NO862618L - Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. - Google Patents
Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem.Info
- Publication number
- NO862618L NO862618L NO862618A NO862618A NO862618L NO 862618 L NO862618 L NO 862618L NO 862618 A NO862618 A NO 862618A NO 862618 A NO862618 A NO 862618A NO 862618 L NO862618 L NO 862618L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- means hydrogen
- alkyl
- methoxy
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 15
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 308
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 308
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 179
- -1 chlorodifluoromethoxy, 2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy Chemical group 0.000 claims description 175
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 125
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 93
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 48
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 37
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004789 chlorodifluoromethoxy group Chemical group ClC(O*)(F)F 0.000 claims description 18
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical class C1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 YHMYGUUIMTVXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 3
- YMZFPBOANUFTSZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfinyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)S(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C3N=2)=C1 YMZFPBOANUFTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CGQWZVMVSJLPKO-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-3-thiol Chemical class CC1=NC=CC=C1S CGQWZVMVSJLPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WHMYXPIUQWDSIP-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1C WHMYXPIUQWDSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRFLFWLXRFGGDQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C3N=2)=C1 QRFLFWLXRFGGDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 2
- NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-N ribostamycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](N)C[C@@H]1N NSKGQURZWSPSBC-VVPCINPTSA-N 0.000 claims 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSLRZHIHHZHHKM-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1OC FSLRZHIHHZHHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HGBFITFHQPCTSY-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C3N=2)=C1C HGBFITFHQPCTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VHWFIUFJSNBBDA-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-5-methoxy-2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)SC=2NC3=CC(OC)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1 VHWFIUFJSNBBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFUUKGJXAGFOSA-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-5-methoxy-2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)S(=O)C=2NC3=CC(OC)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1 KFUUKGJXAGFOSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N chlorotrifluoroethylene Chemical group FC(F)=C(F)Cl UUAGAQFQZIEFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- TXKFVZOUFMWOMX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-chloroethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(C(C)Cl)=C1 TXKFVZOUFMWOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3,4-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=CC=[NH+]C(CCl)=C1OC YYRIKJFWBIEEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CC=NC(CO)=C1OC BKTHTLOKUUJKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LALICKMKNTYIDF-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CC=NC(COC(C)=O)=C1OC LALICKMKNTYIDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXPAYZHRVRRFKK-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxy-3-methylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CN=C(CO)C(C)=C1OC LXPAYZHRVRRFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEKYFXSPOXGUQS-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=CN=C(CO)C=C1OC WEKYFXSPOXGUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1OC UMVFRRJTPKYVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQDVRUQPMQHIAW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C[N+]([O-])=C1C YQDVRUQPMQHIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=CN=C1C QRCUQLANPHYVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPCMQCKUUBFECD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C[N+]([O-])=C(C)C(C)=C1OC ZPCMQCKUUBFECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GZPJSTINPAQTLX-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2,3-dimethylpyridine Chemical compound COC1=CN=C(C)C(C)=C1OC GZPJSTINPAQTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCUFYDHFOWTGFB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC(C)=[N+]([O-])C=C1OC PCUFYDHFOWTGFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNZBCXOEZCYHFI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-ol Chemical compound COC1=C(C)C(C)=NC=C1O FNZBCXOEZCYHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVNDXGVJLORRLT-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1C BVNDXGVJLORRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNZOLYVCTPSXQR-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound CC1=C(OC(F)F)C(C)=CC2=C1NC(S)=N2 QNZOLYVCTPSXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HAMUUCVAFXJSLN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=C(C)[N+]([O-])=C1 HAMUUCVAFXJSLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSTGNIANVAWIDR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C[N+]([O-])=C(C)C=C1[N+]([O-])=O WSTGNIANVAWIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPVVVCBDJJRLHT-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-methylpyridine Chemical compound COC1=CC=C(C)N=C1 LPVVVCBDJJRLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=CC=N1 KEYZUMLVDCHSTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethene Chemical group FC=C(F)F MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQCXTOQWOFOGH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(difluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)OC1=CC=CC=C1OC(F)F ITQCXTOQWOFOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVCBUNMKJZUZSX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethanol Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)O)=C1 OVCBUNMKJZUZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXOXJPCYGSVOJK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethyl acetate Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)OC(C)=O)=C1 AXOXJPCYGSVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQGOGEONCRLRBX-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-5,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole-6-thione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)OC2=CC2=C1NC(S)=N2 ZQGOGEONCRLRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1OC QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1O NXXYKOUNUYWIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEFVSXHBUPRUCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dimethoxypyridine;hydrochloride Chemical compound [Cl-].COC1=C[NH+]=C(CCl)C=C1OC BEFVSXHBUPRUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxy-3-methylpyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1C WHAGSNVVBXOIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URORHFVWOXPNIZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCC1=CC(OC)=CC=[N+]1[O-] URORHFVWOXPNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=NC=CC=C1O AQSRRZGQRFFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTOYOMYYDAWZBO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=C(C)[N+]([O-])=CC=C1[N+]([O-])=O UTOYOMYYDAWZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHRVMXFZUVYVPF-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O FHRVMXFZUVYVPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXPOFTVWRNBHJF-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5,6-dimethoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)OC1=C(OC)C(OC)=CC2=C1N=C(S)N2 RXPOFTVWRNBHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOKUGTOMLMJNCW-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5,6-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC)=C(OC)C(OC(F)F)=C3N=2)=C1C SOKUGTOMLMJNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVDFAHGYOWDLX-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5,6-dimethoxy-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC)=C(OC)C(OC(F)F)=C3N=2)=C1 AFVDFAHGYOWDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIUCDMJOXYLFHF-UHFFFAOYSA-N 5-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)C(F)(F)OC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 UIUCDMJOXYLFHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIWAEJFNSRESKR-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 VIWAEJFNSRESKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNHHGYWYOMTNFF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(Cl)C(F)(F)OC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 HNHHGYWYOMTNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGDDQSFIIRSVPK-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1OC KGDDQSFIIRSVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZVBDFMSLPYBMI-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1 OZVBDFMSLPYBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVGUWQXDJUTPJA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-6-methoxy-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC)=CC2=C1N=C(S)N2 CVGUWQXDJUTPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRFQHLAZMIZDJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-6-methyl-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(C)=CC2=C1N=C(S)N2 YRFQHLAZMIZDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCGPRPDIYPSJQN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C3N=2)=C1 GCGPRPDIYPSJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- OPEUAYNFNUMPAE-UHFFFAOYSA-N (4,5-dimethoxypyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CN=C(COC(C)=O)C=C1OC OPEUAYNFNUMPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKTJYHWFUSJKOW-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methyl acetate Chemical compound COC1=CC=NC(COC(C)=O)=C1C RKTJYHWFUSJKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUCQAWJWFGXFJG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-5,6-dimethylpyridin-3-yl) acetate Chemical compound COC1=C(OC(C)=O)C=NC(C)=C1C DUCQAWJWFGXFJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEPCOBGCHJWXKI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(difluoromethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=C1 GEPCOBGCHJWXKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-10-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]-5h-pyrazolo[3,4-c][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=C1C(C)=NN2C OBVFNDZOAJBXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFJIRALNYMPWIT-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2,3-dimethoxy-5-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(OC(F)F)=C1OC KFJIRALNYMPWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJLRUCVWLFOGHP-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(F)=C1 GJLRUCVWLFOGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVGEFIZRJQOSG-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(F)F QJVGEFIZRJQOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(F)F WRRJCEDARQEEFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZMXDPPOKPYMPR-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC(F)F UZMXDPPOKPYMPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNSOCOWFQDIYTN-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 VNSOCOWFQDIYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPYNEIXRXPMHLF-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 PPYNEIXRXPMHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- KJNUQNFCHMVVPG-UHFFFAOYSA-N 2,2,3-trifluoro-6-nitro-3h-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)(F)C(F)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 KJNUQNFCHMVVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSBWFJLPCKKSAV-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-4,5-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C2OC(F)(F)OC2=C1N VSBWFJLPCKKSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPNFHFOATXFNZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-6-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfanyl]-5h-[1,3]dioxolo[4,5-f]benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)SC=2NC3=CC=4OC(F)(F)OC=4C=C3N=2)=C1 ZLPNFHFOATXFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNYJGNZFYCMKU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoro-2h-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(F)(F)C(F)OC2=C1 NTNYJGNZFYCMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTXSHKNLNBAIKF-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoro-2h-1,4-benzodioxine-6,7-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1C(F)C(F)(F)OC2=C1C=C(N)C(N)=C2 GTXSHKNLNBAIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEATOMVJKOVIP-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoro-6-nitro-2h-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)C(F)(F)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 FVEATOMVJKOVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-phenylbenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 PKHPZNKXOBWFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFNJPYHEMTVTGT-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1,3-dimethyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1OC(F)F DFNJPYHEMTVTGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKSAGCUNNXEOBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(OC(F)F)=C1 UKSAGCUNNXEOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHPCRDGMVWPKO-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC(F)F JIHPCRDGMVWPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQWRKOXMBSXMCD-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC(F)F AQWRKOXMBSXMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OC(F)F PVNTURWWDZNXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSDHITHYQMQFNA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfanyl]-6-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)SC=2NC3=CC(OC(F)(F)C(F)F)=CC=C3N=2)=C1 NSDHITHYQMQFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBICVCGUEMRUNQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfanyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)SC=2NC3=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C3N=2)=C1 YBICVCGUEMRUNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSRPZADJXAMHQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-methoxypyridin-2-yl)ethylsulfinyl]-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(C(C)S(=O)C=2NC3=CC(OCC(F)(F)F)=CC=C3N=2)=C1 NSRPZADJXAMHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFDAYUXSRDTCHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[2-(1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyridin-2-yl]methylsulfanylmethyl]-1h-pyridin-2-yl]-1h-benzimidazole Chemical class N1C=CC=CC1(C=1NC2=CC=CC=C2N=1)CSCC1(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)NC=CC=C1 YFDAYUXSRDTCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBMPKHHLYJKK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(difluoromethoxy)-2,4-dimethylphenyl]acetamide Chemical compound CC1=CC=C(CC(N)=O)C(C)=C1OC(F)F PKJBMPKHHLYJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJENHHCNDPYHPF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(difluoromethoxy)-4,5-dimethoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC(CC(N)=O)=CC(OC(F)F)=C1OC PJENHHCNDPYHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLYPNBCHUIRFBZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-2,3,3-trifluoro-6-nitro-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)(Cl)C(F)(F)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 YLYPNBCHUIRFBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKALKJBYTZOONQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=[N+]1[O-] KKALKJBYTZOONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCUPFBBAAASCQI-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SCUPFBBAAASCQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBGOUNGPWVVCMU-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O IBGOUNGPWVVCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXJTIRAPNXZQO-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-2,4-dimethyl-6-nitroaniline Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C(C)=C1OC(F)F JJXJTIRAPNXZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXQFFAHRIGVDFT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4,5-dimethoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C(OC(F)F)=C1OC NXQFFAHRIGVDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPRUSUWPIDHZNT-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4,5-dimethoxybenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC(N)=C(N)C(OC(F)F)=C1OC PPRUSUWPIDHZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYAFLAQGZKDEN-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)-4-methoxybenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(N)C(N)=C1OC(F)F BDYAFLAQGZKDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HISYYZRZIJMXSF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2,3-trifluoro-1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC(Cl)(F)C(F)(F)OC2=C1 HISYYZRZIJMXSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGMSXBEZIRMKQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2,3-trifluoro-1,4-benzodioxine-6,7-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O1C(F)(F)C(F)(Cl)OC2=C1C=C(N)C(N)=C2 QDGMSXBEZIRMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJONSXEYUANAC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2,2,3-trifluoro-6-nitro-1,4-benzodioxin-7-amine Chemical compound O1C(F)(F)C(F)(Cl)OC2=C1C=C(N)C([N+]([O-])=O)=C2 MEJONSXEYUANAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVINSDDPILLIJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2-methyl-4-nitropyridine Chemical compound COC1=C(C)N=CC=C1[N+]([O-])=O NKVINSDDPILLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPNDEAKCPPXFA-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(difluoromethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C1N FKPNDEAKCPPXFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTMLDDGMIGWWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1N NTMLDDGMIGWWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUCEIXGVYGHFQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1N FGUCEIXGVYGHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXNJGQXACRFHGR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C1N FXNJGQXACRFHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZKPFMKWPNVYAH-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=CC(OC(F)F)=C3N=2)=C1C IZKPFMKWPNVYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXVLRNBLPJGPHE-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1H-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=CC(OC(F)F)=C3N=2)=C1 YXVLRNBLPJGPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWZCFNKGSCRJJP-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-6-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=CC(OC(F)F)=C3N=2)=C1 XWZCFNKGSCRJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQBYPUEVQDJFM-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3,5-dimethylbenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC(N)=C(N)C(C)=C1OC(F)F HIQBYPUEVQDJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKFBXGGZRBYSV-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC(F)=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SFKFBXGGZRBYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERWLIYXHGUJNC-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5-fluorobenzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC(F)=C(OC(F)F)C=C1N VERWLIYXHGUJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIERSAZUXWELCH-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5-methyl-2-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=C([N+]([O-])=O)C=C1OC(F)F MIERSAZUXWELCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVATWDXZSREZHD-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-5-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1OC(F)F RVATWDXZSREZHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDGHCYFJDVPMI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1N XVDGHCYFJDVPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTUQGSYECRXDO-UHFFFAOYSA-N 4-[chloro(difluoro)methoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)(F)Cl)C=C1 QDTUQGSYECRXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIRWWVLLLFFCKR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-n-(difluoromethoxy)benzene-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=CC=C(Cl)C=C1NOC(F)F XIRWWVLLLFFCKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBFYPWJIHBBGMI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(difluoromethoxy)-2-nitroaniline Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1NOC(F)F KBFYPWJIHBBGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSQFDZRGFDNEHX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2,3-dimethyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=[N+]([O-])C(C)=C1C JSQFDZRGFDNEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBFXFPRWPPQAJT-UHFFFAOYSA-N 5,6-bis(difluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=CC2=C1NC(S)=N2 QBFXFPRWPPQAJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUPXTASYRQADQ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C(C)=C3N=2)=C1C VBUPXTASYRQADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCRDMYFYQICSQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C(C)=C3N=2)=C1 UCRDMYFYQICSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)OC1=CC=C2NC(=S)NC2=C1 HJMVPNAZPFZXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCAXXKBKPMZMZ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethoxy-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C(OC)=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C=C1C GYCAXXKBKPMZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQYSNKNYPIJDMA-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1C IQYSNKNYPIJDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNPXWDEVQHJIC-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6,7-trimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=C(C)C(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1 MQNPXWDEVQHJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOYRKPJSSXCOD-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,6-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1 DHOYRKPJSSXCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIKSYRMDTVOKI-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C(OC)=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C ZCIKSYRMDTVOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZIOPWBKHIPTTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C(OC)=C(OC(F)F)C(OC)=CC=2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C UZIOPWBKHIPTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LITMRNZWYHGZRR-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC)=C(OC(F)F)C(OC)=C3N=2)=C1C LITMRNZWYHGZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVHMBIBODARAT-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethoxy-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC)=C(OC(F)F)C(OC)=C3N=2)=C1C NGVHMBIBODARAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGVJNFWZPLXSEZ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-2-[(3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CN=C1CSC1=NC2=C(C)C(OC(F)F)=C(C)C=C2N1 NGVJNFWZPLXSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFUSSHDDZPZND-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-2-[(3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=CN=C1CS(=O)C1=NC2=C(C)C(OC(F)F)=C(C)C=C2N1 ZJFUSSHDDZPZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGGBEGOUSSXIU-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-2-[(4-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(C)=C(OC(F)F)C(C)=C3N=2)=C1 WPGGBEGOUSSXIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBVIFXKWUPLKJ-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CSC1=NC2=C(C)C(OC(F)F)=C(C)C=C2N1 JGBVIFXKWUPLKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLZLKLSLNCVJN-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4,6-dimethyl-2-[(5-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CS(=O)C1=NC2=C(C)C(OC(F)F)=C(C)C=C2N1 XMLZLKLSLNCVJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCFZCMZGXEYFR-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-4-methoxy-2-nitroaniline Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C1OC(F)F MLCFZCMZGXEYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUFWDNDRHPHQKU-UHFFFAOYSA-N 5-(difluoromethoxy)-6-fluoro-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(F)C(OC(F)F)=CC2=C1NC(S)=N2 NUFWDNDRHPHQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOXKKKCAYRCQMF-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethoxy)-1,3-dihydrobenzimidazole-2-thione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C2NC(S)=NC2=C1 LOXKKKCAYRCQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHVLIXQBOLMJU-UHFFFAOYSA-N 6,6,7-trifluoro-3,7-dihydro-1h-[1,4]dioxino[2,3-f]benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C2OC(F)(F)C(F)OC2=CC2=C1N=C(S)N2 TYHVLIXQBOLMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSKHQLXMCDUCR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C3N=2)=C1C ZXSKHQLXMCDUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSCKAURZPDOHHV-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-[(4-methoxy-5-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(CSC=2NC3=CC(OC(F)(F)C(F)Cl)=CC=C3N=2)=N1 DSCKAURZPDOHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNQAPMMEXVDGF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-5-methoxy-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC)=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C3N=2)=C1 JDNQAPMMEXVDGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNHVSYIBEVBYGS-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-5-methoxy-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(OC(F)(F)C(F)Cl)=C(OC)C=C3N=2)=C1 QNHVSYIBEVBYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFPPMRYRPZHNDH-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,5-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=C(C)C(C)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1C HFPPMRYRPZHNDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POTPZNRMSRPOKD-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4,5-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC(OC(F)F)=C(C)C(C)=C3N=2)=C1 POTPZNRMSRPOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPKJQVGFNQFDL-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4,5-dimethyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=C(C)C(C)=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1 CTPKJQVGFNQFDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQIMHDNKRLKODS-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-5-(2-methoxyethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C=2C=C(OC(F)F)C(OCCOC)=CC=2NC=1SCC1=NC=CC(OC)=C1C OQIMHDNKRLKODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UROBPHGEKDNTBC-UHFFFAOYSA-N 6-(difluoromethoxy)-5-(2-methoxyethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound N1C=2C=C(OC(F)F)C(OCCOC)=CC=2N=C1S(=O)CC1=NC=CC(OC)=C1C UROBPHGEKDNTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNACKZCPZFFLLS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(difluoromethoxy)-1h-benzimidazole-2-thione Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=S)N(OC(F)F)C2=C1 KNACKZCPZFFLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOCCCAJGGQFOFI-UHFFFAOYSA-N 7-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=C(C)C=CC(OC(F)F)=C3N=2)=C1C KOCCCAJGGQFOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPWSNGWOKWVLJI-UHFFFAOYSA-N 7-(difluoromethoxy)-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-4-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=C(C)C=CC(OC(F)F)=C3N=2)=C1C CPWSNGWOKWVLJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBDLFDZWKMOJFM-UHFFFAOYSA-N 7-(difluoromethoxy)-4-methoxy-2-[(4-methoxy-3-methylpyridin-2-yl)methylsulfanyl]-6-methyl-1h-benzimidazole Chemical compound COC1=CC=NC(CSC=2NC3=C(OC)C=C(C)C(OC(F)F)=C3N=2)=C1C JBDLFDZWKMOJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical class NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical class ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- COTCLZIUSPWWJJ-UHFFFAOYSA-M [Na+].[O-]S(=O)=S Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)=S COTCLZIUSPWWJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000006137 acetoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005290 ethynyloxy group Chemical group C(#C)O* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950002281 fendizoate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950000177 hibenzate Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZNTNOWNULSLTBS-UHFFFAOYSA-N n-(2,2,3-trifluoro-6-nitro-3h-1,4-benzodioxin-7-yl)acetamide Chemical compound O1C(F)(F)C(F)OC2=C1C=C(NC(=O)C)C([N+]([O-])=O)=C2 ZNTNOWNULSLTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLHXGJVRFRINS-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,3-trifluoro-6-nitro-2h-1,4-benzodioxin-7-yl)acetamide Chemical compound O1C(F)C(F)(F)OC2=C1C=C(NC(=O)C)C([N+]([O-])=O)=C2 CCLHXGJVRFRINS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUCOPPBIPNYWRV-UHFFFAOYSA-N n-[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1[N+]([O-])=O GUCOPPBIPNYWRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVCSHDYSVIDOR-UHFFFAOYSA-N n-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C(OC(F)F)=C1 GLVCSHDYSVIDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNMMQJZQNRVPQU-UHFFFAOYSA-N n-[3-(difluoromethoxy)-2,4-dimethyl-6-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C(OC(F)F)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O XNMMQJZQNRVPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLSHCCECIDOQI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(difluoromethoxy)-4-methoxyphenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1OC(F)F UFLSHCCECIDOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIRBAARIPFMQLX-UHFFFAOYSA-N n-[4,5-bis(difluoromethoxy)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC(F)F)=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O UIRBAARIPFMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPKNBWGBWXVQA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)F)C=C1 APPKNBWGBWXVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJZCTFTYLPSMG-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C=C1 XWJZCTFTYLPSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWMQAVCTGWQCL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-chloro-1,1,2-trifluoroethoxy)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)C(F)Cl)C=C1[N+]([O-])=O FRWMQAVCTGWQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENXIPOLEMAGBA-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethoxy)-3-fluorophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C(F)=C1 DENXIPOLEMAGBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBOGPEKYOFZOOL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethoxy)-5-fluoro-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(F)=C(OC(F)F)C=C1[N+]([O-])=O JBOGPEKYOFZOOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAFOMJODXAJQD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 YZAFOMJODXAJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNAQYXPBRBVEBQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)Cl)C=C1 RNAQYXPBRBVEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJZRTBEADDGRO-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(difluoromethoxy)-2-nitrophenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C(OC(F)F)=C1[N+]([O-])=O UGJZRTBEADDGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N sodium-23 atom Chemical compound [23Na] KEAYESYHFKHZAL-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003452 sulfinic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBOGUDPFEVIZIQ-UHFFFAOYSA-N toluene;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=CC=CC=C1 ZBOGUDPFEVIZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950004963 zolenzepine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/69—Two or more oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrørerVriye' pikoxinderivater0 ^f-rernigang^lrå~treTi--v-eer^d- e. res _f-g-em'S'f nq~ deres—arrv^n"d'eirs'e~o"g-"rn"edl-k-amen'b'e-i^ s^m-4^R-etro_rfrer~dem-r—] Forbindelsene i henhold til oppfinn-
elsen anvendes i den farmasøytiske industri som mellomprod-ukter og ved fremstilling av medikamenter.
