Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, trójpodstawionych pochodnych imii- dazolu oraz ich soli. Nowe zwiazki sa objete ogól¬ nym wzorem 1, w którym Rj i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy i/lub rodnik fenyIowy podstawiony atomem chlorowca, nizsza girupa alkilowa, nizsza girupa aflikdklsyliowa i/liub grupa hydroksylowa, albo w którym Jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznaczaj grupe pirydylowa lub 1- -oksydopirydylowa, a drugi z symboli Rj i R2 oznaczai grupe itienylowa lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony atomem chlorowca', niiz- isza gruipa alkilowa, nizsza grruipa aikoksylowa i/lub grupa hydroksylowa, zas w kazdym z tych przy¬ padków A oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik aikilidenowy, nizszy rodnik adkenylidenowy lub rodnik eykloaikiilidenowy, i R3 oznaicza grupe karboksylowa, nizsza grupe aLlkoksykarbonylowa, nizsza grupe adJkainoliloksyalkoiksykarbonylowa lub grupe karbamdilowa, pod warunkiem, ze, gdy A ozoaczia arodnlilk irnettyileiniawy lu!b etylMenowy, a R3 oznaciza grupe etoksykai-fbonylowa, to Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem przy¬ padku, w którym oba* symbole Rj i R2 równo¬ czesnie oznaczaija rodniki fenylowe lub pod wa¬ runkiem, ze gdy A oiznacza rodnik etylildenowy, wa, "to Rj ii R2 maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem 'przypadku w którym oba symbole Ri i R2 równoczesnie oznaczaja rodniki fenylowe, p- -ichlorofenylowe lub p-rcietoksyfenylowe,.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej 5 podane znaczenie, oraz ich soli, polega wedlug wynalazku na tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym jeden z symboli Yt i Ye oznacza grupe hydroksylowa, a drugi z symboli Yi i Y6 ozna¬ czaja atomy wodoru, zas Y3 razem z Y4 i Y5 10 tworza ugrupowanie =N-, lub w którym Y^ r^- zem z Yg tworzy wiazanie, Y2 oznacza atom wo¬ doru, Y3 oznacza grupe hydroksylowa, a Y4 razem Iz Y5 tworza grupe -NH-^ alfbo tz tautiameru lu/b soli tego zwiazku, odszozepia sie wode Yj—Yg lub "15 Y2,—Y3 ewentualnie w warunkach ogrzewania i/lub w obecnosci srodka katalitycznego, równoczesnie wprowadzajac dodatkowe wiazanie,- po czym zwiazek o wzorze 1 otrzymany w postaci wolnej ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, albo 20' otrzymana sól ewentualnie przeprowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól tego zwiazku i/lufo otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w inny zwiazek o wzorze 1.Grupa tdenylowa jest np. grupa 2- lub 3-tieny- 25 Iowa.Grupa pirydylowa jest np. grupa 2-, 3- lub 4- -pirydylowa, zas grupa 1-oksydopirydylowa jest np. grupa l-oksydo-3-pirydylowa lub l-oksydo-4- -pirydylowa. 30 Okreslenie „nizsze", stosowane w opisie w od- 135 8223 niesieniu do grup i zwiazków organicznych ozna¬ cza grupy lub zwiazki zawierajace co najwyzej 7, korzystnie co najwyzej 4 atomy wegla.Stosowane tu okreslenia ogólne maja przede wszystkim nastepujace znaczenia: chlorowiec oz¬ nacza np. chlorowiec o- liczbie atomowej co naj¬ wyzej 35, taki jak fluor, chlor lub brom, a na¬ stepnie jod; nizszy rodnik alkilowy oznacza np. rodnik metylowy, aty-lowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, izobutylowy, II-rzed.butyIowy, Ill-rzed.butyIowy, a nastepnie pentylowy, heksy- lowy lub heptylowy; zas nizsza grupa alkoksyIo¬ wa oznacza np. grupe metoksylowa, etoksylowa, n-propyloksylowa, .izopropyloksylowa, n-butyloksy- lowa, izobutyloksylowa, Il^rzed.butyloksylowa lub Ill^rzed.butyloksylOWa.Nizsza grupa alkanoiloksylowa oznacza np. gru¬ pe acetyloksylowa, propionyloksylowa, butyryloksy- lowa, izobutyryl'0'ksylowa, II-rzed. lub III-rzed.bu- tyrylotesylowa.Nizszy rodnik ¦ alkilemowy oznacza np. rodnik prostolancuchowy, taki jak metylenowy, etyleno¬ wy, 1,3-propylenowy lub 1,4-butylenowy, albo rod- jiik rozgaleziony, taki jak 1,2-propylenowy, 1,2- albp l,3V2-metyloi'-propylenowy lub 1,2-butyleno- wy.Nizszy- rodnik alkiiidenowy zawiera trzeciorze¬ dowy, a zwlaszcza czwartorzedowy atdm weg*a i -stanowi np. rodnik etylidenowy lub 1,1- albo 2,2-propylidenowy, a takze 1,1- a1bo 2,2-butyhde- nowy lub 1,1- 2,2- albo 3,3-pentylidenowy.Nizszy rodnik alkenylidenowy stanowi np. rod¬ nik etenylidenowy, 1,1-propen-l-ylidenowy, 1,1- -ipropen-2-ylidenowy, a takze butenylidenowy taki jak l,l-buten-3-ylidenowy.Rodnik cykloalkilencwy oznacza np. rodnik cy- klopropylenowy, 1,2-albo 1,3-cyklobutylenowy, 1,2-, 1,3- albo 1,4-cyklopentylenowy, a takze cyklohek- sylenowy.Rodnik cykloalkiMdenowy oznacza np. rodnik cyklopropylidenowy, cyklobutylidenowy, cyklopen- tylidenowy lub cykloheksylidenowy. Sole wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem • zwiazków o wzorze 1 sa korzystnie solami dopu¬ szczalnymi farmakologicznie, takimi jak sole ad¬ dycyjne z kwasami i/albo, gdy R3 oznacza grupe karboksylowa itelbo Rt i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rodnik fenylowy podstawiony grupa hy¬ droksylowa, wewnetrzne sole lub sole z zasadami.Odpowiednimi solami addycyjnymi sa np. sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwasy mi¬ neralne, z kwasami sulfaminowyimi, takimi jak kwas cykloheksylosulfaminowy, z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak nizsze kwa¬ sy alkanakarboksylowe, z ewentualnie nienasyco¬ nymi kwasami dwukarboksylowymi, z kwasami karboksylowymi podstawionymi grupa hydroksy- - Iowa i/albo grupa ketonowa, albo z kwasami sul¬ fonowymi. Przykladami takich soli • sa siarczany, chlorowcowodorki, takie jak chlorowodorki lub bromowodorki, szczawiany, maloniany, fumarany, malekiiany, winiany, pirogroniany, cytryniany oraz sulfoniany, takie jak sole z kwasem metano-ben- zeno- lub p-toluenosulfonowym.Odpowiednimi solami z zasadami sa np. sole 5 822 4 z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem al-' kalicznych, np. sole sodowe, potasowe oraz magne¬ zowe, a takze sole stanowiace farmakologicznie stosowane produkty posrednie, takie jak sole z 5 cynkiem lub • miedzia, a takze sole amonowe i sole z podstawionymi aminami organicznymi, takimi jak aminy cykliczne, np. morfolina, tiómorfolina, piperydyna, pirolidyna, nizsze jedno-, dwu- i trój- alkUloalmilny lub inizsze jedno*-,, dwiU~ i iirójihydro- 10 ksyalkiloaminy, np. jedno, dwu- lub trójetanolo- amina. Przykladami takich nizszych alkiloamin sa takie jak etyloamina, Ill-rzed.butyloamina, dwu-' etyloamina, dwuizopropyloamina i trójetyloamina.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie 15 dopuszczalne sole maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne, a przede wszystkim dzialaja silnie przeciwzapaleniowo przy stosowaniu miejscowym.Wlasciwosci te stwierdzono np. metoda G. Tonelli, L. Thibaiult, Endoicrinology 77, 625 i/<1965/. Próby 20 te wykapaly, ze zwiazki te w dawkach od okolo 1 do okolo 100 mg/ml hamuja obrzek wywolany u zwyklych szczurów za .pomoca oleju krotono- wego.Bardzo silne dziilailanie przeciwzapaleniiowe zwiaz- 25 ków o wzorze 1 wykazaly równiez próby hamo- waniiai zapalen skóry wywialahych u swinek' mor¬ skich promieniowamiiem nadfioletowym [metoida E. G. Weirich, J. Lonigaiuer, A. H. Kirkwood, Der- matologica 152, 87^89 71976/] oraz zapalen skóry 30 wywolanych u królików za pomoca oleju kreto- niowego [metoda E. G. Weirich, J. Longauer, A. H.Kirkjwood, Arch. Derm. Res. 259, 141^149 /1977/].W próbach tych stwierdzono zahamowanie stanu zapalnego przy miejscowym stosowaniu badanych 35 zwiazków od okolo 0,01 ido okolo l.Otya G/G. W próbie hamowania przerostu u swinek morskich metoda E. G. Weirich, J. Longauer, A. H. Kirk¬ wood [Dermaftolo@ica 151, 321—332 /1975/] stwier¬ dzono wyrazne dzialanie hamujace zwiazków wy- 40 twarzanyclh sposobem wedlug wynallazku przy ich miejscowym podawaniu w dalwkach od okolo 0,1 do IjOP/o G/G. Dzialania tych zwiazków próbowar- iruo rówaitilez ma1 liudziiacih metoda zwezania, naczyn w skórze [E. G. Weirich, U. Lutz, Dermatologica « 155, 328—334 /l977,/]. i stwierdzono wyrazny sku¬ tek przy dawkach od okolo 1- • 10-5 do 1 • 10_1 G/G.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku diziailaja równiez wyraznie przeciw pewnym so szczepom wirusowym. Na przyklad, u. swinek mor¬ skich zakazonych wirusem HVH2/Angelotti [meto¬ da B. Lukas i wspólpracownicy, Arch. Ges. Virus- forsch. 44, 153—155 /1974/ i 49, 1—11 /1975/], przy domacdicznym podawaniu dwa razy dziennie w 55 ciagu 5 dni 0,1 ml zelu badanego zwiazku o ste¬ zeniu 0,2l°/o stwierdzono szybkie ustepowanie lub calkowity znajk objawów chorobowych wywola¬ nych przez Herpes gamitadis.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz- W ki o wzorze 1 mozna przeto Stosowac jakio leki, zwlaszcza do stosowania zewnetrznego /miejsco¬ wego/ przy zapaleniach skóry powodowanych róz¬ nymi czynnikami, takich jak podraznienia1, naskór¬ ka, kontaktowe zapalenie skóry, wysypka i opa- « rzemia oraz przy zwalczaniu zapalen blon sluzo-135 822 6 wych np. w oczach, w nosie, na wargach, w u- stach, w narzadaoh plciowych i okolicy odbytu.Poza tym zwiazki te moga byc stosowane dla ochrony przed dzialaniem slonca 'oraz przeciw wi¬ rusom, np. przeciw 'wirusowi Herpcs.