из простого эфира). исход  из 1-(п-метоксифенил)-2-(3- )-глиоксал  и 2-(2,2-диметил- г карбэтоксиметил)-4,4,6-триметил-2, 3,5,6-тетрагидро-1,3-оксазина;
этиловый эфир 2-(4(5)-(м-метокси- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -2-метилпропионовой кислоты, to т.пл. 135-137°С (из этилацетата- простого эфира), исход  из 1-(м-ме- токсифенил)-2-(3-пиридил)-глиоксал  и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4, 4, 6- Рриметил-2,3,5,6-тетрагидро- )5 1,3-оксазина;
этиловый эфир (5)-(3, 4-Д11- метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил2-2-метилпропионовой
кислоты, т.пл. 144-146°С (из этил- 2Q ацетата-простого эфира), исход  из 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(3-пиридил)- глиоксал  и 2-(2,2-диметилкарбэток- симетил)-4,4,6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро- 1 , 3-оксазина; 25 этиловый эфир (5)-(п-хлор- фенил) -5 (4) -(3-пиридил) -имидазол- 2-ил2-2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 161-163°С (из метиленхлорида- н-гексана), исход  из 1-(п-хлор- , фенил)-2-(3-пиридил)-глиоксал  и 2-(2,2-диметилкарбэтоксиметил)-4,4, 6-триметил-2,3,5,6-тетрагидро-1,3- оксазина;
этиловый эфир (5)-фeнил-5(4)- (4-пиpидил)-имидaзoл-2-илl-2-мeтил- Эsо пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 С
(из этилацетата-простого эфира), исход  из 1-фенил-2-(4-пириднл)-глиоксал  и 2-(2,2-диметилкарбэтокси- метил)-4, 4, 6- триметшт-2, 3,5, 6-тетра- гидро-1,3-оксазина.
Пример 4. Смесь 7,14 г гидробромида (й-бром-(З-пиридил)-бензил- кетона и 19,56 г аммониевой соли эти лового эфира метилмалоновой кислоты и 30 мл безводного диметилформамида при перемешивании и пропускании азота нагревают 5 ч до 100°С. При этом образуетс  соответствующее соединение формулы 11, которое в этих услови х реакции при конденсации непосредственно дальше, реагирует. Затем охлаждают и концентрируют при 11 торр при температуре бани 70 С до сухого остатка. К остатку прибап- 55 л ют 300 мл этилацетата и 200 мл воды . Смесь довод т с помощью концентрированного водного аммиачного раствора до рН 8-9. Органическую фа;чу
40
50
5
отдел ют, дважды промывают 50 мл воДы, высушивают сульфатом магни  и упаривают при 11 торр до сухого остатка . Остаток хроматографируют на 100 г силикагел . Фракции 1-8, элюированна  кажда  смесью 600 мл хлороформа, выбрасывают. Фракции 9-16 мл, элюированна  кажда  смесью 600 мл хлороформ-метанола (99:1)5 объедин ют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток, этило- вьй эфир (5)-фенил-5(4)-( ридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131-133 С.
Аналогично можно получить: этиловый эфир (5)-феннл-5(4)- (1-оксидо-3-пиридил)-имидазол 2-ил - 2-метилмасл ной кислоты, т.пл. 101- 104 С, исход  из i)i-бром-(1-оксидо- 3-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилОБОГо эфира 2-этил- 2-метилмалоновой кислоты;
этиловьм эфир (5)-фенил-5(4) (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 134- 136 С (из простого эфира), исход  из )ь-бром- (З-пиридил)-бензил-кетона и аммониевой соли моноэтилового эфира диметилмалотювой кислоты.
Аналогичным образом реакцию можно вести в течение 48 ч при 20 С.
Исходное вещество можно получить следующие образом.
Раствор 42,5 г бензил-(3-пиридил) кетона в 400 мл этиленхлорида нагревают до 50 С. При этой температуре прибавл ют по капл м раствор 36,2 г брома в 30 мл этиленхлорида. Суспензию перемешивают 15 ч при 50 С, затем охлаждают и фильтруют. Отфильтрованные кристаллы три раза промывают 30 мл этиленхлорида и высушивают при О,1 торр и при 50 С. Гидро- бромид-с -бром-бензил- (3-пиридил)- кетона плавитс  при 218-219,5 С.
Пример 5. 46,О г амида моноэтилового эфира N- 4-мeтoкcи-ci- (n-мeтoкcифeнил) -фенацил -малоновой кислоты кип т т с обратным холодильником в течение 2 ч с 70,1 г ацетата аммони  в 400 мл лед ной уксусной кислоты. Затем раствор выливают на 800 мл концентрированного аммиака и 900 г льда и экстрагируют этил- ацетатом. Органическую фазу отдел ют , промывают насыщенным раствором хлорида натри  до нейтрального состо ни , высушивают сульфатом магни  и упаривают при пониженном давлении.
12057636
Остаток раствор ют в 500 мл смеси
эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагел . Фильтрат концентрируют при пониженном
5
10
20
25
30
35
40
45
50
концентрируют
давлении при 40 С. Остаток кристаллизуют из этилацетата-эфира. Этило- BbDi эфир ,5-бис-п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты плавитс  при 131-132 С.
Аналогичным образом можно получить .
этиловый эфир ,5-биc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 128- .J5 32 С, исход  из амида моноэтилового эфира N- 4-метокси-сй-(п-метокси- фенил)-фенацил -диметилмалоновой кислоты;
этиловый эфир (5)-Ленил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- гфопионовой кислоты, т. пл. 134- 136 С (из простого эфира), исход  из амида моноэтилового эфира N-fo(,- (3-1 иридилкарбонил) -бензилТ-диметил- :у1алоновой кислоты.