I den europeiske patentsøknad 0 005 129 beskrives substi-
tuerte pyridylsulfinylbenzimidazoler som skal være i besittelse av magesyre-sekresjonshemmende egenskaper. I den europeiske patentsøknad 0 074 341 beskrives anvendelsen av en rekke benzimidazolderivarer til magesyre-sekresjonshemm-
ing. I det tyske utlegningsskrift 34 04 610 beskrives andre benzimidazolderivater som cellebeskyttende midler for mage-tarmkanalen og som hemmende middel for magesyresekresjonen hos pattedyr.
Det ble nå overraskende funnet at de nedenfor nærmere beskrevede pikolinderivater utviser interessante og uer-|artede egenskaper ved hvilke de adskiller seg på fordel-
aktig måte fra de kjente forbindelser.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er{de nye pikolinderivater med formel I
hvori
RI, R2, R3 og R4 kan ha forskjellige stillinger i benzodelen til benzimidazolet og hvor
RI betyr hydrogen eller C,r
RI betyr hydrogen eller 1 S-alkyl,
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-
alkoksy, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^-C^-
alkoksy, fenyl, fenoksy-C^-C^-alk 1 f n-k~y-C1-C^-alkoky, f en-C-^-C^-alkyl eller f en-C^-C^-alkoksy ,
R3 betyr hydrogen, C.-C,_-alkyl, C.-C,-alkoksy, helt
lb lb
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klo t i^l^o^e^ylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser ellet avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^-C^a^
R"<7>b^tvr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C^-C^-alkoksy,
R8 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2~C,--alkenyloksy
eller C^-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C^-C^-alkenyloksy
eller C^-C^-alkinyloksy
RIO betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl og
n betyr tallet eller 1,
og saltene til disse forbindelsene, hvorved en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen,
C,-C--alkyl, C, -C,.-alkok-sy, helt eller hovedsaklig
lb lb
med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C-^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - betyr helt eller delvis med fluro substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller c^_cg-
alkoksy og
R8 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C^- C^-
alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C-^-Cg-
alkoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazolet har hydrogenatomer i 4- og 7-stilling.
Halogen i henhold til den foreliggende oppfinnelse er brom, klor og spesielt fluor.
C^-Cg-alkyl betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester. Rettkjedete alkylrester er heksyl-, pentyl-, butyl-, propyl-, etyl-, og spesielt metylresten. Forgrenede alkylrester er eksempelvis neopentyl-, i-butyl-, sec-butyl-, t-butyl- og isopropylresten.
C^-Cg-alkoksy betyr rettkjedete eller forgrenede alk-oksyrester. Eksempelvis nevnes heksyloksy-, neopentyloksy, butoksy-, i-butoksy-, sec.-butoksy-, t-butoksy-, propoksy-, isopropoksy-, etoksy- og spesielt metoksyresten.
C^-C^-alkoksy betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester, eksempelvis nevnes butoksy-, i-butoksy-, sec-butoksy-, t-butoksy-, propoksy-, isopropoksy-, etoksy- og spesielt metoksyresten.
C^-C^-alkyl betyr rettkjedete eller forgrenede alkylrester; eksempelvis nevnes butyl-, i-butyl-, sec.-butyl-, propyl-, isopropyl-, etyl- og spesielt metylresten.
C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkyl betyr C^-C^-alkyl,
som er substituert med C^-C4-alkoksy. Eksempelvis nevnes etoksymetyl-, propoksybutyl-, metoksymetyl- og spesielt metoksyetyl- og etoksyetylresten.
C1-C4-alkoksy-C1-C4-alkoksy betyr C1_C4_
alkoksy, som er substiuert med C^-C4~alkoksy. Eksempelvis nevnes metoksypropoksy-, etoksymetoksy- og spesielt etoksyetoksy- og metoksyetoksyresten.
Fenoksy-C^-C4-alkyl betyr C^-C4-alkyl som er
substituert med en fenoksyrest. Eksempelvis nevnes fenoksy
-propyl- og fenoksyetylresten.
Fen-C^-C4~alkyl betyr C^-C4~alkyl som er substi-
tuert med en fenylrest. Eksempelvis nevnes fenetyl og spesielt benzylresten.
Fen-C^-C4~alkoksy betyr C^-C4~alkoksy som er sub-
stituert med en fenylrest. Eksempelvis nevnes 2-fenyl-etoksy- og benzyloksyresten.
Som helt eller hovedsaklig med fluor substituert C±- C4~ alkoksy nevnes eksempelvis 1,1,2-trifluoretoksy-, perfluor- propoksy-, perfluoretoksy- og spesielt 1,1,2,2-tetrafluoretoksy-, trifluormetoksy-, 2,2,2-trifluoretoksy- og di-fluormetoksyresten.
Som helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkyl
-endioksy nevnes eksempelvis 1-1-difluoretylendioksy- (-0-CF2-CH2-0-=, 1,1,2,2-tetrafluoretylendioksy- (-0-CF2-CF2~0-) og spesielt difluormetylendioksy- (-0-CF2~0-)
og 1,1,2-trifluoretylendioksyresten (-0-CF2~CHF-0-).
En under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe R5 er en substituent, som med - eventuelt enzymatisk katalys-ert - hydrolyse fra nitrogenatomet utskilles under utvikling av en N-H-binding, hvorved den selv - under binding til en hydroksylgruppe - omdannes i en fysiologisk urisikabel og spesielt farmakologisk fordragelig forbindelse. Som avspaltbar gruppe R5 nevnes eksempelvis alle arter av sub-stituerte karbonylgrupper, som alkylkarbonyl-, arylkarbo-nyl-, aralkylkarbonyl-, alkoksykarbonyl-, aryloksykarbonyl-aralkoksykarbonyl- eller eventuelt en substituert karba-moylgruppe. Eksempelvis nevnes metoksykarbonyl-, t-butoksy
-karbonyl-, benzoyl-, fenylkarbamoyl- og en dimetylkarba-moylgruppe. C._,-C|--alkenyloksy betyr en alkenyloksyrest som pent-2-enyloksy-, but-l-enyloksy- og spesielt en allyloksyrest.
C2-C,--alkinyloksy betyr alkinyloksyrester som etinyl-oksy- og spesielt prop-2-inyloksyrest.
For salter som kommer fra forbindelser med formel I, i de n betyr tallet 0 (sulfid), fortrinnsvis alle syreaddisjons-salt i betraktning. Særlig nevnes de farmakologiske fordragelige salter som i galenik vanligvis anvender uorganiske eller organiske syrer. Farmakoligisk ufordragelige salter, som eksempelvis først og fremst kan angripes ved fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i industriell målestoff som fremgangsmåteprodukter, blir på en kjent fremgangsmåte for fagmannen i farmakologiske fordragelige salter overført. Som slike egner seg eksempelvis vannløselige og vannuløselige syreaddisjonssalter, som hydroklorid, hydrobromid, hydroiodid, fosfat, nitrat, sulfat, acetat, citrat, gluconat, benzoat, hibenzat, fendi-zoat, butyrat, sulfosalicylat, maleat, laurat, malat, fuma-rat, succinat, oksalat, tartrat, amsonat, embonat, metembo-nat, stearat, tosilat, 2-hydorksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat eller mesilat.
For forbindelser med formel I, i hvilke n betyr tallet 1 (sulfoksid), kommer salter fortrinnsvis basiske salter i betraktning, spesielt farmakologiske fordragelige salter med i galenik vanligvis anvendte uorganiske eller organiske baser. Som eksempler for basiske salter nevnes litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, magnesium-, titan-, ammonium- eller guanidiniumsalter.
Når R3 og R4 helt eller delvis sammen med fluor betyr substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, så er substituentene R3 og R4 i nabostilling ved benzodelen bundet til benzoimidazolringen.
Et trekk ved oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i nærliggende stilling med benzodelen av benzoimidazolene og hvori
Ri betyr hydrogen eller C-^-Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C,-C^-alkyl, C,-C,-
1 b lb
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^- C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, f enoksy-C^-C^-alkoksy, f en-C-^-C^-alkyl
eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helr
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller samm-
en med R4 helt eller delvis med fluor substituert C2.-G2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluormetoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbare grupper,
R6 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
R8 betyr hydrogen, C,-C,_-alkyl, C,-C,-alkoksy,
lb lb
C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2-C^-alkenyloksy eller C2-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl
RIO betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl og
n er står for tallet 0 eller 1,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-
alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-Cg og
R8 bety hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C^-Cg-
alkoksy og
R9 hydrogen eller C,-C^-alkyl og
1 b
RIO betyr hydrogen
og i 4- og 7-stilling står benzimidazol hydrogenatomene.
Et ytterligere trekk ved oppfinnelsen er forbindelser med formel I, hvori Ri, R2, R3 og R4 kan stå i nærliggende stillinger til benzodelen av benzoimidazolene og hvori RI betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-
alkoksy, C-^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c4-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, fenoksy-C^-C^-alkoksy, fen-C^-C^-
alkyl eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substiutert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortriofluoretylendioksy
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetyl, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C-^-C2-al kylendioksy eller klortrif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl
R8 betyr hydrogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, C2~C,--alkenyloksy
eller C2~C,--alkinyloksy, En av substituentene R7 og R9 betyr C^-Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller C,-C,--alkoksy.
RIO betyr hydrogen eller C.-C,-alkyl og
X D
n står for tallet 1 eller 0,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendi-
oksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller C-^-Cg-alkyl eller C^-Cg-
alkoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr C^-Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller c^-C6_ai)<0kSyQg RIO betyr hydrogen og benzimida-
zol hydrogenatomene står i 4- og i 7-stilling.
En utforming (utforming a) av oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvori R6 betyr og RIO hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 og n har den engang gitt betydning, og deres salter.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike med J formel I i hvilke
RI betyr hydrogen eller C^-C^,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^yC^-alkyl, C^-C^-
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^-C^-alkyl, fenoksy-C^-C4-alkosy, fen-C^-C^-alkyl
eller fen-C^-C4-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^~C2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R7 betyr hydrogen, C^-C4-alkyl eller C^-C4-alkoksy,
R8 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy,
<C>l-c4-alkoksy-Ci_c
oksy eller C2-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
n står for tallet 1 eller 0,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller
i
R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^_C4~alkyl, C-^-C^-alkoksy, helt feller hovedsaklig med fluor substituert C-^-C^-alkoksy, i klordif luormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C -C_-alkyl-I „
endioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert' C^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5-henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor
substituert C.-C_-alkylendioksy eller klortrifluor-
iz i
etylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og \
i
RI betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl eller C^-C^-
alkoksy og
I
R8 betyr hydrogen eliter C^-C^-alkyl eller ^ 1~ C4~
alkoksy og
I
R9 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller cj_-c4-
alkoksy og
i
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling. ■
i
)
Et trekk av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I ij hvilke
RI betyr hydrogen eller C^-C^-aLkyl
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-^C^-alkyl, c±~ c^~
alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c^-alkoksy-C^-C^-alkoksy, fenyl, ^fenoksy, fenoksy-C^-C4-alkyl, fenoksy-C1-C4-alkoksy, f en-C^-C^-alkyl
eller fen-C^-C4~alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C-L_C2
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^-C-^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R7 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
R8 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C-^-C^-alkoksy, C1-C4-alkosy-C1-C4-alkoksy, C2-C,--alkylendioksy
eller C2-C,_-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen eller C^-C4-alkyl,
RIO betyr hydrogen eller C^-C4~alkyl og
n står for tallet 1 eller 0
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis / 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C, -C .-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt el/ler hovedsaklig med fluor substituert C^-C^-alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling e- ndhieolkt sy eleller ledr ekllvoirs trmiefd lufolur/ oe/r tysluebndsitoiktsuyer, t nCår1 ,-C2_-alkyl-
R4 står i 6- henholdsvis 5/-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert/c^-C^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy /eller klortrif luoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
R8 betyr hydrogen eller C^-C^-alky eller ci~ c4~
alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere trekk av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I i hvilke
I
i
RI betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl,
i
R2 betyr hydrogen, halogen, C^-C^-alkyl, C-^-C^-
alkoksy, C -C^-allkoksy-C^-C^-alkyl, C^~ CA~
alkoksy-Cl-C4-a]lkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-Cl-
i
C4-alkyl, f enoksy-C-^-C^-alkoksy, f en-C^-C^-al kyl
eller fen-C^-C^-alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C-^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt
eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4-alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C4~alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R2'helt eller delvis med fluor substituert C^-C2-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
I
R6 betyr hydrogen eller<C^-C4-alkyl,
R8 betyr hydrogen,
-C4-alkyl, C-L-C4-alkoksy, C1-C4~alkoksy-c1_C4_alkoksy, C2_C5~alkenyloksy
eller C2~C,--alkinyloksy,
en av substituentene R7 og R9 betyr C-^-C^-alkoksy og den andre betyr hydrogen, C^-C4~alkyl eller C-^~ C4~ alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C-^-C4-alkyl og
n stor for tallet 0. eller 1,
og saltene fra denne forbindelse hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, Ci-C4-alkyl, C^-C^-alkoksy, helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-C^j-alkoksy, klordif luormetoksy eller sammen med R4 - nar denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- helt eller delvis med fluor substituert C^-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og helt eller hovedsaklig med fluor substituert C^-G^-alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med'R3 - når står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C1-C2~alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller C-^-C^-alkyl eller C^-C^-
alkoksy og
en av substituentene R7 og R9 betyr C-^-C^-alkoksy og
den andre betyr hydrogen eller C^-C^-alkyl eller C^-C^-alkoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Utvikling a av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 og RIO betyr hydrogen.
