KR850001064B1 - 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 삼-치환 이미다졸 유도체, 그의 이성체 및 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, 라디칼 R1및 R2중의 하나는 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 할로겐, 하이드록시, 저급알킬 및/또는 저급 알콕시이다)이고, 나머지는 1-옥시도-피리딜이며 :
A는 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 저급 알케닐리덴 또는 사이클로알킬리덴이고 :
R3는 카복시, 저급 알콕시카보닐(이것은 저급 알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다)또는 카바모일이며 : 단, A가 메틸렌 또는 에틸리덴이고 R3가 에톡시카보닐이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐이 아니며, 또한 A가 에틸리덴이고 R3가 카복시 또는 카바모일이면, 라디칼 R1및 R2중 적어도 하나는 페닐, p-메톡시페닐 및 p-클로로페닐이 아니다.
본 명세서에서 사용한 "저급" 유기라디칼 및 화합물이라는 것은 바람직하게 탄소수 7까지, 특히 4까지를 함유하는 라디칼이나 화합물을 의미한다.
본 명세서의 상기 및 하기에서 사용한 용어에 대한 일반적 정의는 특히 하기와 같은 의미를 갖는다.
할로겐은, 예를들면, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드와 같은 원자번호 35까지의 할로겐이다.
저급알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸 라디칼이 있다.
저급 알콕시의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 또는 3급-부톡시가 있다.
저급알칼티오의 예로는 메틸-, 에틸, n-프로필-, 이소프로필-, n-부틸-, 이소부틸-, 2급-부틸-또는 3급-부틸티오가 있다.
페닐-저급알콕시의 예로는 페닐 메톡시, 페닐 에톡시, 또는 페닐프로폭시가 있다.
페닐-저급 알킬티오의 예로는 벤젠-, 페닐에틸-또는 페닐-프로필 티오가 있다.
하이드록시-저급알콕시의 예로는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시 또는 1, 2-디하이드록시프로폭시가 있다.
저급알콕시-저급알콕시의 예로는 메톡시-에톡시, 에톡시 에톡시, 메톡시프로폭시 또는 메톡시부톡시가 있다.
페닐-저급알콕시-저급알콕시의 예로는 2-벤질옥시에톡시 또는 2-(2-페닐에톡시)-에톡시가 있다.
저급알카노일옥시의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 2급-부티릴옥시 또는 3급-부티릴옥시가 있다.
저급알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 1, 3-프로필렌 또는 1, 4-부틸렌과 같은 직쇄 또는 1, 2-프로필렌, 1, 3-또는-1, 3-(2-메틸)-프로필렌 또는 1, 2-부틸렌과 같은 측쇄를 들 수 있다.
저급알킬리덴은 3급 또는, 바람직하게는 4급 탄소원자를 함유하고 있으며, 그 예로는 에틸리덴, 1, 1-이나-2, 2-프로필리덴, 1, 1-이나 2, 2-부틸리덴, 또는 1, 1-2, 2-또는 3, 3-펜틸리덴이 있다.
저급알케닐렌의 예로는 에테닐렌, 1, 2-또는 1, 3-프로페닐렌, 또는 1, 2-, 1, 3-또는 1, 4-부텔-2-일렌이 있다.
저급알케닐리덴의 예로는 에테닐리덴, 1, 1-프로펜-1-일리덴, 1, 1-프로펜-2-일리덴, 및 1, 1-부텐3-일리덴과 같은 부테닐리덴이 있다.
사이클로 알킬렌의 예로는 사이클로프로필렌, 1, 2-또는 1, 3-사이클로부틸렌, 1, 2-,1, 3-또는 1, 4-사이클로펜틸렌, 및 사이클로헥실렌이 있다.
사이클로알킬리덴의 예로는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 또는 사이클로헥실리덴이 있다.
사이클로알킬-저급알킬리덴의 예로는 사이클로프로필-, 사이클로부틸-, 사이클로펜틸-또는 사이클로헥실-메틸렌, -에틸리덴 또는 프로필리덴, 및 사이클로헥실-부티리덴을 들 수 있다.
카복시-저급알콕시의 예로는 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 2-, 3-카복시프로필옥시, 1-카복시-2-프로필옥시, 2-, 3-또는 4-카복시-n-부틸옥시, 1-카복시-2-메틸-프로필-3-옥시 또는 1-카복시-2-메틸-프로필-2-옥시등이 있다.