Исходный материал можно получить следующим образом.
К суспензии 17,8 г гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2-(п-метокси- фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавл ют 18 мл триэтиламина. Затем прибавл ют по капл м 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаж,дении в течение 15 мин таким образом, что температура не превьшала 20 С. Через последующие 10 мин добавл ют еще 9 мл триэтиламина . Суспензию перемешивают 16 ч при 20-25 С, затем прибавл ют воду и разбавл ют этилацетатом. Органическую фазу отдел ют, промывают 2 н. раствором карбоната натри , насьпценным раствором хлорида натри , и еще раз водой, высушивают сульфатом магни  и
упаривают при пониженном давлении и 40 С до сухого остатка . Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Амид монометилового эфира К- 4-метокси-о(,-(п-метокси- фенил)-фенацил -малоновой кислоты плавитс  при 96-97 С.
Аналогичным образом можно получить :
амид моноэтилового эфира мeтoкcи-oi-(п-мeтoкcифeнил)-фeнaцил димeтилмaлoнoвoй кислоты, исход  из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2- (п-метоксифеНИЛ)-ацетофенона и
эфир-этилацетат (9:1). Раствор фильт руют через слой силикагел . Фильтрат концентрируют при пониженном
5
0
0
5
0
5
5
0
концентрируют
давлении при 40 С. Остаток кристаллизуют из этилацетата-эфира. Этило- BbDi эфир ,5-бис-п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты плавитс  при 131-132 С.
Аналогичным образом можно получить .
этиловый эфир ,5-биc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-илJ-2- мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 128- 5 32 С, исход  из амида моноэтилового эфира N- 4-метокси-сй-(п-метокси- фенил)-фенацил -диметилмалоновой кислоты;
этиловый эфир (5)-Ленил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- гфопионовой кислоты, т. пл. 134- 136 С (из простого эфира), исход  из амида моноэтилового эфира N-fo(,- (3-1 иридилкарбонил) -бензилТ-диметил- :у1алоновой кислоты.
Исходный материал можно получить следующим образом.
К суспензии 17,8 г гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2-(п-метокси- фенил)-ацетофенона в 150 мл безводного бензола при перемешивании прибавл ют 18 мл триэтиламина. Затем прибавл ют по капл м 9,6 г хлорида моноэтилового эфира малоновой кислоты при охлаж,дении в течение 15 мин таким образом, что температура не превьшала 20 С. Через последующие 10 мин добавл ют еще 9 мл триэтиламина . Суспензию перемешивают 16 ч при 20-25 С, затем прибавл ют воду и разбавл ют этилацетатом. Органическую фазу отдел ют, промывают 2 н. раствором карбоната натри , насьпценным раствором хлорида натри , и еще раз водой, высушивают сульфатом магни  и
упаривают при пониженном давлении и 40 С до сухого остатка . Остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-эфир. Амид монометилового эфира К- 4-метокси-о(,-(п-метокси- фенил)-фенацил -малоновой кислоты плавитс  при 96-97 С.
Аналогичным образом можно получить :
амид моноэтилового эфира мeтoкcи-oi-(п-мeтoкcифeнил)-фeнaцил димeтилмaлoнoвoй кислоты, исход  из гидрохлорида 2-амино-4 -метокси-2- (п-метоксифеНИЛ)-ацетофенона и
хлорида моноэтилового эфира диметил- малоновой кислоты;
амид этилового эфира (3- пиридш1-карбонил)-бенэил -диметил- малрновой кислоты, масло, исход  из хлорида мопометилового эфира zic -ами- но-бензил-(3-пиридил)-кетона и хлорида моноэтилового эфира диметил- малоновой кислоты.
о(, -Амино-бензил- (З-пиридил)-кетон можно получить следующим образом.
10,8 г бензил-(З-пиридил)-кетона .перемешивают вместе с 40 мл пиридина и раствором 8 г гидроксиамингид- рохлорида в 15 мл пиридина 6 ч при 100 С. Реакционную смесь выливают на лед-вода и дополнительно перемешивают 15 мин. Высадившиес  кристаллы отжимают, промывают водой и высушивают в глубоком вакууме. Получают бензил-(З-пиридил)-кетоноксим с т.пл. 122-126°С. .
К перемешиваемому при раствору 8,5 г бензил-(3-пиридил)-кето- на в 20 мл пиридина прибавл ют по купл м в течение 5 мин раствор 7,7 г п-толуолсульфохлорида в 15 мл пиридина. Реакционную смесь 24 ч хран т в холодильнике и затем вьши- вают на смесь лед-вода. После некоторого перемешивани  и растирани  высадившеес  масло застывает в крис- талльь Эти кристаллы промывают на нутче, промывают водой и высушивают в высоком вакууме. Получают эфир бензил-(З-пиридил)-кетоноксим-п- толуолсульфоновой кислоты, которьй без дальнейшей очистки используетс  в последующей ступени.
11,6 г сырого бензил-(З-пиридил)- кетоноксим-п-толуолсульфоэфира суспендируют в 90 мл абсолютного этанола . Затем при О С и при перемешивании прибавл ют по капл м раствор 3,7 г трет.-бутилата кали  в 30 мл абсолютного этанола. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при . Суспензию промывают на нутче и фильтрат который содержит об -амино-бензил(3- пиридш1)-кетон, сразу же превращает- с  дальше в последующей ступени.