Utvikling b av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 betyr C^-C^-alkyl og RIO betyr hydrogen.
Foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de, i hvilke
RI betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l/, 2 , 2-trif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl elelr etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6-henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-tri-fluoretylemdioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylen
-dioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et trekk ved den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, i hvilke
RI betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendoksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene fra denne forbindelse hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, nå
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoetoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen
og benzimidazol hydrogenatomene st^år i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere aspekt av den foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen er de med/formel I, i hvilke RI betyr hydrogen, metyl eller'etyl
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy, /
j
R3 betyr hydrogen, metyl, ej:yl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, dif luormetoksy, 2-klor-l, 1,'2-trif luoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendoksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-kl/or-l, 2 , 2-trif luoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
en av substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse, hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen,
klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med,/R'4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylen
-dioksy eller 1-klor-l, 2\, 2-trif luoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og en ay substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller' etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Utforming a av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 og RIO betyr hydrogen.
Utforming b av den foretrukne forbindelse angår slike foretrukne forbindelser med formel I, i hvilke R6 betyr metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er slike av formel, hvori
RI betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 betyr difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 betyr difluormetylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen,
RIO betyr hydrogen og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med 84 - når denne står i 6- henholdvis 5-stilling - difluormetylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R 6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et trekk som er særlig foretrukket ved forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, hvori Ri betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr hydrogen eller metyl,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen,
RIO betyr hydrogen og
n står for tallet 1 eller 0 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling stående substituent RI, R2
eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluor-/
metylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen medR3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller mety/l og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Et ytterligere trekk særlig foretrukket ved forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er slike med formel I, hvori Ri betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 betyr difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 betyr difluormetylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen eller metyl,
R7 betyr metoksy,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og
n står tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - betyr difluormetylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - betyr difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr metoksy og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og benzimidazol hydrogenatomene står i 4- og 7-stilling.
Ved den foretrukne og særlig foretrukne forbindelse i henhold til oppfinnelsen, henholdsvis ved deres utforminger a og b er substituentene R3 og R4 ærlig i 5- og 6-stilling til benzomidazolene. /
</>
Ved forbindelsene med formel /I, hvori R5 betyr hydrogen, er - betinget av tautomerien J imidazolringen - benzimidazol i 4- stilling identisk med 7-stilling og 5-stilling identisk med 6-stilling.
i
Som forbindelser i henho/ld til oppfinnelsen nevnes eksempelvis: /
5- difluormetoksy-2-[(4/metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-4 , 6-dimetyl-lH-benzimi/dazol,
5-difluormetoksy-2-[C 4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-tio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl] -metyltio}-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(4-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
i
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(5-metyl-2-pyridyl)metyl-tio]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy- 4 , 6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
5-dilfuormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- dif lu or metoksy-4 , 6-di metoksy-2 - [/( 3, 5-dimetyl-2-pyridyl ) - metyltio]-1H-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridy'l)metyltio]-5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-6-metyl-1H-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6- metyl-1H-benzimidazol,
4- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-7- metyl-lH-benzimidazol,/
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6,7-trimetyl-lH-benzimizol.',
2-[(4-allyloksy-3-met,yl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-6-metyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-met oksy-2-pyridyl)metyltio]-6,7-dimetyl-lH-benzimidaz'ol ,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-6,7-dimetyl-lH-berizimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)me tyltio] - 6- (2-metoksyetoksy)-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l(2jtnfluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-4,6-dimetyl-lH-ben zlmidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
2-[(allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltiol-lH-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- (2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-metoksy-6-(1, 1, 2, 3-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metyltio]- 5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy )-lH-benzimidazol ,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-5-difluormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-5-trifluormetoksy-lH-benzimidazol,
6- [(4-allyloksy-2-pyridyl)metylt io]- 2,2-di fluor-5H-[1,31-dioksolo-[4,5-f]-benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[1 , 3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyltio]-2,2-difluor-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-(4-(2-metoksyetoksy-3-metyl-2-pyridyl]metyl-tio}-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metyltio]-6,6,7-tnfluor-6,7-dihydro-lH-[l,4]-dioksino[2,3-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4-metyl-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-4-metyl-5H-[l,3-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-4-metoksy-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
4- difluormetoksy-7-metoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl) metyltio]-5-metyl-lH-benzimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-(4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl] metylsulfinyl}-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(4-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfmyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-lH-benzimidazol ,
5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-[(5-metyl-2-pyndyl)metyl-sulfinyl ]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-4,6-dimetosy-2-[(3,5-dimetyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-mety1-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy- 4,6-dimetoksy-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6-metyl-lH-benzimidazol,
4-difluormetoksy-2-[(4-metoksy73-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-6-metyl-lH-benzimidazol,
4- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl]-7-metyl-1H-benzimidazol,
5- difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6,7-trimetyl-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-difluormetoksy- 6-metyl-1H-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,7-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf-inyl]-6,7-dimetyl-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulf-inyl]-6-(2-metoksyetoksy)-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2y[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-4,6-di mety1-1H-benzimidazol,
2-[ (4-allyloksy- 3-metyl - 2- py rid y/l )metylsulfinyl.l-5-(2-klor-1,1,2-tnfluoretoksy)-lH-benzimidazol,
i
i
i
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl) - metylsulfinyl]-lH-benzimidazol ;
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy i)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl1-1H-benzimidazol,
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-5-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl1-1H-benzimidazol,
5- (2-klor-l,l,2-trifluoretok'sy)-6-metoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol,
i
I
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-metoksy-6 - (1 , 1 , 2 , 2-tetrafluoretoksy')-lH-benzimidazol ,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl1-5-(1,1,2,2 - tet rafluoretoksy)-lH-benzimidazol,
2-r(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-lH-benz:midazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridylJmetylsulfinyl]-5-difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyll-5-difluormetoksy-lH-benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-5-1 ri - fluormetoksy-lH-benzimidazol,
6- [(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyl)-2,2-difluor-5H-[1,3J-dioksolo-[4,5-f]-benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3-metyl-2-pyridyl) metylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
6-[(4-allyloksy-3,5-dimetyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolb[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[4-(2-metoksyetoksy)-3-metyl-2-pyridyl)metyl -sulfinyl}-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2-[(4-allyloksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-6,6,7-trifluor-6,7-dihydro-lH-[1,4]-dioksolo[2,3-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4-metyl-5H-[l,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol,
2,2-difluor-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl)-4-metyl-5H- [ 1, 3 ]-di'oksolo [ 4 , 5-f ]benzimidazol,
2,2-difluor-4-metoksy-6-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-5HT[1,3]-dioksolo[4,5-f]-benzimidazol,
4-di f luormetoksy-^'7-metoksy-2- [ ( 4-metoksy-3-metyl-2-pyr idyl) metylsulfinyl]-5-mety1-1H-benzimidazol
og deres salter.-
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er en fremgangs-
måte for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n har den oven-
for angitte betydning, og deres salter.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at mannL^Ww' a) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med piko-
linderivater III
linderivater III R8
«*V\ "Yr i R3—(— \ SH Z*—CH IlA'
R2 R1
el ler
b) benzimidazoler med formel IV med merkaptopikoliner V,
eller
c) o-fenylendiaminer med formel VI med maursyrederivater
VII
og (i tilfelle forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksyderes deretter de i henhold til a, b, eller c erholdte 2-benzimidazolyl-2-pyridylmetyl-sulfider med formel VIII (forbindelser med formel I med n=0) . og/eller hvis ønsket overføres forbindelsene i deres salter, eller at man d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi-vater X
el ler
e) omsetter sulfinylderivater med formel XI med 2-pikolinderivater XII
og eventuelt hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller f) - når det skal fremstilles forbindelser med formel I, hvori R5 utgjør en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, at man omsetter forbindelser med formel I, hvori R5 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R5'-Y' (XIII), hvori R5' er den ønskede, under fysiologiske betingelser lett avspaltbare gruppe eller sammen med Y' ut-gjør dens forløper, og hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller g) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R5 betyr hydrogen, at man fremstiller forbindelser med formel I hvori R5 er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, solvolyserer og eventuelt overfører de erholdte produkter i salter, eller h) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R6 betyr C-^-Cg-alkyl, at man alkylerer forbindelser med formel I hvori R6 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R6-Y" (XIV), hvori R6 betyr C^-Cg-alkyl,
og hvis ønsket deretter overfører produktene i deres salter hvorved Y, Y", Z, Z' og Z" betyr egnede avgangsgrupper, Y' betyr en avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe, M står for et alkalimetallatom (Li, Na eller K), M' står for en ekvivalent til et metallatom og Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n (såfremt ikke definert på annen måte) har de ovenfor oppførte betydninger.
Ved alle de forut oppførte omsetninger kan forbindelsene II-XIV anvendes som sådanne eller innsettes eventuelt i form av deres salter.
Fremgangsmåtene a, b, og c fører til sulfidene i henhold til oppfinnelsen, oksidasjonen av forbindelsene VIII og fremgangsmåtene d og e gir sulfoksydene i henhold til oppfinnelsen, fremgangsmåtene f, g, og h fører til begge prod-uktklasser.
Hvilke avgangsgrupper Y, Y', Y", Z, Z' henholdsvis Z" som er egnet vil være klart for en fagmann. En egnet avgangsgruppe Y er eksempelvis en gruppe som sammen med sulfinyl-gruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt sulf-insyrederivat. Som egnet avgangsgruppe Y skal det eksempelvis nevnes aloksy-dialkylamino- eller alkylmerkaptogrupp-er. En egnet avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe Y' er en gruppe som kan reagere med en sekundær aminogruppe under avspalting av HY' eller med addisjon. Ved forbindelser med formel XIII i hvilke R5' særlig utgjør en substituert karbonylgruppe, er Y' eksempelvis en avgangsgruppe, som sammen med karbonylgruppen til hvilken den er bundet danner et reaktivt karbonsyrederivat, foreksempel et syrehalogen-id. I henhold til oppfinnelsen omfatter den generelle formel R5'-Y' (XIII) også slike forbindelser (forløpere til gruppen R5 som er lett avspaltbar ved fysiologiske betingelser), i hvilke Y<1>utgjør en reaktiv gruppe (foreksempel isonitril), som ved reaksjon med den sekundære aminogruppen ikke gjennomgår en kondensasjon under avspalting av HY' men derimot en addisjon under dannelse av den ønskede avspaltbare gruppe R5.
Avgangsgruppen Y" er en for fagmann kjent gruppe ved alkyl-eringsreaksjoner, som spaltes av ved alkyleringen foreksempel med dialkylsulfat, fluorsulfonsyrealkylester eller alkyliodid.
Som egnet avgangsgruppe Z, Z' henholdsvis Z" skal det eksempelvis nevnes halogenatomer, særlig kloratomer, eller ved forestring (foreksempel med t-toluensulfonsyre) aktiverte hydroskylgrupper.
Ekvivalenter til et metallatom M' er foreksempel et alkali-metall (Li, Na eller K) eller et jordalkalimetall (foreksempel magnesium) som er substituert med et halogenatom (foreksempel Br, grignard-reagens), eller et annet, eventuelt substituert metallatom, fra hvilket det er kjent at det ved substitusjonsreaksjoner med metallorganiske forbindelser reagerer som de ovenfor nevnte metaller.
Omsetninge av II med III skjer på i og for seg kjent måte i et egnet fortrinnsvis polart protisk eller aprotisk løsn-ingsmiddel (som metanol, isopropanol, dimetylsulfoksid, aceton, dimetylformamid eller acetonitril) under tilsetning eller fravær av vann. De gjennomføres eksempelvis i nærvær av en protonakseptor. Som sådanne egner seg alkalimetall-hydroksyder, som natriumhydroksyd, alkalimetallkarbonater, som kaliumkarbonat eller tertiære aminer som pyridin, tri etylamin eller etyldiisopropylamin. Alternativt kan omsetningen også gjennomføres uten protonakseptor, hvorved alt etter utgangsforbindelsens art, syreaddisjonssaltene eventuelt først kan adskilles i spesielt ren form. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0° og 150°C, hvorved temperaturen i nærvær av protonakseptorer kan ligge mellom 20 og 80°C og uten protonakseptorer mellom 60 og 12C°C - særlig er koketemperaturen for det anvendte løsningsmidd-el foretrukket. Reaksjonstiden ligger mellom 0,5 og 12 timer.
Ved omsetning av IV med V som kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, kan det anvendes lignende reaksjonsbetingelser som ved omsetningen av II med III.
Omsetningen av VI med VII utføres fortrinnsvis i polare, eventuelt sandholdige løsningsmidler i nærvær av en sterk syre, foreksempel saltsyre, særlig ved koketemperaturen til det anvendte løsningsmiddel.
Oksidasjonen av sulfidene VIII skjer på i og for seg kjent måte og under betingelser som er vanlige og kjent for fagmann ved oksidasjoner av sulfider til sulfoksider (se foreksempel [J. Drabowicz og M. Mikolajczyk, Organic prepa-rations and procedures int. 14(1-2), 45-89(1982] eller [E. Block i S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Som oksidasjonsmiddel kan det anvendes alle vanlige reagenser som nyttes ved oksidasjoner av sulfider til sulfoksider, særlig peroksy-syrer, som foreksempel peroksyeddiksyre, trifluorperoksy-eddiksyre, 3,5-dinitroperoksybenzosyre, peroksymaleinsyre eller foretrukket m-klorperoksybenzosyre.
Reaksjonstemperaturen ligger (alt etter reaktivitet til oksidasjonsmiddelet og fortynningsgrad) mellom -70°C og kokeptemperaturen til det anvendte løsningsmiddel, dog foretrukket mellom -30°c og +20°c. Som fordelaktig har også oksidasjonen med halogener henholdsvis med hypohalo-genidene (foreksempel med vandig natriumhypoklorittoppløsn-ing) vist seg, som hensiktsmessig gjennomføres ved tempe-raturer mellom 0°C og 30°C. Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i inerte løsningsmidler, foreksempel aromatiske eller klorerte hydrokarboner, som benzen, toluen, diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis i estere eller etere som eddiksyreetylester, eddiksyreisopropylester eller dioksan.
Omsetningen av IX med X skjer foretrukket i inerte løsnings
-midler, som det vanligvis også anvendes for reaksjonen av enolationer med alkyleringsmidler. Eksempelvis skal det nevnes de aromatiske løsningsmidler som benzen eller toluen. Reaksjonstemperaturen ligger alt etter alkalimetall-atomets M art og avgangsgruppen Z vanligvis mellom 0° og 120°C, hvorved koketemperaturen til det anvendte løsn-ingsmiddel er foretrukket. Eksempelvis foretrekkes koketemperaturen til benzen (80°C) når M utgjør Li (litium)
og Z cl (klor) og omsetningen gjennomføres i benzen.
Forbindelsenen XI omsettes med forbindelsenen XII på i og for seg kjent måte, som det er kjent for fagmann ved reaksjonen av metallorganiske forbindelser.
Omsetningen skjer i henhold til fremgangsmåtevariant f på kjent måte i et egnet løsningsmiddel av tetrahydrofuran eller acetonitril, eventuelt under tilsetning av en base (i tilfelle Y' utgjør en avgangsgruppe) eller også uten tilsetning av base (i tilfelle Y' utgjør en reaktiv gruppe), ed usymmetrisk fordeling av substituentene RI, R2, R3 og R4 gir denne omsetning isomerblandinger, som ved egnede opp-spaltingsmetoder (foreksempel kromatografi) må adskilles.
Solvolysen i henhold til fremgangsmåtevariant g skjer på i og for seg kjent måte i et egnet, vanninnholdende eller vannavspaltende alkaliske eller sure oppløsninger, ved romtemperatur eller eventuelt under oppvarming opp til koke-
temperaturen til det anvendte løsningsmiddel.
Alkyleringen i henhold til fremgangsmåtevariant h skjer - eventuelt etter forutgående deprotonering - på kjent måte i et egnet inert løsningsmiddel.
Alt etter utgangsforbindelsens art, hvilken også eventuelt kan anvendes i form av sine salter, og i avhengighet av reaksjonsbetingelsene utvinnes forbindelsene i henhold til oppfinnelsen enten som sådan eller i form av saltene.