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. zwiazki o wzorze 1, w którym Rj i R2 sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja rodniki fenylowe, ewentualnie zawierajace tajkie podstawniki . jak chlorcwcei, nizsze radniiki alMlowe, grupy hydro¬ ksylowe i/lufo nizsze rodniki alkoksylowe, albo tez jeden z symboli Rj i R2 loznaozai grupe piry- dylowa lub l-oksydopirydylowa, zas drugi z sym¬ boli Rj i R2 oznacza grupe tianylowa lub rodnik fenyiowy. ewentualnie podstawiony chlorowcem, nizsza grupa alkilowa, grupa hydroksylowa i/lub ^ nizsza grupa alkoksylowa, ai we wszystkich tych przypadkach A oznacza niizszy rodnik alkilencwy, alkilidencwy lub ailkenylidenowy, rodnik cykloal- ' killenowy, a R3 oznacza grupe karboksylowa, gru¬ pe karboksylowa zestryfikowana nizsizym alkano- lem lub grupe karbamoilowa, przy czym nfozsizy ailkanol moze byc ewentualnie podstawiony przez mizsza grupe alkaooiloksylowa, przy czyim gidy A oznacza rodnik metylenowy lub etylidenowy i R3 oznacza gnupe 'etokisyikalrtboinyaiawa, . wówczas co najwyzej jeden z symboli Rj i R2 oznacza rodnik fenyiowy, a gdy A oznacza rodnik etylidenowy i R3 oznacza grupe karboksylowa luib karbamoilo¬ wa, wówczals co najwyzej jeden z symboli Rj i R2 oznacza rodnik fenyiowy, p-metoksyfenylowy, lub. p-cMonrofejnylowy. Zgodiniie z wynalazkiem korzyst¬ anie równiez wytwatiza! sile liizomery tych zwiaizków i ich sole, zwlaszcza sole dop-uiszczalne farmakolo- gliciziniLa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie np. zwiazki o wzorze1 1, w którym Rj i R2 sa jednal- kowe lub rózne i oznaczaja rodnikii fenylowe ¦' d/aibo rodniki fenylowe podstawione chlorowcem, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza nizszy rod¬ nik alkillenowy o co najwyzej 4 atomaioh wegla, taki jak rodrfik metylenowy, nizszy rodnik alkii- Hdenowy o co najwyzej 7 atomach weglai, taki jak rodnik 2,2-propylidenowy, R3 oznacza grupe 'kar¬ boksylowa, grupe karboksylowa zestryfikowana nizszym alkanolem, lub grupe karbamoilowa, przy czym nizszy alkanol moze ewentualnie byc pod- stawiiiony nizsza grupa alkanoiloksylowa, pod wa¬ runkiem, ze gdy A oznacza rodnik metylenowy lub etylidenowy i R3 oznacza grupe etoksykarbo- nylowa, to wówczas co naljwyzej jeden z symboli Ri i R2 oznacza rodnik fenyiowy, zas gdy A oz¬ nacza rodnik etylidenowy i R3 oznacza grupe kar¬ boksylowa lub kanbamoilowa, to wówczas najwy¬ zej jeden z symboli Rj i R2 oznacza rodnik fe¬ nyiowy, p-metoksyfenylowy lub p-cihlorofeinylowy, jak równiez wytwarza sie izomery tych zwiaizków oraz ich sole, zwlaiszcza sole farmakologicznie do¬ puszczalne.Sposobem wedlug wynalaizkiu wytwarza sie tez zwiazki o wzorze 1, w . którym jeden z symboli Ri i R2 oznacza grupe pirydylowa lub 1-oksydo- parydylowa, a drugi z symboli i Rj i R2 oznacza rodnik fenyiowy ewentualnie podstawiony chlo- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 rcwcem, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilo¬ wa iUub nizsza grupa alkoksylowa, A oznacza niz¬ szy rodnik alkilenowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. rodnik metylenowy, nizszy rodnik al- kilidenowy o co najwyzej 7 atomach wegla np. rodnik 2,2-propyliidenowy, nizszy rodnik ailkenyli¬ denowy o co najwyzej 4 atomach wegla, np. ro^ idnik l,l-fouten-3-ylidenowy, rodnik cykloalkilide- npwy o 3—8 czlonach, np. rodnik cyklopentylide- nowy, R3 oznacza grupe karboksylowa, grupe kar¬ boksylowa zestryfikowaina nizszym ailkamolem, lub grupe karbamoilowa, przy czym nizszy alkaóol lub cykloailkanol moze byc ewentualnie podstawio¬ ny nizsza grupa alkaruoiloksylowa. Sposobem tym wytwarza sie równiez izomery tych zwiaizków oraz ich sole, zwlaszcza sole dopuszczalne farmakolo¬ gicznie.Sposobem wedlug wynallazku wytwarza sie tak¬ ze zwiazki o wzorze 1, w którym jeden z sym¬ boli Rj i R2 oanacza rodnik fenyiowy lub rod¬ nik fenyiowy zawieraijacy takie (podstawniki jak chlorowce o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. chlor, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowai o 1—4 laltoimaclh wegUai, injp. giriupai imetylowia i/albo nizisza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, a ckiugi symbol oznacza grupe pirydylowa, np. 3-pirydylowa ~ lub 1-oksydbpirydylowa, np. 1-oksy- dy-3-pirydylowa, przy czym kazda z tych grup moze ewentualnie zawierac ta/kie podstawniki jak chlorowce o liczbie atomowej co najwyzej 35, gru¬ pa hydroksylowa ii/albo nizsza grupa alkoksylowai o 1—4 atomach wegla, np. grupa mietoksylowa, A oznacza nizszy rodnik aikiienowy o 1—4 atomach weglai, np. rodnik metylenowy, nizszy rodnik alkri- lidenowy o co najwyzej 7 atomach wegla,, np. rodnik 2,2-propylidenowy, nizszy rodnik alkenyli- denowy o co najwyzej 7 aftomach wegla, np. rod¬ nik l,l-bu|ten-2-ylidienowy, albo nizszy rodnik cy- kliaalkiiidenowy o 3—8 czlonach, np. rodnik 1,1-cy- klopentylidenowy, a R3 oznacza grupe karboksy¬ lowa, nizsza grupe aikoksykarbonylowa o co naj¬ wyzej 5 atomach wegla, np. grupe etoksykarbony¬ lowa, przy czym nizsza grupa alkoksykarbonylio- wa moze byc podstawiona nizsza grupa alkanoilo- kisylowa o co najwyzej 5 atomach weglas, np. gru¬ pa piwaloilpksylowa, jak równiez wytwarza sie izomery tych zwiazków oraz ich sole, zwlaszcza sole dopuszczalne farmakologicznie.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sfie zwla¬ szcza zwiazki o wzorze 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki fenylo¬ we ewentualnie zawierajace jako podstawniki niz¬ sze grupy alkoiksylor.^e o 1^-4 atomach wegla, np. grupy metoksylowe,, A oznacza nizszy rodnik al- kilenowy o 1^4 atomach wegla, np. rodnik mety-, lenowy, a zwlaszcza nizszy rodnik ajkiiidenowy izaiwiiierajacy do 4 atomów weglai, np. rodnik 2,2- ipropylMenowy, a R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alkioksykiarbonylowa zawierajaca do 5 atomów wegla, np. grupe etoksykarbonylowa, jak tez izomery tych zwiazków oraz ich,^sole, przy czym gdy A oznacza rodnik metylenowy lufo ety- ' lidenowy i R3 oznacza grupe etoksykarbonylowa, wówczas najwyzej jeden z symboli Ri i R2 oana- . cza rodnlik fenyiowy, a gdy A oznacza rodnik7 135 822' 8 atylidenowy i R3 oznacza grupe karboksylowa, wówczas najwyzej jeden z symboli Rj i R2 ozna¬ cza 'rodnik fenylowy lub p-imetcksyfenylowy.Siposofoem wedlug wynalazku wytwarza sie ko¬ rzystnie-zwiazki o wzorze 1, w -którym jeden z symboli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy ewen¬ tualnie zawierajacy takie podstawniki jak ehlo- rowliec o liczbie atomowej co najwyzej 35, np. chlor, grupa hydroksylowa lufo nizsza grupa al- koksylowa o 1—4 atomach wegla, np. grupa me- jtoksylowa, a drugi symbol oznaczai grupe pirydy- lowa, np. 3- lub ^pirydylowa, alfoo grupe 1-oksy- dopirydylówa, np. l-oksydo-3-pirydylowa lub 1- -oksyido-4ipiry dylowa, A oznacza nizszy rodnik al- kilidenowy zawierajacy do 4 atomów wegla, np. rodnik 2,2-prcpylidenowy, a R3 oznacza nizsza gru¬ pe alkoksykarboksylowa zawiierajaca do 5 atomów wegla, np. grupe etoksykairbonylowa, jak równiez dizomery tych zwiazków oraz ich sole, zwlaszcza isole farmakologicznie dopuszczalne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzal sie prze¬ de wszystkim zwiazki, o wzerze 1, w którym je¬ den z symboli Ri i R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnlie podstawiiiony chlorowcem o liczbie ato¬ mowej co najwyzej 35, np. chlorem, grupa hydro¬ ksylowa ituib inizsiza gmupa allkoksytowa o 1—4 ato- maich wegla, np. grupa metoksylcwa, a drugi sym- fool oznacza grupe pirydylowa, np. 3- lub 4nP'iry- dylowa albo 1-okisydopirydylowa, np. l-oksydo-3- -pirydylowa lub l-oiksydo-4-pirydylowa, A ozna- 'czai nizszy rodnik ajlkilidenowy zawierajacy czwar¬ torzedowy atom wegla i majacy do 4 atomów wegla, np. rodnik 2,2-propylidenowy, przy czym 'Czwartorzedowy atom wegla jest bezposredniJo zwliazany z pierscieniem imidazolowym, a, R3 ozna¬ cza nizsza grupe alkokisykanbonylowa zawieraja¬ ca do 5 atomów wegla,, np. grupe etoksykarfoony- lowa, jak równiez wytwarza sie izomery tych zwiazków i ich sole, zwlaszcza soile dopuszczalne £airmiakolo^iczniie.Sposobem wedlug wynaiaizku 'wytwarza sile zwla¬ szcza zwiazkii o wzorze 1, w którym jeden z sym¬ boli R1 i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi: oznacza grupe 1-oksydopirydylowa, np. 1-oksydo- -3-pirydylowa, A oznacza grupe 2,2-propylidenowa i R3 oznacza mizsza grupe alkoksykarbonylowa zawiieraijaca do 5 aitomów wegla, np. grupe eto- ksykarfoonylowa, jaik tez wytwarza sie izomery tyeth zwiazków i ich sole, (zwlaszcza sole dopusz¬ czalne, farmakologicznie.. Sposób wedlug wynalazku przeprowadza slie ana¬ logicznie do znanych sposobów.Odszczepiariie wody ze zwiazku o wzorze 2, jego taiutomeru i/lalbo soli prowadzi sie sposoba¬ mi znainymi z literatury w odniesdeniu do reak¬ cji aniaiLogkizinyto'^, ewientuiaflinlile isltosiujac ogirzewa- nde, jnianowiicie w temperaturze od okolo 20°C do okolo 50°C, pod zwiekszonym cisnieniem iytalbo w obecnosci substancji katalizujacej, korzystnie kwasu. Jako kwasy stosuje sie w tym celu np. kwasy nieorgamiczne, takie jak kwasy mineralne, np. kwals siarkowy, kwais polifosifiorowy lub kwas chlorowoowodorowy, np. kwas solny, albo kwasy organiczne, takie jak nizsze kwasy alkanokarfoo- kisyflowe, np. kwas octowy. W rozie potrzeby reak¬ cje prowadzi sie w obojetnym ro.zpuszezailnjiku, np. w ewentualnie chlorowcowanym weglowodorze, takim jak chloroform, ehlorobemzen, heksan lub toluen, w nizszym alkanolu, takim jak metanol 5 lub etanol, w amidzie kwasu karboksylowego, ta- kfim jak % amid nizszego kwasu aikainokar.boksylo- wego, np. dwumetyloformamid lub formamid, al¬ bo w nizszym kwasie ailkanokarboksylowym, ta¬ kim jak kwas mrówkowy lub octowy i^albo w atmosferze obojetnego gazu, np. azotu.Substraty o wzorze 2, ich tautomery i/albo so¬ le wytwarza sie znanymi sposobami glównie iLn situ. " - ' I tak np. mozna dwuiketon o wzorze 3a pod¬ dac w podwyzszonej temperaturze i w obecnosci nadmiaru amoniaku reakcji z aldehydem o wzo¬ rze 3b lub z jego sola.Nadto w celu wytworzenia sufostratu o wzorze 2 moizna acylowalny a-amiiinoketon o wzorze 3-e lub jego sól poddac reakcji z amoniakiem. Reakcje te prowadzi sie np. stosujac ogrzewanie . do tempe¬ ratury okolo 50—250°C i w obojetnym srodowi¬ sku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3c sa znane lub wytwarza sie je znanymi sposobami. Na przy- klad zwiazek o wzorze 3h lub jego sól poddaje sie reakcji z pochodna kwalsu o wzorze 3p, np. z odpowiednim bezwodnikiem, takim jaik zwiiazek chlorowcokarifoonylowy.Szczególnie korzystny wariant wytwarzania sub- istraitu o wzorze 2 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3d, w którym Zj oznaicza1 ewentualnie zdol¬ na do reakcji zestyfikowana grupe hydroksylowa, albo sól tego zwiazku, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3e, w którym Z2 oznacza grupe amidynowa lub grupe karboksylanu amonu, lub tez z sola zwiazku o wzorze 3e z amonia¬ kiem.Reakcje z amiidyna o wzorze 3e prowadzi sie korzystnie w temperaturze podwyzszonej,, np. od okolo 50°C do okolo 250°C.Reakcje karboksylanu amonowego' o wzorze 3e ze zwiazkiem o wzorze 3d prowadzi siie stosujac co najmniej trzykrotny nadmiar* molowy zwiazku o wzorze 3e, a gdy zwiazek o wzorze 3d jest w postaci soli, wówczas stosuje sie co najmniej czte¬ rokrotny nadmiar molowy soli amonowej o wzo¬ rze 3e. Reakcja ta przebiega korzystnie w tem¬ peraturze okolo 50—250°C, a zwlaszcza 90—120°C, przy czym zwiazek o wzorze 3e moze stanowic rozpuszczalnik. Wariant ten mozna tez zmienic w ten sposób, ze sól amonowa o wzorze 3e sto¬ suje sie w ilosci w przyblizeniu równomoiowej w odniesieniu do reaktywnej grupy estrowej Zi i dodatkowo dodaje 3—5-krotny nadmiar amo¬ niaku, ewentualnie w postaci soli z kwasem slab¬ szym od kwasu o wzorze R3COOH.Reaktywna, zes.tryfikowana grupa Z1 stanowi np. grupe hydroksylowa zestryfikowana korzystnie mocnym kwasem nieorganicznym lub organlioz- nym, takim jak mocny kwas mineralny, np. chlo¬ rowcowodorowy, taki jak kwas solny lufo bromo- wodorowy, albo motanym organicznym kwasem sulfonowym, takim jak nizszy kwas alkanosulfo- nowy lufo kwas arylosulfonowy, np. kwas meta- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60135 822 9 10 nosulfonowy. albo ewentualnie podstawiony kwrs benzenosulfcnowy. Grupe taika stanowi np. chlo¬ rowiec, taki jak chlor lub brom, nizsza grupa alkilosulfonyloksylowa, np. metylo- albo eitylosul- fonyloksylowa, lub tez arylosulfonyloksylowa, np. p-tolueno- lub benzenosulfanyloksylowa.Sól amonowa o wzorze 3e mozna, tez wytwa¬ rzac in situ, np.. stosujac wolny kwais o wzorze 3e i dodajac ciekly amoniak, przy czym amoniak mo¬ zna tez stosowac w postaci soli almonowej z kwa¬ sem slabszym od kwasu o wzorze R3-A-COOH, takim jak kwas weglowy.Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodo¬ ry, ewentualnie chlorowcowane weglowodory ali¬ fatycznie, cykloalifatyczne lub aromatyczne, tak:e jak heksan, cykloheksan, toluen, chloroform lub chlorobenzen, a takze alikanole, np. propanol, izo- propanol, butanole, pentanole lub. oktanole, jak równiez etery, np. dwumetoksyetan, eter jedno- .etylowy glikolu etylenowego, dioksan lub cztero- wodorofuren, a takze nizsze kwasy alkanokarbo^ ksylowe, np. kwas mrówkowy lub octowy, a ko¬ rzystnie kwasy o wzorze 3'h, albo amidy, takie jaik amidy nizszych kwasów alkanokarboksylo- wych, np. formamid lub dwumetylaformamr'd oraiz laktamy, np. N-metylopliroliidon, sulfoitlenki, np. sulfotlenek dwumetylu lub tez woda.Korzystny waniant wytwarzania zwiazków o wzorze 2 polega na tym, ze zwiazek o wzorze *3d w którym Zj oznacza np. chlorowiec, taki jak brom, poddiarje sie w temperaturze okolo 100°C re¬ akcji z sola amonowa zwiazku o wzorze 3e.Zwiazek o wzorze 3e stosuje sie w nadmiarze, np. w stosunku od okolo 4:1 do okolo 6:1 wzgledem estru o wzorze 3d, przy czym zwiazek o wzorze 3e mozna wytwarzac in situ z odpowiedniego kwasu i cieklego amoniaku.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3d sa zwiazkami znanymi lub mozna je wytwarzac znanymi spo- v sobami. Tak riip. mozna je wytwarzac przez estro¬ wa kondensacje zestryfikowanych kwasów o wzo¬ rze R!-CH2COOH lub R2-CH2COOH z zestryfi- -COOH, korzsytnie w obecnosci zasady. Otrzyma¬ ny a-inetylenoketon o wzorze 3j poddaje sie np. bromowani/u, przeprowadzajac w zwiazek o wzo¬ rze 3d, lub w jego sól, np. w chlorowodorek, przy czym Zj oznacza atom bromu.Inny korzystny wariant procesu polega na tym, ze oksazol o wzorze 3f poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem i otrzymuje zwiazek o wzorze. 2. Reakcje te prowadzi sie ewentualnie pod olsnieniem zwiek¬ szonym, np. pod cisnieniem 19 Mjpa, w tempera- turze od okolo 100°C do okolo 250°C.Zwiazki o wzorze 3f mozna wytwarzac znajnymi sposobami, np. na drodze reakcji, zwiazku o wzo¬ rze 3d, w którym Zj oznacza ewentualnie reak¬ tywnie zestryfikowana grupe hydroksylowa z kwa¬ sem karboksylowym o wzorze 3p, z jego funkcjo¬ nalna pochodna lub sola, takimi jak odpowiedni bezwodnik, np. z podhodna idhlkDjrowcolkarbonyilkDwa, ewentualnie poprzez otrzymany posredni zwiazek o wzorze 3q, i z almoniakiem.Niektóre . z opisanych wyzej wariantów poste¬ powania, mozna prowadzic w warunkach lagod- 10 15 njejiszyeh tak, ze mozliwe jest wyodrebnianie zwiazków o wzorze 2 lub ich tautomerów i/albo soli.W omówionych wyzej drogach wytwarzania substratów o wzorze 2 mozna dodawany w nad¬ miarze amoniak stosowac w postaci zwiazków uwalniajacych amoniak, przy czym uwalnianie amoniaku zachodzi w temperaturze podwyzszonej i ewentualnie pod zwiekszonym cisnieniem. Jako substancje bedace zródlem amoniaku stosuje stie np. sole amonowe nizszych fcwaisów alkanokarbo- ksylowych, korzystnie octan amonowy, lub tez kwasy o wzorze R3-A-COOH, a takze odpowied¬ nie amidy nizszych kwasów alkanokarboksylo- wyeh, zwlaszcza formamid.Da)lsza droga wytwarzania substratów o wzorze 2 polega na reakcji zwiazków o wzorze 3k lub . ich soli!, taklidh jak chlorcweowodorki, z ewerutu- 0 alnie funkcyjnie przeksztalconymi zwiazkami o wzorze 3ip, albo, w warunkach utleniajacych, np. w obecnosci jednego* z poprzednio omówionych utleniaczy lub zwlaszcza nitrobenzenu, ze zwiaz¬ kami o wzorze 3b, ewentualnie wobec chlodzenia 25 lub ogrzewariilai, i w warunkach obojetnych. W korzystnym wariancie zwiazki o wzorze 3k i 3b ogrzewa sie w nitrobenzenie, przy czym bez wy¬ odrebniania produktów posrednich otrzymuje sie ibezposrednio zwiazek o wzorze 1. 30 Aldehyd o wzorze 3b, stosowany w opisanych wyzej sposobach wytwarzania zwiazków o wzorze 2, mozna wytwarzac np. w srodowisku reakcjo, z pochodnej oksaizyny o wzorze 4. Zwiazki o wzo¬ rze 4 mozna wytwarzac w ten sposób, ze np. 2- 35 -meitylopentanodiol-2,4 poddaje sie w obecnosci kwasu siarkowego reakcji z nitrylem o wzonze R3'-A-CN. Wytworzona przy tym odpowiednio pod¬ stawiona dwuwoidoro-l,3-oksazyne redukuje sie w, mieszaninie czterowodorofuranu z etanolem w tem-- 4 lajac borowodorkiem sodowym.Wytwarzane .sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki ó wzorze 1 mozna przeprowadzac w inne zwiaz¬ ki o wzorze 1. Na przyklad, mozna przeksztalcac 45 w tych zwaiazlkach wolna lub izestrytfikiowaina grupe karboksylowa R3. Wolna grupe karboksylowa mo¬ zna w znany sposób estryfikowac ,np. dzial2 nizszym dwuafzoalkanem, nizszym dwuaiLkifrowyim acetalem formamidu, halogenkiem alkilowym, al- 50 bp nizsza sola trójalkiilooksoniowa, jiizsza sola trójalkilokarboksoniowa lub nizsza sola dwualki- loktarfooniowa, taka jak szescioehloroantymonian lub szesciofluorofosforan, a zwlaszcza przez reak¬ cje z odpowiednim alkoholem lub jego zdolna do 55 reakcji pochodna, taka jak ester tego alkoholu z ikwaislem kialribokisyfliowyim, fosifoorowylml, 'siarkawym lub weglowym; n^p: z estrem nizszego kwasu alka- nokairfboiksylowego, nizszym fosforynem trójalkilo- wym, nizszym siarczanem dwualkilowym lub pi- 60 rowegilanem.Wolna grupe karboksylowa mozna tez estryfi¬ kowac estrem kwasu mineralnego lub kwasu sul¬ fonowego, np. estrem kwasu solnego, bromowodo- roweigo, siarkowego, benzenosuifonowego, tolueno- w sulfonowego lub metamosulfonowego z odpowied- \11 nim alkoholem albo z niego wyprowadzona ole- tima.Reakcje z odpowieidniem alkoholem korzystnie prowadzii ;srie w obecnosci kwasowego katalizatora,, takiego jak kwas protonowy, np. kwas solny, bromowoidorowy, siarkowy, fosforowy, borowy, foenzenosulfonowy i toluienosulfonowy, albo w olbecmoscii (kwiaisiu Lewilsia, in(p. etoofwego kjoirnpilek- su trójfluorku boru, w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika, korzystnie stosujac nadmiar alkoho¬ lu i w raizie potrzeby w obecnosci srodka wiaza¬ cego wode i/albo usuwajac wode na drodze de^ stylacjii, np. destylacji azotropowej i/albo w pod¬ wyzszonej temperaturze.Reakcje z reaktywna pochodna odpowiedniego alkoholu prowadzi sie w znany sposób, wychodzac ' z estru kwasu' karboksylowego, kwasu fosforawe¬ go,, kwasu siarkawego lub. kwialsu weglowego', np. w obecnosci kwasowego katalizatora, takiego jak wymienione wyzej, w odpowiednim rozpuszczalni¬ ku, takim jak ¦ aromatyczny weglowodór, np. ben¬ zen luib toluen, albo stosujac nadmiiar pochodnej odpowiedniego alkoholu. Jezeli jako produkt wyj¬ sciowy stosuje sie ester kwasu mineralnego lub sulfonowego, wówczas korzysltnie jest stosowac kwas który ma byc zestryfilkawany, w postaci so¬ li, np. soli sodowej luib potasowej, przy czym re¬ akcje prowadzi sie w obecnosci zasadowego srod¬ ka kondensujactgo, takiego jak nieorganiczna za<- sadia, np. wodorotlenek lub weglan sodowy, po^ tasowy, lub wapniowy, albo takiego jak trzecio¬ rzedowa . zasada organiczna azotowa, np. trójety- loamina lub pirydyna i/lalbo w srodowisku obo¬ jetnego rozpuszczalnika,, np. w obecnosci jednej z wyzej wymienionych trzeciorzedowych zasad azo¬ towych, albo w obecnosci polarnego rozpuszczal- niika, np .dwurnetyloformalmidu i ewentualnie pro¬ wadzac reakcje w temperaturze podwyzszonej.Reakcje z nizszym dwualkiloiwyim acetalem for¬ mamidu, takim jak dwumetylowy acetal forma¬ midu, prowadzi sie ewentualnie w podwyzszonej temperaturze, natomiaist reakcje z halogenkiem al¬ kilowym prowadzi sie w obeicmcsci zasady, takiej jak amina, np. trójetylamiina1.Reakcje z oleflina mozna prowadzic np. w obec¬ nosci kwasowego katalizatora/, np. kwasu Lewisa, italkiiegio jaik tirójfluolrek: (bortu,, kwiaisiu np, kwasu p-toluenoisulfonowego, a zwlaszcza w obecnosci zasadowego katalizatora, np. wodorotlen¬ ku sodowego lub potasowego, korzystnie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, takim jak eter, np. eter dwuetylowy lub czterolwodorofuran.Opisane wyzej przemiainy wolnych grup kar- boksylowych w zestryfikowiane grupy R3 mozna tez prowadzic tak, ze woliny zwiazek o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupe karboksylowa, naj¬ pierw przprowadza siie w znany siposób w. zdolna do reakcji pochodna, np. dzialajac halogenkiem fosforu lub siarki, takim jak trójchlorek lub trój- bromek fosforu, piieciochlorek fosforu luJb chlorek tionylu, wytwarza sie halogenek kwasowy, albo przez reakcje z odpowiednim alkoholem wytwa¬ rza sie zdolny do reakcji ester, to jest ester o bu¬ dowie przyciagajacej elektrony, taki jak ester z fenomeni, tioienojern, p-nitrofenolem lub z. alkoho- 15 822 12 lem cyjanometylowym i nastepnie otrzymana zdol¬ na do reakcji pochodna kwasu o wzorze lf prze- kszrbailca w znany sposób, np. przez opiJsane nizej przeesitryfiiikowanie, w ester zawierajacy zadana 5 grupe R3.Zestryfikowana grupe karboksylowa R3 w zwiaz¬ kach o wzorze 1, mozna w znany sposób, np. przez hydrolize w obecnosci katalizatora, np. srodka zasadowego lub kwasowego, takiego jak mocna io zasada, np. wodorotlenek sodowy lub potasowy, albo takiego jak kwals mineralny, np. kwas solny, siarkowy lub fosforowy, przeprowadzac w wolna grupe karboksylowa R3.Zestoyfikowana grupe karboksylowa R3 mozna 15 tez w znany sposób, np. przez reakcje z sola me¬ talu, np. z sola sodowa lub potasowa, odpowied¬ niego alkoholu, albo przez reakcje z samym alko¬ holem w obecnosci katalizatora, przeprowadzac, w kuna zestryfikowana grupe karboksylowa. 'W proce- 20 sie tym jako. katalizator stosuje sie np. mocna za¬ sade, taka jak wodorotlenek sodowy lub potaso¬ wy, albo mocny kwas, np. kwas minera/lny, taki jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, albo or¬ ganiczny kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosul-. 25 fonowy, lub tez kwas Lewisa, np.. kompleks ete¬ rowy trójfluorku toru.Wolna grupe karboksylowa lub zdolna do reak¬ cji funkcyjnie przeksztalcona grupe karboksylowa mozna tez droga solwolizy za pomoca amoniaku 30 lub pierwszorzedowej albo drugorzedcwej aminy, a takze za pomoca hydroksylaminy lub hydrazy¬ ny, dehydratyzcwac w znany sposób, ewentualnie w obecnosci srodka kondansujacego, nadajac jej postac zamidowamej grupy karboksylowej. Jako 35 sriodek konldesiujacy Ikfarzyistinie stasuje sie zasa¬ dy, np. nieorganiczne, takie jak wodórotlenki me¬ tali alkalicznych, np. wodorotlenek sodcwy lub po¬ tasowy, organiczne zasady azotowe, takie jak III- nrzed.Haminy, np. pirydyna trójbutyloamina- lub 40- N-dwumetyloanilina, jak równiez czterochlorow- cosilany, np. ozteroohloroslilan.Zamidowana grupe karboksylowa w zwiazkach o wzorze 1 wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku mozna tez przeprowadzac w wolna gru- 45 pe karboksylowa, przez rozszczepianie w znany siposób wiazainia amidowego. Reakcje te prowadzi siie w obecnosci katalizatora, np. zasady, takiej jak wodorotlenek lub weglan metalu alkalicznego lub metalu ziern alkalicznych, albo w obecnosci 50 kwasu, takiego jak kwas mrneralny, np. kwas siarkowy lub fosiforowy.Jezeli co najmniej jeden z podstawników R4, R2 i R3 zawiera jako dodatkowy podstawnik gru¬ pe hydrokisyilowia, to grupe te imoznai znanym spo- 55 sobeim zeteryfifcowac. Reakcje taka ze skladnikiem alkoholowym, np. z nizszym alkanolem, takSm jak etanol, prowadzi sie w obecnosci kwasu,' np. kwasu mineralnego, takiego jaik kwas siarkowy, albo sto¬ sujac srodki odwadniajace,, takie jak dwucyklo- 60 heksylokarbodwuimiid, przy czym otrzymuje sie nizsza grupe alkoksylowa. Fenole lub ich sole mo¬ zna przeprowadzac w odipowJaidajace im nizsze etery alkiilofenylawe, dzialajac nizszymi siarczana¬ mi alkilowymi, nizszymi dwuiazoalkanami lub ha- 65 logenkami alkilowymi albo arylowymi w obecno-13 sci zasad, takich jak wodorotlenki lub weglany metali alkalicznych, np. wodorotlenkiem sodowym lub weglanem potasowym. Odwrotnie tez, etery mozna rozszczepiac na alkohole i np. ze zwiazków alkoksyarylowych powstaja aromatyczne alkohole, jezeli 'eter rozszczepila islile ikwaseimj, takim jak kwias mineralny, np. kwas ehlorowoowodorowy, taki jak bromowodorowy, albo kwasami Lewisa, nfp. ha¬ logenkami pierwiaisltków z glównej grupy III okre¬ sowego ukladu pierwiastków, takimi jak trójforo- mek boru, albo zasadami np. nizszymi alkiloami- nami, takimi jak metyloamina.Grupe hydroksylowa mozna tez przeprowadzac w nizsza grupe alkanoiloksylowa, np. dzialajac za¬ danym nizszym kwasem alkanokairboksylowym, takim jak kwais octowy, albo zdolna do reakcjo, pochodna takiego kwasu, np. w obecnosci kwasu, takiego jak kwas prioltanowy, np. kwas solny, bro¬ mowodorowy, siarkowy, fosforowy lub benzenosul- fonowy, w obecnosci kwasu Lewis Si, np. eterowe¬ go kompleksu boru, allpo w obecnosci srodka wia¬ zacego kwas. Odwrotnie tez, zestryfikowana grupe hydroksylowa mozna tez droga solwoliizy, np. ka¬ talizowanej zasada, przeprowadzac w wolna gru¬ pe hydroksylowa.Wytwarzane wolne zwiazki o wzorze 1 mozna w znany sposób przeprowadzac w sole. Zwiazka, zawierajace podstawniki Rj lulb R2_ majace grupy hydroksylowe lub grupy karboksylowe R3 prze¬ prowadza sie w sole za pomoca odpowiednich za- isald, mp. (wodonoitleinlków nietali alltóailiiczniyicih, albo dzialajac wymieni-onymi wyzej kwasamii przepro¬ wadza sie je w sole addycyjne z kwasami.Zwiazki wytworzone w positaici soli moima prze¬ prowadzac w wolne zwiazki, np. dzialajac srod- kami kwasowymi, takimi jak kwasy mineralne, al¬ bo zaisadaimii, np. wodorotlenkiem metalu alkialicz- nego.Ze wzgledu na to, ze zwiazki o wzorze 1 w po¬ staci wolmej lulb w postaci Isoli dzialaja w podob¬ ny sposób, ponadto gdy mówi sie o tych zwiaz¬ kach, to. nalezy rozutmliec, ze chodzi o wolne zwiaz¬ ki lub ich sole.W zaleznosci od doboru subsitratów i drogi po¬ stepowania'zwiajzkil o wzorze 1 moga wystepowac w postaci jednego z mozliwych izomerów lub w postaci mieszanin izomerów. Zwiazki te oraz ich sole moga tez wystepowac w postaci wodzianów lub moga zawierac inne rozpuszczalniki, stosowa¬ ne do krysitalizacji.Zaleznie od liczby asymetrycznych atomów we¬ gla zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac jako czyste izomery optyczne, albo jako mieszaniny izo¬ merów, takie jiak raoenaty, mieszaniny diastereo- Lzomerów lub mieisizan:ny racenatów, a takze jako tautomery.Wytworzone mieszaniny diastereoiizomerów 1 mieszaniny racenatów mozna dzieki fizykochemicz¬ nym róznicom ich skladników rozdzielac znanymi sposobami na czysite izomery, diiasitereoizomery lub racenaity. Stosuje sie w tym celu metody chro¬ matograficzne Valbo frakcjonowana krystalizacje.Otrzymane racenaty mozna rozdzielac na antypo¬ dy optyczne znanymi sposobami, np. przez prze- llrcyistallliizowiafliiie z opttyidanie czynnego inozpiuszeziad- 5 822 14 nika, za pomoca mikroongianizmów lub przez re¬ akcje kwasowego produktu koncowego z optycznie czyinma zasada], [która z iraoeirnlLaznytm kwasem daje sole i sole te rozdziela sie nastepnie na podsita- 5 wie ich róznej rozpuszczalnosci na diaiatereoizo- mery, z których dzialagac odpowiednim srodkiem uwalnia sie antypody. Korzystnie wyodrebnia sie aktywniejszy z obu enanejamerów.* Sposobem wedlug wynalazku mozna proces tez 10 prowaidzlic tak, ze rozpoczyna sie go od wytwo¬ rzonego produktu posredniego i prowadzi dalsze etapy, albo substriait stosuje sie w postaci soli lub wytwarza go w srodowisku reakcji.Podane nizej przyklady objasniaja blizej spo- 15 sób wedlug wynalazku, n:e ograniczajac jego za¬ kresu.Przykladal. Mieszanine 13,9 g 1-fenylo-2-/3- -lpi:rydyilo/'-gl!:oksalu, 9,5 & estru etylowego kwasu «-formyIo-«,a-dwumetylooctowego . .[A. J. Meyers i inni, J. Org. Chein. 