NO123037B

NO123037B -

Info

Publication number: NO123037B
Application number: NO1012/68A
Authority: NO
Inventors: G Archer; L Sternbach
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1967-03-17
Filing date: 1968-03-15
Publication date: 1971-09-20
Also published as: IL29640A; YU34201B; GB1148288A; SE335736B; AT278820B; YU58368A; DK121125B; FR1556196A; BE712207A; CH493539A; FI48088C; MY6900399A; US3553199A; DE1695226A1; ES351720A1; FI48088B; NL6803724A

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepin-derivater.

Nærværende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel

hvor R^ og R2 betyr hydrogen eller halogen,

R_ hydrogen eller lavere alkyl og

R^ og R,- hydrogen eller sammen en ytterligere CN-binding,

og syreaddisjonssalter av disse forbindelser.

Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen karakteriseres ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor R-p R2, R3, R^ og R^ har foran angitte betyd-ning,

med en forbindelse med den generelle formel

hvor X og X 1 er en uttredende gruppe,

og, om onsket, fremstilles saltene av forbindelsene med den generelle formel I på i og for seg kjent måte.

Forbindelser med formel I er hittil blitt syntetisert etter flere fremgangsmåter. Nærværende oppfinnelse har sitt grunn-lag i den overraskende konstatering at forbindelser med formel III reagerer med forbindelser med formel II og at forbindelser med formel I lar seg isolere fra den erholdte reaksjonsblan-ding. Således muliggjor fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen en enkel tilgang til de kjente 1,4-benzodiazepiner med den generelle formel I i bare et trinn, idet lett tilgjengelige og billige utgangsmaterialer kommer til anvendelse.

Uttrykket "halogen" omfatter alle fire halogener, dvs. brom, klor, fluor og jod, når intet annet uttrykkelig er angitt. Uttrykket "lavere alkyl" omfatter rettkjedete eller forgrenede hydrokarbonradikaler med 1-7 karbonatomer i kjeden, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl osv.

Reaksjonen- lar seg gjennomfore under anvendelse av en forbindelse med den generelle formel III i overskudd, idet forbindelsen med den generelle formel III tjener en dobbelt hensikt, nemlig som reaktant og som reaksjonsmedium. Således stilles ved anvendelse av en forbindelse med formel III i overskudd en enkel og bekvem måte samtidig opplbsningsmidlet og reaksjons-komponenten til rådighet for reaksjonen. På den annen side kan også overforingen av en forbindelse med formel II til den tilsvarende forbindelse I, hvor R^ og R^ sammen betyr en ytterligere CN-binding, gjennomfores i nærvær av et egnet inert organisk opplosningsmiddel, som f.eks. et aromatisk hydrokarbon, som toluen, benzen, et halogenert hydrokarbon som klor-benzen, en eter som etyleter eller dibutyleter, en lavere alkohol, som metanol eller 2-etoksyetanol osv. Hvis onsket, lar reaksjonen seg også gjennomfore i nærvær av et syrebindemiddel som pyridin, trietylamin eller tributylamin osv., idet syrebindemidlet oppfanger den dannede halogenhydrogensyre. Et syrebindemiddel er dog ikke nodvendig for å gjennomfore reaksjonen virkningsfullt, da den dannede halogenhydrogensyre omsetter seg med en forbindelse med formel I og denne så faller ut i form av dens salt. Skjont temperatur og trykk ikke er kritiske aspekter ved fremgangsmåten, som fra forbindelser med formel II til de tilsvarende forbindelser med formel I, hvor R^ og R^ sammen betyr en ytterligere CN-binding, så gjennomfores denne reaksjon dog foretrukket ved oket temperatur, for-trinnsvis mellom ca. 50° og ca. tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen, spesielt foretrukket under tilbakelopsbe-tingelser. Den onskede forbindelse isoleres så fra reaksjonsblandingen.

De foran i sammenheng med fremstillingen av forbindelser med formel I, hvor R^ og R^ sammen betyr en ytterligere CN-binding, fra de tilsvarende forbindelser med den generelle formel II beskrevne reaksjonsbetingelser gjelder på samme måte for dette

fremgangsmåteaspekt, som vedrorer omsetningen av en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III. Man oppnår således de tilsvarende forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ og R^ betyr hydrogen. Den onskede forbindelse isoleres deretter fra reaksjonsblandingen.

X og X' i formel III kan være like eller forskjellige radikaler. De eneste krav som må stilles til disse radikaler, er at de egner seg for nærværende oppfinnelsesformål. Av denne grunn tas enhver uttredende gruppe som med hell lar seg anvende ved dette reaksjonstrinn, i betraktning. En spesielt foretrukken gruppe av forbindelser med formel III, som egner seg spesielt for den foran beskrevne preparative metodikk, er forbindelser med formlen halogen-CH2-CH2-halogen. Eksempler på slike forbindelser er etylendibromid, l-klor-2-brometan, etylendiklorid, l-jod-2-brometan osv. En forbindelse med formel III, som egner seg spesielt for formålene ifolge fremgangsmåten etter oppfinnelsen, er etylendibromid.

Forbindelser med formel III som likeledes egner seg spesielt for nærværende oppfinnelsesformål, er etylenditosylat, etylen-dibenzensulfonat og etylendimesylat.