Forøvrig oppnår man saltene ved oppløsing av den fri forbindelse i et egnet løsningsmiddel, foreksempel i en klor-ert hydrokarbon som etylenklorid eller kloroform, en lav-molekylær alifatisk alkohol (etanol, isopropanol) , en eter (diisopropyleter), en keton (aceton) eller vann, som vanligvis inneholder den ønskede syre, henholdsvis base, eller til hvilken den ønskede syre henholdsvis base - eventuelt i den nøyaktig beregnede støkiometriske mengde - deretter tilsettes.
Saltene vinnes ved filtrering, omfelling, utfelling eller ved fordampning av løsningsmiddelet.
De erholdte salter kan omdannes til de frie forbindelser ved tilsetning av alkali, henholdsvis surgjøring, foreksempel med vandig natriumhydrogenkarbonat henholdsvis med fortynnet saltsyre, og de frie forbindelser kan igjen over-føres i saltene. På denne måte kan forbindelsen renses, eller farmakologisk ikke fordragelige salter kan overføres i farmakologisk fordragelige salter.
Sulfoksydene i henhold til oppfinnelsen er optisk aktive forbindelser. Alt etter substituentene RI til R10's art kan det foreliggende kiralitetssentere i molekylet (foreksempel når R6 ikke er hydrogen). Oppfinnelsen omfatter derfor både de enantiomere og diastereomere og også deres blandinger og racemater. Enantiomerene kan separeres på i og for seg kjent måte (eksempelvis ved fremstilling og opp-spalting av de tilsvarende diastereoisomere forbindelser). De enatiomere kan også vinnes ved asymmetriske synteser, eksempelvis ved omsetning av optisk aktive rene forbindelser XI eller diastereomere rene forbindelser XI med forbindelsene XII. (se [K.K. Andersen, Tetrahedron Lett., 93
(1962) ] .
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen syntetiseres fortrinnsvis ved omsetning av II med III og eventuelt påfølg-ende oksidasjon av det dannede sulfid VIII.
Forbindelsene II, IV, VI, IX og XI er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. De kan fremstilles etter kjente forskrifter utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare forprodukter (se foreksempel DE-OS 28 48 531; J. Org. Chem. _4_4, 2907-2910 (1979); J. Org. Chem. 2_9, 1-11
(1964); DE-OS 20 29 556; J. Fluorine Chem. _18, 281-91
(1981); Synthesis 1980, 727-8; Bull. Soc. Chim. France _4, 581-592 (1957); CA. _60, 13352h (1964).
Forbindelsene III, V, VII, X og XII er delvis kjente eller kan fremstilles etter kjente forskrifter på analog måte (se foreksempel DE-OS 34 04 610), eller de kan, alt etter substisjonsmønster, foreksempel fremstilles som følger: 1. Forbindelser II med R7 og R8 = l-3C-alkoksy og R9 = hydrogen eller l-3C-alkyl.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 3-hydroksy- foreksempel 3-hydroksy-5-alkyl-pyridin ved benzylering av hydroksygruppen (foreksempel med kaliumhydroksy og benzyl-klorid i dimetylsulfoksyd), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med nitrersyrer), utbytting av nitrogruppen mot 1-3C-alkoksygruppen (foreksempel ved omsetning med alkali-alk-oksid), reduktiv debenzylering og samtiding N-deoksygener- ing (foreksempel med hydrogen på kalladium/kull i surt medium), innføring av hydroksymetylgruppen i o-stilling til pyridinnitrogenet (foreksempel ved omsetning med alkalisk formalinoppløsning), forvandling av 3-hydroksygruppen i en l-3C-alkoksygruppe (foreksempel ved alkylering med 1-3C-alkyliodid i basisk medium) og innføring av fluktgruppen Z'
(foreksempel ved omsetning med tionylklorid). I et foretrukket alternativ fremstilles forbindelsene utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 3-hydroksy-2-alkyl foreksempel 3-hydroksy-2,5-dialkyl-pyridin ved alkylering av hydroksygruppen (foreksempel med kaliumhydroksy over metyliodid i dimetylsulfoksyd), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med salpetersyre), utbytting av nitrogruppen mot l-3C-alkoksygruppen (foreksempel ved omsetning med alkali-alkoksyd), omvandling i 2-acetoksy-metylpyridin (foreksempel med varm eddiksyreanhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid. 2. Forbindelsene III med R8 og R9 = l-3C-alkoksy og R7 = hydrogen.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente 5-hydroksy-2-metylpyridin ved alkylering av hydroksy gruppen (foreksempel med l-3C-alkyliodid og kaliumhydroksid in dimetylsulfoksid), N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), nitrering i 4-stilling (foreksempel med nitrersyre), utbytting av nitrogengruppen mot l-3C-alkoksy-gruppen (foreksempel ved omsetning med alkalialkoksid), omvandling i 2-acetoksymetylpyridin (foreksempel med varm eddiksyreanhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til 2-hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid) .
3. Forbindelsene III med R8 og R9 = l-3C-alkoksy og R7 =
l-3C-alkyl.
Disse forbindelser fremstilles foreksempel utgående fra kjente eller på kjent måte fremstillbare 2-metyl-3-alkyl-4-alkoksypyridin (se foreksempel EP-A 0 080 602) ved N-oksidasjon (foreksempel med 30%-ig hydrogenperoksyd), til-siktet acetoksylering og tilsluttende forsåpning i 5-stilling (foreksempel med eddiksyreanhydrid og tilsluttet natronlut), alkylering av 5-hydroksygruppen (foreksempel med 1-3C-alkyliodid og natronlut i dimetylsulfoksid), N-oksidering (foreksempel med m-klorperoksybenzosyre), omvandling i 2-acetoksymetylpyridin (foreksempel med varm eddiksyranhydrid), forsåpning (foreksempel med fortynnet natronlut) til 2-hydroksymetylgruppen og innføring av fluktgruppen Z' (foreksempel ved omsetning med tionylklorid.
Hvilke reaksjonsbetingelser (temperatur, reaksjonstid, løs-ningsmiddel etc. ) som er nødvendig ved de ovenfor skiss-erte synteser for fremstillingen av forbindelsene III vil være kjent for fagmann. Den nøyaktige fremstilling av de enkelte forbindelser III er oppført i eksemplene. Fremstillingen av andre representanter skjer på analog måte.
Forbindelsene med formel III i hvilke R6 har en annen betydning enn hydrogen, fremstilles foreksempel fra de tilsvarende pyridin-2-alkyl-forbindelser ved omsetning av acetanhydrid, påfølgende reaksjon med natronlut og omvandling av den dannede alkohol i en tilsvarende halogenforbind-else (foreksempel med tionylklorid) på kjent måte.
Forbindelsene V, VII og XII fremstilles eksempelvis utgående fra forbindelsene III på for fagmann kjent måte. Forbindelsene X fremstilles under tilpasning til [Z. Talik, Roczniki Chem. _2_5, 475 (1961)].
De følgende eksempler belyser oppfinnelsen nærmere uten å begrense den. De i eksemplene navnlig oppførte forbindels er med den generelle formel I samt saltene av disse forbindelser er foretrukkede gjenstander for oppfinnelsen. Smp. betyr smeltepunkt. Kp betyr kokepunkt, for time(r) anvendes forkortelsen h og for minutter forkortelsen min. Under eter forstås dietyleter.
Eksempler
Sluttprodukter
X
1. 5- difluormetyoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- metyl- pyridyl) metyl-sulfinyl ]- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol
Til en oppløsning av 0,80 g 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3- metyl-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol i 40 ml diklormetan tilsetter man dråpevis ved -40°C en oppløsning av 0,47 g 81%-ig m-klorperoksybenzosyre i 40 ml diklormetan. Man rører i ytterligere 2 timer ved -40°C
og tilsetter, ved -20°C 0,31 ml trietylamin og ekstraherer ved 0°C med kaliumkarbonatoppløsning og vann. Man tørk-er, fordamper og lar krystallisere fra diisopropyleter. Det dannes 0,6 g (73%) av tittelforbindelsen med smp. 182-183°C (spaltning).
Analogt fremstiller man fra
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol,
4- difluormetyoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol,
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol,
5- difluormetoksy-6-metoksy-2-(l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol,
5-difluormetoksy-2-fl-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-6-metyl-lH-benzimidazol og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-fl-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol
ved oksidasjon med m-klorperoksybenzosyre
5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol (smp. 163-164°C under spaltning) ,
4-difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-lH-benzimdazol (smp. 180-181°C under spaltning),
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl ]-lH-benzirnidazol (smp. 154-155°C under spaltning) ,
5- dif luor metoksy-6-metoksy-^- [l-\metoksy-2-pyridyl) etyl ]-sulfinyl}-lH-benzimidazol (smp. 152-153°C under spaltning; fra eddikester),
5- difluormetoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-6- metyl-lH-benzimidazol (smp. 144-145°C under spaltning og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[1-(4-metoksy-2-pyridyl) etyl]sulfinyl}-lH-benzimidazol (smp. 139-140°C under spaltning, fra eddikester/dietyleter).
2. 5- difluormetoksy- 2- g( 4- metoksy- 3- mety1- 2- pyridyl) metyl-tio]- 4, 6- dimety1- 1H- benzimidazol
2,0 g 5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol-2-tiol og 1,72 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid kokes 4 timer i 30 ml 2-propanol. Det dannes 3,6 g av di-hydrokloridet til tittelforbindelsen. Man løser i vann og konsentrert saltsyre, tilsetter aktivkull, feller med fortynnet natriumlut of krystalliserer utfellingen fra butanol. Man erholder 2,6 g (85%) av tittelforbindelsen (smp. 190-191°C).
Analogt fremstiller man ved omsetning av tiolet med 2-klormetyl-4-metoksy-pyridin-hydroklorid 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol (smp. 168-169°C).
Analogt erholder man ved omsetning fra
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretosy-lH-benzimidazol-2-tiol med 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid
5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 120°C, fra eddikester/- toluen; dihydroklorid smp. 197-198°C)
og med 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretosy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 111°C, fra eddikester ) .
3. 4- difluormetoksy- 5, 6- dimetoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- metyl- 2-pyridyl)- metyltio]- lH- benzimidazol
1,0 g 4-difluormetoksy-5,6-dimetoksy-lH-benzimidazol-2-tiol, 0,75 g 2-klormetyl-4-metoksy-3-metylpyridin-hydroklorid, 0,3 g natriumhydroksyd, 2 ml vann og 10 ml etanol røres i 2,5 timer ved 60°C. Man heller på 100 ml vann og avkjøler i isbad. Man erholder 1,3 g (67%) av tittelforbindelsen (smp. 177-179°C, fra diisopropyleter).
Analogt erholder man ved omsetning av tioler med 2-klormetyl-4-metoksypyridin-hydroklorid
4- difluormetoksy-5,6-dimetoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol (smp. 112-114°C).
Analogt erholder man ved omsetning fra
5- difluormetoksy-6-metoksy-lH-benzimidazol-2-tiol,
5-difluormetoksy-6-metyl-lH-benzimidazol-2-tiol og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-1H-benzimidazol-2-tiol med 2-(l-kloretyl)-4-methoksypyridin-hydroklorid
5-difluormetoksy-6-metoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 128-131°C, fra eddikester /toluen ) ,
5-difluormetoksy-2-[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-6-metyl-lH-benzimidazol (smp. 183-184°C, fra eddikester/- toluen og
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[t|-( 4-me tok sy-2-py r id yl) etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 120-122°C, fra toluen/- diisopropyleter).
4. 5-( 2- klor- l, 1, 2- trifluoretoksy)- 2-[( 4- metoksy- 2- pyridyl) metylsulfinyl]-! H- benzimidazol
Til en oppløsning av 5,0 g 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol i 50 ml eddikester tilsetter man dråpevis ved -10°C 2,6 ml 4N natriumlut og en oppløsning av 24 ml natriumhypoklorid-oppløsning (6,6% aktivt klor) i 9,3 ml 6N natronlut, rører i 20 min. og fjerner oksidasjonsmiddelet med vandig natrium tiosulfatoppløsning. Man adskiller den organiske fase, nøytraliserer med kaliumdihydrogenfosfatoppløsning, tørker det organiske sjikt med magnesiumsulfat, tilsetter aktivt kull, filtrerer og fordamper i våkum til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra eddikester og diisopropyleter. Man erholder 2,9 g (56%) av tittelforbindelsen med smp. 109-110°C (spalting).
Analogt erholder man fra
5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metyltio]-lH-benzimidazol ved omsetning med natriumhypoklorittoppløsning 5-(2-klor-l,l,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-
benzimidazol (smp. 147-148 C under spalting, natrium-salt 252-254°C under spalting).
5. 5- difluormetoksy- 2-[( 4- metoksy- 3- mety l- 2- pyridyl) metyl-sulfinyl ]- 4, 6- dimetyl- lH- benzimdazol- natriumsalt og kalsiumsalt
Til 0,638 g 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metylsulfinyl]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol i 10 ml etanol tilsetter man 0,30 ml 30%-ig natriummetanolat i metanol og rører til oppløsning. Man konsentrer en rotavapor og tilsetter til halvparten av resten 15 ml vann, konsentrerer i våkum til tørrhet og tørker i høyvakum ved 70-120°C.
Man erholder natriumsalter med smp. 250-252°C (spalting). Den andre halvparten løses i 15 ml vann og felles med en oppløsning av 60 mg kalsiumklorid i 5 ml vann og bunnfallet vaskes med vann og tørkes ved 70°C i høyvakum. Man erholder kalsiumsaltet med smp. 213-215°C (spalting).
6. 5- difluormetoksy- 2-[( 3, 4- dimetoksy- 2- pyridyl) metylsulfi-nyl 3- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol
Til en oppløsning av 0,39 g (1 mmol) 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyltio]-4,6-dimetyl-1H-benzimidazol i 20 ml metylenklorid tilsettes dråpevis ved -40°C 5 ml av en 0,2 m oppløsning av m-klorperoksybenzosyre i metylenklorid og røres i 15 min. Tilsluttet tilsetter man 0,5 ml trietylamin og heller reaksjonsblandingen i 20 ml av en 1:1 blanding av 5%-ig natriumkarbonat- og natriumtio-sulfonatoppløsning. Etter faseseparasjon esktraheres den to ganger med 30 ml metylenklorid, de forente organiske faser vaskes med natriumkarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres over 2 ml. Etter krystallisering fra diisopropyleter filtreres og tørkes til vektkonstant. Man erholder 0,3 g (74%-ig i teorien) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff med smp. 163-164°C (spalting).
Analogt erholder man v/ 1 e^ d oksidasjon fra 5-[( 2-klor-l, 1, 2- tvou^ 1 (er trifluor)-etoksy]-2-[ (3, 4-dimetoksy- 2-py r idyl )metyltio]-lH- $ yi>. chic, benzimidazol med m-kljorperoksybenzosyre 5-[(2-klor-l,1,2-trifluor)etoksy]-2-[f 3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]
-lH-benzimidazol. /
7. 5- difluormetoksy- 2-[( 3, 4- dimetoksy- 2- pyridyl) metyltio]-4, 6- dimetyl- lH- benzimidazol 0,45 g (1,8 mmol) 5-difluormetoksy-4,6-dimetyl-2-merkapto-benzimidazol og 0,41 g (1,8 mmol) 2-klormetyl-3,4-dimetoksy -pyridinium-klorid kokes under tilbakeløp i 20 ml tørr isopropanol. Derved oppstår en gjennomsiktig klar oppløsning,
fra hvilke felles et fargeløst faststoff. Etter 3 timer lar man avkjøle, filtrere, vasker filterresten med isoprop-
anol, løser den til slutt i vann og lar den stå med 1 N
natronlut og rører til pH 9. Det utfelte produkt filtrer-
es, suspenderes en gang i 20 ml vann, filtreres på ny og vaskes nøytral. Etter tørking til vektkonstant i våkum erholder man 0,50 g (69% i teorien) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff; smp. 137-138°C.
Analogt erholder man ved omsetning med 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-merkaptobenzimidazol med 2-klormetyl-3,4-dimetoksypyridiniumklorid 5-[(2-klor-l,1-2-trifluor)etoksy]
-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metyltio]-lH-benzimidazol
(smp. 99-102°C)
8. 5-( l, 1, 2, 2- tetrafluoretoksy)- 2-{[ l-( 4- metoksy- 2- pyridyl ) etyl ] sulfinyl }- lH- benzimidazol
Til en oppløsning av 19,5 g + -5-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy) -2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol i 1,5 1 diklormetan tilsettes dråpevis til 9,8 g 80%-ig m-klorperoksybenzosyre i 200 ml diklormetan ved -65°C. Man rører ytterligere 2 timer ved - 40°C og til slutt røres reaksjonsblandingen inn i en natriumkarbonatoppløsning.
Den organiske fase separeres, den vandige fase ekstraheres
enda en gang med diklormetan. De forente organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres. Derved krystalliseres en hardløselig diastereomer. Den andre diaster-eomeren forblir i moderluten, som kan renses gjennom kromatigrafering eller ved å la den stå, foretrukket i nærvær av base der den vanskelige oppløsbare diasteromer kan utlignes. Omkrystallisering av den vanskelige løsbare produkt fra eddikester/diisopropyleter gir 10 g (51%) av tittelforbindelsen med smp. 156-157°C.