38 /l,/ 41 /1973/], 35,6 g octa¬ nu amonowego i 100 ml lodowatego kwasu octo¬ wego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czyim silnie mieszajac wlewa do mieszaniny 200 g lodu i 145 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku. Krystalicz¬ na papke ekstrahuje sie 2 porcjami po 150 ml oc¬ tanu etylu, organiczny wyciag plucze sie woda do odczynu obojetnego, suszy nad MgS04 i odparo-- wuje do sucha w temperaturze 40°C pod cisnie¬ niem 14,6 hPa. Pozostalosc przekrysitalizowuje aie z eteru, otrzymujac eter etylowy kwasu 2-f/5/-fe- nyio-5/4/-^3-pirydylo(/-imidazolilo-2]-2-mettylopro- iplonowego o wzorze 5. Produkt ma postac krysz^ Ualów o barwie biaSjej i temperaturze topnienia 134^136°C.W analogiczny sposób: z l-fenylo-2-r/3ipirydylo/-glioksalu i estru etylowe¬ go kwasu a-formydo-ia-alkilooctowego otrzymuje 40 sie ester etylowy kwasu 2-[/3-fenylo-5;W-t/,3-piry- dylo/^im.idazolilo-2]-2-all|ilooictowego o temperatu¬ rze topoiienia 106—108°C, z l-fenylo-2-/3Hpirydylo'-glioksalu i 1-fonmylo-l- -karboietoksycyklopenitanu wytwarza sie l-[4/5/-fe-^ 45 nylo-5i4/^3%irydylo/-!imidaz,oiilo-2]-l-kar.boetoksy- cyklopentan o temperaturze topnienia 115—117°C i z l-i/p-imetoiksyfenylo/-2-(/3-pirydylo/-gli'Oksa(l.u i e- stru. etylowego kwasu a-formylo-a,a-dwumetylo- oetowego wytwarza sie ester etylowy kwasu 2-[4/ 50 /5v^/|r-metokisyfenyloi-5/4/^/3-pirydylo/Himidazolilo- -2]-2nmeityloipropionowego ° temperalturze topnienia 126—(128°C.Przyklad II. Mieszanine 7,0 g l-fenylo-2-Jl- -oksydD-3ipirydiylO(/-glita^ 4j5 g eStru etyfllowe- 55 go kwasu a-formylo-«,«-dwumetyloootowego, 17,8 g octanu amonowego i 50 ml lodowatego kwasu oc¬ towego utrzymuje s^ie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 gO'dziny, po czym- wlewa mieszaijae do mieszaniny 100 g lodu i 70 ml ste- •0 zonego roztworu wodnego amoniaku, wydzielony produkt oleisty ekstrahuje sie 2 porcjami po 70 ml octanu etylu, organiczny wyciag plucze woda do odczynu obojetnego, suszy nad MgS04 i odparo¬ wuje do sucha pad cisnijeniem 14,6 hPa w tern- 05 peraturze 40°C. Pozostalosc przekrystalizowuje sie15 z metanolu z woda, otrzymujac ester etylowy kwai¬ su 2- [4/5i'-fenylo-5/4/^^l-oiksydo-3Hpdry dylo/-im/ida- zoliilo-2]-2-metylopropionoiwego, który jako jedno- wodnian topnieje w temperaturze 82—85°C.Przyklad III. Mieszanine 38,9 g l-fenylo-2- -/Sipirydyiloi^gliolksalu, 44,6 g 2-;2,2-dfwumetyloikar- boeitoksymetylOv/-4,4,6,itrójmietylo-i2,3,5,6-ozterowodo- roHl,3-ok.sazyny, 99,1 g octanu amonowego i 275 ml /lodowatego Ikwajsu oetawiego .utoyimiuje istie. w stai- nlie wrzenia pod chlodnica zwrotna i w-atmosfe¬ rze azotu w ciagu 3 godzin, po czyni chlodzi i mieszajac wlewa do mieszaniny 900 g lodu i 550 ml stezonego roztworu wodnego amoniaku.Otrzymana zawiesine ekstrahuje sie 2 porcjami po 700 ml octanu etylowego, plucze wyciag 500 ml wody, suszy nad MgS04 i odparowuje do sucha w temiperaiturze 40°C pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru, otrzymujac ester etylowy kwasu 2-[4/5/-fenylo-5^ /4/-/3^fcydyloMjmidiai^ go o temperaturze topnienia 134^136°C.W analogiczny sposób: z l-fenylo-2-t/3-pirydylo7uglioksallu* i 2-/2-metylo- karboetok;symetylo/-4J4}6-tirójmetylo-2,3,5,6-cziteiro- wodoro-l,3-oksaizyny wytwarza sie pólwodzian e- stru etylowego kwasu ^-^/^-fenylo-Si^/SHpirydy- lo/-imidazolilo^2]-propionowego, z l-fenylo-2-/3-pirydylo^-iglioks!alu i 2-,lkairboeto- ksym!etylo,/-4,4,6^trójimetyilc)H2,3,5,6-.ozterowodoro-ilJ3- -oksazyny wytwarza sie ester Stylowy kwasu 2- -![4/5/-feanyfl(o^5/41/-/a^pdir ydyi 'wiejgol z l-;fenylo-2-/3ipirydylo,/-igliokisailu i 2-^2-alllilokair- boetoksymetylo,-4,4,6-trójmetylo-2,3,5,6-czterowo- doro-l,3-oksazyny wytwarza sie tster etylowy kwa¬ su 2-[4/5/-fenylo-5/4(/-l/3-pirydyloMmidazoli'lo-2]-al- lilooctowego, który po przekryistalizowaniu z octa¬ nu etylu z eterem topnieje w temperaturze 100— 108°C, z l-fenylo-2-/3-pirydyla'-glioksailu i 1-karboetoksy- -l-i/-4,4,6-trójmetylo-2,3,5,6-C2Jterowodoro-l,3-oksa- zynylo-2./-eyklopentanu wytwarza sie l-[4/5/-feny- lo-5/4/-/3-p:rydylov'-nim'idaizolilo-2]-l-karboetoksycy- klopentan o temperaturze topnienia 115—117°C, z Wp^imetoikisyfenyl^ i 2- -/E,2-dwumetyloikarboeitokisymeltylo/-4-4-6-itrójmeity- lo-2,3,5,6-ezterowodoro-l,3-olksazyny wytwarza sie ester etylowy kwaisu 2h[4/5/-/-p-metoksyfenylo/- -5/4/-,/3-pjirydylo./-!im:idai^olilo-2]-2-metylopropiono- iwiagiok Iktary po Ikrystialliizaiojii iz dtenu topimieje w temperaturze 125^128°C, z l/'-m-imeitoksyfenyloc2-y3-pirydylo/-glioksalu i 1- -u^,2-d|wun^etylc)kiarboetoksyime(tylo/-4,4,6-trójmety- lo^2,3,5,6-ozterowodoro^l,3-oksazyny wytwarza sie eter etylowy kwasu 2-[4/5/-,/-metolksyfenyloi'-5/l4/-/3- ipirydylo/-imidazoliJo-2]-2-metylopropinowego, Mo¬ ry po krystalizacji z octanu etylu z eterem top¬ nieje w temperaturze 135—137°C, z l-/3,4ndwume1;oksyfenylo/^2-/3-(p:irydylo/-glroksalu i 2^,2-dwumeltylokarboetokisy!metylo/-4,4,6-trójme- tylo-3,5,6-ezterowodoro-il,3-oiksazyny wytwainza sie ester etylowy kwasu 2-[4/5/V3,4-diwumetoksyfeny- lo^-5/4/-/3^kydylo/-!imlidaizol:^^ nowego, który po krystalizacji z octanu etylu z eterem topnieje w temperaturze 144—146°C, 5 822 16 z l-/p-chlorofenylo'-2V3-pirydylo/-glioksalu i 2- rfl2-,2-dwumetylokanboie(tokisymetylioi/-4,4,6-trójmety- lo-2,3,5,6-czterowodoro-l,3-Oksazyny wytwarza sie ester etylowy kwaisu 2-[4/5/-/pHchloro 5 -yi3-pirydylo/-imiidaizoli:lo-2]-2-metylopropionowego^ który po krystalizacja z chlorku metylenu z hek¬ sanem tcpnlieje w temperaturze 161—163°.C i' z l-fenylo-2-/4,,p.irydylo/-gilioksailu i 2-t/2,2-dwume- tylokarboiatoikisymetylo/-4,4,6-,trójmetylo-2,3,5,6- 10 nozterowoidoiro-l,3-oiksazyny wytwarza sie ester e- tylowy kwasu 2-[4/5/-fenylo-5/i4iV4-pirydylo/-imi- dazolilo^2]-2-metylopropicnowego, który po .kry¬ stalizacji z octanu etylu z eterem topnieje w tem¬ peraturze 210^212°C. 15 Przyklad IV. Mieszanine 7,14 g bromowodor- ku ketonu a-br'onio-/3-pirydylOi/-benzylowego i 19,5 g soli amnonowej estru monoetylowego kwa^ su metylomalonowego w 30 ml bezwodnego: dwu- imetyloformamidu utanzymuje sie mieszajac w atmo- 20 sferze azotu w temperaturze 100°C w ciagu 5 go¬ dzin, po czym chlodzi i odparowuje do sucha w temperaturze kapieli 70°C pod cisnieniem 14,6 hPa. Pozostalosc traktuje Sie 300 ml octanu etylu i 200 ml wody, dodaje stezonego roztworu wod- 25 nego amoniaku az do uzsykania wartosci pH 8^-9, oddziela faze organiczna, plucze ja 2 porcjami po 50 ml wody, suszy nad MgiSC4 i odparowuje pod cisnieniem 14,6 hPa do sucha. Pozostalosc chro¬ matografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego. 30 Frakcje 1—8 otrzymuje po eluowaniu kazdej z nich 600 ml chloroformu odrzuca sie, ai. frakcje 9—16,. otrzymane po eluowaniu kazdej z nich chlo¬ roformem z metanolem (99^1) laczy sie i odparo¬ wuje do sucha pod cisnieniem 14,6 hPai, otrzy- 35 mujac ester etylowy kwasu 2-[4/5/-£enylo-5,/4f/-Lf13- -pirydylo/^imidazolilo-2]-proipiionowego o konsysten¬ cji oleistej i barwie zóltej.W analogiczny sposób: z flcelbotnu a^boX)mo-t/l-okisyd)o-3-pirydylio/-benzylo- 40 wego i soli lamttnlowiej irmonoestru etylowego kwai¬ su 2-etylo-2-metylomalonowiego wytwarza sie e- ster etylowy kwasu 2-[4/5/-fienylo-5o'4/-/il-oksydo-3- -parydylo/-iimidaizolLlo-2]-;2-metylomaslowego i z ketonu a-ibronio-,/3-pirydylo/-benzylowego i soli 45 amonowej monoestru etylowego kwasu dwumety- lomalonowiegiO' ^wytwarza sie ester etylowy kwasu 2-i[4W-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-'imidazoililo-2]-2-me- tyloproplionowego.Produkt wyjsciowy wytwarza sie w ten sposób, so ze rpztwór 4^,5 g iketauu beinEyilo-3Hpirytfylowego w 400 ml chlorku etylu ogrzewa sie do ' tempera¬ tury 50°C i wkrapla roztwór 36,2 g bromu w 30 ml chlorku etylenu, po czym otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze 50°C w ciagu 15 go- 35 dzin, nastepnie chlodzi i przesacza. Oddzielony krystaliczny produkt przemywa sie 3 porcjami po 30 ml chlorku etylenu i suszy w temperaturze 50°C pod dsnieniem 13 hPa, otrzymujac bromo- wodorek ketonu cHbromioibenzylo-3-pirydylowego W o temperaturze topnienia 218—2il9,5°C.Przyklad V. 46,0 g -N-{4-metoksy-.a-/p-mieto- ksytfeniyfloMenacylo]-amidu estnu imanoetylowego kwasu mailonowego i 70,1 g octanu amonowego w 400 ml lodowatego kwasu octowego utrzymuje sie 65 w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu135 822 17 18 2 godzin, po czym otrzymany roztwór wlewa sie ido 800 mul stezonego Dtozitwttriu amonJilaikiu ii 900 g lodu i ekstrahuje octanem etylu. Wyciag plucze sde nasyconym roztworem chlorku sodowego az do uzyskania odczynu obojetnego, suszy nad MgSC4 i odparowuje w temperaturze 40°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza, sde w 500 ml mieszaniny eteru z octanem, etylu (9:1) i prze¬ sacza przezw warstwe zelu krzemlionkowego. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C i pozostalosc krystalizuje z octanu etylu z eterem, otrzymujac eter etylowy kwasu Z- [4,5-biiSH/lp-meitoksyfenyla'nimidazolilo-2]- -octowego o temperaturze topnienia 131—132°C.W analogiczny sposób: iz N-[4-metoksy^-^p-metoksyfenylo./-fenacylo]-ami- du elstnui imonoetyllowego Ikwaiau dwuimetytanalo- jnowego wytwarza sile ester etylowy kwasu 2-[4,5- -ibis-/p-metokisyfenyloi'-imida!zoililo-2 ]-2-metylopro- pionowego o temperaturze topnieniai 128—129°C, i z N-[a-i/3-piirydylokarbonylo/-(benzylo]-amidu estru monoeitylowegb kwasu dwumetylomalonowego wy¬ twarza sie ester etylowy kwasu 2-i[4./5i/^fenylo-5,/4/- -yi3Hpirydylo/4miidazoliilo^2 ]-2-metyIoproplionowego, który po krystalizacji z eteru topnieje w tempe¬ raturze 134-h136°C.Substrat wytwarza sie w ten sposób, ze do za¬ wiesiny 17,8 g chlorowodorku 2-amino-4'-metoksy- -2-/p-metoksyfenyloi/-acetofenonu w 150 ml bez¬ wodnego benzenu dodaje sie mieszajac 18 ml trój- etyloatmotny i inastepnie, chlodzac lodem wkrapda sie w ciagu 15 minut 9,6 g chlorku monoesitru ety¬ lowego kwasu malonowego tak, aby temperatura mieszaniny nie wzrosla powyzej 20°C. Po uplywie 10 minut dodaje sie jeszcze 9 ml trójetyloaminy, miesza zawiesine w temperaturze 20—25°C w cia¬ gu 16 godzin, a nastepnie rozciencza woda i octa¬ nem etylu. Organiczna faze plucze sie 2 n roz¬ tworem weglanu sodowego, nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodowego i woda, suszy nad MgS04 i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 40°C. Pozostalosc przekry- staliizowuje sie z octanu etylu z eterem, otrzymu¬ jac N- [4-metoksy-«-i1p-mietolksyfenylo'ufenacylo]-a- imlid inraiflletyliowego estru 'kwasu maHomiowego o temperaturze topnienia 96^97°C.W analogiczny sposób: z chlorowodorku 2-iamino-4'-metoksy-2-/|p-metoksy- fenyloZ-acetoffienonu i chlorku monoestru etylowe¬ go kwasu dwumetylomalenowego wytwarza sie N- -{4-metoksy-.«-/|p-metokisyfenylo^-fenacylo]-amid kwasu dwumetylomalonowego i z chlorku monoestru etylowego- kwasu dwumety¬ lomalonowego i ketonu a-aminofoenzylo-3-pirydylo- wego' wytwarza sie N-[a-^ipirydylokarbonylo/- -benzyslo]-amid estru monoetylowego kwasu dwu- .mletyiloimallianiowieigo.Keton a-aminobenzylowo-3-pirydylowy wytwa¬ rza sie w ten sposób, ze 10,8 g ketonu benzylowo-; -3ripdrydylowiego, 40 ml pirydyny i roztwór 8 g chliorawodictffeju; "hyidiix)(kisiyiloainTliiny w 16 nil ptiiryidyny miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 100°C, po czym wylewa do wody z lodem, mie¬ sza w ciagu 15 minut, odsacza krystaliczny pro¬ dukt, przemywa go woda i suszy pod silnie obni¬ zonym cisnieniem. Otrzymuje sie oksym ketonu Jbenzylo^3-piir5^y(lKDwegio o temperaturze topnienia 122—426°C. 8,5 g otrzymanego oksymu rozpuszcza sie w 20 5 ml pirydyny, chlodzi do temperatury —10°C, wkra- pla w ciagu 5 minut, roztwór 7,7 g chlorku p-to- luenoisulfonowego w 15 ml pirydyny i przecho¬ wuje mieszanine w szaifie chlodniczej w ciagu 24 godzin, po czym wlewa do wody. z lodem. Po krót- io kim miieszaniu i pocieraniu scian naczynia wytrar cony • produkt oleisty krystalizuje. Produkt ten odsacza sie, przemywa woda pod silnie obnizo¬ nym cisnieniem, otrzymujac ester oksymu ketonu benzylo-3-pirydylowego z kwasem p-toluenosul- !5 fonowyim. Ester ten bez oczyszczania poddaje sie dalszej reakcji, a mianowicie 11,6 g tego surowego produktu miesza sie z 90 ml bezwodnego etano¬ lu i do otrzymanej zawiesiny wikrapla sie w tem¬ peraturze 0°C, mneiszajac, roztwór 3,7 g III-rzed. 20 butanolanu potasowego w 30 ml bezwodnego eta¬ nolu, po czym mieszai sie w temperaturze 0°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie przesacza. Przesacz zawierajacy zadany keton «-aminobenzylo^3-piry- dylowy stosuje sie niezwlocznie do da1szego procesu. 25 Przyklad VI. Do roztworu 3,32 g estru ety¬ lowego kwasu 2-[4/5t^fenylo-5W-i/3-pdrydylo/-imi- daizoliloi-2]-2-metylopropionowego w 20 ml metano¬ lu dodaje sie 40 ml 0,5 n NaOH, miesza w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 4 godzin i odparo- -30 wuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 40°C. Pozostalosc traktuje sie 50 ml chlorku metylenu i odsacza krystaliczny produkt o barwie zóltej, otrzymujac sól sodowa kwasu 2-[4/5/-feny- lo^5/^/3-pirydyflo/-ami^ 35 nowego., której wodzian topnieje w temperaturze 273-^27€°C.W analogiczny sposób, z estru etylowego kwasu 2-[4,5^bisnlp-meitoksy^nylo'Himidazolilo-2]-ocitowe- go, wytwarza sie sól sodowa kwasu 2-[4,5-bis/p- - 40 -m^etoksyfenylO//Jim.iidazolilo^2]-octowego, . której jednowodzian topnieje w temperaturze 187—190°C.Przyklad VII. Do roztworu. 0,9 g estru ety¬ lowego kwasu 2-[4/5i'-fenylo-'5vi4/-/,l-óktydo^3-piry- dyloMmidazolilo^2]-2-mietylopropl:onowego w 10 ml 45 metanolu dodaje sie mieszajac 3,0 ml 1 n NaOH, miesza roztwór w ciagu 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje sie metanol w temperaturze 40°C pod cisnieniem 14,6 JiPa. Pozo¬ stalosc traktuje sie 20 ml wody i roztwór o bar- 50 wie zóltej ekstrahuje 20 ml chloroformu, oddziela faze wodnaj, islkiwaisza jia w iteimperlaltunrzie 0°C 2 ri kwasem solnym i klarowny roztwór ekstrahuje 10 ml chloroformu. Nastepnie faze wodna odpa¬ rowuje sie do sucha w temperaturze 40°C pod cis- 55 niieniem 14,6 hPa i krystaliczna pozostalosc o bar¬ wie bialej suszy w temperaturze pokojowej pod .cisnieniem 13 Pa w ciagu 20 godzin, otrzymujac . kwas 2-[4,5/-fenylo-51/l4t'-./ll-oksydo-3-p:rydylo/-imi- dazolilo-2]-2-metylopropionowy o temperaturze to- 60 pnienia 178^180°C.Przyklad VIII. Do roztworu 5,9 g estru ety¬ lowego kwasu 2-[4/5i'-fenylo-5(W-/'3npirydyW zodiloH2]-2-or^yJ|orj(riopiio^ w 120 ml cnlorkai metylenu dodaje sie w temperaturze 0—5°C 3,5 g- 65 kwasu m-ehloronadbenzoesowego, miesza w po-19 135 822 20 kojowej temperaitiuirze w ciagu 24 godzin, ipo czyim otrzymany roiztwór o barwie zóltej plucze sie 2 porcjami po 20 ml 2 n rztworu wodórcweglanij potasowego i 30 ml wody, suszy nad MgS04 i w temperaturze 40°C odparowuje pcd zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza' sie w malej ilo¬ sci metanolu i przez dodanie wody powoduje kry¬ stalizacje estru etylowego kwasu 2-[4/5/-fenylo- 5/^/-/ll-olk'sydo-3-(piryidylo/-iim,Jdaizoliilo-2]-2-metylO'- propionowego, który jako jednowodzian topnieje w temperaturze 82—85°C'.W analogiczny sposób wytwarza sie ester mety¬ lowy kwasu 2-[4/5/-fenylo-5/V-^l-oksydo-3-pirydy- lo/-imidazolilo-2]-2-mieityloprqpionowego, który po krystalizacji z metanolu z woda, jaiko jednowo¬ dzian topnieje w temperaitunze 96—98°C.Równiiez w analogiczny siposóib: Z estru etylowego kwasu 2-[4»l5/-fenylo-5/4/-./4-pi- rydylo/-inlidazolilo-2]-2-metylopropionowego wy¬ twarza sie ester etylowy kwasu 2-[4/5i/-feinylo-5/4i/'- /l-oksydo-4-pirydylo/Himidazolilo^2] -2-metylopro- - ' pionowego, który po krystalizacji z octanu etylu topnieje w temperaturze 164—1660C, z estru etylowego kwasu 2-[4/5/-fenylo-5/4/-/3-pi- rydylo/-taidazolilo-2]^propionowego wytwarza sie ester etylowy kwasu 2-[4./l5/-fenylo^5,/4/n/l-oksydo- -3-pirydyloi/-imida,zol|ilo-2]^propionowego, którego pólwodzian ma konsystencje oleista, z l-[4L"5/-fenylo-5/4/-/6-pairydylo/-imidaizolilo-2]-l- -karboetolksycyklopentanu wytwarza sie l-[4/5/-fe- nylo-5r/4/nU-oiksydo-3-pirydylo^imidazol|iloi-2]-l-kar- boetoksycyklopentan o konsystencji oleistej i z estru etylowego kwasu 2-[4/5/^1p-chlorofenylo/- -5/4/-/3-piirydyloMmlidaizolilo-2]-2-metylopropiono- wego wytwarza sie ester etylowy kwasu. 2-[4,'5/''-/p- -chlorofenylol/-5/4/-/l-olkisydo-3ip(irydylOi/Jimidazoli- lo-2]-2-metylopropionowego, który po krystalizacji z chlorku metylenu z eteirem naftowym topnieje w temperaturze 137—140°C.Przyklad IX. Do roztworu 1,3 g estru ety¬ lowego kwasu 2-[4/t5^/|p-metoksyfienylOv'-5Al/-/3-pi- rydylo-iimidazolilo-2]-2-metyloproplionowego w 50ml chlorku metylenu, ochlodzonego do temperatury —70°C, wikrapla sie mieszajac w atmosferze azo¬ tu w ciagu 3 minut 4,7 g trójibromku boru w 20 ml chlorku metylenu, po czym miesza sie w tem¬ peraturze —70°C w ciagu 30 minut, a nastepnie usuwa sie kapiel chlodzaca i miesza az do chwili, gdy mieszanina ogrzeje sie do temperaturize 25°C.Wówczas otrzymana zawiesine o bairwie bialej wle¬ wa sie do 50 ml wody z lodem, miesza*, oddziela faze wodna, ekstrahuje ja 2 porcjami po' 20 ml chlorku metylenu i alkalizuje 2 n roztworem we¬ glanu potasowego do wartosci pH 8. Wydzielone kryszltaly ekstrahuje sie 2 porcjami po 30 ml oc¬ tanu etylu, polaczone wyciagi suszy sie nad MgSO^ i odparowuje pod zmniejszonym disnieniem do su¬ cha). Pozostalosc przekrystaliizowuje sie z octanem etylu z eterem, otrzymujac ester* etylowy kwasu 2-[4//,5i/-/p-hydroiksyfenyla-5/i4/-/3-pirydylo,/-imidazo- lilo-2]-metylopropionowego o temperaturze topnie¬ nia J86^1j87°C.Przyklad X. Do 100 ml bezwodnego meta¬ nolu nasyconego gazowym chlorowodorem dodaje sie 5,0 g kwasu 2-[4,5-bis-./1p-imetoksyfenylo/-imida- zol:10'-2]-ipropioncwego i mieszanine utrzymuje sie. w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin, po czym chlodzi i odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnienieni. Pozostalosc 5 traktuje sie 10 ml wody, alkailizuje stezonym wor dorotlenkiem amonu i ekstrahuje 2 porcjami po 40 ml octanu etylu. Polaczone wyciagi plucze sie w temperaturze 5°C 20 ml 2 n roztworu wodoro¬ weglanu potasowego i 20 ml wody, suszy nad !0 MgS04 i odparowuje do sucha; pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru dwuetylowego z eterem naftowym, otrzymu¬ jac ester metylowy kwasu 2-[4,5-!bis-/p-metoksy- fenylei, '-irh:dazolllo-2]-propianowego. 16 Przyklad XI. Do roztworu 3,52 g soli po¬ tasowej kwasu 2- [4,5-b;s-,1p-metcksyfeny1oi'-imida- zolilo-2]-propiionowiego w 30 ml bezwodnego dwu- metylofoirimamijdiu 'dodaje sile miieaziajac w itempe- naturze 80°C 3,0 g siarczanu dwuetylowego, po 20 czyni miesza w temperaturze 80°C w ciagu 15 mi¬ nut, nastepnie chlodzi i wlewa* do wody z lodem.Wydzielony produkt oleisty rozpuszcza sie w oc¬ tanie etylu, plucze dwukrotnie 2 n roztworem wo¬ doroweglanu potasowego, suszy nad MgS04 i od- 25 parowuje pcd zmniejszonym cisnieniem du su¬ cha. Pozcstcilosc przeikrystalizowuje sie z eteru z eterem naftowym,* otrzymujac ester etylowy kwasu 2-[4,5-bis-/1p-metciksyfenylo/-im!:dazolilo-2]-propio- nowego. 30 w analogiczny sposólb wytwarza sie ester me¬ tylowy kwasu 2-[4,'5/-fenylo-5,"4/-/i3-pirydylo/-1:mi!da- zolilo-2]-2-imetyloprcipioincwegO', który po przekry- stalizcwaniu z eteru topnieje w temperaturze 158— 162°C. 35 Przyklad XII. Do zawiesiny 3,5 g jednowo- dzianu soli sodowej kwasu 2-[4/i5/-fenylo-5/4/-/3- ^pirydylo/-imidazblilo-2]-2-metyloprQpionowego w 50 ml bezwodnego dwumetyloformeimLdu wkrapla sie w atmosferze azotu, mieszajac w ternperaitu- 40 rze pokojowej, 2,5 g jodku piwaloiloksymetylowe¬ go, po' czym miesza sie w pokojowej temperaturze w ciagu 15 godzin i nastepnie odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem 14,6 hPa. Po¬ zostalosc wytrzasa sie z 20 ml wody i 50 ml octa- 45 nu etylu, oddziela faze organiczna, suszy ja nad MgS04 i odparowuje do • sucha pod cisnieniem 14,6 hPa. Pozostalosc chromatografuje sie na 300 g zelu krzemionokwego i frakcje 1—-15 po 300 ml, otrzymane przy eluowaniu chloroformem z octanu 50 etylu (95:5) odrzuca sie, a frakcje 16—20 po 300 ml uzyskane przy eluowaniu chloroformem z octanem etylu (80:20) laczy, sie i odparowuje do sucha pod cisnieniem 14,6 hPa. Pczosta/losc krystalizuje sie z eteru z eterem naftowym, otrzymujac ester me- 55 tylowy kwasu 2-[4/,5i'-fenylo-5/4/-/3-pirydylo/-dmi- da!zolllo-2]-2-metyloprionowego, topniejacy w tem¬ peraturze 143—145°C.Przyklad XIII. Roztwór 5,0 g amidu kwa¬ su 2-[4,5-bis-v!p-metoksyfenyloi/-imidazolilO'-2]-pro- 60 pionowego i 5,0 g wodorotlenku potasowego w 100 ml n-butanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin, po czym chlodzi i odparowuje do sucha pod cisnieniem 13 Pa w temperaturze 50°C. Pozostalosc rozpusz- 65 cza< sie w 200 ml wody, przesacza, przesacz za-21 kwasza - stezonym .kwasem solnym i odsacza kry¬ staliczny kwas 2-[4,5-bis-/p-metoksyfenylo/^iimida- zolilo-2]-propionowy.W analogiczny sposób z amidu kwasu 2-{4,5-bis- -/;p-metoksyfenylo/-imidazolilo-2]-oictowegO' wytwa¬ rza" sie kwas 2-[4,?-b:s-v1p-nietokisyfenylo/-imidfazo- lilo-2]-ootowy.Sulbsitrat wytwairzar sie w ten sposób, ze do roztworu 10 g estru etylowego kwasu 2-[l-benzy- lo-4y5-bis-/p-metoksyf'einylo/^kniiidazolilo-2]ipropio- nowego w 150 ml cieklego amoniaku dodaje sie porcjami sód az do uzyskania trwalego niebieskie¬ go zabarwienia roztworu, po czym miesza sie daf- lej w ciagu 45 minut i nadmiar aimidku sodowego rozklada przez dodanie chlorku amonowego. Na¬ stepnie usuwa sie kapiel chlodzaca, odparowuje amoniak, do stalej pozostalosci dodaije 100 ml wo¬ dy z lodem i odsacza krystaliczny amid kwasu 2- -[4,5-bis-Jp-metctayfenylo/-^^ nowego.Inny sposób polega na tym, ze 11,1 g estru ety¬ lowego kwasu 2-L4,5-bis-.y1p-metoksyfenylo7-oksazo- lilo-2]-oictawego i 97,0 g cieklego amoniaku oraz 64 g formamidu utrzymuje sie. w autoklawie w * temperaturze 200°C w ciagu 5 godzin (cisnienie wynosi 19 MPa); po czym chlodzi i wlewa mie¬ szanine do 300 _ml wody, oleisty produkt ekstra¬ huje sie 150 ml octanu etylu, wyciag plucze 30 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i woda,, suszy nad MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac amid kwasu 2-[4,5-bds-/!p- -metcksyfenylo/-ianiidazolilo-2] -octowego. Produkt prziekrysitalizowuje sie w metanolu.Przyklad XIV. Mieszanine 2,7 g 4,4'-dwume- toksystylbenodrwuaminy i 1,2 g monoamidu alde- hydokwasu dwumetylomalonowego w 50 ml ni¬ trobenzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut, po czym chlodzi i odparowuje do sucha pod cisnieniem 13 Pa w temperaturze 60°C. Pozostalosc stanowiaca 2-<[4,5-bis-,/p-metoiksyfenylOi/Jimidazoliilo-2]-2-mety- lopropioinamid krystalizuje vsie z etanolu z woda.P r z y k l a d XV. Analogicznie jak w przykla¬ dach I—V i XIV wytwarza sie nastepujace zwiazki: 1-{4/15/-fenylo-5/4/-/3-pirydylo-iiimiidazolilo-2] -1-kar- boetoksycylklapentan o temperaturze topnienia 115—dl7°C, . 2-{4/*5,/-,lFHmetoksyfehylo/-5/H/-/3-piry- dylO'/Himiidazolilo-2]-2-metyloipropianian etylowy o temperaturze topnienia 126^118PC, 2- [4/5/-fenylo- -5/4/-/l-oiksydo-3ipirydyilo/-imLdazplilo-2]-2-imetylo- protpioniian etylowy o temperaturze topnienia 82— 85°C, pólwodzian 2-f4/5/-fenylo-5/4/-/3-pLrydylo/- -imidazolilo-2]-propionianu etylowego w postaci oleju, 2^[4/5;/-fenylo-5/4/,-/3ipijrydylo/-imidazolilo-2]- -octan etylowy w postaci oleju, 2-{4/5yLfenylo- -5j'4/-/3Hpirydylo;1-::mi:dazolilo^2]-2-aIlilooctan etylo¬ wy o temperaturze topnieniai 106—108°C, 2-[4/5A- -to-metoksyfenylo/-5/4/-/3-pdrydylo./1-imidazolilo-2]- -2-metylópropionian etylowy o temperaturze top¬ nienia 135^137°C, 2- [4/5y'-;3,4-dwumetoksyfenylo/- -5/4/-/3-pirydylo/-imidazolilo-2]-2-metylc)proplioniian etylowy ox temperaturze . topnienia 144—146°C, 2- -^;15/-,lp-idhlorofenyloy^5y4/V3^irydylo/-|imidazolilo- -2]-2-metylopropionian etylowy o temperaiturze top- 15 822 22 iJtenia 161—163°C, 2-[4/5/-fenylo-5/4/-/4-pfcydylo/- -!imiidaEolilo-2]Hm'etylopropionian etylowy o tempe¬ raturze topnienia 210—212°C, 2-[4/5/-fenylo-5/4/-/3- -pirydylo/-imiidazolilo-2]^propionian etylowy w po- 5 staci oleju, 2-[4/5;/-fienylo-5/4/-/l-oksydo-3-pirydylo/- -imidiazoliilo-2]-2-mjetylomaslan etylowy w postaci oleju, 2-[4,5-,b:sVp-metok)syfenylo/-iimidazolilo-2]-oc-' . tan etylowy o temperaturze topnienia 131—132°C, 2- [4,5-ibis-,lp-metokisyfenylOv/Limidiazolilo-2]-2-met o^ 10 propionian etylowy o tenTperaiturze topnienia 128—132°C, wodzian 2-[4/5/-fenylo-5v"4;/-/3-pirydylo/- -limiidazolilo-2]-2-metyloprcipiioniaaiu sodowego o temperaiturze topnienia /skrót tt,/ 273—276°C, jed- nowodzian 2- [4,5-bis-v1p-metoksyfenyloZ-imidazolilo- 15 -2]-oictanu sodowego o tt. 187—il90°C, kwas 2-[4/5/- -fenylo-5,'4/-y11-oiksydio-3-ipirydylo/imidazolilot-2]-2- -metylopropionowy o tt. 178—180°C, jednowodzian 2-,[4/5/-fenylo-5/14/HU-okisydo-3-p1!rydylo/-imidazolilo- -2]-2-metylopropionianu metylowego %o tt. 96—98°C, 20 2-i[4,/5/-fenylo-5/4/n/il-clkisydo-4-pirydylo/-imidazolilo- -2]-2-metylopropdonian etylowy o tt. 164—f66°C, pólwodzian 2-[4V5/-fenylo-5/i4/Vl-oksydo-3-pirydy- lo/-i:mida!zoliilo-2]-propionianu etylowego w postaci oleju, l-[t'4,/l5/-fenylo5/4/-/l-cksydo-3-pirydylo/imida- 25 zolilo-2]-l-ikariboeitoksycyklopentanu w postaci ole- jui, '2-i[4^5i/H/ip-c,hlc€^enjyW lo/-imidalzialii!l!a-z]-2-^ etyiLowy o, tt. 137—140°C, 2-1[4t'5/-.;1pHhydrokisyfenylo1/-5/4/-/3-piry- idyló/-limiidaizolilo-2]-2-metylcpfopionian etylowy o 30 tt. 186—187°C, 2-![4,5-bisVp-metolksyfenylo/-imida- zóMo-2]-pa^pioniian meityfliowy,, 2-([4i/'5/-fieinjyaoJ5/4/~/3- -pirydylo/-imidazoliloi-2]-2-metylopropionian metylo¬ wy o tt. 158—162°C, 2-[4;V-fenylo-5r4/-./13-pirydylo/- -imidazollilo-2]-2-imetylopropionian piwalo.iIoksyme- 35 tylowy o tt. 143—il45°C, 2-if4,5-fois-v1p-metóksyfeny- " lo/-imidazolilo-2]-octowy kwas o danych z podczer¬ wieni ;KEr,/: 3500 /br/, 1760 om-1, amid kwaisu 2-[4,5-biis-yip-mjetoikisyfenylo/-iiniiidazolilo-2]-oictowego o danych z podczerwieni /KBr/: 1670 cm-1, kwas 40 2-[^5/^fenylo-5/4/-^3-(riirydylo/-iimidazolilo-2]-octowy w postaci oleju o danych z podczerwieni JKBrJ: 3500, 1740 cm-1, amid kwaisu 2-[4,5-bis-yip-metoksy- fenylo:/-imidazol!ilo-2]-2-(metylapro(pionowego o da¬ nych z podczerwieni /KBr,/: 1670 cm-1,. 2-[4f/5/-fe- 45 nylo-57l4/-i/3-pirydylo/-oksiazolilo-2]-octan etylowy w postaci "oleju /bezpostaciowa pianai/, 2-[4/5/-7'2Ltie- nylo/-5-/WH/3^irydylo/-.iimiidazolilo-2]-2-metylopro- pfonian etylowy o tt. 134—135°C.Podana nizej tablica przedstawia dane analizy 50 elementarnej dla wystepujacych w postaci olejów, otrzymanych konkretnych zwiazków, nie scharak¬ teryzowanych przez temperature topnienia lub - wrzenia. 55 Tablica Analiza' elementarna, w której /aj/ oznacza wartosc obliczona, zas /b/1 oznacza wartosc znaleziona Nazwa zwiazku Analiza elementarna 2-/4/5/-fenylO-5/4iV3- ai' C 71,01 H 5,96 N 13,08 -pirydyloL-imidazoli- b/ C 71,13 H 5,84 N 13,05 lo-2]-propionian 65 etylowy135 822 23 24 cjcL tablicy 1 2-'4/5l'-fenylo-5/4iW3- '. -pirydylci -imidazoli- lo-2]-oetan etylowy -oksydo-3-pirydylo./- -imidazolilo-2] -2-me- tylomaslam etylowy a1 C 70,34 H 5,58 N 13,67 b,' C 70,0 H 5,8 N 13,8 at' C 68,37 H 5,98 N 11,96 b/ C 68,19 H 5,88 N 11,83 l-it^y-fenylo-sr^l- -cikisyidiO-3-pirydylci.- -ijmidatzolilo-2]-1-ksr- boetoksy-cyklopentan a' C 69,19 H 6,68 N 11,0 b/ C 68,9 H 6,4 N 10,5 2-{4,5-b:is-,/lp-meto- ksy f-enyla'-taidaz o- '1ilo-2]-propioinian metylowy a/ C 63,83 H 6,05 N 7,65 W C 69,01 H 6,22 N 7,65 kwas 2-[4,5-bis-,/ip- -metoksyfenyloy^iimi- dazoliIo-2]-octowy a/ C 67,44 H 5,36 N 8,23 bi' C 67,37 H 5.41 N 8,07 2- [4,5-bis-i|p-msto- ksyfenyloiMmidazo- lilo-2]-acetamid a/ C 67,65 H 5,64 N 12,46 b/ C 67,39 H 5,58 N 12 41 2-{4,5^bisHlp-mBto- ksyfenyloMniiiidazo-. lilo-2]-2-metylo-pro- pionamid a1 C 68,37 H 5,98 N 11,96 b/ C 68,26 H 5,87 N 11,76 Zastrzezenia patentowe xl. Sposób wytwarzania nowych, trójpodstawio- nych pochodnych imidaizolu o wzorze 1, w któ¬ rym Rj i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja rod¬ nik fenylo i/lub rodnik fenylowy podstawiony ato¬ mem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa ii'luib grupa hydroksylowa, al¬ bo w którym jeden z symboli Rj i R2 oznacza grupe pirydylowa lub l-oksydopirydylowa, a dru¬ gi z symboli Rj i R2 oznacza grupe tienylowa lub Eitadaidlk fenyiliowy ewentiuiaOinie podstawiony aitomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i/lufo grupa hydroksylowa, zas w kaz¬ dym z itych przypadków A oznacza nizszy rodnik alikilenowy, nizszy rodnik alikilidenówy,, nizszy rod¬ nik alfcenylidenowy. lub rodnik cykloalkilidanowy, i R3 oznacza grupe karboksylowa, nizsza grupe alko¬ ksykarbonylowa lub nizsza grupe aikanoiloksyalko- kisykanbonylowa, • oraz ich isoli, pod warunkiem, ze, gdy A oznacza rodnik metylenowy lub etylidenowy, a R3 oznacza grupe etoksykarbonyIowa, to Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie z wyjatkiem przypad¬ ku, w 'którym oba symbole Ri i R2r równoczesnie oznaczaja rodniki fenylowe lub pod warunkiem, ze, gdy A oznacza rodriik etylidenowy, ai R3 oz¬ nacza grupe karboksylowa, to Rj i R2 maja wy¬ zej podant znaczenie z wyjatkiem przypadku wx którym oba symbile Ri i R2 równoczesnie ozna¬ czaja rodniki fenylowe, p-chlorofenylowe lub p- -ime^toyfenyilioweij znamienny tym, ze ze zwiazku - •o wzorze 2, w którym jeden z symboli Yj i Y$ oznacza grupe hydroksylowa, a drugi z symboli Yi i Yg oraz symbol Y2 oznaczaja atomy wodoru, zas Y3 razem z Y4 i Y5 tworza ugrupowanie =N-, 25 lub w którym Yj razem z Y6 tworzy wiazanie, Y2 oznacza atom wodoru, Y3 oznacza grupe hy¬ droksylowa, a Y4 razem z Y5 tworza grupe -NH-, albo z tautomeiru lub soli tego zwiazku, odszcze- 5 pia sie wode której czasteczke tworza podstawniki Yi—Yq lub Y2—Y3 ewentualnie w warunkach o- grizewania i/lub w obecnosci srodka katalityczne¬ go, równoczesnie wprowadzajac dodatkowe wiaza*- riie, po czym zwiazek o wzorze 1 otrzymany w 10 postaci wolnej ewentualnie przeprowadza sie w jego sól, albo otrzymana sól ewentualnie prze¬ prowadza sie w wolny zwiazek lub w inna sól tego zwiazku . i/lub otrzymany zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza sie w. inny zwiazek o wzo- 15 rze 1.Z Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srcOak katalityczny stosuje sie* kwas^ 3. Spcisób wedlug zaistrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje s:e zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Ylf Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, Rj i R2 nie^ izalerinie od siebie oznaczaja roidnik fenylowy pod¬ stawiony nizsza grupa alkoksylowa o 1—4 atomach we^la, A oznacza nizszy rodnik alkilenowy o 1—4 atcmach wegla lub nizszy rodnik alkilenowy o 1—7 atomach wegla, a R3 oznacza grupe karbo¬ ksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa o co najwyzej 5 atcmach wegla', albo sól tego zwiaz- 30 4. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jsko substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym isymbole Y1} Y?, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym- 35 beli Ri i R2 oznacza rodnik fenylowy lub rodnik fenylowy podstawiony atomem chlorowca o licz¬ bie atomowej co najwyzej 35, grupa hydroksylo¬ wa lub nizsza grupa ailkcksylowa o .1—4 atomach, wegla, a drugi 1-cksydopirydylowa, A oznacza 40 nizszy rodnik alkilenowy o 1—4 atomach weglai, niiziszy rodnik alkilidenowy o 1—7 atomach weglai, nizszy rodnik alkenylidenowy p co najwyzej 7 atomach wegla lub 5—8 czlonowy nizszy rodnik cykloailkilidenowy, a R3 oznacza grupe karboksy- 45 Iowa, nizsza' grupe alkoksykarbonylowa o co riaij- wyzej 5 atomach wegla lub nizsza grupe alkano- iloiksyalkolksykaribonylowa o co najwyzej 10 ato¬ mach wegla, albo sól tego zwiazku. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 50 tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Y1} Y2, Y3, Y4, Ys i Ye maija znaczenie podane w zaistrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe 1-oksydopiry- 55 dylowa, A oznacza roidnik 2,2-propylidenowy, a R3 oznacza nizsza grupe alkoksykarbonylowa o co najwyzej 5 atomach wegla, albo sól tego zwiaz¬ ku. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny 60 tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Yj, Y2, Y3, Y4, Y5 i Ye maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe 3-pirydylowa, •5. A oiznacza rodnik 2,2-propylidenowy, a R3 ozna^25 cza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tege zwiaz¬ ku. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Yj, Y2, Y3, Y4; Y5 i Y6 maja znaczenie podane .w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a _ drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe 3-pirydylowa, A oznacza rodnik l,l-buten-3-ylidenowy, a R3 oz- nacza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tego zwiazku. , 8. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Yj, Y2, Y3, Y4, Y5 i.Yg maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe 3-piirydylowa, A oznacza rodnik cyklopentylidenowy, ai R3 ozna¬ cza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tego zwiaz- ku.N 9. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako sub&trat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 oznacza- rodnik fenylowy, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe l-oksydo-4-pir rydylowa, A oznacza ijodnik 2,2-propylidenowy, a R3 oznacza grupe etoksykarbonylowa, albo sól te¬ go zwiazku. 10. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze .2, w którym symbole Ylf Y2, Y3, Y4, Y5 i Y$ maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Rj i R2 ciznacza rodnik pnliydroksyfenyIowy, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe 3-pirydylo- wa, A oznacza, rodnlik 2,2-propyMdenowy, a R3 oz¬ nacza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tego zwiazku. 11. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Y1? Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 ma.ja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z sym¬ boli Ri ii R2 oznacza rodiniik p-chlloirofeiniylowy, a diriiF gi z sytmiboli Ri i R2 oznacza grwa, A oznacza rodnik 2,2-propylidenowy, a R3 ozna¬ cza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tego zwiaz¬ ku. 12. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzo¬ rze 2, w którym symbole Ylf Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z symboli Ri i R2 oznacza irodotik femyliowy, a dirugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe l-oksydo-3-piry- dylowa, A- oznacza rodnik 2,2-propylidenowy, a R3 oznacza grupe etoksykarbonylowa, albo sól tego^ zwiazku. 13. Sposób- wytwarzania nowych, trójpodstawio- nych pochodnych imidazolu o wzorze 1, w któ- J5 822 26 rym Rj i R2 niezaleznie od. siebie oznaczaja rod¬ nik fenylowy i/!l'ulb rodmiik femyilowy podsitawiony ai- tomem chlorowca, nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa i/lub grupa hydroksylowa, albo 5 w którym jeden z symboli Rj i R2 oznacza gru¬ pe pirydylowa lub 1-cksydopirydylowa, a drugi z symboli Rj i R2 oznacza grupe tienylowa lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony aitomem chlorowca,' nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa al-- 1( koksylowa i/lub grupa hydroksylowa, zas w kaz¬ dym z tych przypadków A oznacza nizszy rod¬ nik m alkilenowy, nizszy, rodnik alkilidencwy, nizszy rodnik alkenylidemow.y lub rodnik cykloalkilide- nowy, i R3 oznacza grupe karbaimoilowa, oraz ich 15 soli,- pod warunkiem, ze gdy A oznacza rodnik etylidanowy, a R3 oznacza grupe karbamoiSlowa, to Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie z wy¬ jatkiem przypadku, tw którym oba symbole Ri i R2 równoczesnie oznaczaja rodniki fenylowe, p-, 20 -chlorofenylowe lub p-metoksyfenylowe, znamienny , tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym jeden z symboli Yj i Yg oznacza grupe hydroksylowa, a drugi z symboli Yj i Y6 oraz symbol Y2 ozna¬ czaja "atomy wodoru, zas Y3 razem z Y4 i Y5 25 tworza ugrupowanie =N-, lub w którym Yj ra¬ jeni z Yg tworzy wiazanie, Y2 oznacza atom* wo¬ doru, Y3 oznacza grupe hydroksylowa, a Y4 ra¬ zem z Y5 tworza grupe -NH-, albo z tautomeru lub soli tego zwiazku, odszczepia sie wode Yi—Y 30 lub Y2—Y3 ewentualnie w warunkach ogrzewania i/lub w obecnosci srodka katalitycznego, równo¬ czesnie wprowadzajac dodatkowe wiazanie, po czym zwiazek o wzorze .1 otrzymany w postaci wolnej ewentualnie przeprowadza' sie w jego sól, salbo 35 . otozytmana sól ewemtuaflinliie ptlzepirowadza siie w wolny zwiazek lub w inna sól tego zwiazku i/lub otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza- sie w inny zwiazek o wzorze 1. 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, 40 ze jako srodek katalityczny stosuje sie kwas. 15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jiaiko substrat stasuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbole Yh Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z symboli 45 Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi z sym- ; boli Rj i R2 oznacza grupe l-oksydo-3-pirydylo¬ wa, A oznacza rodnik 2,2-propylidenowy, a R3 oznacza grupe karboksylowa, albo sól tego. zwiaz¬ ku. 50 16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym symbole Ylt Y2, Y3, Y4, Y5 i Y6 maja znaczenie podane w zastrz. 1, jeden z symboli Rj i R2 oznacza rodnik fenylowy, a drugi z sym- 55 ibili Ri i R2 oznacza gruj5e 3-pirydylowa, A ozna¬ cza rodnik 2,2-propylidenowy, a R3 oznacza grupe piwaloilolksymetoksyikarbonylowa, albo sól. tego zwiazku.135 822 ^ -A-R, Wzór / RrC=C R2-C = 0 Wzór 3a o 9 RrÓ-C-A-R* 1 i R,-C-N WzOr 3C R3-A-Z2 Y1 I' /A-R, H NH- O AVa)r 5/7 Rrcr Nc I Y4 Y3 Y6 Y5 R3-A-C(-0)-H /Y#V 3b RrC-Z, Rz-Ó=0 /^zdr 3d R'I° A-R, R; Wzór 3f R2-O0 Wzór 3j Rt-C-NHZ R2-C-NH£ /Yzcv 3k Rzx //O Ri H R3-A-COOH Wzór 3P O-C-A-R, Wzór 3q135 822 CH3 O CH3 ^ Wzór 4 CH3 C-COOC^s CHa Wzór 5 PL PL