De folgende eksempler illustrerer nærværende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

2-metylamino-5-klorbenzofenon-imin (1 g, 4,08 mmol) i etylendibromid (IO ml, 21,7 g, 115 mmol) oppvarmes under omrdring i 17 timer ved tilbakelop. Fargen på reaksjonsblandingen for-andrer seg til dyp orange. Blandingen inndampes, og resten opptas og rystes med fortynnet saltsyre og eter. Man lar blandingen stå natten over for å hydrolysere uomsatt imin, og inn-stiller deretter det sure skikt alkalisk med fortynnet natronlut. Ved ekstraksjon av det sure skikt med eter får man 7-klor-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin i form av en gulbrun gummilignende rest. For ytterligere rensning filtreres produktet i benzenisk opplosning over "Woelm", noytralt aluminiumoksyd, aktivitetstrinn III (2 g). Inndampning av eluatet og krystallisasjon fra heksan gir lysegule prismer av det onskede produkt med et smeltepunkt på 97 - 99°C.

Det som utgangsmateriale anvendte 2-metylamino-5-klor-benzo-fenon-imin lar seg fremstille på folgende måte: En blanding av 97 g 5-klor-2-metylamin-benzofenon, 200 ml ammoniak, 2 g sinkklorid og 200 ml metanol bringes i en auto-klav, som deretter oppvarmes ved et overtrykk på 15 atm. ni-trogen i 24 timer til 145°. Den således erholdte opplosning inndampes. Resten opptas i 300 ml diklormetan, og den erholdte blanding vaskes, torkes og inndampes. Omkrystallisasjon av resten fra metanol gir 2-metylamino-5-klorbénzofenon-imin i form av gule prismer som smelter ved 95 - 97°.

EKSEMPEL 2

På lignende måte som beskrevet i forste avsnitt av eksempel 1, omsettes 2-amino-5-klorbenzofenon-imin med etylendibromid og man oppnår 7-klor-2,3-dihydro-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin.

EKSEMPEL 3

2-metylamino-5-klorbenzhydrylamin (1 g, 4,05 mmol) i etylendibromid (10 ml, 21,7 g, 115 mmol) oppvarmes under omroring i 24 timer ved tilbakelop. Blandingen inndampes, og resten opptas i fortynnet saltsyre og eter og rystes. Det sure skikt innstilles alkalisk med fortynnet natronlut, og råproduktet isoleres ved ekstraksjon av det sure skikt med metylenklorid. Inndampning av ekstraktet gir en gummilignende, gulbrun rest som opploses i benzen og renses ved kromatografi på "Woelm", noytralt aluminiumoksyd, altivitetstrinn III (17 g). Inndampning av eluatet gir 7-klor-5-fenyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,4-benzodiazepin, som renses videre ved destillasjon ved 130 - 150°C og 0,1 Torr i et åpent glassror. Basen omdannes til pikratet, nemlig 7-klor-5-fenyl-l-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l , 4-benzodiazepin-pikrat , idet man tilsetter forbindelsen i en eterisk opplosning en 5 %'ig opplosning av pikrinsyre i etanol (vekt/volum). Omkrystallisasjon av pikratet fra etanol gir lysegule prismer med et smeltepunkt på 201 - 203°C.

2-metylamino-5-klor-benzylhydrylamin kan fremstilles på folgende måte: En blanding av 90 g (0,346 mol) 2-metylamino-5-klor-benzofenon-oksim, 1 liter etanol, 135 ml (0,81 mol) 6-n saltsyre og 15 g 10 % palladium på aktivkull som katalysator hydreres i ryste-autoklaven ved en temperatur på 50 - 60°, inntil 2 mol hydrogen er opptatt. Filtratet inndampes til torrhet i vakuum. Det blir tilbake en olje, som opploses i 700 ml vann og ekstraheres 3 ganger hver gang med 300 ml metylenklorid. Den vandige opplosning innstilles alkalisk med 40 % natriumhydroksydopplos-ning (vekt/volum) og ekstraheres så på ny tre ganger hver gang med 300 ml metylenklorid. Metylenkloridekstraktene forenes og vaskes 2 ganger hver gang med 200 ml vann. Den på denne måte vaskede blanding torkes over natriumsulfat, filtreres og inndampes til torrhet i vakuum. Det blir tilbake en olje. Den ennå varme olje opploses i 150 ml eter. De utfallende krystal-ler isoleres og vaskes med eter. Man får 2-metylamino-5-klor-benzhydrylamin med et smeltepunkt på 108 - 111°. Etter omkry-

stallisasjon fra eter smelter produktet ved 113 - 115°.

EKSEMPEL 4

På lignende måte som ble beskrevet i forste avsnitt av eksempel 3, fremstilles 7-klor-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-lH-l,4-benzodiazepin ved omsetning av 2-amino-5-klor-benzhydrylamin med etylendibromid.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av benzodiazepinderivater med den generelle formel I

hvor og R2 betyr hydrogen eller halogen, R^ hydrogen eller lavere alkyl og R^ og R^ hydrogen eller sammen en ytterligere CN- binding , og syreaddisjonssalter av disse forbindelser, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel II hvor R^, R2, R-jj R^ og R^ har foran angitte betyd-ning , med en forbindelse med den generelle formel III hvor X og X 1 betyr en uttredende gruppe, og, om onsket, fremstilles saltene av forbindelsene med den generelle formel I på i og for seg kjent måte.