SU459888A3 - Способ получени производных бутирофенона - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БУТИРОФЕНОНА по капл м в течение 30 мин раствор 4,9 г (З-метил-З-индолил)-пропионил - пиперидина в 130 мл тетрагидрофурана (ТГФ), нагревают 3 час при охлаждении льдом, добавл ют по капл м смесь 10 мл воды и 40 мл ТГФ, полученный осадок отфильтровывают, упаривают фильтрат досуха, перекристаллизовывают остаток из бензола и получают 2-метил-3- (-пиперидинопропил)-индол, т. пл. 140,5 141°С. Аналогично получают 2-метил-3- 7-(4-Кз-4фенилпиперидино ) -пропил -б-Ка-индолы, перечисленные в табл. 1. В раствор 2,0 г 2-метил-3-(у-пиперидиноиропил )-индола в 40 мл уксусной кислоты при 16-20°С в течение 35 мин пропускают кислород , содержащий 3-4% озона. Образовавшийс  бледно-желтый раствор подщелачивают 10%-ным едким натром, экстрагируют этилацетатом , промывают экстракт водой, упаривают , кристаллизуют масл нистый остаток из смеси эфир - петролейный эфир и выдел ют -(4-пиперидино)- 2 - ацетаминобутирофенон, т. пл. 45-48°С. Подобным образом получают 7(4-Кз-4-фенилпиперидино )-2-ацетамино - 5-К2-бутирофеноны , свойства которых тоже приведены в табл. 1. Таблица I аналогично примеру 1 получают 2-метил-З-(Yниперидинопропил )-индол, т. пл. 140,5-141°С. К раствору 1,1 г 2-метил-З-(7-пиперидинопропил )-индола в 10 мл уксусной кислоты при температуре ниже 15°С добавл ют раствор 1,0 г хромового ангидрида в 1 мл воды, перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , выливают в 80 мл воды, подщелачивают 10%-ным едким натром, добавл ют 50 мл хлороформа и фильтруют. Фильтрат экстрагируют хлороформом, промывают экстракт насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри  и упаривают, получа  -(-пиперидино )-2-ацетаминобутирофенон, который по данным ИК-спектроскопии идентичен продукту, полученному в примере 1. При обработке продукта эфирным раствором хлористого водорода получают хлоргидрат, т. пл. 147-148°С. Пример 3. К раствору 10,8 г фенилгидразина Б 100 мл 30%-ной уксусной кислоты добавл ют 27,3 г 1-(7-ацетилбутирил)-4-фенилпиперидина , перемешивают 30 мин при комнатной температуре, отдел ют осадок, промывают его водой, добавл ют к 180 мл 5%-ного этанольного раствора хлористого водорода и нагревают 4 час с обратным холодильником . После отгонки растворител  в вакууме добавл ют к остатку 100 мл воды, перекристаллизовывают из этанола и выдел ют (2-метил-2-индолил) - пропионил -4-фенилпиперидин , т. пл. 121 - 122°С. Аналогично получают (2-метил-5-фтор3-индолил )-пропионил - 4-Кз - 4-К4-пиперидины , перечисленные в табл. 2. Таблица 2

Дана т. пл. основани .

3,5 г хлоргидрата 7(4-пиперидино)-2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной сол ной кислоты нагревают 3 час с обратным холодильником, охлаждают, разбавл ют 100 мл воды, подщелачивают 50%-ным едким натром, выдел ющеес  масл нистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают 7-(4-пиперидино)-о-аминобутирофенон, т. пл.

92-93°С.

Пример 2. К раствору 15,0 г |3-(2-метил3-индолил )-пропионовой кислоты и 7,5 г триметиламина в 100 мл ТГФ при температуре ниже -5°С добавл ют по капл м 8,0 г этилхлорформиата , перемешивают 15 мин при -5°С, прикапывают раствор 6,3 г пиперидина в 10 мл ТГФ, перемешивают 4 час при комнатной температуре, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, добавл ют к остатку эфир и перекристаллизовывают из этанола, выдел   р- (2-метил-З-индолил) -пропионил пиперидин , т. пл. 142-142,5°С, из которого

Из синтезированных производных пиперидина , как в примере 1, получают индольные

соединени , свойства которых приведены в табл. 1,а также 2-метил-З- -у-(4-окси-4-/г-хлорфенилпиперидино )-пропил - 5 - фториндол-2метил-3- у- (4-окси - 4-п - толилпиперидино)нропил -5-фториндол , т. пл. 183-184°С, 2-метил-3- 7- (4-окси-4-л« - трифторметилфенилпиперидино )-пропил - 5-фториндол и 2-метил-З у- (4-окси-4-/ - трифторметилфенилпиперидино )-пропил - 6-фториндол.

В раствор 7,6 г 2-метил-3- 7-(4-фенилпиперидино )-пропил -индола в 100 мл уксусной кислоты в течение 2 час при 15-20°С ввод т кислород, содержащий 3% озона, наблюда  переход цвета раствора от желтого к краснО му и снова к желтому. Полученный желтый

раствор подщелачивают 50%-ным едким катром , экстрагируют хлороформом, промывают экстракт водой, сушат над карбонатом кали , упаривают, отдел ют масл нистый 7- (4-фенилпиперидино )-2-ацетаминобутирофенон, при обработке которого спиртовым раствором хлористого водорода получают его хлоргидрат, т. пл. 237-239°С.