Analogt erholder man fra
(+)-2,2-difluor-6-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-5H-[1,3]-dioksolo[4m,5-f]benzimidazol foreksempel fra
(+)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol,
ved oksidasjon med m-klorperoksybenzosyre 2,2-difluor-6-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-5H-[1,3]-dioksolo-[4,5-f]benzimidazol (smp. 170°C) foreksempel 5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]sulfinyl}-1H-benzimidazol (olje). 9. (+/-)- 2, 2- difluor- 6-{[ 1-( 4- metoksy- 2- pyridyl) etyl] tio}-5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol 4 g 2,2-difluor-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol-6-tiol 3,6 g (+)-2-(1-kloretyl)-4-metoksy-pyridin-hydroklorid, 1,4 g natriumhydroksy, 3 ml vann og 50 ml etanol røres i 4 timer ved 65°C. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet, løses i 100 ml 2 N saltyre, avristet forurensing med eddikester, den vandige fase konsentreres med natronlut med pH 10 og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase tørkes og konsentreres. Omkrystallisering fra toluen ga 4,3 g (80,5%) av tittelforbindelsen med smp. 173-175°C.
Analogt erholder man ved omsetning av pyridinhydroklorid med
2-merkapto-5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-1H-benzimidazol foreksempel,
2-merkapto-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-lH-benzimidazol,
(+)-5-(l,1,2,2-tetrafluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etyl]tio}-lH-benzimidazol (smp. 78-81°C) foreksempel
(+)-5-(2,2,2-trifluoretoksy)-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidaz<o>l.
Utgangsforbindelser
A. Pyridin
Pyridin fremstilles analogt med fremgangsmåten beskrevet i DE-OS 34 04 610, EP-A-0 005 129 og EP-A-0 080 602, som følger fremstilt:
Al. 2- klormetyl- 4, 5- dimetoksy- pyridinium- klorid
a) 2-klormetyl-4,5-dimetoksy-pyridinium-klorid
Til en oppløsning av en 0°C avkjølt oppløsning av 5 g 2-hydorksymetyl-4,5-dimetoksypyridin i 40 ml metylenklorid tilsetter man dråpevis i løpet av en time 3 ml tionylklorid, oppløser i 10 ml metylenklorid, rører påfølgende 4 timer ved 20°C, hvorpå reaksjonsblåndingen farges rød, tilsetter 5 ml toluen og konsentrerer rotasjonsfordamperen fullstendig (30°C / 5 mbar). Den oljeaktige rest løses i 50 ml varm isopropanol, klares med litt toluen, filtreres og separeres konsentrert. Man tar 10 ml toluen opp og bringer oppløsningen med petroleter til krystallisering. Etter avkjøling i isbad blir det oppsugd, vaskes med petroleter og tørket. Man erholder 4,6 g (70% d. Th) av tittelforbindelsen 2-klormetyl-4,5-dimetoksy-pyridinium-klorid som fargeløst faststoff; spalting ved 160-161°C.
b) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-pyridin
19 g 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid tilsettes i doser
i løpet av 30 min. i 60 ml av 80°C oppvarmet eddiksyreanhydrid slik at temperaturen ikke overstiger 100°C. Etter ytterligere 45 min. ved 85°C avdestilleres overflødig eddiksyreanhydrid i våkum og den oljeaktige mørke rest som vesentlig består av mellomproduktet 2-acetoksymetyl-4,5-di-metoksypyridin , røres med 80 ml 2N natronlut i 1 time ved 80°C. Etter fortynning med 80 ml vann og avkjøling ekstraheres den 8 ganger med 100 ml metylenklorid, for for-
ente organiske faser vaskes to ganger med natronlut, tørk-es, konsentreres og den krystallinske brunlige rest omkrystalliseres fra toluen. Man erholder 14 g (74% d. TH) 2-hydroksyrnetyl-4, 5-dimetoksy-pyridin med smp. 122-24°C.
c) 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid
Til en suspensjon av 16,9 g 5-metoksy-2-metyl-4-nitropyri-din-l-oksid i 170 ml tørket metanol tilsettes dråpevis 20 ml av en 30%-ig natriummetylatoppløsning, røres i 15 timer ved 20°C og til slutt røres i 4 timer ved 50°C. Man stiller den med forsiktig tilsetning av konsentrert svovelsyre under isbad ved pH 10, konsentrerer, rører resten med 200 ml metylenklorid, filtrerer fra uløselige bestanddeler, tilsetter 10 ml toluen og konsentrerer til tørrhet. Man erholder 15,2 g (98% d. Th) 4,5-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid som fargeløs krystallisat med smp. 118-121°C.
d) 5-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
Til 35 ml av 60°C oppvarmet 65%-ig salpetersyre doseres i
21,2 g 5-metoksy-2-metypyridin-l-oksid på en måte slik at temperaturen til reaksjonsblandingen ikke overstiger 80°C. Man rører 1 time ved 80°C, tilsetter ytterligere 13 ml 100%-ig salpetersyre til fullstendig omsetning og rører videre 2 timer ved 60-70°C. Til utarbeiding heller man på 300 g is. Det utfelte gule bunnfall filtreres over en trakt, vaskes med vann og tørkes. Det tørre faststoff kokes med 200 ml metylenklorid, filtreres og tørkes. Ved konsentrering av filtratene blir ytterligere DC-rene produkt isolert. Man erholder 22,3 g (87% d. Th) 5-metoksy -2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid med smp. 201-202°C; gule krystaller.
e) 5-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid
Til en oppløsning av 60,9 g 5-metoksy-2-metylpyridin i 300
ml iseddik tilsettes dråpevis i løpet av 1 time 120 g
30%-ig hydrogenperoksydoppløsning og røres så 3 timer. Etter tilintetgjørelse av overflødig perverbindinger ved tilsetning av aktivt mangandioksyd filtreres, konsentreres, gjøres varmt klar i 500 ml eddiksyreetylester, konsentreres på ny og destilleres ved 0,3 mbar. Man erholder 54 g (77% d. Th) 5-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid som rask stivnende olje (kp. 130°C); (smp. 80-84°C).
f) 5-metoksy-2-metylpyridin
Til en oppløsning av 84 g kaliumhydroksyd i 400 ml metanol
og 500 ml dimetylsulfoksid doseres i løpet av 150 ml 3-hydroksy-6-metypyridin. Etter fjerning av metanol ved rotasjonsfordamper tilsetter man dråpevis under isavkjøling 213 g metyliodid, løser i 100 ml dimetylsulfoksyd, rører i 15 timer ved 20°C og underkaster reaksjonsblandingen en vanndampdestillering. Destillatet ekstraheres kontinuerlig på en ekstraktor med metylenklorid og ekstraktet fordampes. Man erholder 85 g (56% d. Th) 5-metoksy-2-metylpyridin som fargeløs olje.
A2 2- klormetyl- 4, 5- dimetoksy- 3- rnetylpyridinium- klorid
Etter den i eksempel Ala beskrevne fremgangsmåte erholder man ved omsetning av 2,7 g 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin med 4 g tionylklorid i 25 ml metylenklorid etter 1 times reaksjonstid og etter en forenklet arbeids-metode, nemlig ved tilsetning av 10 ml toluen, avdestillere de utfelte krystallisater og tørking 3,45 g (99 % d. Th) av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller; spalting ved 125-26°C.
b) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin
4,5 g 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksid varmes i 30
min. i 20 ml eddiksyreanhydrid ved 110°C og konsentreres deretter på rotasjonsfordamperen. Den oljeaktige rest som består av mellomprodukt 2-acetoksymetyl-4,5-dimetoksy-3-
metylpyridin, røres i 2 timer i 30 ml natronlut ved 80°C,. ekstraheres etter avkjøling 5 ganger med 30 ml metylenklorid, de organiske faser vaskes to ganger med 2N natronlut, tørkes, konsentreres, rører resten med petroleter, oppsuges og tørkes. Man erholder 4,0 g (89 % d. Th) 2-hydroksymetyl-4,5-dimetoksy-3-metylpyridin med smp. 91-92°C,
c) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-1-oksyd
6,3 g 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin løses i 120 ml
metylenklorid, suksessivt tilsatt 20 g m-klorperoksybenzosyre, røres først 2 timer ved 20°C og deretter 4 timer ved 40°C. Etter tilsetning av 20 ml 5N natronlut vaskes tre ganger med en blanding av en 5%- iq natriumsulfat- og 5%-ig natriumkarbonatoppløsning, vannfasen tilbakeekstra-heres to ganger med metylenklorid, de forente organiske faser konsentreres og tørkes over magnesiumsulfat. Man erholder 4,6 g (66 % d. Th) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin-1-oksid. Rf-verdien i metylenklorid/metanol 19:1 utgjorde 0, 25.
d) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin
Etter det beskrevet i eksempel Alf) erholder man ved omsetning av 9,18 g 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin i 50 ml dimetylsulfoksid først med 3,6 g natriumhydroksyd, deretter med 8,95 g metyliodid 7,4 g (74 % d. Th) 4,5-dimetoksy-2,3-dimetylpyridin som fargeløs etter hånden krystallisert olje, smp. 36-38°C.
e ) 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin
1000 g 4-metoksy-2,3-dimetylpyridin-l-oksid doseres i løpet av 7 timer ved 100°C under røring i eddiksyreanhydrid og rørt ytterligere 3 timer ved 100°C. Man lar avkjøle, konsentrerer fullstendig ved 70°C/10 mbar og destillerer deretter ved 10 _ o mbar. Fraksjonen med et kokeintervall
på 95-145°C (blanding fra mellomproduktet 5-acetoksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin og 2-acetoksymetyl-4-metoksy-3-metylpyridin) ble tatt opp (952 g) og tilsatt 3,5 1 av 50°C varm 2N natronlut i løpet av 30 minutter. Man rører ved 50°C til dannelse av en klar oppløsning (ca. 3 timer) lar avkjøle og ekstraherer tre ganger med 1 1 metylenklorid. De forente organiske faser ble tilbakeekstrahert to ganger med 0,5 1 i natronlut og til slutt ble de forente vannfaser med halvkonsentrert saltsyre under røring stilt til pH 7,5. Man filtrerer fra utfelt faststoff, vasker og tørker til vektkonstant. Man erholder 5-hydroksy-4-metoksy-2,3-dimetylpyridin med smp. 274-76°C
A3 2- klormetyl- 3, 4- dimetoksy- pyridinium- klorid
a) 2-klormetyl-3,4-dimetoksy-pyridiniumklorid
Etter den i eksempel Ala beskrevne arbeidsmåte erholder man
gjennom omsetning med 3,38 g 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksy-pyridin med 2 ml tionylklorid i 30 ml metylenklorid etter 2,5 timer reaksjonstid og etter den i eksempel A2a beskrev-ende art av utarbeiding av 4,2 g (93% d.Th.) av tittelforbindelsen som fargeløst faststoff med smp. 151-152°C (spalting).
b) 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksypyridin
4,8 g 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin ble etter tilsetning av 15 ml 2N natronlut ved 80°C kraftig rørt, hvorved det ved den dannet seg i begynnelsen av tofase-blandingen en homogen blanding. Etter 2 timer lar man av-kjøle, ekstraherer fem ganger med 30 ml metylenklorid, vasker den forente organiske fase to ganger med 5 ml 0,3N natronlut, tørker over kaliumkarbonat, filtrerer, fordamper og rører destillasjonsresten med petroleumeter. Man erholder 3,6 g (96% d.Th.) 2-hydroksymetyl-3,4-dimetoksypyri-din som fargeløst faststoff med smp. 87-89°C.
c) 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin
Til 25 ml eddiksyreanhydrid doseres til ved 85°C i løpet
av en time 4,8 g (28 mMol) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid, røres i en time ved den samme temperatur, fordamper fullstendig i våkum og den brune oljeaktige rest destilleres ved 1 Pa i en kulerørdestillator. Man erholder 5,3 g (90% d.Th) 2-acetoksymetyl-3,4-dimetoksypyridin; Sdp. 125-130°C.
d) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-1-oksid
4,5 g (25 mMol) 3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
røres i 75 ml tørr metanol etter tilsetning av 4,7 ml 30%-ig natriummetylatoppløsning 16 timer ved 40°C. Til slutt avkjøler man, innstiller med konsentrert svovelsyre til pH 7, filtrerer, fortdamper fullstendig i våkum, tar opp den oljeaktige rødlige rest i 50 ml toluen, filtrerer på nytt fra uløselige bestanddeler og fortynner filtratet til tørr-het. Den gule oljeaktige rest krystalliseres i isbad og røres til slutt med 30 ml petroleumeter (50/70) ved 40°C. Etter filtrering og tørking i exsiccator erholder man 5,2 g (88% d.Th) 3,4-dimetoksy-2-metylpyridin-l-oksid i form av blekgule krystaller med smp. 111-113°C.
e) 3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin-l-oksid
Til 5,4 g 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid i 12 ml iseddik
tilsettes ved 80°C i løpet av 6 timer i 4 porsjoner 2 ml konsentrert salpetersyre, røres over natt ved den samme temperatur, tilsettes enda enda gang i tre porsjoner i løpet av 6 timer 8 ml salpetersyre og røres ytterligere 15 timer. Etter avkjøling legger man på is (40g) stiller med 10N natronlut til pH 6, filtrerer fra utfelt biprodukt (3-metoksy-2-metyl-4-nitropyridin) og ekstraherer fire ganger med 50 ml metylenklorid. Etter tørking fordampes den forente organiske fase fullstendig og resten omkrystalliseres fra metylenklorid/petroleumeter. Man erholder 4,2 g (57% d.Th)) av tittelforbindelsen i form av gule krystaller med smp. 103-104°C.
f) 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid
15,3 g (0,124 mol) 3-metoksy-2-metylpyridin løses i 100 ml
iseddik og tilsettes ved 80°C i 4 porsjoner 40 ml 30%-ig hydrogenperoksyd i løpet av 6 timer. Man rører ytterligere tre timer og fordamper til slutt i våkum (1,5 kPa), tilsetter to ganger 50 ml eddiksyre og fordamper fullstendig. Etter negativ påvisning av perforbindelser destilleres det i kulerørsovn. Den ved 120°C (1,5 Pa) destillerte fraksjon røres i litt dietyleter, faststoffet filtreres og tørkes. Man erholder 12 g (60% d.Th) 3-metoksy-2-metylpyridin-l-oksid i form av fargeløse krystaller med smp. 72-78°C.
g) 3-metoksy-2-metylpyridin
Etter den i eksempel Alf beskrevne arbeidsmåte erholder man
gjennom omsetning med 13,7 g (125 mMol) 3-hydroksy-2-metylpyridin med 9,2 ml metyliodid under tilsetning av 46 ml 3m metanolisk kaliumhydroksydoppløsning etter en reaksjonstid på 3 timer 15,5 g (90% d.Th) 3-metoksy-2-metylpyridin som fargeløs olje.
A4 2-( 1- kloretyl)- 4- metoksy- pyridin- hydroklorid
a) 2-(l-kloretyl)-4-metoksy-pyridin-hydroklorid
Til en avkjølt suspensjon av 57 g (+)-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etanol i 400 ml diklormetan tilsettes dråpevis 36 ml tionylklorid, slik at innetemperaturen på 15°C ikke overstiges. Til slutt oppvarmer man 2,5 timer under tilbake-løp, tilsetter 300 ml toluen og fordamper 150 ml. Det utfelte reaksjonsprodukt oppsuges med kald toluen og etter-vaskes med petroleumeter. Man erholder 76,4 g (98,2%) av tittelf orbindelsen med smp. 113-116°rj
b) (+)-l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etanol
114 g (+)-eddiksyre-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etylester tilsettes dråpevis ved 70°C til 220 ml 4 N natronlut. Til slutt røres enda 2 timer ved 75°C, avkjøles og ekstraheres fire ganger med 200 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med 2 N natronlut og vann, tørkes over natriumsulfat og fordampes til tørrhet. Etter røring med 250 ml diisopropyleter erholder man 64 g { 12%) av tittelforbindelsen med smp. 92°C.
c) (+)-eddiksyre-1-[4-metoksy-2-pyridyl]-etylester
171 g 2-etyl-4-metoksy-pyridin-N-oksid tilsettes slik
dråpevis i løpet av 3 timer til 312 ml ved 90°C oppvarmet acetanhydrid at innetemperaturen på 115°C ikke overstiges. Til slutt lar man stå enda 2,5 timer ved 100°C og skiller ut overflødig acetanhydrid. Destillasjon av resten avgir 171 g (78%) av tittelforbindelsen med kp. 100°C/1 Pa.
d) 2-etyl-4-metoksypyridin-N-oksid
Til en suspensjon av 192 g 4-nitro-2-etylpyridin-N-oksid i
1,1 1 absolutt metanol tilsettes slik dråpevis i løpet av 2,5 timer 236 ml 30%-ig natriummetylatoppløsning (i metanol) slik at innetemperaturen på 30°C ikke overstiges.
Til slutt røres videre 12 timer med ca. 10 ml konsentrert svovelsyre innstilt til pH 6,5-7, filtreres og fordampes. Resten vaskes ut tre ganger med varm toluen, ekstraktet klares med litt tonsil. Gjennom fortynning erholdes som rest 172 g av tittelforbindelsen som olje.
