NO166536B - Flammehemmende fenolskum og fremgangsmaate for dets fremstilling. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepiner.

Oppfinnelsen vedrorer en hittil ukjent fremgangsmåte for frem-

stilling av benzodiazepin-derivater og da av 3-hydroksy-l,4-

benzodiazepin-2-oner med den generelle formel

hvor A betyr fenyl eller halogenfenyl i R hydrogen, hydrogen, halogen, nitro eller' trifluormetyl og R 4 hydrogen eller laver'e alkyl. Etter den viktigste av de allerede kjente fremgangsmåter fremstilles f.eks. 7-klor-3-hydroksy-5-fenyl-l,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on ved at man overforer 7-klor-5-fenyl-1,3-di-hydro- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oksyd (oppnådd fra 2'-ben-zoyl-2,4'-dikloracetanilid -(3-oksim) ved hjelp av acetanhydrid til 3-acetoksy-7-klor-5-fenyl-1, 3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2- on og dette hydrolyseres (se f.eks. U.S .-patent nr. 3.198.789). Den samme forbindelse oppnår man etter fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, idet mån behandler 8-klor-l,3-dihydro-6-fenyl-2H-4,1,5-benzoksadiazocin-2-on, hvilkét lett kan fremstilles fra 2'-benzoyl-2,4'-dikloracetanilid -a-oksim og ikke behover og isoleres med en base. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen tillater altså fremstillingen av verdifulle forbindelser med formel I fra a-oksimer, hvilke som kjent lett er tilgjengelige som de tilsvarende (3-oksimer, og omfatter dessuten, ved å gå ut fra de nevnte oksimer, et lavere antall reaksjonstrinn. Den er således i sammenligning med den kjente fremgangsmåte teknisk fordelaktig. Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen for fremstilling av slike 3- hydroksy-l,4-benzodiazepin-2-oner består i at man behandler et benzoksadiazocinrderivat med den generelle formel hvor A, R, Rj og R^ har foran angitte betydning, med en base. Benzoksadiazocin-derivatene med foran angitte generelle formel II kan oppnås ved at man cykliserer en aminoksyforbindelse med den generelle formel eller et imin med den generelle formel

hvor A, R, og har foran angitte betydning og

R' betyr hydrogen eller lavere alkyl,

og N^-alkylerer, hvis onsket, det erholdte produkt.

En generell oversikt over de ovenfor nevnte fremgangsmåter in-klusiv fremstillingen av utgangsmaterialene er gitt i den folgende formelmessige gjengivelse, hvori symbolene A, R, R^, R^ og R' har foran angitte betydning, X betyr et halogenatom, fortrinnsvis klor, brom eller jod og Z en gruppe som er lett fjernbar og som beskytter nitrogenatomet. Under hensyntagen til formelsiden foran er de enkelte reaksjonstrinn droftet i detalj i det etterfølgende. Trinnene VII ^-V omfatter dannelsen av et 2-halogenacetamidofenylketon med formel VII, f.eks. et 2-halogenacetemidobenzofenon, til et nytt 2-aminoksyacetanilid med formel V, f.eks. et 2'-benzoyl-2-aminok-syacetanilid, ved hvilket aminofunksjonen i endestilling er beskyttet med en egnet beskyttelsesgruppe. Denne omdannelse oppnår man ved omsetning av en forbindelse med formel VII med et hydroksylaminderivat med formel VIII, ved hvilket nitrogenfunksjonen er beskyttet med beskyttelsesgruppen Z. Denne beskyttelsesgruppe Z omfatter en gruppe eller grupper, hvilke er lett fjernbare ved vanlige fremgangsmåter og er utforlig be-skrevet i litteraturen. De krav, som er stilt til beskyttelsesgruppen Z, for å bli anvendt ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, består i at de beskytter nitrogenfunksjonen i forbindelsen med formel VIII, dvs. at de beskytter tilstrekkelig overfor dannelsen av uonskede biprodukter, hvilken f.eks. ville inntre, når en forbindelse med formel VIII ville forbinde seg med en forbindelse med formel VII over 2-amino-nitrogen-funk-sjonen av den sistnevnte. Egnede beskyttelsesgrupper er f.eks. fthaloylgruppen, en lavere alkylidengruppe, f.eks. isopropyli-den, en benzalgruppe eller en karbobenzoksygruppe og et hydro-genatom. Representanter for hydroksylaminderivater, hvilke oppviser en beskyttelsesgruppe og faller inn under formel VIII, er f.eks. N-hydroksy-fthalimid, lavere alkylidenoksim, som et acetonoksim, N-karbobenzoksy-hydroksylamin, benzaldoksim og lignende. Det må spesielt henvises at karakteren av beskyttelsesgruppen Z er uvesentlig og bare skal beskytte nitrogenfunksjonen for en deltagelse i den reaksjon som er på tale og kan igjen lett fjernes ved vanlige metoder.