Пример 6. Аналогичным образом как описано в примерах 1-5 получают:
(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусную кислоту, , масло, ИК (Вг): 1740, 3500 (шир.)см;
2057638
амид 2-f4,5-биc-(n-мeтoкcифeншl)- имидазол-2-ил}-2-метил-пропионовой кислоты, ИК (Вг): 1660
этиловый эфир (5)-(2-тиенил) 5 5(А)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135 С; этиловый эфир (5)-2-тиенил- 5(4)-(1-оксидо-3-пиридш1)-имидазол- 10 2-йл -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 134-135°С.
Исходный продукт получают следующим образом.
Смесь из 11,1 г (тиенил-2-метил)-г 15 2-пиридил-кетона, 7,3 г двуокиси селена и 110 мл лед ной уксусной кислоты кип т т 4 ч при температуре дефлегмации, затем охлаждают и фильтруют . Фильтрат упаривают при понижен- 20 ном давлении. Остаток хроматографи- руют на 500 г силикагел . Фракцию 1, элюированную с помощью 700 мл хлороформа, выбрасьшают. Фракции 2-4, элюированные каждый раз 700 мл 25 хлороформа, соедин ют и при уменьшенном давлении упаривают до сухого остатка . Остаток 1-(2-тиенил)-2-.(3- пиридил)-глиоксаль имеетс  в виде масла.
Пример 7. К раствору 3,32 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил) -имидaзoл-2-шlJ - 2-метил- пропионовой кислоты в 20 мл метанола прибавл ют 40 мл 0,5 н. раствора едкого натра. Раствор перемешивают 4 ч при комнатной температуре и при пониженном давлении при 40 С упаривают . К остатку прибавл ют 50 мл хлористого метилена и желтые кристаллы .- отфильтровьгоают. Натриева  соль (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидаз ол-2-ил1-2-ме тилпропионовой кислоты (как гидрат) плавитс  при 273-276°С.
Аналогичным образом можно получить моногидрат натриевой соли 2- 4,5-бис(п-метоксифенил)-имидазол 2-Ш1 -уКСусНОЙ кислоты, Т..ПЛ.
187-190°С, исход  из этилового эфира ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-илЗ-уксусной кислоты.
30
35
45
Пример 8. Раствор 0,9 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-3-пиридшт)-2-ил - 2-метил- 55 пропионовой кислоты в 10 мл метанола при перемешивании смешивают с 3,0 мл 1 н. раствора едкого натра. Раствор :перемешивают 15 ч при комнатной
1
температуре и при
40 С освобождают от метанола«
торр и при
К остатку прибавл ют 20 мл воды и желтый раствор экстрагируют 20 мл хл орофор- ма. Затем водную фазу отдел ют и при О С подкисл ют 2 н сол ной кислоты. Прозрачный раствор еще раз экстрагируют 10 мл хлороформа. Затем водную фазу при 11 торр и при 40°С упаривают до сухого остатка. Белый кристаллический остаток высушивают при Of 1 торр и при комнатной температуре 20 ч. (5)-Фенил-5(А)-(1-окси- до-3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- .пропионова  кислота плавитс  при 178-180°С.
Пример 9. раствор 5,9 г этилового эфира (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2 ил -2-ме гил- пропионовой кислоты в 120 мл метилен- хлорида охлаждают до 0-5 С и прибавл ют 3,5 г м-хлорпербензойной кислоты . Смесь перемешивают 24 ч при комнатной температуре, Затем желтый . раствор два раза промывают 20 мл 2 Hj раствора бикарбоната кали  и 30 мл воды, высушивают сульфатом магни  и при 40 С и поншкенном давлении концентрируют. Остаток раствор ют в .небольшом количестве метанола. После добавлени  воды кристаллизуетс  эти ловый эфир (5)-фенил-5(4)-( оксидо-3-пиридил)-имидазол-2-:ил -2- метилпропионовой кислоты в виде моногидрата , т.пл. 82-85 с.
Аналогичным образом можно 1олу- чить:
моногидрат (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-3--пиридил)имйдазол-2-ил1- 2-метилпропионовой кислоты, т.пл, 96-98 С (из метанола/воды);
этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2 ил - 2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-16б С (из этилацетата), исход  из этилового эфира- (5)-фени.п-5(4)- (4-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты;
гемигидрат этилового эфира.2- 4(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-3-пири- д1-ш)-имид аз ол-2-ил -пропио новой кислоты, т.пл. 145-148°С, исход  из этилового эфира 2-C4(5)-фeнил-5(4)- (3-пиpидил)-имидaзoл-2-илJ-пpoпиoнo вoй кислоты;
1 - 4 (5)-фенил-5 (4)- (1 -окси,цо-3- пиридил)-имидазол-2-ил -1-карбэток- сициклопентан, т.пл. 153-156 С, исход  из (5)-фeнил-5(4)-(3-пиpи1205763 ° .