저급알콕시카보닐-저급알콕시는 저급알콕시 부분에 저급알콕시로 상기에서 정의된 것을 각각 함유한다.
본 발명에 의한 일반식(I)화합물의 염은 제약학상 허용되는 산부가염, 및 또는 R3가 카복시이고, 이거나 R1및 R2각각이하이드록시로 각각 치환된 페닐 또는 헤테로 아릴을 나타내는 경우의 내염 또는 염기와의 염과같은 바람직하게 제약학상 허용되는 염이다. 적절한 산부가염의 예로는, 광산과 같은 무기산, 사이클로헥실설팜산과 같은 설팜산, 저급알칸카복실산, 임의의 불포화된 디카복실산과 같은 유기카복실산, 하이드록시 및 또는 옥소로 치환된 카복실산, 또는 설폰산과 염이 있으며 그 예를들면, 황산염, 하이드로할라이드(예 하이드로브로마이드 또는 하이드로클로라이드). 옥살레이트, 말로네이트, 푸마레이트, 말레이네이트, 타르트레이트, 피루베이트, 시트레이트, 또는 설포네이트(예, 메탄-벤젠-또는 p-톨루엔 설포네이트)등이있다.
적절한 염기와의 염의 예로는 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘염등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 아연 이나 구리염과 같은 제약학상 허용되는 전이금속염, 암모니아와의 염또는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘 등의 사이클릭아민, 일-, 이-및 삼-저급 알킬 아민 또는 일-, 이-및 삼-하이드록시 저급알킬아민(예, 일-, 이-및 삼-에탄올아민)등과 같은 치환 유기아민의 염이 있다. 모노-저급알킬아민의 예로는 에틸아민 또는 3급-부틸아민등이 있고, 디-저급알킬아민의 예로는 디에틸아민 또는 디이소프로필아민등이 있으며, 트리-저급알킬아민의 예로는 트리에틸아민을 들 수 있다.
신규 일반식(I)의 화합물 및 이들의 제약학상 허용되는 염은 유효한 약리학적 특성을 가지고 있다. 특히 국소 투여시에 우수한 소염작용을 나타낸다.
이러한 특성은 지. 토넬리, 엘·티볼트가 개발한 정상 쥐의 귀에 크로톤 오일로 부종을 유발시킨 후, 약 1 내지 약 100mg/ml의 용량으로 부종을 억제하는 방법에 의해 입증될 수 있다[참조 : G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77,625(1965)].
우수한 소염작용은 기니아 피그를 사용한 자외선 피부염 억제 시험[방법 : Weirich, E.G. ; Longauer, J. Kirkwood, A.H. ; Dermatologica 152, 87-99(1976)]및 토끼에서의 크로톤 오일 피부염 억제시험[방법 : Weirich, E.G. ; Longauer, J. ; Kirkwood, A.H. ; Arch. Derm, Res. 259, 141-9(1977)]에서 유사하게 나타나며, 이때 각 경우의 외용 투여 용량은 상응하는 용액의 약 0.01내지 1.0% W/W이다. 또한,본 발명에 의한 화합물은 기니아 피그를 사용한 hyperplasia억제시험에서 약 0.01내지 1.0%W/W정도의 국소 투여 용량에서 우수한 억제 효과를 나타냈다[방법 : Weirich, E.G ; Longauer, J. ; Kirkwood, A.H. ; Dermatologica 151,321내지 332(1975)]. 또한, 이 물질에 대해 인체에서의 활성시험도 하였다. 피부혈관 수축액 시험에서는 약 1×10-5내지 1×10-1W/W용량에서 상당한 혈관수축 효과가 나타났다[방법 : Weirich E.G. ; Lutz U. ; Dermatologica 155, 328내지 334(1977)].
또한, 본 발명에 의한 화합물은 일부 바이러스균주에 대해 우수한 효과를 나타낸다. 예를들어, HVH2/엥겔로티로 감염시킨 기니아 피그에서의 시험에서[방법, 비, 루카스 등의 Arch. Ges. Virusforsch. 44, 153내지 5(1974)및 49, 1내지 11(1975)], 헤르페스 제니탈리스에 의해 야기된 징후의 신속한 약화 또는 완전한 치료는 0.2%농도의 겔 0.1ml를 하루데 2번씩 5일간 질내 투여한 결과 나타났다.
본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 약제로서, 특히 약한 피부자극, 접촉성 피부염, 피부발진(exant-hem), 화상 같은 염중성 피부염 치료를 위한 외용 피부 소염제로서, 및 눈, 코, 입술, 입, 성기 및 항문부위등의 점막 염 증을 위한 점악 소염제로서 적절하다. 본 화합물은 또한 햇빛-차단제, 및 항-헤르페스제등의 항바이러스제로도 사용할 수 있다.
본 발명은, 예를들어, 라디칼 R1및 R2중의 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35번까지의 할로겐, 하이드록시 및, 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내고, 나머지는 옥시도-3- 피리딜과 같은 1-옥시도-피리딜을 나타내며 A는 메틸렌과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬렌, 2, 2-프로필리텐과 같은 탄소수 7까지의 저급알킬리덴, 1, 1-부텐-3-일리덴과 같은 탄소수 7까지의 저급 알케닐리덴, 또는 1, 1-사이클로펜틸리덴과 같은 3-내지 8-원 사이클로-저급알킬리덴을 나내며 : R3는 카복시, 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐(이것은 피발로일옥시와 같은 탄소수 5까지의 저급 알카노일옥시에 의해 치환될 수도 있다) 또는 카바모일을 나타내는 일반식(I)의 화합물 및 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 더욱 특히, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환체는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 하이드록시, 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도피리딜을 나타내며 : A는 2, 2-프로필리덴과 같은 탄소수 4까지의 저급알킬리덴을 나타내며 : R3는 에톡시카보닐과 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 특히, 라디칼 R1및 R2중 하나가 페닐 또는 치환된 페닐(치환제는 염소와 같은 원자번호 35까지의 할로겐, 하이드록시 또는 메톡시와 같은 탄소수 4까지의 저급알콕시이다)을 나타내며, 나머지는 1-옥시도-3-피리딜이나 1-옥시도-4-피리딜과 같은 1-옥시도피리딜을 나타내며, A는 2, 2-프로필리덴과 같은 4급 탄소원자를 함유하는 탄소수 4까지의 저급알킬리덴(여기서 4급 탄소원자는 이미다졸 환과 직접 결합한다)을 나타내며, R3는 에톡시카보닐 같은 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 및 이들의 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 무엇보다도, 라디칼, R1및 R2중 하나가 페닐을 나타내고 나머지는 1-옥시도-3-피리딜과 같은 1-옥시도 피리딜을 나타내며, A는 2, 2-프로필리덴을 나타내고, R3는 에톡시카보닐 같이 탄소수 5까지의 저급알콕시카보닐을 나타내는 일반식(I)의 화합물, 및 이들의 특히 제약학상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은, 특히 실시예에서 언급하는 제조방법에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물 및 이의염은 하기 일반식(I)의 화합물이나 이의 염을 산화제의 존재하에 산화시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서, 라디칼 R'1및 R'2중의 하나는 피리딜을 나타내고, 그 나머지는 상기에서 정의한 상응하는 라디칼과 같고 A및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
적절한 산화제의 예로는 m-클로로퍼벤조산이 있다.
출발물질인 일반식(I')의 화합물은 공지방법으로 제조된다. 예를들면, 출발물질로서 하기 일반식(III'a)의 디케톤을 사용하여 불활성 용매내에서 가열하면서 암모니아 및 일반식 R'3-A-C(=O)-H의 알데히드와 함께 반응시켜서 일반식(V)의 화합물을 제조한후, 이렇게 하여 생성된 일반식(I')의 화합물을 분리해내지 않고 계속 반응시킨다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서 R1및 R2는 상기에서 정의한 바와같다.
생성된 일반식(I)의 유리화합물은 공지의 방범으로 염으로 전환시킬 수 있다. 하이드록시를 함유하는 그룹 R1또는 R2및 카복시 R3를 상응하는 염기(예, 알칼리 금속 수산화물)를 사용하여 염으로 전환시키거나 산과 반응시켜 산부 가염을 형성한다.
생성된 염은, 공지의 방법으로, 예를들어 무기산과 같은 산성시약 또는 알칼리수산화물과 같은 염기로 처리하여 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
신규 화합물의 유리형태와 염 형태사이의 밀접한 관계로 인하여, 유리화합물 및 이의 염은 수단과 목적에 따라 임의로 상응하는 염 또는 유리화합물을 뜻할 수도 있다.