Reaksjonen VII—^V gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel som etere, f.eks. tetrahydrofuran eller lignende. For å oppnå hoye utbytter av forbindelser med formel V er det hensiktsmessig i reaksjonssonen å

sorge for en tertiær organisk base, hvilken tjener som syreakseptor og opptar den dannede klorhydrogensyre. Egnede organiske baser er tertiære aminer som lavere trialkylaminer, f.eks.

trietylamin, dimetylanilin, dietylanilin og lignende. Selv om den anvendte, temperatur ikke er kritisk, er okede temperaturer foretrukket, f. eks. ved ca. tilbakelopstemper-atur for reaksjonsmediet. Reaksjonen gjennomføres derfor hensiktsmessig ved opp-varmning av reaksjonskomponentene under god roring og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær organisk base som syreakseptor.

Et videre trinn i fremgangsmåten ifolge formelskjemaet foran vedrorer omsetningen av en forbindelse med formel IX med en forbindelse med formel X, hvorved man oppnår forbindelsen med formel V. Dette trinn omfatter omdannelsen av et anilinderi-vat med formel IX, som inneholder en 2-karbonylgruppe, f.eks. et 2-amino-benzofenon, et (2-metylaminofenyl)lavere alkylketon eller et (2-aniinof enyl)-C^-C^ cykloalkylketon , til et 2-amin-oksyeddiksyreanilid med formel V, i hvilket aminogruppen. er beskyttet med beskyttelsesgruppen Z. Omdannelsen gjennomføres fortrinnsvis ved omsetning av forbindelsen med formel IX med et aminoksyeddiksyrederivat med formel X med tilsvarende beskyttet aminogruppe. Egnede representanter for aminoksyeddiksyrederi-vater med beskyttet aminogruppe er karbobenzoksyaminoksyeddik-syre, fthalimidoksyeddiksyre, lavere alkylidenaminoksyeddik-syre, benzaldaminoksyeddiksyre og lignende.

Omdannelsen av en forbindelse med formel IX til en tilsvarende forbindelse med formel V gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, som kan være et klorert hydrokarbon som metylenklorid,.en eter som tetrahydrofuran, et aromatisk hydrokarbon som benzen eller toluen. I en foretrukken utforelsesform gjennomføres omdannelsen av forbindelser med formel IX til tilsvarende forbindelser med formel V i nærvær av et' kondenseringsmiddel. Blant de mange for dette formål egnede kondensasjonsmidler er f.eks. N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, tionylklorid, polyfosforsyre og lignende. For det meste foretrukket er N,N<1->dicykoheksylkarbodiimid. Den anvendte temperatur og det anvendte trykk er ikke kritisk. Man kan derfor gjen-nomfore dette trinn ved værelsetemperatur eller ved okede temperaturer. Det er imidlertid foretrukket å la dette trinn lope av under værelsetemperatur, fortrinnsvis ved en temperatur.mel-

lom 0 og 15°C.