Аналогичным способом получают у(4-Кз-4К4-пиперидипо ) - 2-ацетамино - 5-фторбутирофенопы , указанные в табл. 3.

Раствор 3,5 г хлоргидрата 7-(4-фенилпиперидино )-2-ацетаминобутирофенона и 6 мл концентрированной сол ной кислоты в 70 мл этанола нагревают 3 час с обратным холодильником , охлаждают, разбавл ют 100 мл воды и подщелачивают 50%-пым едким натром . Выдел ющеес  масл нистое вещество экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт водой, упаривают, перекристаллизовывают остаток из водного этанола и получают у-(4-фенилпиперидино) - о-аминобутирофенон, т. пл. 61-61,5°С.

Подобным образом получают 7-(4-Кз-4-К4пиперидино )-2-амино-5 - фторбутирофеноны, свойства которых приведены в табл. 3.

Таблица 3

Т. пл. хлоргидрата 248°С (разл.). Получены производные, в которых фтор паходитс  в положении 4 и 5. Т. пл. дихлоргидрата (разл.).

Пример 4. К перемешиваемому раствору 12,75 г р-(6-фтор-2-метил-3-индолил)-пропиоповой кислоты и 5,83 г триэтиламина в 70 мл ТГФ при температуре ниже 2°С по капл м добавл ют раствор 6,25 г этилхлорформиата в 20 мл ТГФ, перемешивают 15 мин при этой же температуре, прикапывают раствор 12,2 г 4п-хлорфенил-2-оксипиперидина в 50 мл ТГФ и 150 мл хлороформа, перемешивают 5 час при комнатной температуре и упаривают досуха в вакууме. Остаток разбавл ют водой, экстрагируют этилацетатом, промывают экстракт последовательно 10%-ной сол ной кислотой, 10%-ным едким натром и насыщенным водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , упаривают в вакууме и получают (6-фтор-2-метил-3-индолил )-пропионил-4-п-хлорфенил - 4-оксипиперидин в виде красноватого масл нистого продукта.

К 6,6 г литийалюминийгидрида в 50 мл эфира при перемешивании и осторожном кип чении с обратным холодильником добавл ют по капл м раствор 26,9 г (6-фтор-2-метил3-индолил )- пропионил-4-л-хлорфенил -4-оксипиперидина в 250 мл ТГФ, кип т т 3,5 час, при охлаждении льдом выливают по капл м в смесь воды и ТГФ, отдел ют осадок, упаривают фильтрат досуха, кристаллизуют остаток

из толуола и получают 2-метил-3- 7-(4-п-хлорфенил-4 - оксипиперидино)-пропил -6-фториндол , т. пл. 167-169°С.

В раствор 14,9 г 2-метил-3- 7-(4-«-хлорфенил-4-оксипиперидино )-пропил - 6-фториндола в 150 мл уксусной кислоты при 15-20°С пропускают кислород, содержащий 3-4% озона, в течение 1 час реакционна  смесь становитс  темно-красной, а затем постепенно

обесцвечиваетс . Эту смесь разбавл ют водой, подщелачивают 20%-ным едким натром и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водой, сушат над безводным карбонатом кали , выпаривают досуха, остающеес  масло

кристаллизуют из водного этанола и получают

7-(4-«-хлорфенил-4-оксипиперидино) - 2-ацетамино-4-фторбутирофенон , т. пл. 119,5-

121,0°С.

Раствор 7,3 г 7-(4- -хлорфенил-4-оксипиперидино )-2-ацетамино-4-фторбутирофенона и 8 мл концентрированной сол ной кислоты в 80 мл этанола кип т т 3 час с обратным холодильником , отгон ют этанол досуха, остающеес  твердое вещество перекристаллизовывают из метанола и получают монохлоргидрат 7-(4-/г-хлорфенил-4 - оксипиперидино) - 2-амино - 4-фторбутирофенона, т. пл. 236°С (разл.), при обработке которого водным раствором карбоната кали  выдел ют свободное основание . После перекристаллизации из водного этанола получают 7-(4- -хлорфенил-4-оксипиперидино ) - 2-амино - 4-фторбутирофенон, т. пл. 144,5-146,5°С.

45

Предмет изобретени 

Способ получени  производных бутирофено50 на общей формулы

COCH U Rf-N У

R

В4

где RI - амино-, ациламино-, алкиламино- или N-ацилалкиламиногруппа, в которых алкил содержит до четырех атомов углерода;

R2 - водород или галоид;

Нз - водород, фенил, незамещенный или замещенный на алкил, алкоксигруппу, галоид или трифторметил, причем алкил и алкоксигруппа содержат до четырех атомов углерода; 7 R4 - водород или гидроксил отличающийс  тем, что едииение обш,ей формулы -s. R2- гр-СН2СН2 И2 L J1 Л Sg I . KS , или их солей,где Rs и Ra - водород или низший алкил; R2, индольное со-Ra и R4 имеют вышеуказанные значени , обра/ надмуравьина , хромовой кислотой или перЖ манганатом кали , и целевой продукт или 4-дел ют в виде основани , или перевод т в соль известными приемами, или подвергают 459888 8 батывают окислителем, например озоном, перекисью водорода, надкислотой, такой, как гидролизу.