дил) -:ими,дазол-2-ил -карбэтоксидикло пентана;
этиловый эфир 2 4(5)7-(п-xлop- фeнил)-5 (4)-(1-оксидо-З-пиридил)ij имидазол-2-ил2 -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 137-1.40°С (из метилен- хлорида-петролейного эфира), исход  из зтилового эфира (5)-(п-хлор- фенил)-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-210 ил --2 -метилпропионовой кислоты. Пример 10. К раствору 1,3 г этилового эфира (5)-(п- метоксифенил)-5(4)-(3-пиридил)-ими- . дaзoл-2-илJ-2-метилпропионовой кисjs лоты в 50 мл метиленхлорида прибав- л ют по капл м в атмосфере азота при перемешивании при -70 С раствор 4 5 7 г бортрибромида в 20 мл метилен20
25
30
40
45
55
зслорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем удал ют охлалодающую баню и переме- тдивают до тех пор, пока температура не /юсти гает 25 С. После этого белую суспензию вьшивают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отдел ют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и 2 н. раствором карбоната натри  довод т до рН 8, Высадившиес  кристал- ХЕы два раза экстрагируют этилацета- том по 30 мл. Объединенные этиладе- 1 атные фазы высушивают сульфатом магни  и упаривают при пониженном paBJTeHHH до сухого остатка. Остаток выкристаллизовьюают из этиладетата- эфира. Этиловый эфир (5)-(поксифснил )-5(4)-(3-пиркдил)-имидазол 2:-ил1-2метилпропионовой кислоты плавитс  при 186-187 С.
Пример 11. К 100 мл насыщен ноге хлористым водородом безводного метанола прибавл ют 5,0 г бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч при температуре дефлегмации, охлажд.ают и при пониженном давлении упаривают до сухоро остатка. К остатку прибавл ют 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора довод т до ще- лочно 7о СОСТОЯНИЯ. Экстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5°С 20 мл 2 н, раствора бикарбоната натри  и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловьн эфир ,5-биc- (.п-мeтoкcифeнил)-ip идaзoл-2-илJ
зслорида в течение 3 мин. Смесь перемешивают 30 мин при -70 С. Затем удал ют охлалодающую баню и переме- тдивают до тех пор, пока температура не /юсти гает 25 С. После этого белую суспензию вьшивают на 50 мл смеси льда с водой и перемешивают. Водную фазу отдел ют, два раза экстрагируют метиленхлоридом по 20 мл и 2 н. раствором карбоната натри  довод т до рН 8, Высадившиес  кристал- ХЕы два раза экстрагируют этилацета- том по 30 мл. Объединенные этиладе- 1 атные фазы высушивают сульфатом магни  и упаривают при пониженном paBJTeHHH до сухого остатка. Остаток выкристаллизовьюают из этиладетата- эфира. Этиловый эфир (5)-(поксифснил )-5(4)-(3-пиркдил)-имидазол 2:-ил1-2метилпропионовой кислоты плавитс  при 186-187 С.
Пример 11. К 100 мл насыщен ноге хлористым водородом безводного метанола прибавл ют 5,0 г бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - пропионовой кислоты. Смесь нагревают 15 ч при температуре дефлегмации, охлажд.ают и при пониженном давлении упаривают до сухоро остатка. К остатку прибавл ют 10 мл воды и с помощью водного концентрированного аммиачного раствора довод т до ще- лочно 7о СОСТОЯНИЯ. Экстрагируют два раза этилацетатом по 40 мл и органическую фазу промывают при 5°С 20 мл 2 н, раствора бикарбоната натри  и 20 мл воды, высушивают его сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка, Метиловьн эфир ,5-биc- (.п-мeтoкcифeнил)-ip идaзoл-2-илJи
пропионовой кислоты кристаллизуетс  из смеси эфир -петролейный эфир, т.пл. 124-127°С.
Пример 12. К раствору 3,52 г калиевой соли (5)-3-(п- пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты в 30 мл безводного диметил- формамида прибавл ют при 80°С при перемешивании 3,0 г диэтилсульфата. Смесь перемешивают 15 мин при 80 С, охлаждают и выливают на смесь льда с водой. Высадившеес  масло раствор ют в этилацетате и органическзто фазу два раза экстрагируют 2 н. раствором бикарбоната кали , высушивают сульфатом магни  и при пониженном давлении упаривают до сухого остатка. Этиловый эфир (5)-фе- нил-5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил пропионовой кислоты кристаллизуетс  из эфира, т.пл. 158-162 С.
Пример 13. К суспензии 3,5 г моногидрата натриевой соли (5)-фенилт5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты в 50 мл безводного диметил- формамида при пропускании азота и перемешивании при комнатной температуре прибавл ют по капл м 2,5 г пивалоилоксиметилйодида. Смесь пере мешивают 15 ч при комнатной температуре и затем при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток распредел ют между 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органическую фазу отдел ют, высушивают сульфатом магни  и при 11 торр концентрируют до сухого остатка. Остаток хромато- графируют на 300 г силикагел . Фракции 1-15, элюированные смесью хлороформ-этилацетат (95:5) по 300 мл, выбрасывают. Фракции 16-26, элюированные смесью хлороформ- этилацетат (80:20) по 300 мл, соедин ют и при 11 торр упаривают до сухого остатка. Остаток выкристаллизовывают из смеси эфир-петролей- ный эфир. Пивалоилоксиметиловый эфи (5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты плавитс  при 143-145 С.
Пример -14. Раствор 5,0 г амида 2- 4-, 5-бис- (п-метоксифенил)- имидазол-2-ил -уксусной кислоты и. 5,0 г гидроксида кали  в 100 мл н-бутанола нагревают 8 ч при температуре дефлегмации. Затем охлаждают и при 0,1 торр и 50 С упаривают до сухого остатка. Остаток раство05763 2
р ют в 200 мл воды. Раствор фильтру ют и фильтрат подкисл ют концентрированной сол ной кислотой, Высадившиес  кристаллы ,5-бис-(п-меток5 сифенил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты отфильтровывают, ИК (Вг): 3500 (шир.), 1760 , Т.пл. 159- 161°С.
Исходньш материал можно получить
10 следующим образом.
11,1 г этилового эфира ,5- бис-(п-метоксифенил)-оксазол-2-Ш1 - уксусной кислоты нагревают с 97,0 г жидкого аммиака и 64 г форм15 амида в автоклаве 5 ч до 200 С.
(давление составл ет 185 ати.). Охлаждают и реакционную смесь выливают на 300 мл воды. Высадившеес  масло экстрагируют 150 мл этилацета20 та. Органическую фазу отдел ют, промывают 30 мл насыщенного раствора поваренной соли и водой, высушивают сульфатом магни  и при пониженном давлении упаривают до сухого остат25 ка. Амид ,5-бис-(п-метоксифёнил)- -имидазол-2-илЗ-уксусной кислоты кристаллизуетс  из метанола, ИК (Вг):
Пример 15. Смесь 2,7 г
JQ 4,4-диметоксистш1ьбендиамина и 1,2 г моноамида альдегида диметил- малоновой кислоты в 50 мл нитробензола нагревают с обратным холодильником 40 мин. Раствор охлаждают и при О, 1 торр и упаривают до сухого остатка. Остаток, амид 2-Г4,5- бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты, кристаллизуетс  из смеси этанол-воды, ИК (Вг): 1670 см, Т.пл. 128-130 с.
40
Пример 16. Аналогичным обра - зом кггк в примерах 1-15 получают:
этиловьй эфир (5)-(п-метоксифенил )-5(4)-(3-пирид ил)-им идазол- 2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 126-128°С;
этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пирид ил)-им идазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 134-136 С1 ° этиловый эфир (5)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты, т.пл. 82-85°С;
этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)- . (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионо- в ой кислоты, т.пл. 131-133 С.
этиловьй эфир (5)-фенил-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -уксусной кислоты, т.пл. 126-129 С,
13
1ТНЛОВЫЙ эфир (5)-(м-метокс.ифенил )-5 (4)- (3-пиpиди,п)-имидaзoл- 2-илl-2-метилпропионовой кислоты, , т.пл. 135-137 С;
этиловый эфир (5)-(3,4-ди- метоксифе.иил)-5 (4)- (3-пиридил)- ,п,азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 144-146 С;
этиловьш эфир (5)-(п-хлор- фенил)-5 (4)- (3-г1иридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой кислоты., т.пл. 161-163°С;
этиловый эфир (5)-фенил-5(4) (4-пиридил)-имидазол-2-ил 1-2-метил-,
о пропионовой кислоты, т.пл. 210-212 Cj
этиловый эфир 2- (5)-фенил-(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 131-133°С;
этиловый эфир (5)-фенил-5(4)- (|-окс1-що-3-пиридил)-имидазол-2-ил - 2-метилмасл ной кислоты, т.пл. 101-
этиловьй эфир , 5-биc(n-мeтoк- cифeнил)-имидaзoл-2-илl-yкcycнoй кислоты, т.пл. 131-132°С;
этиловьй эфир , 5-бис-(п-мет-, оксифенил)-имидазол-2-ил 1-2-метилО
пропионовой кислоты, т.пл. 128-132 С;
натриева  соль (5)-фенил-5(4) (3-пиридил) -имидазол- 2-ш1 -ме тил- пропионовой кислоты (в виде гидрата ), т.пл. 273-276°С;
моногидрат натриевой соли ,5- бис-(п-метоксифенил)-имидазол-2-ил - уксусной кислоты, т.пл. 187-190 С;
(5)-фенил-5(4)-(1-оксидо-З- пиридил)-имида 3 ол-2-илJ-2-ме тил- пропионова  кислота, т.пл. 178- 180°С,
моногидрат метилового эфира 2- (5)-фенил-(4)-(1-оксидо-З-пири- дил) -имидазол-2-ил -2-метилпропи.о- новой кислоты, т.пл. 96-98 С;
этиловый эфир 2-f4 (5)-фенил-5(4)- (1-оксидо-4-пиридил)-имидазол-2-ил1 - 2-метилпропионовой кислоты, т.пл. 164-166°С;
гемигидрат этилового эфира (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо-З-пиридил)- имидазол-2-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 145-148 С-,
1- 4 (5)-фенил-5(,4)-( 1-оксидо-З- ггиридил)-имидазол-2-ил -1-карбэток- сициклопентан, т.пл. 153-156 С;
. этиловый эфир (5)-(п-хлор- фенил)-5(4)-(1-оксидо-3-пиридил)- нмидазол-2-ил1-2-метилпропионовой
О
-КИСЛОТЫ, т.пл. 137-140 С;
12057631
этиловьй эфир (5)-(n-oкcи- фeнил)-5(4)-(3-пиpидил)-имидaзoл- 2-ил -2-мeтилпpoпиoнoвoй кислоты, т.пл. 186-187 С;
метиловый эфир ,5-бйc-(n- мeтoкcифeнил)-имидaзoл-2-ил.-пpo- пиoнoвoй кислоты, т.пл. 124-127 С;
метиловый эфир (5)-фeнил-5(4) (3-пиpидил)-имидaзoл-2-ил -мeтил10
кислоты, т.пл. 15815
20
25
пропионовой 162°С|
пиналоилоксиметиловый эфир 2- -.4(5)-фенил 5(4)-(3-пиридил)-имидт азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты , т.пл. 143-145°Cj
2-С4,5-бис-(п-метоксифенил)-имид- азОЛ-2-Ш1}-уксусна  кислота, ИК (КВг) 3500 (шир.), 1760 , т.пл. 159- 161°С;
амид ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-ил т-уксусной кислоты, ИК (КВг); 1670 , т.пл. 119-12l C;
(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусна  кислота, т.пл. 129-131°С;
амид ,(п-метоксифенил)- имидазол-2-илJ-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 , т.пл. 128-130°С;
этиловый эфир (5)-(2 тиенил)- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135°С;
этиловьй эфир (5)-феншт-5(4)- :jc (3-пиридил)-имидазол-2-ил2-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;
1-С4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил1-1-карбэтоксициклоО
ттентан, т.пл,. 115-117 С.
Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.
Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;
30
40
45
Соединение формулы I
50
ЭД50.
мг-мл
Этиловый эфир (5)-фeнил- 5 (4 ) - (3-пиридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой
кислоты
55 Этиловый эфир (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты
18
13
кислоты, т.пл. 158
пропионовой 162°С|
пиналоилоксиметиловый эфир 2- -.4(5)-фенил 5(4)-(3-пиридил)-имидт азол-2-ил -2-метилпропионовой кислоты , т.пл. 143-145°Cj
2-С4,5-бис-(п-метоксифенил)-имид- , азОЛ-2-Ш1}-уксусна  кислота, ИК (КВг) 3500 (шир.), 1760 , т.пл. 159- 161°С;
амид ,5-бис-(п-метоксифенил)- имидазол-2-ил т-уксусной кислоты, ИК (КВг); 1670 , т.пл. 119-12l C;
(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил -уксусна  кислота, т.пл. 129-131°С;
амид ,(п-метоксифенил)- имидазол-2-илJ-2-метилпропионовой кислоты, ИК (КВг): 1670 , т.пл. 128-130°С;
этиловый эфир (5)-(2 тиенил)- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2-ил -2- метилпропионовой кислоты, т.пл. 134- 135°С;
этиловьй эфир (5)-феншт-5(4)- (3-пиридил)-имидазол-2-ил2-2-аллил- уксусной кислоты, т.пл. 106-108 С;
1-С4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил)- имидазол-2-ил1-1-карбэтоксициклоО
ттентан, т.пл,. 115-117 С.
Соединение общей формулы I обладают противовоспалительным действием и могут быть использованы при лечении воспалений слизистой оболочки, например, глаз, носа, губ, рта, генитальной и анальной области.
Противовоспалительное действие соединений формулы I следующее;
Соединение формулы I
ЭД50.
мг-мл
50
Этиловый эфир (5)-фeни 5 (4 ) - (3-пиридил)-имидазол- 2-ил -2-метилпропионовой
кислоты
55 Этиловый эфир (5)- фенил-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-ш1 - 2-метилпропионовой кислоты
15
Этиловый эфир (5)-{п- метоксифенил)-5(4)-(3-пири- дТш)-имидазол-2-ил -2-метил- пропионовой кислоты
(5)-Фенил-5(4)-(3-пириди имидаэол-2-ил - -карбэтокси- циклопентан
Этиловый эфир 2-С4(5)-(п- хлорфенил)-5(4)-(1-оксидо- 3-пиридил)-имидазол-2-Ш1 -2- метилпропионовой кислоты
Этиловый эфир (5)-феннл- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ,ил |-2-аллилуксусной кислоты
Этиловый эфир (5)-феннл- 5(4)-(3-пиридил)-имидазол-2- ил -уксусной кислоты
0
15
16
Пивалоилоксиметиловый эфир ( 5)-3-пиридил)-имидазол- -2-метилпропионовой кислоты12
Этиловый эфир 2- 4 (5)-бис- (п-метоксифенил)-имидаэол- 2ил -2-метилпропионовой кислоты25
Этиловый эфир 2-С4(5)-(2- тиенил)-5(4)-(3-пиридш1)- имидазол-2-ил -2-метилпропио- новой кислоты31
(5)-Фенил-5(4)-(3-пири- дил) -имидазол-2-ил |-уксусна  кислота,25

Claims (1)

  1. Способ получения тризамещенных производных имидазолов общей формулы н
    где R, и R? - замещенный низшим алкокси фенил, один из остатков R, или R2 - пиридил, а другой - фенил замещенный низшим алкокси, окси или галоидом', или тиенил, или, где один из остатков R, или R2 - 1оксидопиридил, а другой - фенил или замещенный галоидом фенил;
    А - низший алкилен, низший алкилиден, низший алкенилиден или моноциклический циклоалкилиден с 3-8 чле нами;
    Rj - карбокси, низший алкоксикарбонил, низший алканоилоксинизший алкоксикарбонил или карбамоил, или их солей при условии, что если А этилиден и R? - карбокси, этоксикарбонил или карбамоил, оба. остатка R< и R2 не· означают одновременно n-метоксифенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R 4 - R?, А имеют указанные значения;
    У - окси или амино, или его таутомер, или солй^подвергают взаимодействию с кислотой при 20-211 °C и вьщеляют целевой продукт в свободном виде, в виде соли, карбоновой кислоты, сложного эфира или окиси пиридила.
SU833618708A 1980-07-25 1983-07-19 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей SU1205763A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH571580 1980-07-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1205763A3 true SU1205763A3 (ru) 1986-01-15

Family

ID=4298165

Family Applications (8)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813317053A SU1235454A3 (ru) 1980-07-25 1981-07-24 Способ получени тризамещенных имидазолов или их солей
SU823465356A SU1205764A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
SU823465351A SU1138023A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени тризамещенных производных имидазола
SU823466067A SU1227112A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени тризамещенных имидазолов или их солей
SU823466066A SU1145928A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
SU823469534A SU1152520A3 (en) 1980-07-25 1982-07-30 Method of obtaining carboxylic acids of trisubstituted oxazoles series or their lower alkyl esters or their salts (versions)
SU823468675A SU1169534A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-30 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей с основанием
SU833618708A SU1205763A3 (ru) 1980-07-25 1983-07-19 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей

Family Applications Before (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813317053A SU1235454A3 (ru) 1980-07-25 1981-07-24 Способ получени тризамещенных имидазолов или их солей
SU823465356A SU1205764A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
SU823465351A SU1138023A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени тризамещенных производных имидазола
SU823466067A SU1227112A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени тризамещенных имидазолов или их солей
SU823466066A SU1145928A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-21 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
SU823469534A SU1152520A3 (en) 1980-07-25 1982-07-30 Method of obtaining carboxylic acids of trisubstituted oxazoles series or their lower alkyl esters or their salts (versions)
SU823468675A SU1169534A3 (ru) 1980-07-25 1982-07-30 Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей с основанием

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4447431A (ru)
EP (1) EP0045081B1 (ru)
JP (1) JPS5756466A (ru)
KR (13) KR850000883B1 (ru)
AR (1) AR230269A1 (ru)
AT (1) ATE17349T1 (ru)
AU (2) AU7340481A (ru)
CA (1) CA1175431A (ru)
DD (2) DD201677A5 (ru)
DE (1) DE3173434D1 (ru)
DK (1) DK331881A (ru)
ES (8) ES504257A0 (ru)
FI (1) FI812326L (ru)
GB (1) GB2080805B (ru)
GR (1) GR75287B (ru)
IE (1) IE52071B1 (ru)
IL (1) IL63410A (ru)
NO (1) NO812542L (ru)
NZ (1) NZ197828A (ru)
PL (8) PL237003A1 (ru)
PT (1) PT73424B (ru)
SU (8) SU1235454A3 (ru)
ZA (1) ZA815078B (ru)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2123831B (en) * 1981-07-20 1986-01-15 Ciba Geigy Ag Trisubstituted oxazo compounds
EP0084756A1 (de) * 1982-01-22 1983-08-03 Ciba-Geigy Ag Trisubstituierte Oxazaverbindungen
FR2633291B1 (fr) * 1988-06-27 1990-09-07 Oreal Derives d'hydroxy-4 isoxazoles, leur procede de preparation et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant
US5252322A (en) * 1989-09-22 1993-10-12 The Gillette Company Skin tanning compositions containing imidazoles
NZ239161A (en) * 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593991A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Adams; Jerry L. Imidazole compounds, use and process of making
EP0727998B1 (en) * 1993-11-08 2004-01-21 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
US5723477A (en) * 1994-11-10 1998-03-03 Sibia Neurosciences, Inc. Modulators of acetylcholine receptors
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5658903A (en) * 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
HUP9902460A3 (en) * 1996-01-11 2000-03-28 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds, their use, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
JP2000507558A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
ES2202840T3 (es) * 1997-04-24 2004-04-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Imidazoles sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
AU7966198A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
JP2002505690A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7301021B2 (en) * 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) * 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
WO1999001452A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1999017776A1 (en) 1997-10-08 1999-04-15 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkenyl substituted compounds
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
CN1548436A (zh) 1998-05-22 2004-11-24 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新的2-烷基取代咪唑化合物
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000010563A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE258055T1 (de) * 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
WO2000029399A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-25 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Antiherpes compounds
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
PL355912A1 (en) 1999-11-22 2004-05-31 Smithkline Beecham Plc. Novel compounds
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
ATE266022T1 (de) * 2000-03-06 2004-05-15 Smithkline Beecham Plc Imidazol derivate als raf kinase inhibitoren
JP4524072B2 (ja) * 2000-10-23 2010-08-11 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 新規化合物
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1432703A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
TW200505446A (en) * 2003-01-17 2005-02-16 Fuj Isawa Pharmaceutical Co Ltd Inhibitor of cox
JP2006525320A (ja) * 2003-05-08 2006-11-09 アステラス製薬株式会社 Ｃｏｘ阻害剤
PE20061351A1 (es) * 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
KR20080002865A (ko) * 2005-03-25 2008-01-04 글락소 그룹 리미티드 피리도[２,３-ｄ]피리미딘-７-온 및３,４-디히드로피리미도[４,５-ｄ]피리미딘-２(１ｈ)-온유도체의 제조 방법
WO2013049272A2 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Theraceutix, Llc Composition and method for treatment of symptoms associated with various skin conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3558645A (en) * 1968-07-08 1971-01-26 Sandoz Ag 2-(4-(4',5-diphenyl - 2 - imidazolyl)-phenoxy) lower aliphatic monocarboxylic acids
CH561717A5 (ru) * 1971-05-10 1975-05-15 Ciba Geigy Ag
GB1469532A (en) * 1973-06-28 1977-04-06 Dumex Ltd As Imimdazolyl-alkanoic acid derivatives
US4372964A (en) * 1980-10-30 1983-02-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-1H-imidazole-2-methanols

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Мищенко Г.Л., Вацуро Г.В. Синтетические методы органической химии. М.: Хими , 1984, с. 146. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3173434D1 (en) 1986-02-20
ES514581A0 (es) 1983-05-16
ES8306123A1 (es) 1983-05-16
AU7340481A (en) 1982-01-28
ES514579A0 (es) 1983-05-16
KR850000889B1 (ko) 1985-06-26
IL63410A (en) 1986-04-29
ES8301472A1 (es) 1982-12-01
EP0045081B1 (de) 1986-01-08
KR850002744A (ko) 1985-05-15
KR850000891B1 (ko) 1985-06-26
DD202554A5 (de) 1983-09-21
KR850000911B1 (ko) 1985-06-27
GB2080805B (en) 1984-03-07
KR850002746A (ko) 1985-05-15
KR850002748A (ko) 1985-05-15
PT73424A (en) 1981-08-01
ES514583A0 (es) 1983-05-16
KR850000884B1 (ko) 1985-06-26
KR850002754A (ko) 1985-05-15
KR850000890B1 (ko) 1985-06-26
PL236997A1 (en) 1983-01-03
KR850000885B1 (ko) 1985-06-26
DD201677A5 (de) 1983-08-03
IE811680L (en) 1982-01-25
SU1152520A3 (en) 1985-04-23
KR850002750A (ko) 1985-05-15
NZ197828A (en) 1985-11-08
ES514582A0 (es) 1983-05-16
PL135822B1 (en) 1985-12-31
SU1235454A3 (ru) 1986-05-30
KR850001064B1 (ko) 1985-07-25
KR850002747A (ko) 1985-05-15
US4447431A (en) 1984-05-08
EP0045081A2 (de) 1982-02-03
SU1205764A3 (ru) 1986-01-15
ES8306121A1 (es) 1983-05-16
KR850000887B1 (ko) 1985-06-26
ES514585A0 (es) 1983-07-01
NO812542L (no) 1982-01-26
SU1145928A3 (ru) 1985-03-15
GR75287B (ru) 1984-07-13
KR850000873B1 (ko) 1985-06-22
ES8306119A1 (es) 1983-05-16
KR850000892B1 (ko) 1985-06-26
ES8306120A1 (es) 1983-05-16
KR850002755A (ko) 1985-05-15
ES514584A0 (es) 1983-05-16
PL232352A1 (ru) 1982-12-20
AU5655586A (en) 1986-09-11
SU1169534A3 (ru) 1985-07-23
ATE17349T1 (de) 1986-01-15
PL237003A1 (en) 1983-02-28
KR850002756A (ko) 1985-05-15
KR850002745A (ko) 1985-05-15
JPS5756466A (en) 1982-04-05
ES8306122A1 (es) 1983-05-16
CA1175431A (en) 1984-10-02
KR850002752A (ko) 1985-05-15
IL63410A0 (en) 1981-10-30
EP0045081A3 (en) 1982-04-07
ES8307245A1 (es) 1983-07-01
KR850000888B1 (ko) 1985-06-26
DK331881A (da) 1982-01-26
AR230269A1 (es) 1984-03-01
IE52071B1 (en) 1987-06-10
SU1138023A3 (ru) 1985-01-30
PL237000A1 (en) 1983-02-28
KR850000886B1 (ko) 1985-06-26
ES8306124A1 (es) 1983-05-16
ZA815078B (en) 1982-07-28
PL237001A1 (en) 1983-02-28
GB2080805A (en) 1982-02-10
FI812326L (fi) 1982-01-26
SU1227112A3 (ru) 1986-04-23
PL237005A1 (en) 1983-02-28
PL237004A1 (en) 1983-02-28
KR850002749A (ko) 1985-05-15
ES504257A0 (es) 1982-12-01
KR850002753A (ko) 1985-05-15
KR850000883B1 (ko) 1985-06-26
ES514580A0 (es) 1983-05-16
PT73424B (en) 1983-06-20
PL237002A1 (en) 1983-02-28
KR830006230A (ko) 1983-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1205763A3 (ru) Способ получени производных тризамещенных имидазолов или их солей
SU793390A3 (ru) Способ получени производных имидазола, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов
SU1259962A3 (ru) Способ получени производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей
SU1028247A3 (ru) Способ получени производных индола или их солей
US5455354A (en) Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes
EP0080154A2 (de) N-Substituierte 2-Pyridylindole, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
US6011159A (en) Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives
US5344937A (en) Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids
US4598086A (en) α2 antagonistic 2-(4,5-dihydro-2-1H-imidazolyl)-2,3-dihydro-1H-indoles
US4956378A (en) 4,5-dihydro pyrazole compounds
DD223713A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(pyridyl und imidazolyl)-indolen
KR20000062263A (ko) 에세롤린 에테르로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를제조하는 방법
SU1731046A3 (ru) Способ получени правовращающих производных оксиизоиндолинила или их фармацевтически приемлемых солей
JPH03145468A (ja) カルボスチリル誘導体の製造法
US4628083A (en) 2-hydroxy-5-(arylazo)-benzene alkanoic acids
US4347373A (en) Derivatives of 4-methyl-5-[(2-aminoethyl)-thiomethyl]-imidazole
US4482723A (en) Process for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
CA1175847A (en) Acetyl-azetidinones dicarboxylates
US4375435A (en) 3-,4-Dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-pyrimidines and 4,5-dihydroimidazo (3,4-c)-1,3-diazepines
US4882433A (en) 3&#39;-pyridinylalkylinden- and 3&#39;-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs
SU459888A3 (ru) Способ получени производных бутирофенона
US4118395A (en) Method for the production of indolyl lactones
US4443375A (en) Tetrahydroimidazo(3,4-c)-1,3-diazocine intermediates for production of guanidines
SU442601A1 (ru) Способ получени производных азепина
FR2572072A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;indole