Trinnet V—|>III, dvs. trinnet, ved hvilket beskyttelsesgruppen avspaltes, gjennomfores under anvendelse av vanlige tiltak. F.eks. finner avspaltningen av en fthaloylgruppe sted ved behandling med hydrazinhydrat. Ifall beskyttelsesgruppen er en lavere alkylidengruppe, f.eks. Isopropylidengruppen, så finner-avspaltningen sted under anvendelse av fortynnet mineralsyre, f.eks. fortynnet saltsyre. Ifall beskyttelsesgruppen er en fjernbar benzalgruppe, bevirkes avspaltningen på lignende måte med fortynnete mineralsyrer. Ifall man anvender er karbobenzoksygruppe som beskyttels es gruppe, så finner avspaltningen sted ved en bromhydrogensyre/eddiksyreblanding. Fortrinnsvis gjen-nomføres omdannelsen av en forbindelse med formel V til en tilsvarende forbindelse med formel III under milde betingelser, f.eks. ved værelsetemperatur.

Trinnet III—^11 er en uventet ringslutning til en ny forbindelse med formel II. Dette reaksjonstrinn gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av en organisk base som"pyridin, pikolin, kinolin og lignende eller av et salt derav eller blandinger av et salt . og den frie base. Man kan imidlertid arbeide i et eller annet inert organisk opplosningsmiddel, som en lavere alkanol, en eter som tetrahydrofuran, dimetylformamid og lignende som reak-sjonsmedium. Selv om det foran er angitt at man fortrinnsvis sorger-for en organisk base i reaksjonsmediet, så er selvfølge-lig denne foranstaltning ingen essensiell betingelse for den virkningsfulle gjennomføring av det reaksjonstrinn som er på tale. Ringslutningen kan enskjønt i små utbytter - bevirkes

i et inert organisk opplosningsmiddel per se og/eller ved lang henstand ved værelsetemperatur og/eller ved okede temperaturer. Temperaturen og trykket er ingen kritiske faktorer ved frem-gangsmåtetrinnet, og reaksjonen kan gjennomfdres ved værelsetemperatur eller over eller under værelsetemperatur og atmosfæretrykk.- Det er dog fordelaktig■å arbeide ved okede.temperaturer,, dvs. ved ca. tilbakelopstemperaturen for reaksjonsmediet.

Det siste trinn, dvs. fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, vedrdrer behandlingen av en forbindelse med formel II med en base, hvorved på uventet måte en omleiring til det tilsvarende 3-hydroksy-benzodiazepin-2-on med formel I finner sted. En eller annet egnet base, hvilken bevirker denne omleiring, kan anvendes i dette fremgangsmåtetrinn. Eksempler er f.eks. alkalihydroksyder som natriumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, alkylater, f.eks. alkalialkylater, som natriummetoksyd, natriumetoksyd og lignende. Fordelaktig gjennomfores dette trinn i nærvær av et inert organisk opplosningsmiddel, som dioksan, tetrahydrofuran, dimetylformamid, lavere alkanoler, som etanol og metanol og lignende og ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk, selv om reaksjonen også kan ldpe av over og under værelsetemperatur.

En videre fremgangsmåte ifolge foranstående formelskjema vedrdrer trinnet VI—>IV—^11, hvilket er et alternativ for

fremstillingen av forbindelser med formel II. Når man omdanner en forbindelse med formel VI, hvorved oksimgruppen står i syn-stilling med hensyn til den aminosubstituerte fenylgruppe, med en halogeneddiksyre eller en ester derav til det tilsvarende nye imin (Schiffske base) med formel IV, så arbeider man fortrinnsvis i et inert organisk opplosningsmiddel som reaksjons-medium, hvilket f.eks. kan være en lavere alkanol, som metanol, etanol eller lignende, en eter, som dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende. Fortrinnsvis innstilles reaksjonsmediet, i hvilket omdannelsen gjennomfores, basisk ved tilsetning av en base, fortrinnsvis en sterk base, som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, et lavere alkalialkoksyd, f.eks. natriummetoksyd eller lignende. Selv om temperatur og trykk ikke er kritiske trekk ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen, er det fordelaktig å arbeide ved okede temperaturer, fortrinnsvis ved tilbakeldpstemperatur for reaksjonsblandingen.