B. Benzimidazol
Bl 5-( l, l, 2, 2- tetrafluoretoksy)- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) 55 g 1-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)benzol hydreres i 300 ml etanol på 0,5 10%-ig palladiumkyll i en omløps-hydreringsapparatur under atmosfæretrykk 1 time ved 20-45°C, katalysatoren avfiltreres og oppløsningen fordampes i våkum ved 40°C. Man fortynner 4-(1,1-2,2-tetrafluoretoksy )- anilin med 100 ml iseddik og tilsetter dråpevis 23 ml eddi-syreanhydrid ved romtemperatur, tilsetter etter 30 min. 2 ml vann, fordamper oppløsningen etter kort tid ved 50°C i våkum og tilsetter 500 ml isvann. Man erholder 56
g (97%) N-[4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. 121-122°C.
b) Man oppløser 55 g av den foranstående forbindelse i 380 ml diklormetan, tilsetter dråpevis 55 ml 100%-ig salpetersyre i 10 min. ved romtemperatur og rører ytterligere 6 timer. Den organiske oppløsning vaskes så med vandig natr-iumkarbonatoppløsning og vann, tørkes med magnesiumsulfat og fordampes. Man erholder 65 g (100%) N-[2-nitro-4-(1,1,-2,2-tetrafluoretoksy)fenyl]-acetamid med smp. 80-81°C
(fra cykloheksan).
c) Man oppløser 63 g av den foranstående forbindelse i 450 ml metanol, tilsetter dråpevis ved romtemperatur 106 ml 6 m
natronlut, avkjøler i isbad og utfeller gjennom dråpevis tilsetning av 900 ml vann 53 g (98%) 2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-anilin (smp. 85-86°C).
d) 33 g av den foranstående forbindelse hydreres i ca. 600 ml isopropanol på 1 g 10%-ig palladiumkull i en omløps-hydreringsapparatur trykkfritt ved romtemperatur. Man suger katalysatoren opp og utfeller med 4 m klorhydrogen i eter 34 g (89%) 4-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-1,2-fenylen-diamin-dihydroklorid med smp. 275-276°C (Spaltning). e) 33 g av den foranstående forbindelse tilsettes 330 ml etanol, 60 ml vann, 8,9 g natriumhydroksyd og 23 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra isopropanol) og oppvarmet 15 timer under tilbakeløp til koking. Man tilsetter 1,2 1 isvann, stiller med natronlut til pH 13-14, klarer med aktivkull og utfeller med fortynnet saltsyre til pH 3,5. Man erholder 27 g (91%) av tittelforbindelsen med smp. 316-319°C (fra isopropanol).
B2 5- trifluormetoksy- 1H- benzimidazol- 2- tiol
Analogt med eksempel Ble erholder man gjennom omsetning av 4-trifluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid (vgl. CA. _55, 23408f, 1961) med kalium-O-etylditiokarbonat og natronlut i etanol i 75% utbytte av tittelforbindelsen med smp. 305-307°C (spalting, fra toluen).
B3 5-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) 50 g 1-(2,2,2-trifluoretoksy)-4-nitrobenzol (Synthesis 1980, side 727) blir analog med eksempel Bla hydrert og
acetylert. Man erholder 50 g (95% N-[4-(2,2,2-trifluoretoksy ) f enyl ]- acetamid (smp. 140-141°C).
b) Man rører 42 g av den foranstående forbindelse med 9,7 ml 100% salpetersyre i 290 ml iseddik 18 h ved romtemperatur og utfeller med vann. Man erholder 47 g (94%) N-[4-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-acetamid (smp. 117-118°C). c) Man hydrolyserer 47 g av den foranstående forbindelse analogt med eksempel Ble og erholder 38,7 g (97%) 2-nitro-4-(2,2,2-trifluoretoksy)-anilin (smp. 84-85°C). d) Man hydrerer 37 g av den foranstående forbindelse analogt med eksempel Bid og erholder 41 g (94%) 4-(2,2,2-trifluoretoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 230-233°C (spalting). e) Analogt med eksempel Ble erholder man fra 36 g av den foranstående forbindelse 30 g (94%) av tittelforbindelsen
(smp. 288-290°C).
B4. 5- klordifluormetoksy- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) 10,0 g N-[4-(klordifluormetoksy)fenyl]-acetamid (smp. 101-103°C, fra 4-klordifluormetoksyanilin og eddiksyreanhydrid) og 12,3 ml 100 salpetersyre røres i 80 ml diklormetan 4 timer ved 20°C, Man nøytraliserer med vandig kaliumhydrogenkarbonatoppløsning, fordamper det organiske sjikt og erholder 11,4 g (96%) N-(4-klordifluormetoksy-2-nitrofenyl)-acetamid (smp. 89-91°C). b) Man tilsetter dråpevis ved 5°C til 10,5 g av den foranstående forbindelse i 200 ml metanol 8,6 ml av en 30%-ig
oppløsning av natriummetylat i metanol, rører 2 timer uten avkjøling, tilsetter isvann, stiller til pH 8 og erholder 8,7 g (97%) 4-klordifluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 40-42°C)
c) Man hydrerer 8,5 g av den foranstående forbindelse på 10%-ig palladiumkull uten trykk i 200 ml metanol, tilsetter
konsentrert saltsyre, filtrerer, fortynner og rører med diisopropyleter. Man erholder 8,5 g (97%) 4-klordifluormetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid.
d) Fra 8,5 g av den foranstående forbindelse erholdes analogt med eksempel Ble 6,3 g (72%) av tittelforbindelsen med
smp. 268-270°C (spaltning).
B5. 5- difluormetoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) 11,8 g N-(4-difluormetoksyfenyl)-acetamid [L.M.Jagupol' skii et al., J. General Chemistry (USSR) 3_9, 190 (1969)
røres i 200 ml diklormetan med 12,1 ml 100%-ig salpetersyre i 1,5 timer ved romtemperatur. Analogt med eksempel Blb erholder man 13,3 g (92%) N-[(4-difluor-metoksy-2-nitro)-fenyl]-acetamid (smp. 71-73°C)
b) Analogt med eksempel B4b erholder man derfra i 96%-ig utbytte 4-difluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 68-70°c). c) Analogt med eksempel B4b erholder man i 94%-ig utbytte 4-difluormetoksy-2-nitroanilin (smp. 68-70°C). d) Analogt med eksempel Ble erholder man i 78% utbytte tittelforbindelsen med smp. 250-252°C (fra 2-propanol).
B6. 5, 6- bis( difluormetoksy)- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning av 100 g brenzkatechin, 220 g natriumhydroksyd og 60 g natriumditionit i 500 ml vann og 400 ml
dioksan leder man ved 50-55°C 275 g klordifluormetan analogt med L.N. Sedova et al., Zh. Org. Khim. _6, 568 (1970). Man erholder etter destillasjon ved 61-62°C/1,0-1,lkPa en blanding av 1,2-bis(difluormetoksy)benzol og 2-difluormet-oksyfenol, som adskilles gjennom kromatografi på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyretylester (4:1).
b) En oppløsning av 15 g 1,2-bis(difluormetoksy)benzol og 15 ml 100%-ig salpetersyre i 150 ml diklormetan røres 7
timer ved romtemperatur. Man nøytraliserer med kalium-hydrogenkarbonatoppløsning, adskiller det organiske sjikt og kromatograferer på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1). Man erholder 1,2-bis(difluormetoksy)-4-nitrobenzol. Denne hydrerer og acetylerer man analogt med eksempel Bla til N-[3,4-bis(difluormetoksy)fenyl]acet-amid (smp. 81-83°C). Analogt med eksempel Bl erholder man dessuten N-[4,5-bis(difluormetoksy)-2-nitrofenyl)acet-amid (smp. 65-67°C), N-[4,5-bis(difluormetoksy)-2-nitro]-anilin (smp. 107-109°C ), 4,5-bis(difluormetoksy)-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid og tittelforbindelsen fra smp. 285-287°C. (spalting; fra 2-propanol).
B7 5- difluormetoksy- 6- metoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning fra 55,5 g guajacol og 130 g natriumhydroksyd i 300 ml vann og 300 ml dioksan ledes inn ved
60°C 58 g klordifluormetan. Man filtrerer blandingen ved 10°c, skill er det organiske sjikt av, tørker med vannfri
kaliumkarbonat og destillerer. Man erholder 56 g (73%) 1-difluormetoksy-2-metoksybenzol med kokepunkt 75-76°C/0,9 kPa.
b) Til en oppløsning av 47 g av den foranstående forbindelse i 230 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 0-5°C en
oppløsning av 33,8 ml 100%-ig salpetersyre i 90 ml diklormetan, etter 30 min. tilsettes 250 ml isvann og nøytrali-serer med kaliumhydrogenkarbonat. Den tørkede organiske fase fordampes i våkum og resten omkrystalliseres fra cykloheksan. Man erholder 53 g (90%) 1-difluormetoksy-2-metoksy-5-nitrobenzol (smp. 48-49°C). Denne blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder i 90% utbytte N-(3-difluormetoksy-4-metoksyfenyl)acetamid (smp. 129-130°C).
c) 46 g av den foranstående forbindelse nitreres med 33 ml 100%-ig salpetersyre i diklormetan analogt med den foranstående forskrift. Man erholder i 99% utbytte N-(5-difluor -metoksy-4-metoksy-2-nitrofenyl)acetamid (smp. 116-117°C) d) 54 g av den foranstående forbindelse røres i 810 ml metanol 1 time med 44,8 ml 30%-ig metanolisk natriummetyl-atoppløsning ved romtemperatur. Man fordamper i våkum, tilsetter isvann og iseddik til pH 8 og erholder i 99% utbytte 5-difluormetoksy-4-metoksy-2-nitroanilin (smp. 144_145°C). e) 25 g av den foranstående forbindelse hydreres i 300 ml metanol på 1,25 g 10%-ig palladiumkull ifølge eksempel Bid.
Man erholder 26 g (88%) 3-difluormetoksy-4-metoksy-l,2-fen-ylendiamindihydroklorid med smp. 218-220°C (spalting). f) 25 g av den foranstående forbindelse omsettes med 19 g kalium-O-etylditiokarbonat ifølge eksempel Ble. Man erholder 20 g (89%) av tittelforbindelsen med smp. 280-282°C (spalting; fra 2-propanol).
B8 5- difluormetoksy- 6- fluor- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) Analogt med eksempel B7a erholder man 2-fluorfenol og klordifluormetan 1-difluormetoksy-2-fluorbenzol (kp.
76°C/10 kPa; nD<20>= 1,4340).
b) Til 30 g av den foranstående forbindelse i 300 ml diklormetan tilsetter man dråpevis ved -10°C 38,4 ml 100%-
ig salpetersyre, rører 1 time ved -10°C og 2 ved 0°C.
Man tilsetter isvann, stiller nøytral og kromatograferer over kieselgel med eddikester/cykloheksan (4:1). Man erholder 34 g olje som inneholder ca. 90% 1-difluormetoksy-2-fluor-4-nitrobenzol og 10% 1-difluormetoksy-2-fluor-5-nitrobenzol (NMR-spektrum).
c) 30 g av den foranstående blanding blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Etter omkrystallisering
fra toluen erholder man 21 g (65%) N-(4-difluormetoksy-3-fluorfenyl)acetamid med smp. 112-113°C.
d) Til 20 g av den foranstående forbindelse i 200 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 20°C 22,5 ml 100%-ig
salpetersyre i 30 min. og etterrøres 15 timer ved romtemperatur. Analogt med eksempel B7c erholder man i 89% utbytte N-(4-difluormetoksy-5-fluor-2-nitrofenyl)acetamid med smp. 12- 14°C (fra cykloheksan). Gjennom flere gangers røring med 1 m saltsyre i metanol ved 60°C erholder man i 95% utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-2-nitroanilin med smp. 95-97°C og analogt med eksempel B7e i 85% utbytte 4-difluormetoksy-5-fluor-l,2-fenylendi amin-dihydroklorid. Spalting av 210°C.
e) 15 g av den foranstående forbindelse omsettes med 11,8 g kalium-O-etylditiokarbonat ifølge eksempel Ble. Man erholder 11,1 g (84%) av tittelforbindelsen med smp. 275-276°C (spalting fra 2-propanol). B9 2, 2- difluor- 5H-[ 1, 3]- dioksolo[ 4, 5- f] benzimidazol- 6- tiol a) Man hydrerer 30 g 4-amino-2,2-difluor-5-nitro-l,3-benzo-dioksol i 300 ml metanol på 0,5 g 10%-ig palladiumkull i en omløpshydreringsapparatur ved atmosfæretrykk og romtemperatur, tilsetter 2,5 ekvivalent metanolisk klorhydrogen-oppløsning, filtrerer, fordamper oppløsningen i våkum, tilsetter 2-propanol og eter og erholder 35 g (97%) 2,2-difluor-1,3-benzodioksol-4,5-diamin-dihydroklorid med smp. 232-233°C (spalting). b) Man tilsetter 30 g av den foranstående forbindelse i 300 ml etanol med 24 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra 2-propanol) og 9,2 g natriumhydroksyd i 55 ml vann og oppvarmer 15 timer under tilbakeløp til koking.
Man heller på 1,5 1 vann, stiller med natronlut til pH 14, klarer med aktivkull, utfeller med konsentrert saltsyre i varme og suger opp restslagget kaldt. Man erholder 24 g (91%) av tittelforbindelsen med smp. 365-370°C (spalting)
B10 6, 6, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 4]- dioksino[ 2, 3- f]-benzimidazol- 2- tiol
a) Til 50 g 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin n tilsettes dråpevis ved 5°C i 1 time en blanding av 39,5 ml
69%-ig salpetersyre og 46 ml 97%-ig svovelsyre. Man rører 1 time ved 10°C, 1 time ved 20°C og 5 min. ved 40°C og heller på 200 g is, ekstraherer med diklormetan, vasker med vann, tørker med magnesiumsulfat og destillerer i våkum. Man erholder 58 g (94%) av en blanding av 2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-(og 7-nitro)-1,4-benzodioksin med kp. 68,5°C (0,15 mbar) og n<2>^ 1,5080. Et gasskromatogram med en 10 m Fused Silica Søyle (Fa. Crompack) viser to streker i forhold 2:3.
b) Man hydrerer 35 g av isomerblåndingen i 400 ml etanol på 3 g 10%-ig palladiumkull ved atmosfæøetrykk og 20-30°C
i en omløpshydreringsapparatur, filtrerer og fordamper i
våkum. Man erholder 30,5 g (100%) av en flytende blanding av 6-amino-(og 7-amino)-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin. c) Til 28 g av den foranstående isomerblanding tilsetter man dråpevis ved 20-30°C en blanding av 15,3 g eddiksyreanhydrid og 15 ml iseddik, rører 30 min. ved 30°C, tilsetter 1 ml vann, rører 30 min. ved 30°C og destillerer løsningsmiddelet av i våkum. Gjennom omkrystallisering fra toluen erholder man 19 g av en fraksjon av blandingen fra isomer acetaminoderivat med smp. 128-133°C d) Til 17 g av isomerblåndingen fra acetaminderivatene, suspendert i 200 ml diklormetan, tilsetter man dråpevis ved -6°C til -8°C 14 ml 100%-ig salpetersyre, løser i 60 ml diklormetan, rører 2 timer ved 0°C og står så over natt ved romtemperatur. Man heller på 110 g is, skiller av den organiske fase, vasker med vann og fordamper i våkum. Resten (19,8 g) omkrystalliseres fra 20 ml etanol. Man erholder 15,5 g av en blanding av 6-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-acetamino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin. e) Man suspenderer 14,5 g av den foranstående produktbland-ing i 80 ml metanol og tilsetter dråpevis under oppvarming av 30°C 30 ml 5m natronlut. Man rører ytterligere 0,5 timer ved romtemperatur, heller på 200 g is og erholder 11,7 g av en blanding av 6-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro- 7-nitro-l , 4-benzodioksin og 7-amino-2,2,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzdioksin. En prøve blir tatt ut av en kiesel-gelsøyle med cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1) i to rene isomere med smeltepunkt 110,5-111,5°C og 120-121°<5>C, hvilket NRM-spekter på et 60 MHz-"gera" i deuterokloroform nesten er identisk. f) 10,9 g av den foranstående isomerblanding hydreres i 300 ml metanol ved romtemperatur og atmosfæretrykk på 1 g 10%-ig palladiumkull i 2,5 timer. Man tilsetter 30 ml 4 m klor -hydrogen i metanol, filtrerer, fordamper i våkum og rører med 100 ml eter. Man erholder 12,6 g (98%) 2,2,3-trifluor-2 , 3-dihydro-l,4-benzodioksin-6,7-diamin-dihydroklorid (smp. >250°C). g) 12 g av den foranstående forbindelse og 8,5 g kalium-O-etylditiokarbonat (omkrystallisert fra isopropanol) tilsettes til 120 ml etanol med 20,5 ml 4 m vånding kalium-hydroksydoppløsning og varmes 17 timer under tilbakeløp til koking. Man heller på 300 g is, stiller kaliumhydroksyd-oppløsning til pH 12-13, klarer med aktivkull og utfeller konsentrert saltsyre. Etter ny utfelling med syre fra alkalisk vandig-alkoholisk oppløsning erholder man 10 g (93%) av tittelforbindelsen med smp. 309-310°C (spalting) Bil 6- klor- 6, 7, 7- trifluor- 6, 7- dihydro- lH-[ 1, 43- dioksino-
[ 2, 3- f] benzimidazol- 2- tiol a) Til 18 g 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodi-oksin tilsetter man dråpevis ved 50°C en blanding av 18,3 ml 65%-ig salpetersyre og 15,4 ml 97%-ig svovelsyre, rører 2 timer ved 5-10°C og heller på is. Man ekstraherer med metylenklorid og erholder 21,3 g av en blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-(og 7-nitro)-l,4-benzo-dioksin som olje. b) Analogt med eksempel B10b erholder man derfra i 95%-ig utbytte en oljeaktig blanding av 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-(og 7-)amin, hvilken ifølge eksempel B10c til en blanding av det tilsvarende acetaminoderivat kvantitativt omsettes. c) 19 g av den foranstående blanding røres i 190 ml diklormetan med 16 ml 100%-ig salpetersyre og reaksjonsproduktet renses gjennom kromatografi på kieselgel mellom cykloheksan/eddiksyreetylester (4:1). Man erholder 15 g av en blanding av 6-acetamino-2-klor-2,3,3-trifluor-6,7-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin som mørkegul olje. d) Til 14,5 g av den foranstående blanding i 100 ml metanol tilsetter man dråpevis ved 5°C 10,2 ml av en 30%-ig opp-løsning av natriummetylat i metanol, rører 1,5 timer uten avkjøling, heller på is, nøytraliserer med fortynnet saltsyre, ekstraherer med diklormetan, og fordamper i våkum. Man erholder 12,7 g av en blanding av 6-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioksin og 7-amino-2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-6-nitro-l,4-benzodioksin som orangefarget olje. e) 12,4 g av den foranstående blanding hydreres analogt med eksempel BlOf. Man erholder 12,6 g (99%) 2-klor-2,3,3-trifluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioksin-6,7-diamin-dihydroklorid f) 12,4 g av den foranstående forbindelse omsettes analogt
med eksempel BlOg med 9,1 g kalium-O-etylditiokarbonat og
kaliumhydroksydoppløsning i etanol. Man erholder 9,6 g (74%) av tittelforbindelsen med smp. 288-290°C (spalting)
Bl2 5- difluormetoksy- 4, 6- dimetyl- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) I en oppløsning av 99,7 g 2,6-dimetylfenol og 246 g natriumhydroksyd i 500 ml vann og 500 ml dioksan leder man
inn ved 60-70°C i løpet av 7 timer klordifluormetan. Man filtrerer, rister av med eter og fraksjonerer den organiske fase. Man erholder 98 g (70%) 1-difluormetoksy-2,6-dimetyl
-benzol (kp. 68°C/15 mbar; n<2>°D= 1,4631).
b) Til 93,9 g av den foranstående forbindelse tilsetter man dråpevis i 500 ml diklormetan ved 5-10°C 113 ml 100%-ig
salpetersyre og rører ved romtemperatur over natt. Man vasker den organiske oppløsning med vann og natriumbikarbo-natoppløsning og fordamper. Man erholder 118 g (100%) 1-difluormetoksy-2,6-dimetyl-3-nitrobenzol (n 20 =
1,5075).
c) 116 g av den foranstående forbindelse blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder 99 g (81%) (3-difluormetoksy-2,4-dimetylfenyl)acetamid (smp. 136-137°C). d) 20 g av den foranstående forbindelse nitreres med 14,5 ml salpetersyre analogt med eksempel B7c i diklormetan.