출발물질의 종류와 선택한 방법에 따라, 신규화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태로 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있다.
염을 함유하는 신규 화합물은 이의 수화물 형태로 수득되거나 결정화를 위해 다른 용매를 함유할수도 있다.
출발물질의 종류 및 선택한 방법에 따라, 신규 화합물은 가능한 이성체들중의 한가지 형태 또는 이의 혼합물 형태로 제조될 수 있으며, 그 예를들면, 부제 탄소원자의 수에 따라 대장체와 같은 순수한 광학 이성체 라세미체, 디아스테레오 이성체 혼합물 또는 라세미체 혼합물과 같은 이성체 혼합물 형태 및 토오토머로서 제조된다.
생성된 디아스테레오이성체 혼합물 및 라세미체 혼합물을 구성성분의 물리-화학적 차이를 근거로 하여 공지의 방법, 예를들면, 크로마토그라피법 및/또는 분별 결정화법으로 순수한 이성체, 디아스테레오 이성체 또는 라세미체로 분리시킬 수 있다. 또한, 생성된 라세미체는 예를들면, 광학적으로 활성이 있는 용매로 재결정화시키거나 미생물을 사용하거나, 산성 최종생성물을 라세미산과의 염을 형성하는 광학적으로 활성이 있는 염기와 반응시킨후, 수득된 염을 용해도의 차이를 근거로 하여 디아스테레오 이성체를 분리시킨 다음, 이 디아스테레오 이성체로부터 적합한 시약을 작용시켜 대장체를 분리할 수도 있는 방법등의 공지된 방법에 의해 광학대장체로 분할시킬 수도 있다. 이때, 두가지 대장체중 활성이 큰 것을 분리하는 것이 유익하다.
본 발명은 또한 반응 단계에서 중간물질로서 수득될 수 있는 화합물을 출발물질로서 사용하여 나머지 단계를 수행하거나, 출발물질을 염형태 특히, 반응 조건하에 형성된 형태로 사용하는 방법도 제공한다.
하기의 실시예는 상기 언급한 본 발명을 보다 상세히 설명한 것이지 이것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨온도를 사용하였다.
[실시예 1]
120ml의 메틸렌클로라이드에 5.9g의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸프로피오네이트를 용해시켜 만든 용액을 0내지 5℃로 냉각한 후, 3.5g의 m-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 이 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후, 황색용액을 매회 20ml의 2N중탄산칼륨 용액을 사용하여 2회 세척하고 30ml의 물로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 탈수시켜 감압하의 40℃에서 농축시킨다. 이 잔류물을 소량의 메탄올에 용해시킨후 물을 첨가하여, 2-[4(5)-페닐-5(4)-1-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트를 일수화물 형태로 결정화한다. 융점 82내지 85℃.
상기와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조한다.
2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 메틸프로피오네이트를 일수화물. 융점 96내지 98℃(메탄올, 물로서 제조).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸 프로피오네이트를 사용하여 융점 164내지 166℃인 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-4-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸에틸 프로피오네이트를 제조한다(에틸아세테이트로부터).
출발물질로서, 2-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트를 사용하여 오일상의 2-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-에틸프로피오네이트 반수화물을 제조한다.
출발물질로서, 1-[4(5)-페닐-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐 사이클-펜탄올 사용하여 오일상의 1-[4(5)-페닐-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일]-1-에톡시카보닐 사이클로 펜탄을 제조한다.
출발물질로서, 2[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(3-피리딜)-이미다졸-2-일]-2-메틸 에틸프로피오네이트를 사용하여 융점이 137내지 140℃인 2-[4(5)-(p-클로로페닐)-5(4)-(1-옥시도-3-피리딜)-이미다졸-2-일)-2-메틸 에틸프로피오네이트를 제조한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(I')화합물을 산화제의 존재하에 산화시켜, 하기 일반식(I)의 삼-치환 이미다졸 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00004
    상기 일반식에서, 라디칼 R1및 R2중의 하나는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이고, 그 나머지는 1-옥시도-피리딜이며 ; A는 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴, 또는 사이클로 알킬리덴이고 ; R3는 저급 알콕시카보닐이며 ; R'1및 R'2중의 하나는 피리딜이고, 나머지는 페닐 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다.
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