Omdannelsen av forbindelser med formel IV til de tilsvarende forbindelser med formel II bevirkes fortrinnsvis i nærvær av et cykliseringsmiddel og et inert organisk opplosningsmiddel, som tetrahydrofuran og lignende. Ethvert for gjennomfdringen av reaksjonen egnet cykliseringsmiddel kan anvendes. Eksempler er N,N<1->dicykloheksyl-karbodiimid, p-toluensulfosyre, tionylklorid, polyfosforsyre og lignende. Når man anvender et utgangsmateriale, ved hvilket R' har betydningen hydrogen, så gjennomfores ringslutningen fortrinnsvis med N'N'-dicykloheksylkarbodiimid som cykliseringsmiddel. I dette fremgangsmåtetrinn er temperatur og trykk ikke kritisk. Når man imidlertid anvender en forbindelse, i hvilken R' er hydrogen, så arbeider man fortrinnsvis under værelsetemperatur, hensiktsmessig i området mellom ca. 0° og ca. 25°C. Ifall man anvender et utgangsmateriale, hvor R' er lavere alkyl, er hdyere temperaturer å foretrekke, f.eks. tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen.

Forbindelser med formel II, hvor R^ er lavere alkyl, kan fremstilles ved alkylering av tilsvarende forbindelser med formel II, hvor R^ er hydrogen. Alkyleringen kan hensiktsmessig bevirkes ved behandling med et alkalihydrid, f.eks. natriumhydrid eller' et alkalialkoholat, f.eks. natriummetoksyd, i nærvær av et inert, organisk opplosningsmiddel,- som toluen, dimetylformamid og lignende, og deretter behandling av det erholdte nat-riumderivat med et alkyleringsmiddel, f.eks. et dialkylsulfat eller et alkylhalogenid. Et egnet dialkylsulfat er dimetylsul-fat. På lignende måte er metyljodid et eksempel på et egnet alkylhalogenid.

De folgende eksempler anskueliggjør fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

En blanding av 10 g (28 mmol) 2'-benzoyl-2-brom-4'-kloracetani-lid og 4,6 g (28 mmol) N-hydroksy-fthalimid i 60 ml tetrahydrofuran, hvilket inneholder 8,6 ml trietylamin, rores i 75 minutter og oppvarmes under tilbakeldp. Den erholdte reaksjonsblanding filtreres så. Man tilsetter filtratet heksan, hvorved krystallisasjon inntrer. Man skiller det utskilte 2'-benzoyl-4'-klor-2-fthalimidoksydacetanilid fra med smeltepunkt 179 - 181,5° ved filtrering. Ved omkrystallisasjon fra etylacetat oppnår man et produkt med smeltepunkt 183 - 184°.

Til en opplosning av 6,8 g (16 mmol) 2'-benzoyl-4'-klor-2-fthalimidoksydacetanilid i en blanding av 80 ml kloroform og 80 ml etanol tilsetter man 1,8 g (37 mmol) hydrazinhydrat og 1,8 ml vann. Man lar den stå i 18 timer til henstand ved værelsetemperatur og filtrerer deretter reaksjonsblandingen. Filtratet konsentreres under forminsket trykk til et lite volum,

og resten deles mellom fortynnet ammoniak og eter. Eterskiktet skilles fra og ekstraheres med 5 % fig saltsyre. De sure eks-trakter forenes, gjdres lett alkalisk med fortynnet natronlut og ekstraheres med eter. Det organiske skikt tdrkes over natriumsulfat og konsentreres til torrhet. Resten krystalliseres ved henstand. Ved omkrystallisasjon fra en blanding av benzen og heksan oppnår man 2-aminoksy-2'-benzoyl-4'-kloracet-anilid.