Man erholder 21 g (89%) N-(3-difluormetoksy-2,4-dimetyl-6-nitrofenyl)acetamid (smp. 184-185°C).
e) 17,5 g av den foranstående forbindelse røres i 260 ml ca. 8 m oppløsning av klorhydrogen i metanol 12 timer ved
60°C, tilsettes 60 ml konsentrert saltsyre og røres i 18 timer ved 70°C. Man stiller med natronlut til pH 8 og erholder 14,6 (98%) 3-difluormetoksy-2,4-dimetyl-6-nitro-anilin (smp. 95-96°C).
f) 14 g av den foranstående forbindelse hydreres analogt til eksempel B7e. Man erholder 15,6 g (94%) 4-difluormetoksy-3,5-dimetyl-l,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 252°C (spalting). g) 15,6 g av den foranstående forbindelse omsettes analogt med eksempel Ble. Man erholder 9,8 g (71%) av tittelforbindelsen (smp. >250 C). Bl 3 4- difluormetoksy- 5, 6- dimetoksy- lH- benzimidazol- 2- tiol a) 50 g 2,3-dimetoksyfenol omsettes analogt til eksempel Bl2a med 80 g kaliumhydroksy og klordifluormetan i dioksan/ vann. Man rister av med diisopropyleter og vasker med natronlut og erholder 35 g av produktet (kp. 70-74°C/0,3 mbar), hvilket analogt til eksempel B7b omsettes med 100%-ig salpetersyre. Omsetningsproduktet kromatograferes over en kieselgelsøyle med cykloheksan/etylacetat (3:2), hvoretter man isolerer i 48% utbytte 1-difluormetoksy-2,3-dimetoksy-5-nitrobenzol (smp. 72-73°C). b) 17 g av den foranstående forbindelse blir analogt med eksempel Bla hydrert og acetylert. Man erholder 15,8 g (88%) (3-difluormetoksy-4,5-dimetoksyfenyl)acetamid (smp. 104-105°C). c) 10 g av den foranstående forbindelse røres i 120 ml diklormetan med 5,1 ml 100%-ig salpetersyre 1 time ved 0°C.
Man erholder 10,1 g (86%) N-(3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy
-2-nitrofenyl)acetamid (smp. 144-145°C).
d) 8,3 g av den foranstående forbindelse røres med 47 ml konsentrert saltsyre og 120 ml metanol 1,5 timer ved
70°C. Man nøytraliserer, ekstraherer med diklormetan og lar krystallisere som toluen. Man erholder 5,7 g (80%) 3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy-2-nitroanilin (smp. 141-142°C). e) Analogt til eksempel B7e erholder man fra den foranstående forbindelse i 92% utbytte 3-difluormetoksy-4,5-dimetoksy-1,2-fenylendiamin-dihydroklorid med smp. 233-234°C (spalting). f) Analogt til eksempel Ble erholder man fra den foranstående forbindelse i 84% utbytte tittelforbindelsen (smp.
223-224°C).
Bl4 5- difluormetoksy- 6- metyl- 1H- benzimidazol- 2- tiol
a) Analogt til eksempel B12 erholder man fra 2-metylfenol og klordifluormetan i 51% utbytte 1-difluormetoksy-2-metyl-benzol (kp. 45-47°C/ll-12 mbar) og deretter med 100%-ig salpetersyre en blanding av 1-difluormetoksy-2-metyl-4-nitrobenzol og 1-difluormetoksy-2-metyl-5-nitrobenzol (kp. 70-74°C/1-1,5 mbar; 80% utbytte), hvilke reduseres, acetyleres og nitreres. Råproduktet omkrystalliseres fra etanol. Man erholder i 42% N-(4-difluormetoksy-5-metyl-2-nitroldenyl)acetamid (smp. 96-97°C). b) 110,4 g av den foranstående fobindelse tilsettes i 1,6 1 metanol ved 10-25°c med 84 g 30% natriummetanolat i metanol og etter 1 time ble blandingen helt på is. Man erholder 82,5 g (89%) 4-difluormetoksy-5-metyl-2-nitroanilin (smp. 73-74°C).
c) 82 g av den foranstående forbindelse blir i 400 ml etanol hydrert på palladiumkull og den filtrerte oppløsning
oppvarmes under tilbakeløp fra 4-difluormetoksy-5-metyl-1,2-fenylendiamin med 82,4 g kalium-O-etylditiokarbonat og 70 ml vann og utarbeidet analogt med eksempel Ble. Man erholder 71 g (82%) av tittelforbindelsen med smp. 327-
329°C (fra etanol).
Bl 5 5-( 2- klor- l, 1- 2- trifluoretoksy)- 1H- benzimidazol- 2- 1iol
120 g N-4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)fenyl]acetamid nitreres analogt med Bl til N-[4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy )-2-nitrofenyl]acetamid (96%, langsomt krystallisert olje) og entacetylert analogt med B14b til 4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy-2-nitroanilin (96%, smp. 65-66°C. Analogt med B14c erholder man over 4-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-1,2-fenylendiamin i 90% tittelforbindelsen med smp. 297-
298°C (fra toluen).
Forbindelsene med formel I i henhold til oppfinnelsen og
deres salter er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper som gjør denxindustrielt utnyttbare. De hemmer tydelig magesyresekresjonen fra varmblodige dyr og utviser foruten dette en utmerket mage- og tarmbeskyttende virkning hos varmblodige dyr. Denne mage- og tarmbeskyttende virkn-
ing kan allerede observeres ved administrering av doser som ligger under de syresekresjonshemmende doser. Forbindels-
ene i henhold til oppfinnelsen utmerker seg utover dette ved uteblivelse av vesentlige bivirkninger og en stor tera-peutisk bredde. Et annet vesentlig aspekt består i at opp-finnelsene med formel I utviser en høy kjemisk stabilitet og et signifikant virkningsmaksimum i detønskede pH-
området.
Under "mage- og tarmbeskyttende virkning" forstås i denne sammenheng forebyggelse og behandling av gastrointestinale sykdommer, særlig gastrointestinale inflamasjonssykdommer og lesjoner (som foreksempel Ulcus ventriculi, Ulcus duo-
deni, Gastritis, hyperasidisk eller medikamentelt betinget mageirritasjon som eksempelvis forårsakes av mikroorganism-
er, bakterier, medikamenter (foreksempel visse antiphlog-
istika og antirheumatika), kjemikalier (foreksempel etanol) magesyre eller stress-situasjoner.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er i sine utmerk-
ede egenskaper tydelige overlegne overfor de i henhold til teknikkens stand kjente forbindelser. På grunn av disse egenskaper er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen og deres farmakologisk fordragelige salter egnet for innsetn-
ing i human- og veterinærmedisin, hvorved de særlig1*^!! behandling og profylakse av mage- og tarmsykdommer og slike sykdommer som beror på en forhøyet magesyresekresjon. Den høye lagerstabilitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen muliggjør derved deres problemløse innsetning i farmasøytiske tilberedelser.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er anvendelsen av for-J bindelsene i henhold til oppfinnelsen ved behandling og profilakse av de forutnevnte sykdommer.
Likeledes omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsen
i henhold til oppfinnelsen 'Ived fremstilling av medikamenter som kan anvendes ved behandling og profilakse av de forutnevnte sykdommer.
En videre gjenstand for oppfinnelsen er medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser i henhold til oppfinnelsen med formel I og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
Medikamentene fremstilles på i og for seg kjent måte. Som medikament innsettes de farmakologisk virksomme forbindels er (virkestoffer) i henhold til oppfinnelsen enten som sådanne eller fortrinnsvis i kombinasjoner med egnede farma-søytiske hjelpestoffer i form av tabletter, dragees, kapsler, suppositorier, plaster (som foreksempel TTS), emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger, hvorved virke-stoff inneholdet fortrinnsvis ligger mellom 0,1 og 95%.
Hvilke hjelpestoffer som er egnet for den ønskede medika-mentformuleringen er kjent for fagmann. Ved siden av opp-løsningsmidler, geldannere, suppositoriegrunnstoffer, tabl-etthjelpestoffer og andre virkestoffbærere kan det eksempelvis anvendes antioksidansier, dispergeringsmidler, emul-gatorer, avskummere, smakshjelpestoffer, konserveringsmidl-er, oppløsningsformidlere, fargestoffer eller særlig perma-sjonpromotorer og kompleksdannere (foreksempel cyklodekstr-iner).
Virkestoffene kan appliseres oralt, parenteralt eller perkutant.
Generelt har det vist seg i humanmedisin å være fordelaktig å administrere det eller de virkestoffer oralt i en dags-dosis på ca. 0,05 til ca. 50, fortrinnsvis 0,25 til 20 særlig 0,5 til 10 mg/kg kroppsvekt, eventuelt i form av flere fortrinnsvis 1 til 4 enkeltporsjoner for å oppnå den ønskede virkning. Ved en parenteral behandling kan det anvendes lignende henholdsvis (særlig ved den intravenøse administrering av virkestoffene) vanligvis lavere dosering-er. Bestemmelsen av den i hvert tilfelle nødvendige opti-male dosering og aplikasjpnsart av virkestoffene kan gjenn-omføres av enhver fagmann;.
Skal forbindelsen i henho.<i>ld til oppfinnelsen og/eller deres salter innsettes ved behandlingen av de ovenfor nevnte sykdommer, så kan de farmasøytiske tilberedelser også inne-
i
holde en eller flere farmakolisk aktive bestanddeler av andre medikamentgrupper,jsom antacida, eksempelvis alumini-umhydroksyd, magnesiumaluminat; tranguillisator som benzo-
dazepin, eksempelvis diazapam; spasmolytika, som foreksempel bietamiverin, camylofin; anticholinergica, som foreksempel oksyfencyclimin, fenkarbamid; lokalanaesthetika, som foreksempel tetracain, procain; eventuelt også ferment, vitamin eller aminosyre.
I denne sammenheng må kombinasjonen spesielt fremheves av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen med andre farmaka som hemmer syresekresjonen, som eksempelvis E^-blokkere (foreksempel cimetidin, ranitidin) videre med såkalte peri-fere anticholinergika, (foreksempel pirenzepin, telenzepin, zolenzepin) med gastrin-antagonister, med den målsetning å forsterke hovedvirkningen på additiv eller overadditiv måte og/eller å eliminere eller nedsette bivirkningene.
De utmerkede magebeskyttende virkninger og den magesekre-sjonshemmende virkning til forbindelsen i henhold til oppfinnelsen kan bevises dyreeksperimentelt på modellen Shay-rotte. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som ble undersøkt er utstyrt som følger med nummere:
Innflytelsen av de undersøkte forbindelser på den ved pylorusligatur og orale administrering av 100 mg/kg acetylsali-cylsyre utløste magelesjonsdannelse samt magesekresjonen (HC1) i løpet av 4 timer hos rotten (såkalt Shay-rotte), er oppført i den følgende tabell.
Magebeskyttende virkning og magesekresjonshemming
Granskningen av den antiulcerogene virkning skjedde i henhold til den såkalte "Shay-rotte-metoden": Ulcusprovokasjonen skjedde med i 24 timer fastende rotter (hunnkjønn, 180-200 g, 4 dyr per bur) ved pylorusligatur (under dietyleternarkose) og ortal aplikasjon av 100 mg/10 ml/kg acetylsalisylsyre. Substansene som skulle undersøkes ble administrert oralt (10 ml/kg) en time før pylorusliga-tor. Sårlukkingen ble foretatt ved hjelp av Michelklyper. 4 timer deretter ble dyrene drept i eterrus ved Atlas-Di-slokasjon og reseksjon av magen. Magen åpnes langsetter og fikseres på en korkplate etter at mengden av den sezernerte magesaft (volumet) og senere HC1-innholdet (titrering med natronlut) først var blitt bestemt, med et stereomikroskop bestemmes ved 10 gangs forstørrelse antall og størrelse (diameter) av de foreliggende ulcera. Produktet av alvor-lighetsgrad (i henhold til etterfølgende skala) og antall ulcera tjener som individuell lesjonsindeks.
Som mål for den antiulcerogene effekt tjener nedsettelsen av den midlere lesjonsindeks for hver behandlet gruppe
overfor kontrollgruppen (= 100%). ED25 henholdsvis ED50 betegner de doser som nedsetter den gjennomsnitlige lesjonsindeks henholdsvis HCl-sekresjonen over kontrollgruppen med 25% henholdsvis 50%.
For alle testede forbindelser ligger LD50 ovenfor 1000 mg/ kg (p.o) ved mus.
Claims (16)
1. Nye pikolinderivater med formel I
hvori
RI, R2, R3 og R4 skal stå på erhvert sted i benzodelen til benzimidazolet og hvori
RI betyr hydrogen eller C^ -Cgalkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, f en-C-^-C^-al kyl eller fen-C-^ -C^-alkoksy.
R3 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C2~ alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksyd.
R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordif luormetoksy , 2-klor-l, 1, 2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy .
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe.
R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl,
R7 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl eller C-^ -Cg-alkoksy,
R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C2~ C^ -alkylenoksy eller C^-C^ -alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen, C-^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og n står for tallet 0 eller 1 og saltene til denne forbindelse hvorved
en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^-C,,-al kylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy og
R8 betyr hydrogen eller C,-C,-alkyl eller C,-C,-
± b lb alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller
C^ -Cg-alkoksy og
RIO betyr hydrogen ogi 4- og 7-stilling har benzimidazolet også hydrogenatom.
2. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1 hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i hvilken som helst posisjon i benzodelen av benzimidazolet og hvori
RI betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C,-C,-alkyl, C,-C--1 b lb alkoksy, C^-C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, ci~ c^~
alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, f en-C^-C^-alkyl eller fen-C^ -C^ -alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C-^ -Cg-alkyl, C-^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C1 ,-C4„
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl,
R7 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl,
R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C-^-Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C^- C^-alkylendioksy eller C^-C^-alkinyloksy,
R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl,
RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og
n står for tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser hvori en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzoimidazolet stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-al kyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C2 -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyrhelt eller overveiende med fluor substituert C-^ -C^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C-^ -C^-alkylendioksy eller klortrif luoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller C61~ <C> 6~ <a> lkY l og
R8 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl eller C±~ C£-alkoksy og
R9 betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og
RIO betyr hydrogen og benzimidazolet har hydrogenatom i 4-og 7- stilling.
3. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori RI, R2, R3 og R4 kan stå i hvilken som helst posisjon i benzodelen av benzimidazolet og hvori
RI betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl,
R2 betyr hydrogen, halogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^-alkoksy-C^-C^-alkyl, C^-C^-alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, fenyl, fenoksy, fenoksy-C^ -C^ -alkyl, fenoksy-C^ -C^ -alkoksy, fen-C^ -C^ -alkyl eller fen-C^ -C^ -alkoksy,
R3 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 helt eller delvis med fluor substituert C^- C^
-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy,
R4 betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^-alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy ,
R5 betyr hydrogen eller en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe,
R6 betyr hydrogen eller C^ -C^ -alkyl,
R8 betyr hydrogen, C^ -Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, C^ -C^ -alkoksy-C^ -C^ -alkoksy, C^- C^-alkylendioksy eller C^-C^ -alkinyldioksy, en av substituentene R7 og R9 betyr C^ -Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen,
C-j^-Cg-alkyl eller C^-Cg-alkoksy,
RIO betyr hydrogen eller C^ -Cg-alkyl og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene av disse forbindelser, hvorved en substituent RI, R2 eller R3 i 5- henholdsvis 6-stilling i imidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, halogen, C^-Cg-alkyl, C^ -Cg-alkoksy, helt eller overveiende med fluor substituert C^ -C^ -alkoksy, klordifluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og betyr helt eller overveiende med fluor substituert C^ -c^ -alkoksy eller klordifluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5-" henholdsvis 6-stilling - helt eller delvis med fluor substituert C^ -C^ -alkylendioksy eller klortrifluoretylendioksy og
R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller C^-Cg-alkyl eller C-^-Cg-alkoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr C^ -Cg-alkoksy og den andre betyr hydrogen, eller C^ -Cg-alkyl eller C^ -Cg-alkoksy og
RIO betyr hydrogen og benzimidazoldet har hydrogenatom i 4-og 7-stilling.
4. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, 2 eller 3, hvori R6 betyr hdyrogen og RIO betyr hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9 har de i kravene 1, 2 eller 3 opp-førte betydninger og deres salter.
5. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, 2 eller 3, hvoriR 6 betyr C^-C^-alkyl og RIO betyr hydrogen og RI, R2, R3, R4, R5,-R7, R8, R9 har de i kravene 1, 2 eller 3 oppførte betydninger og deres salter.
6. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori RI betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 hydrogen, klor, fluorm metyl, etyl, metoksy eller etoksy R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2,-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,1,2-trifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallene 0 eller 1 og saltene til disse forbindelser hvorved en substituent RI, R2 eller R3 som står i i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetra-fluretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne stpr i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når R4 står i 6-henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3- når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
7. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1 hvori Ri betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2,-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2- trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy,
R9 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallene 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse hvorved en substituent RI, R2 eller R3 som står i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet ikke kan ha betydningen hydrogen, klor, fluorm metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og
R9 betyr hydrogen eller metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen og hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
8. Forbindelser med formel I hvori
Ri betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 betyr hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-1,2,2-trifluoretylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R8 betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller allyloksy, en av substituentene R7 og R9 kan bety metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
RIO betyr hydrogen, metyl eller etyl og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene til disse forbindelser hvorved en i 5-henholdsvis 6-stilling i benzimidazolet stående substituent Ri, R2 eller R3 ikke kan betydningen hydrogen, klor, fluor, metyl, etyl, metoksy, etoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling
- difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy, når
R4 står i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy, 1,1,2-trifluoretylendioksy eller 1-klor-l,2,2-trifluoretylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R8 betyr hydrogen eller metyl eller etyl eller metoksy eller etoksy og en av substituentene R7 og R9 betyr metoksy eller etoksy og den andre betyr hydrogen, metyl, etyl, metoksy eller etoksy og
RIO betyr hydrogen og benzimidazolet har hydrogenatom i 4-og 7-stilling.
9. Forbindelser med formel I i henhold til krav 6, 7 elleV 8, i hvilke R6 betyr hydrogen og RIO betyr hydrogen.
Forbindelser med formel I i henhold til krav 6, 7 eller 8 i hvilke R6 betyr metyl eller etyl og RIO betyr hydrogen.
11. Forbindelser med formel I i henhold til krav 1, hvori Ri betyr hydrogen,
R2 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R3 betyr hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy difluormetoksy, 2-klor-l,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R4 difluormetylendioksy,
R4 betyr 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy, 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy eller sammen med R3 difluormetylendioksy ,
R5 betyr hydrogen,
R6 betyr hdyrogen eller metyl,
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy,
R8 betyr metoksy,
R9 betyr hydrogen,
RIO betyr hydrogen og n betyr tallet 0 eller 1 og saltene av denne forbindelse hvorved en i 5- henholdsvis 6-stilling i benzimidazol stående substituent RI, R2 eller R3 ikke kan ha betydningen hydrogen, metyl, metoksy, 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R4 - når denne står i 6- henholdsvis 5-stilling difluormetylendioksy, når R4 ståri i 6- henholdsvis 5-stilling og 1,1,2,2-tetrafluoretoksy, difluormetoksy eller sammen med R3 - når denne står i 5- henholdsvis 6-stilling - difluormetylendioksy og R5 betyr hydrogen og
R6 betyr hydrogen og
R7 betyr hydrogen, metyl eller metoksy og
R8 betyr metoksy og
R9 betyr hydrogen og
RIO betyr hydrogen og hydrogenatomene i benzimidazolet står i 4- og 7-stilling.
12. Forbindelser utvalgt fra gruppen bestående av 5-difluormetoksy-2-[%4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)metyl-sulfinyl] -4, 6-dimetyl-l H-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-{[1-(4-metoksy-2-pyridyl)- etyl]-sulfinyl}-lH-benzimidazol, 5-(l,l,2,2-tetrafluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]sulfinyl}-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-2-[(3,4-dimetoksy-2-pyridyl)metylsulfinyl]
-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol,
2,2-difluor-6-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)etylsulfiny1}-5H-[1,3]-dioksolo[4,5-f]benzimidazol, 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metylsulfinyl]-lH-benzimidazol, 5-(2-klor-l,l,l-trifluoretoksy)-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl ) etyl] sulfi ny 1}-1 H-benzimidazol, 5-difluormetoksy-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridy1)metyltio]-4,6-dimetyl-lH-benzimidazol, 5-difluormetoksy-6-metoksy-2-{[l-(4-metoksy-2-pyridyl)-etyl]tio}-lH-benzimidazol, 5-(2-klor-l,1,2-trifluoretoksy)-2-[(4-metoksy-3-metyl-2-pyridyl)-metylsulfiny1]-1H-benzimidazol
og de farmakologisk fordragelige salter av disse forbindelser.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel I i henhold til krav 1 og deres salter, karakterisert ved at mana) omsetter merkaptobenzimidazoler med formel II med pikolinderivater II
eller
b) benzimidazoler med formel IV med merkaptopikoliner V, eller
c) o-fenylendiaminer med formel VI med maursyrederivaterVII
og (i tilfelle forbindelsene med formel I med n=l er de ønskede sluttprodukter) oksyderes deretter de i henhold til a, b, eller c erholdte 2-benzimidazol-2-pyridylmetylsulfid-er med formel VIII (forbindelser med formel I med n=0).
og/eller hvis ønsket overøfres forbindelsene i deres salter, eller at man
d) omsetter benzimidazoler med formel IX med pyridinderi-vater X eller
e) omsetter sulfinylderivater med formel XI med 2-pikolinderivater XII
og eventuelt hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller
f) - når det skal fremstilles forbindelser med formel I, hvori R5 utgjør en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, at man omsetter forbindelser med formel I, hvori R5 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R5'-Y' (XIII), hvori R5' er denø nskede, under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe eller sammen med Y <1> ut-gjør dens forløper, og hvis ønsket deretter overfører forbindelsene i deres salter, eller
g) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R5 betyr hydrogen, at man fremstiller forbindelser med formel I hvori R5 er en under fysiologiske betingelser lett avspaltbar gruppe, solvolyserer og eventuelt overfører de erholdte produkter i salter, eller
h) - hvis det skal fremstilles forbindelser med formel I hvori R6 betyr C^ -Cg-alkyl, at man alkylerer forbindelser med formel I hvori R6 betyr hydrogen, med forbindelser med formel R6-Y" (XIV), hvori R6 betyr C^-Cg-alkyl,
og hvis ønsket deretter overfører produktene i deres salter hvorved Y, Y", Z, Z' og Z" betyr egnede avgangsgrupper, Y' betyr en avgangs- henholdsvis reaktiv gruppe, M står for et alkalimetallatom (Li, Na eller K), M' står for en ekvivalent til et metallatom og RI, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, RIO og n (såfremt ikke definert på annen måte) har de ovenfor oppførte betydninger.
14. Medikamenter som inneholder en eller flere forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12 og/eller deres farmakologisk fordragelige salter.
15. Forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12, og deres farmakologisk fordragelige salter til anvendelse ved behandling og/eller profylakse av sykdommer i mage- og/eller tarmområdet og slike sykdommer som beror på en forhøyet magesyresekresjon.
16. Anvendelse av forbindelser i henhold til et eller flere av kravene 1 til og med 12 og deres farmakologisk fordragelige salter ved fremstilling av medikamenter for behandlingen og/eller profylaksen av sykdommer i mage- og/eller tarmregionen og slike sykdommer som beror på en for-høyet magesyresekresjon.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH523584 | 1984-10-31 | ||
PCT/EP1985/000575 WO1986002646A1 (en) | 1984-10-31 | 1985-10-29 | New picoline derivatives, preparation process thereof, utilization thereof and drugs containing them |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO862618D0 NO862618D0 (no) | 1986-06-27 |
NO862618L true NO862618L (no) | 1986-08-21 |
Family
ID=4290203
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO862618A NO862618L (no) | 1984-10-31 | 1986-06-27 | Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4686230A (no) |
EP (1) | EP0201575B1 (no) |
JP (1) | JPH075588B2 (no) |
KR (1) | KR870700619A (no) |
AT (1) | ATE79377T1 (no) |
AU (1) | AU5198886A (no) |
DE (1) | DE3586498D1 (no) |
DK (1) | DK308986A (no) |
ES (1) | ES8704481A1 (no) |
FI (1) | FI862720A0 (no) |
GR (1) | GR852631B (no) |
HU (1) | HUT40643A (no) |
IL (1) | IL76839A (no) |
NO (1) | NO862618L (no) |
NZ (1) | NZ214005A (no) |
PT (1) | PT81396B (no) |
WO (1) | WO1986002646A1 (no) |
ZA (1) | ZA858289B (no) |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
US5433959A (en) | 1986-02-13 | 1995-07-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
US6749864B2 (en) | 1986-02-13 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stabilized pharmaceutical composition |
JPS62201884A (ja) * | 1986-02-28 | 1987-09-05 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体及びその製造法 |
NZ220022A (en) * | 1986-04-22 | 1990-04-26 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
DE3621215A1 (de) * | 1986-06-25 | 1988-01-07 | Bayer Ag | Fluorhaltige o-phenylendiamine und o-aminophenole |
NZ222495A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
ATE145907T1 (de) * | 1987-07-16 | 1996-12-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Imidazo(1,2-a>pyridine |
US5239079A (en) * | 1988-05-12 | 1993-08-24 | Eisai Co., Ltd. | Pyridinium salt and pharmacological composition containing the same |
EP0415990A1 (de) * | 1988-05-25 | 1991-03-13 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue fluoralkoxyverbindungen |
SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
RO110497B1 (ro) * | 1990-06-20 | 1996-01-30 | Astra Ab | Derivati dialcoxipiridinil benzimidazol, procedeu pentru prepararea lor si intermediari pentru realizarea procedeului |
SE9002206D0 (sv) * | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
AT394368B (de) * | 1990-08-07 | 1992-03-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
DE19745692A1 (de) * | 1997-07-24 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-benzimidazol-Derivaten |
US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
DE69905171T2 (de) * | 1998-08-10 | 2003-11-20 | Dept Of Veterans Affairs Washi | Prodrugs für proton-pump-inhibitoren |
US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
BR9915421A (pt) * | 1998-11-18 | 2001-08-07 | Astrazeneca Ab | Processo para a fabricação de sais alcalinos levemente solúveis ou menos solúveis de heterociclos de sulfinila substituìda, forma de dosagem farmacêutica, uso da mesma, método de tratamento de doenças gastrointestinais, e, processo para a fabricação de uma forma de dosagem farmacêutica. |
US20040248941A1 (en) * | 2001-09-25 | 2004-12-09 | Keiji Kamiyama | Benzimidazone compound, process for producing the same, and use thereof |
AU2003242390A1 (en) * | 2002-06-14 | 2003-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Prodrugs of imidazole derivatives, for use as proton pump inhibitors in the treatment of e.g. peptic ulcers |
MXPA05000657A (es) * | 2002-07-19 | 2005-08-19 | Winston Pharmaceuticals Llc | Profarmacos de los inhibidores de bomba de protones. |
MY148805A (en) | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
US20050075371A1 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-07 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors |
US20060241037A1 (en) * | 2003-10-03 | 2006-10-26 | Allergan Inc. | Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump ihhibitor prodrugs |
JP2007523163A (ja) * | 2004-02-18 | 2007-08-16 | アラーガン、インコーポレイテッド | プロトンポンプインヒビターのプロドラッグの投与のための方法および組成物 |
BRPI0507837A (pt) * | 2004-02-18 | 2007-07-10 | Allergan Inc | métodos e composições para a administração intravenosa de compostos relacionados a inibidores de bomba de prótons |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
JP5457830B2 (ja) | 2006-04-03 | 2014-04-02 | オディディ,イサ | オルガノゾル被膜を含む制御放出送達デバイス |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
WO2008036201A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Alevium Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety |
JP2009196894A (ja) * | 2006-10-13 | 2009-09-03 | Eisai R & D Management Co Ltd | スルフィニルベンズイミダゾール化合物またはその塩の製造方法 |
CN101631768A (zh) * | 2007-03-15 | 2010-01-20 | 太阳医药高级研究有限公司 | 新型前药 |
CN103539746B (zh) * | 2013-09-09 | 2016-01-27 | 浙江科技学院 | 一种5-二氟甲氧基-2-巯基-1h-苯并咪唑的合成方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
HU191756B (en) * | 1983-05-03 | 1987-04-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives |
IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
SE8403179D0 (sv) * | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Haessle Ab | New compounds |
-
1985
- 1985-10-28 IL IL76839A patent/IL76839A/xx unknown
- 1985-10-29 AU AU51988/86A patent/AU5198886A/en not_active Abandoned
- 1985-10-29 DE DE8585905796T patent/DE3586498D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-29 JP JP60505221A patent/JPH075588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-29 AT AT85905796T patent/ATE79377T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-29 US US06/794,230 patent/US4686230A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-29 WO PCT/EP1985/000575 patent/WO1986002646A1/de active IP Right Grant
- 1985-10-29 ZA ZA858289A patent/ZA858289B/xx unknown
- 1985-10-29 EP EP85905796A patent/EP0201575B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-29 HU HU862502A patent/HUT40643A/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-30 PT PT81396A patent/PT81396B/pt unknown
- 1985-10-30 NZ NZ214005A patent/NZ214005A/xx unknown
- 1985-10-31 GR GR852631A patent/GR852631B/el unknown
- 1985-10-31 ES ES548455A patent/ES8704481A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-06-25 FI FI862720A patent/FI862720A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-27 DK DK308986A patent/DK308986A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-27 NO NO862618A patent/NO862618L/no unknown
- 1986-06-30 KR KR1019860700414A patent/KR870700619A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE79377T1 (de) | 1992-08-15 |
ZA858289B (en) | 1986-06-25 |
US4686230A (en) | 1987-08-11 |
WO1986002646A1 (en) | 1986-05-09 |
JPS62500664A (ja) | 1987-03-19 |
JPH075588B2 (ja) | 1995-01-25 |
NO862618D0 (no) | 1986-06-27 |
PT81396B (de) | 1987-08-04 |
DE3586498D1 (de) | 1992-09-17 |
EP0201575B1 (de) | 1992-08-12 |
DK308986D0 (da) | 1986-06-27 |
IL76839A (en) | 1988-08-31 |
FI862720A (fi) | 1986-06-25 |
IL76839A0 (en) | 1986-02-28 |
NZ214005A (en) | 1989-10-27 |
HUT40643A (en) | 1987-01-28 |
AU5198886A (en) | 1986-05-15 |
ES8704481A1 (es) | 1987-04-16 |
EP0201575A1 (de) | 1986-11-20 |
FI862720A0 (fi) | 1986-06-25 |
ES548455A0 (es) | 1987-04-16 |
PT81396A (de) | 1985-11-01 |
DK308986A (da) | 1986-06-27 |
GR852631B (no) | 1986-02-03 |
KR870700619A (ko) | 1987-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO862618L (no) | Nye pikolinderivater, fremgangsmaate ved fremstilling derav, anvendelse og medikamenter som inneholder dem. | |
DK170440B1 (da) | Dialkoxypyridyl(methylsulfinyl eller -thio)benzimidazolderivater | |
US4555518A (en) | Fluoroalkoxy substituted benzimidazoles useful as gastric acid secretion inhibitors | |
US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
US5859030A (en) | Substituted arylalkylthioalkylthiopyridines for use in the control of helicobacter bacteria | |
NO147879B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler | |
EP0283504A1 (en) | Compounds | |
JPS6122079A (ja) | ジアルコキシピリジン及びそれを含有する薬剤 | |
EA016814B1 (ru) | Замещенные изотопами ингибиторы протонного насоса | |
JPH03501609A (ja) | 新規ベンゾイミダゾール誘導体 | |
JPH03504497A (ja) | 新規フルオルアルコキシ化合物 | |
JP2008534475A (ja) | 6−チアミド置換されたベンゾイミダゾール | |
US5922720A (en) | Piperazinothiopyridines for the control of Helicobacter bacteria | |
EP0200777A1 (de) | Neue aminoverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre anwendung und sie enthaltende arzneimittel | |
CA2166327A1 (en) | Substituted arylthioalkylthiopyridines | |
NO309037B1 (no) | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori |