KR20000062263A - 에세롤린 에테르로부터 피소스티그민 카르바메이트 유도체를제조하는 방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
본 발명은 피소스티그민 카르바메이트 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 에세롤린 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 피소스티그민 카르바메이트 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조공정에 관한 것이다. 또한 본 발명은 에세롤린 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조공정에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 피소스티그민 카르바메이트 유도체는 1988년 12월 13일자 미국 특허 제 4,791,107호; 1993년 2월 19일자 미국 특허 제 5,187,165호; 1996년 7월 30일자 미국 특허 제 5,541,216호; 1996년 8월 20일자 미국 특허 제 5,547,977호에 개시된 대로 기억-향상제 및 진통제로서 유용하다. 화학식 III의 화합물을 포함하는 에세롤린 유도체는 1996년 7월 30일자 미국 특허 제 5,541,216호; 1982년 12월 14일자 캐나다 특허 제 1,137,489호에 개시된 대로 기억-향상제 및 진통제로서 유용하고 추가의 기억-향상제 및 진통제용 중간생성물로서 유용하다.
피소스티그민 카르바메이트 유도체의 여러가지 제조 방법이 공지되어 있다(참조예: Hamer et al., 미국 특허 제 3,791,107호; Brufani et al., 미국 특허 제 4,831,155호; Wong et al., 미국 특허 제 5,302,721호; 및 Wong et al., 미국 특허 제 5,455,354호). 그러나, 보다 높은 수율, 경제적으로 허용되는 시약 및/ 또는 상기 화합물을 수득하기 위한 보다 저렴한 수단을 제공하는 공정에 대한 요구가 남아있다.
그러므로,본 발명의 목적은 생태학적으로 불리한 할로겐화된 유기 용매의 필요성 없이 피소스티그민 카르바메이트 유도체 및 에세롤린 유도체의 경제적인 제조를 위한 신규한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본원은
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 수성 브롬화 수소 및 할로겐화 리튬과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을
(1) 화학식 R1NCO의 이소시아네이트와 접촉시켜 하기 화학식 I의 생성물을 단리시키거나;
(2) 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)에서 수득된 하기 화학식 V의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 R5COOH(여기서, R5는 저급알킬이다)의 카르복시산의 존재하에 화학식 R1R2NH(여기서, R1및 R2는 하기와 같다)의 화합물과 접촉시키고; 화학식 I의 생성물을 형성시켜 단리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 공정에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 저급알킬이고;
R1은 수소, 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급사이클로알킬저급알킬, 저급비사이클로알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이며;
R2는 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급사이클로알킬저급알킬, 저급비사이클로알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이거나 [단, 단계(b)(1)의 화학식 I에서는 수소이다];
R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 하기 화학식 Ia의 그룹을 형성하고;
Y는 수소 또는 저급알킬이고;
Z는 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시 또는 하이드록시이며;
X는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;
m은 0,1 또는 2이며;
R3은 저급알킬이고;
R4는 수소 또는 저급알킬이다.
본원은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 수성 브롬화 수소 및 할로겐화 리튬과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 신규한 제조 공정을 제공한다.
화학식 III
화학식 II
상기식에서,
R은 저급알킬이고;
X는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;
m은 0,1 또는 2이고;
R3은 저급알킬이다.
도 1은 에세르에톨의 O-탈알킬화에 대한 수성 브롬화 수소(HBr) 중의 브롬화 리튬(LiBr)의 영향을 나타낸다.
도 2는 에세르에톨의 O-탈알킬화에 대한 산 강도의 영향을 나타낸다.
도 3은 에세르에톨의 O-탈알킬화에 대한 물의 영향을 나타낸다.
도 4는 에세르에톨의 O-탈알킬화에 대한 브롬화리튬/브롬화수소의 상대비의 영향을 나타낸다.
바람직한 양태의 상세한 설명
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 저급알킬은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 저급사이클로알킬은 탄소수 3 내지 7의 포화 고리를 의미한다. 저급사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다.
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 저급비사이클로알킬은 탄소수 7 내지 11인 두개의 포화 고리를 가지는 그룹을 의미하고 고리들은 두개의 탄소를 통하여 서로에게 부착되어 있다.
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 할로겐화물은 불소화물, 염소화물, 브롬화물 또는 요오드화물을 의미한다.
달리 언급되거나 지적되지 않는한, 용어 아릴은 비치환된 페닐 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹; 또는 각각 독립적으로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 하이드록시, 트리플루오로메틸, 페녹시 또는 벤질옥시인 1,2 또는 3 치환체로 치환된 페닐 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.
용어“약제학적으로 허용가능한 염”은 산부가 염을 말한다. “약제학적으로 허용가능한 산부가 염”이란 표현은 화학식 I의 화합물의 임의의 비독성 유기산 또는 무기산 부가 염에 적용하고자 한다. 적합한 염을 형성하는 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 그리고 나트륨 일수소 오르토포스페이트 및 황산 수소 칼륨 같은 산 금속염을 포함한다. 적합한 염을 형성하는 유기산은 모노-, 디- 또는 트리카르복시산을 포함한다. 상기 산은, 예를들어, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 및 2-하이드록시에탄술폰산 같은 술폰산이다. 상기 염은 수화되거나 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다.
피소스티그민 카르바메이트 유도체의 다른 제조 방법은 공지되어 있다(참조 예: Hamer 등, 미국 특허 제 3,791,107호; Brufani 등, 미국 특허 제 4,831,155호; Wong 등, 미국 특허 제 5,302,721호; 및 Wong 등 미국 특허 제 5,455,354호). 그러나, 보다 높은 수율, 생태학적으로 허용되는 시약 및/또는 상기 화합물을 수득하기 위한 보다 저렴한 수단을 제공하는 공정에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명의 공정은 전에 공지된 방법에 비해 하기의 중요한 이점을 가진다:
· 수성 브롬산을 반응 용매로서 뿐만 아니라, 할로겐화 리튬과 함께, 탈알킬화제로서 사용한다. 이 시약은 삼브롬화 붕소 또는 염화알루미늄 같은 전에 사용된 다른 탈알킬화제 보다 저렴하다.
· 할로겐화된 용매를 전혀 사용하지 않는다. 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 같은 할로겐화된 용매는 환경적으로 바람직하지 않고 많은 국가에서 정부 규제에 의해 허용되지 않는다.
· 예비 칼럼 크로마토그래피 정제가 전혀 필요하지 않다. 예비 칼럼 크로마토그래피는 비싸고, 힘이 많이 들고 처리량 증가에 한계가 있다.
· 환경적인 방출 조절은 할로겐화 리튬이 재순환될 때 보다 효과적이다.
· 희석된 산성 매질 및 순한 반응 조건은 부식의 위험을 감소시킨다.
본 발명의 화합물은 하기에 기술된 합성 단계를 이용하여 제조된다. 합성 단계의 기술을 통해, 치환체 “X”, “Hal”, “m”, “R”, “R1”, “R2”,“R3”,“R4”및 “R5”는 달리 지적되지 않는한 위에 주어진 각각의 의미를 가진다.
본 발명의 화합물을 나타내는 구조식에서, 1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로피롤로[2,3-b]인돌 고리 시스템의 3a-탄소 및 8a-탄소로부터 나오는 굵은 선()은 두개의 치환체가 세 고리 시스템의 평균 면 위에 있는 것을 의미하고, 반면에 점선()은 두개의 치환체가 세 고리 시스템의 평균 면 아래에 있는 것을 의미하고, 물결모양 선()은 두개의 치환체가 모두 전술한 면의 위 또는 아래에 있는 것을 의미한다. 형태적 제약때문에 3a- 및 8a-위치의 두개의 치환체는 모두 전술한 평균면 위에 있거나 모두 전술한 평균면 아래에 있어야 한다. 따라서, 화학식 I에서, 3a- 및 8a-위치의 치환체는 세 고리 시스템의 같은 편에 있으므로 시스(cis)이다. 전술한 치환체가 모두 세 시스템의 평균면 위에 있는 경우의 배열을 3aS-시스라고 언급하고 치환체가 모두 고리의 평균면 아래에 있는 경우의 배열을 3aR-시스라고 언급하겠다. 상기 두 유형의 배열을 하기에 나타낸다.
전술한 시스 이성체 모두, 즉 3aS-시스 이성체 및 3aR-시스 이성체는 각각의 일정한 화합물명 또는 위에 언급된 물결모양 선을 포함하는 구조식에 포함된다. 또한, 라세미 혼합물(3aS-시스:3aR-시스의 비가 1:1)을 포함하는 3aS-시스 및 3aR-시스 이성체의 모든 혼합물이 포함된다.
단계 a에서, 화학식 II의 화합물을 실온에서 수성 브롬화수소 및 할로겐화리튬과 접촉시킨다. 그후 상기 반응을 80℃ 내지 100℃, 바람직하게는 90℃ 내지 95℃의 온도 범위로 1 내지 5 시간, 바람직하게는 3 내지 4 시간 동안 가열한다. 그후 반응을 식히고, 물로 희석하고, 적합한 염기, 예를들어, 10% 수산화리튬 또는 20% 수산화칼륨으로 중화시킨다. 그후 화학식 III의 적당한 화합물을 부틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 같은 유기 용매로 추출하고 생성된 용액을 탄산 칼륨 또는 분자체 같은 건조제로 건조시킨다.
상기 적용에서, 용어“수성 브롬화수소”는 농도가 약 20% 내지 약 50%인 브롬화수소를 포함함을 의미한다. 바람직하게는, 브롬화수소 농도가 상업적으로 구입할수 있는 48% 브롬화수소이다. 더 낮은 농도의 브롬화수소는 48% 브롬화수소를 물로 희석하여 수득할 수 있다. 상기 적용에서, 용어 “할로겐화리튬”은 브롬화리튬, 염화리튬 및 요오드화리튬을 포함함을 의미하는데 브롬화리튬이 바람직하다.
단계 b1에서, 화학식 III의 화합물을 알킬 이소시아네이트 또는 치환된 알킬 이소시아네이트와 접촉시켜 상기 반응식에서 구조(Ib)로 나타낸 화학식 I( 여기서, R2는 수소이다)의 화합물을 형성한다. 이 경우에, 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 약 25℃ , 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 10℃ 이다. 반응을 모니터하고 pH를, 예를들어, 칼륨 t-부톡사이드 같은 염기 또는, 예를들어, 아세트산 같은 산의 첨가에 의해 약 9 내지 10으로 유지시킨다.
단계 b2에서, 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 카르보닐디이미다졸 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 생성물인 이미다졸 카르바메이트를 제공한다. 이 경우에, 부가는 약 0℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 20℃에서 수행된다.
단계 c에서, 반응은 통상 카르복시산(예: 아세트산) 및 아민(예: 테트라하이드로이소퀴놀린)을 상기에서 수득된 용액에 순차적으로 가함으로써 수행된다. 적당한 아민과 접촉시키기 전에, 산성 용액의 pH를 산(예: 아세트산)에 의해 약 4.5 내지 약 6으로 임의로 산성화할 수 있다. 아민의 첨가는 일반적으로 약 -15℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 20℃에서 수행된다.
본 발명의 공정에 의해 만들어 지는 화합물의 예는 다음에 나열된 화합물 뿐만 아니라 이의 3aR-시스 이성체 및 라세미 혼합물을 포함하는 3aS-시스 및 3aR-시스 이성체의 혼합물을 포함한다:
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카르바메이트 에스테르;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카르바메이트 에스테르 푸마레이트;
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카르바메이트 에스테르; 및
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 1-(페닐)에틸 카르바메이트 에스테르.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제시되며 어떤식으로든지 본 발명을 제한하는 것으로 고려되어서는 않된다.
실시예 1
에세롤린 살리실염의 제조
LiBr(72 g)을 물(36 mL) 및 48% 수성 HBr(40 mL)에 용해시킨다. 투명 용액을 얼음 배스에서 식힌다. 상기 냉 용액에 에세르에톨(20 g, 81.22 mmol)을 가한다. 혼합물을 가온하고 오일 배스 위에서 90 내지 100℃로 3 내지 5 시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 식히고 얼음물(600 mL)에 붓는다. 산성 용액을 LiOH(10%)로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 X 200 mL)로 추출한다. 수거한 추출물을 탄산 칼륨(40 g)으로 건조시키고 질소하에서 여과한다. 에세롤린(15.97 g, 90% by HPLC)을 포함하는 여과물을 (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트의 제조용으로 즉시 사용할 수있다.
상기 용액(20 mL)을 에틸 아세테이트(5mL) 중의 살리실산(0.55 g, 3.98 mmol, 1.1 eq.)과 혼합한다. 투명 용액을 농축하여 회색 결정을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 부터 재결정화하여 순수한 에세롤린 살리실염을 수득한다.
C20H24O4N2에 대한 분석
계산치: 67.40 C 6.79 H 7.86 N
측정치: 67.50 C 6.77 H 7.86 N
실시예 2
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트의 제조
a) 에세롤린의 제조
48% 수성 HBr (40 mL) 및 물(40 mL)에 LiBr(80 g)을 가하여 투명 용액을 만든다. 이 용액에 질소하에 실온에서 교반하면서 (-)에세르에톨(21.31 g, 86.63 mmol)을 가한다. 갈색 투명 용액을 5.5 시간 동안 오일 배스로 가열한다(90 내지 100℃). 짙은 녹갈색 용액을 실온으로 식히고 얼음물(240 mL)에 붓는다. 이 용액에 20% LiOH를 가하여 pH를 9 내지 10으로 조정한다. 에틸 아세테이트(2 X 150 mL)로 혼합물을 추출한다. 수거한 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고 탄산 칼륨으로 건조시키고 여과한다. 여과물을 농축하여(100 mL 까지) 에세롤린(17.76 g, 95% 수율, 98.8% 순도)을 포함하는 잔류물을 수득한다. 이 용액을 표제 생성물의 제조에 즉시 사용할 수 있다.
b)(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트의 제조
실시예 2, 단계(a)에서 수득된 용액에 1,1-카르보닐디이미다졸(15,45 g, 95.29 mmol)을 가한다. 반응 용액을 실온에서 15 내지 30분간 교반한다. 같은 반응 혼합물에 아세트산(15.59 g, 259.89 mmol, 3 eq.) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(12.69 g, 95.29 mmol, 1.1 eq.)을 가한다. 혼합물을 질소하에서 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 붉은 반응 용액을 물(40 mL)로 세척한다. 그후 수성 용액을 에틸 아세테이트(40 mL)로 추출한다. 수거한 에틸 아세테이트 추출물을 희석한 염산으로 추출한다. 수거한 산성 추출물을 pH 7.0이 되도록 수산화나트륨으로 중화하고 사이클로헥산(2 X 120 mL)으로 추출한다. 탄산칼륨으로 건조시킨 후에 이용액을 알루미나(25 g)와 함께 교반하고, 여과하고 농축하여 사이클로헥산으로부터 결정화된 잔류물을 수득하여 백색과립 결정상 고체(99.5% 순도, HPLC에 의함)로서 표제 생성물(22.37 g, 68.42%)을 수득한다; m.p.= 77℃.
C23H27O2N3의 분석
계산치: 73.18 C 7.21 H 11.13 N
측정치: 72.97 C 7.12 H 11.05 N
실시예 3
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트의 제조
LiBr(36 g) 및 (-)에세르에톨(10 g, 40.6 mmol)을 물 18 mL 및 수성 HBr(48%)의 혼합물에 차례로 가하여 실시예 2의 방법에 의해 제조한다. 상기 용액을 90 내지 100℃로 가열하고 5.5 시간 동안 유지한다.
실시예 4
요오드화 리튬을 사용한 (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트의 제조
LiI(3.08 g), 물(2.0 mL) 및 수성 HBr(48%) 2.0 mL의 혼합물에 에세르에톨 (0.5 g)을 가한다: 혼합물을 7시간 동안 88 내지 95℃로 가열한다. 반응 혼합물을 얼음물(10 mL)에 붓고 50% 탄산칼륨에 의해 pH를 9 내지 10으로 염기화한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 X 10 mL)로 추출한다. 수거한 추출물을 건조시키고 여과한다. 실시예 2의 방법에 따라 에세롤린(0.406 g, 91.8% 순도)을 포함하는 여과물을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
실시예 5
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 사이클로헥실 카르바메이트 에스테르의 제조
(-)-에세롤린(2.2 g, 실시예 2로부터 유래) 용액에, 사이클로헥실 이소시아네이트(1.2 g)을 포함하는 벤젠(50 mL)를 가하고 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반한다. 생성물을 물(200 mL)과 부틸 아세테이트 용액에 이어서 수산화나트륨 용액(100 mL, 0.5 N) 및 물(100 mL)로 추출하여 단리한다. 잔류물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 부틸 아세테이트 용액을 감압하에서 농축하여 표제 화합물을 수득한다.
실시예 6
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카르바메이트 에스테르 푸마레이트의 제조
(-)-에세롤린(2.2 g, 실시예 2로부터 유래) 용액에, 3-클로로페닐 이소시아네이트(1.5 g)을 5℃에서 1시간에 걸쳐 가하고 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 생성물을 물 세척, 감압하에서의 농축, 실리카겔 크로마토그래피 정제 및 정제된 유리 염기의 푸마르산(1 eq.)에 의한 산성화를 따라 푸마레이트염으로 단리한다.
실시예 7
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 3-클로로페닐 카르바메이트 에스테르의 제조
(-)-에세롤린(2.2 g, 실시예 2로부터 유래) 용액에, 3-클로로페닐 이소시아네이트(1.6 g)을 -5℃에서 5분에 걸쳐 가한다. 0.25 시간동안 교반한 후에, 실시예 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 단리한다.
실시예 8
(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, 1-(페닐)에틸 카르바메이트 에스테르의 제조
(-)-에세롤린(2.2 g, 실시예 2로부터 유래) 용액에, (S)-(-)--메틸벤질 이소시아네이트(1.5 g)을 10℃에서 1.5 시간에 걸쳐 가한다. 실시예 2에 기술된 방법에 의해 표제 화합물을 단리한다.
많은 경우에, 48% 수성 브롬화수소만을 사용한 에세롤린 에테르의 O-탈알킬화는 적합한 방법이 아니다. 예를들어, O-탈알킬화는 종료되는데 너무 긴 시간을 필요로해서 생성물의 심각한 분해를 야기한다. 표 1은 48% 수성 브롬화수소를 사용한 에세르에톨 및 에세르메톨의 O-탈알킬화를 나타낸다.
| 화합물 | 48% HBr(mL/g) | 반응시간(시) | 잔존 출발물질* | 총 불순물(%) |
| 에세르메톨 | 10 | 14.0 | 3.36 | 5.8 |
| 에세르에톨 | 10 | 14.0 | 9.40 | 35.96 |
| 에세르에톨 | 4 | 14.0 | 18.21 | 37.65 |
*HPLC에 의한 상대적 범위
에세르에톨의 O-탈알킬화의 여러 반응 변수의 효과는 한 세트의 실험에서 다른 변수는 고정시키고 하나의 변수만을 변화시키는 방법으로 연구하였다. 상기의 모든 실험에서, 에세르에톨 1.00 g을 여러가지 양의 LiBr, 물 및 수성 HBr과 함께 95 내지 100℃로 가열하였는데 반응 용액의 전체 용적은 4.0 mL로 유지하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터하고 쉽게 비교하기 위하여 반응시간을 에세르에톨의 90% 전환시간으로 나타냈다. 브롬화리튬의 양이 증가함에 따라 O-탈알킬화 단계의 반응률이 증가됨이 관찰되었다(도 1). 표 2는 상기 O-탈알킬화 반응에서 수득된 데이타를 나타낸다.
| H2O(mL) | LiBr 양 | 시간(시)* | |
| 1 | 4 | 0 g | 매우 김 |
| 2 | 4 | 2.0 g(23.0 mmol, 5.7 eq.) | 11.0 |
| 3 | 4 | 3.0 g(34.5 mmol, 8.5 eq.) | 9.0 |
| 4 | 4 | 4.0 g(46.0 mmol, 11 eq.) | 2.3 |
| 5 | 0 | 0 | 20 |
* 95 내지 100℃에서 에세르에톨 1.00 g, HBr(48%) 4.0 mL로 90% 완성에 걸 리는 시간
유사하게, 산 강도가 증가하는 경우, 양성자 농도가 약 4.4 M에 도달할 때까지 반응률이 증가한다. 상기 지점에서, 반응률은 일정해진다(도 2). 대조적으로, 물로 희석하면 반응률이 감소한다(도 3). 에세르에톨의 탈보호에 대한 LiBr/HBr의 상대적인 비율의 효과를 도 4에 나타낸다.
다른 할로겐화물과 비교한 여러가지 할로겐화 리튬의 상대적인 촉매 효과는 다음과 같다: LiBr 〉〉 NaBr 〉 KBr; LiI 〉 LiBr 〉〉 LiCl. 또한, NH4Br, Et3NHBr 및 LiCl은 다른 반응 조건이 고정되는 경우에는 O-탈알킬화에 대해 촉매 효과를 전혀 나타내지 않았다.
Claims (21)
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 수성 브롬화수소 및 할로겐화리튬과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;(b) 화학식 III의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을(1) 화학식 R1NCO(여기서, R1은 하기와 같다)의 이소시아네이트와 접촉시키고 R2가 수소인 하기 화학식 I의 생성물을 단리시키거나;(2) 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;(c) 단계 (b)에서 수득된 화학식 V의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 화학식 R5COOH(여기서, R5는 저급알킬이다)의 카르복실산의 존재하에 화학식 R1R2NH(여기서, R1및 R2는 하기와 같다)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 I의 생성물을 형성하고 이를 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.화학식 I화학식 II화학식 III화학식 IV화학식 V상기식에서,R은 저급알킬이고;R1은 수소, 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급사이클로알킬저급알킬, 저급비사이클로알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이며;R2는 수소, 저급알킬, 저급사이클로알킬, 저급사이클로알킬저급알킬, 저급비사이클로알킬, 아릴 또는 아릴저급알킬이거나;R1및 R2는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 화학식 Ia의 그룹을 형성하며;Y는 수소 또는 저급알킬이고;Z는 수소, 저급알킬, 할로겐, 저급알콕시 또는 하이드록시이며;X는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고;m은 0,1 또는 2이며;R3은 저급알킬이고;R4는 수소 또는 저급알킬이다.
- 제 1항에 있어서, 할로겐화리튬이 브롬화리튬인 방법.
- 제 1항에 있어서, 할로겐화리튬이 요오드화리튬인 방법.
- 제 1항에 있어서, R 및 R3가 저급알킬이고 X가 수소인 방법.
- 제 4항에 있어서, R이 메틸이고 R3가 메틸인 방법.
- 제 5항에 있어서, 화학식 II의 화합물이 (-)-에세르에톨인 방법.
- 제 1항에 있어서, R이 저급알킬이고, X가 수소이고, R1및 R2가 이들이 부착된 질소와 함께 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹 또는 1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 그룹인 방법.
- 제 7항에 있어서, R이 메틸인 방법.
- 제 1항에 있어서,수성 브롬화수소가 약 20% 내지 약 50% 범위내 농도의 브롬화 수소인 방법.
- 제 1항에 있어서, 수성 브롬화수소가 약 25% 내지 약 30% 농도의 브롬화 수소인 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1-부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-클로로-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (6-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트;(3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (7-하이드록시-1-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (3aS-시스)-1,2,3,3a,8,8a-헥사하이드로-1,3a,8-트리메틸피롤로[2,3-b]인돌-5-올, (1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐)카르바메이트인 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물을 수성 브롬화수소 및 할로겐화리튬과 접촉시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 III의 생성물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.화학식 III화학식 II상기식에서,R은 저급알킬이고;X는 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이며;m은 0,1 또는 2이고;R3은 저급알킬이다.
- 제 13항에 있어서, 할로겐화리튬이 브롬화리튬인 방법.
- 제 13항에 있어서, 할로겐화리튬이 요오드화리튬인 방법.
- 제 13항에 있어서, R 및 R3가 저급알킬이고 X가 수소인 방법.
- 제 16항에 있어서, R이메틸이고 R3가 메틸인 방법.
- 제 17항에 있어서,화학식 II의 화합물이 (-)-에세르에톨인 방법.
- 제 13항에 있어서, 화학식 III의 화합물이 (-)-에세롤린인 방법.
- 제 13항에 있어서, 수성 브롬화수소가 약 20% 내지 약 50% 범위내 농도의 브롬화수소인 방법.
- 제 13항에 있어서, 수성 브롬화수소가 약 48% 농도의 브롬화수소인 방법.
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