En opplosning av 5 g (16 mmol) 2-aminoksy-2'-benzoyl-4<1->klor-acetanilid i 100 ml pyridin tilsettes i lopet av 1 time omhyg-gelig til en rort og under tilbakeldp oppvarmet opplosning av 5 g pyridinhydroklorid i 600 ml pyridin. Etter fullstendig tilsetning oppvarmer man ytterligere i 6 timer under tilbakeldp. Deretter destillerer man oppldsningsmidlet av under forminsket trykk og deler resten mellom metylenklorid og vann.

Det organiske skikt vaskes etterhverandre med fortynnet saltsyre, 5 %'ig natriumbikarbonatoppldsning og vann. Etter tdrking over natriumsulfat fjernes oppldsningsmidlet ved destillasjon, og resten krystalliseres fra etylacetat. Filtratet destilleres for fjerning av etylacetat, og resten krystalliseres fra ben-<*>zen, hvorved man oppnår 8-klor-l,3-dihydro-6-fenyl-2H-4,1,5-benzoksadiazocin-2-on med sm eltepunkt 197 - 198,5 . Ytterligere krystallisasjon forandrer ikke smeltepunktet.

En opplosning av 1 g (3,5 mmol) 8-klor-l,3-dihydro-6-fenyl-2H-4,1,5-benzoksazocin-2-on i 100 ml dioksan, hvilket inneholder 3,5 ml 2-n natronlut (7 mmol), rdres i 20 timer. Etter tre timers roring danner det seg et bunnfall. Bunnfallet skilles fra ved filtrering og fremstiller natriumsaltet av 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 190 - 205°. En opplosning av dette produkt i 100 ml etanol og 45 ml vann (pH 12,2) bringes ved tilsetning av 3-n saltsyre til en pH-verdi på 1,7. Etter konsentreringen av den sure opplosning under forminsket trykk krystalliserer 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ut med smeltepunkt 85 - 87,5°.

EKSEMPEL 2

Til en opplosning av 1,0 g (3,5 mmol) 8-klor-l,3-dihydro-6-fenyl-2H-4,1,5-benzoksadiazocin-2-on" i 50 ml metanol tilsetter man 2,5 ml (7 mmol) av en 2,79-n natriummetoksydopplosning i metanol. Den erholdte reaksjonsblanding rdres i 195 minutter. Bunnfallet skilles fra ved filtrering og gir natriumsaltet av 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 196 - 210° (spaltning). Det erholdte salt oppldses i 70 ml av en vann/etanolblanding (l : 1) og bringes med 3-n saltsyre til en pH-verdi på 2. Det utkrystalliseres 7-klor-l,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on med smeltepunkt 197 - 200°. Ved ansyring av metanolfiltra-tet oppnår man ytterligere reaksjonsprodukt.

Tilsvarende angivelsene i eksempel 1 og 2 kan folgende forbindelser fremstilles: 1,3-dihydro-3-hydroksy-7-nitro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, smp. 214 - 215° (spaltning)-,

1,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-7-trifluormetyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 190 - 191° (spaltning);

1,3-dihydro-3-hydroksy-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp". 194 - 195° (spaltning) ;

1,3-dihydro-3-hydroksy-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, smp. 119 - 121° (spaltning);

7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-3-hydroksy-2H-1,4-benzodiazepin- 2-on, smp. 198 - 200°.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater med den generelle formel

   hvor A betyr fenyl eller halogenfenyl, R hydrogen, R^ hydrogen, halogen, nitro eller trifluormetyl og R^ hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at man behandler en forbindelse med den generelle formel hvor A, R, R^ og R^ har foran angitte betydning, med en base.