NO318838B1 - En fremgangsmate til fremstilling av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl]etoksy}eddiksyreforbindelser eller salter derav - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny og forbedret fremgangsmåte til fremstilling av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyreforbindelser eller salter derav og nye 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}acetaldehydforbindelser og dialkylacetaler derav som er mellomprodukter i fremgangsmåten.

I lys av allsidigheten av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyre på formen av dets dihydroklorid - også kjent ved det generiske navnet cetirizin - som et kraftfullt legemiddel ved behandlingen av allergiske sykdommer, er det et stort behov for en ny, billig, lett å utføre og høyt produserende fremgangsmåte for dets fremstilling.

EP-patent nr. 58 146 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåte for syntese av blant annet 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyreforbindelser som omfatter å reagere en l-(difenylmetyl)piperazinforbindelse med metyl-(2-kloretoksy)acetat eller 2-(2-kloretoksy)acetamid for å danne henholdsvis et metyl-2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}acetat eller et 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}-acetamid. Den dannede metylesteren eller acetamidet blir deretter underkastet basisk hydrolyse etterfulgt av surgjøring og isolering av den frie karboksylsyren som til slutt omdannes til dets dihydroklorid. Hovedproblemet vedrørende denne løsningen er at det samlede utbyttet av cetirizin-dihydroklorid basert på l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-piperazin kun er 10,6 %.

En utvikling av denne fremgangsmåten er tema for EP-patentsøknad nr. 801 064 (UCB, S.A.) der l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin reageres med 2-kloretoksy-eddiksyre i et inert løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, slik som kaliumkarbonat og eventuelt i nærvær av en liten mengde av et alkalimetalljodid for å akselerere reaksjonen. Reaksjonen bevirkes generelt ved oppvarming mellom 80 og 150°C i løpet av flere timer. Fremgangsmåten angis å være enklere og lettere å utføre enn den ifølge EP-patent nr. 58 146, men ingenting er nevnt om utbyttet.

En fremgangsmåte liknende den ifølge EP-patent nr. 58 146 er presentert i GB-patent nr. 2 225 321 (UCB, S.A.) der l-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]piperazin reageres med et 2-haloetoksyacetonitril. Det oppnådde 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]-etoksyjacetonitril blir deretter underkastet enten basisk eller sur hydrolyse som gir 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyre med et samlet utbytte på 65,5 %. Da denne prosessen involverer anvendelse av 1,4 ekvivalenter av halo-etoksyacetonitril, som ikke er kommersielt tilgjengelig, og videre krever kolonne-kromatografi for rensing, er den ikke anvendelig ved storskalaproduksjon.

GB-patent nr. 2 225 320 (UCB, S.A.) beskriver en fremgangsmåte der 2-{4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperiazinyl}etanol reageres med et alkalimetall-haloacetat og kalium-tert.-butoksid. Ved en nokså komplisert prosedyre som involverer kontinuerlig tilsetning av haloacetat og tert.-butoksidet oppnås et utbytte på 55,5 % av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperiazinyl]etoksy}eddiksyre. Selv om utbyttet er bedre enn i prosessen ifølge EP-patent nr. 58 146, er fremgangsmåten, og spesielt den kontinuerlige tilsetningen av reaktanter under reaksjonen, nokså vanskelig å håndtere. I tillegg benyttes alkalimetall-haloacetat og kalium-tert.-butoksid i et 1,66 ganger overskudd, som legges til kostnaden ved fremgangsmåten.

PL-patent nr. 163 415 (Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne "POLFA") beskriver en fremgangsmåte for syntesen av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]-etoksy}eddiksyre ved å benytte de samme utgangsmaterialene som i GB-patent nr. 2 225 320, men et annet sett reaksjonsbetingelser. Ved å refluksere et tofasesystem bestående av 2-{4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl}etanol og et alkalimetall-haloacetat i toluen som én fase, og fast alkalimetallhydroksid som den andre fasen, ble et utbytte på 60 % av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl9etoksy}eddiksyre isolert. Selv om denne prosedyren gir et noe bedre utbytte enn det ved anvendelse av GB-patent nr. 2 225 320, blir alkalimetallshaloacetat fremdeles benyttet i nokså store kvanta, foreksempel 1,5 ganger overskudd.

Internasjonal patentsøknad WO 97/37982 (UCB, S.A.) beskriver visse piperazinyl-etoksyeddiksyrederivater og deres utnyttelse ved fremstillingen av blant annet cetirizin ved reaksjon med difenylmetylhalogenider. Ved å refluksere (4-klorfenyl)fenylmetyl-klorid og kalium-2-(l-piperazinyl)etoksyacetat i acetonitril i 16 timer oppnås citirizin i et utbytte på 48,5 %.

Internasjonal patentsøknad WO 98/02425 (APOTEX INC.) beskriver syntesen av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyre ved oksidasjon av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}etanol med et oksidasjonsmiddel. To utførelsesformer er beskrevet. Den første omfatter å reagere 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)-fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}etanol med Jones' reagens: kromtrioksid og svovel-syre. En svært langsom opparbeidingsprosess er derfor nødvendig for å fjerne krom fra produktet. I tillegg kan anvendelsen av store mengder krom i en gitt syntese kun betraktes som en alvorlig miljøfare. Den andre utførelsesformen involverer anvendelsen av oksygen og platinadioksid på karbon. Da oksygen i nærvær av et organisk løsnings-middel (her dioksan) utgjør en alvorlig sikkerhetsfare, er denne fremstillingen antagelig ikke anvendbar ved syntese av større mengder cetirizin enn de 0,51 g som ble produsert i dette eksempelet.

Således er det et behov for en ny økonomisk og høyutbytterfemgangsmåte for syntese av cetirizin.

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I:

der R<1> og R<2> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, et halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller et trifluormetylradikal. Halogenatomet er Br, Cl, F eller I.

Ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen reageres først et 2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyljetanol (II) med et 2-substituert acetaldehyd i alkylacetal (III) i nærvær av en protonakseptor i et inert løsningsmiddel:

der R<1> og R<2> er som definert over, R<3> står for en utgående gruppe, for eksempel Cl, Br, I, eller en svovelestergruppe; og R<4> og Rs står uavhengig av hverandre for et lavere alkylradikal, eller R<4> og R<5> sammen danner en alkylenkjede av 2-4 karbonatomer.

Som protonakseptor ser natriumhydrid ut til å virke best, men i prinsippet kan enhver protonakseptor som er kjent for fagmannen på området benyttes, for eksempel andre alkalimetallhydrider, alkalimetallhydroksider, alkalimetallalkoksider, slik som natrium-eller kalium-tert.-butoksid og frie alkalimetaller. Som løsningsmiddel kan ethvert kjemisk inert løsningsmiddel, slik som alifatiske og aromatiske hydrokarboner, etere, amider og alkoholer med lav reaktivitet benyttes. Eksempler på slike løsningsmidler er heksan, toluen, dimetoksyetan (DME), tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) og tert.-butanol. Reaksjonen utføres generelt ved en temperatur mellom romtemperatur og kokepunktet for det valgte løsningsmiddelet.

Det oppnådde difenylmetylpiperazinetoksyacetaldehyd-dialkylacetal (IV) blir deretter hydrolysert til det tilsvarende aldehydet, katalysert ved en protondonor, for eksempel saltsyre eller maursyre, hvoretter aldehydet oksideres til syren (I) ved hjelp av et egnet oksideringsmiddel. Om ønskelig konverteres syren (I) til et salt derav.

Egnede oksidasjonsmidler er for eksempel reagenser basert på metaller, slik som krom, mangan, nikkel, selen etc., oksygen så vel som oksosyrer av halogener, for eksempel natriumhypokloritt, eller, enda bedre, peroksider, for eksempel hydrogenperoksid, kaliumperoksodisulfat, kaliumperoksomonosulfat ("Oxone"®) og persyrer, slik som m-klorperoksybenzosyre. Reaksjonen utføres vanligvis i en alkoholisk/vandig løsning eller en vannsuspensjon, men ethvert løsningsmiddel kjent for fagmannen på området kan benyttes.

Difenylmetylpiperazinetoksyacetaldehyd-dialkylacetal-forbindelser med den generelle formelen IV over og de tilsvarende frie aldehydene (IVa) som er mellomprodukter i fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen er kjente forbindelser.

Den mest interessante forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er for tiden 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}-eddiksyre på formen av dets dihydroklorid kjent ved det generiske navnet cetirizin.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Det første trinnet i syntesen av cetirizin omfatter å reagere 2-74-8(4-klorfenyl)-fenylmetyl]-l-piperazinyl}etanol med et haloacetaldehyd-derivat. Nokså mange haloacetaldehyd-derivater er nå kommersielt tilgjengelige, men for storskalaprosesser, må et stabilt, reaktivt og nokså billig haloacetylaldehydderivat benyttes. Det billigste er kloracetaldehyd-dimetylacetal, men når dette derivatet benyttes er svært lange reak-sjonstider nødvendige, og videre blir kvaliteten av det resulterende produktet heller lav. Vi har funnet at denne reaksjonen gir både utmerket utbytte og utmerket kvalitet av det oppnådde produktet når den utgående gruppen er brom, og for å redusere kostnadene har vi således benyttet bromacetaldehyd-dietylacetal.

Valget av løsningsmiddel til denne reaksjonen ble også bestemt ved både reaksjonstid og kvalitet av produktet. Vi fant at THF var et utmerket løsningsmiddel for denne reaksjonen. Hovedårsakene til denne observasjonen er at et nokså lite volum er nødvendig, og at kvaliteten av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}-acetaldehyd-dietylacetalet som fremstilles blir overraskende høy. Som protonakseptor har vi valgt natriumhydrid, da denne basen både er lett å håndtere og svært billig. Således kan et utbytte av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}-acetaldehyd-dietylacetal på over 95 % med en HPLC-renhet på omtrent 98 % lett frem-bringes ved å benytte det ovenfor nevnte settet av reaktanter. Enda mer overraskende var det at ingen spor av et N-alkylert produkt kan detekteres på HPLC.

Det neste trinnet starter med hydrolysen av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}acetaldehyd-dietylacetal. Dette kan gjennomføres på mange måter (Theodora W. Greene, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, andre utgave, John Wiley & Sons, Inc., s. 178-210), men den mest passende måten i denne sammenhengen er rett og slett å hydrolysere i varm fortynnet saltsyre. Vi har funnet at ved 60°C er dette både en svært hurtig og ren reaksjon, som derved fremstiller 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}acetaIdehyd-dietylacetal i et kvantitativt utbytte. Hydrolysen kan imidlertid gjennomføres ved lavere temperaturer, ned til 0°C eller under, så vel som ved høyere temperaturer, opptil kokepunktet for løsningen, for derved å kunne øke eller redusere reaksjonstiden som er nødvendig. Temperaturene som er foretrukne av praktiske årsaker er i området 50-80°C, mer foretrukket omtrent 60°C.

Aldehydet må deretter kun oksideres, og igjen er det flere måter å utføre dette på (Milos Hudlicky, OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, American Chemical Society, Washington, D.C., 1990). I lys av kravene til miljømessige prosedyrer i storskalakjemi-prosesser, ønsker vi ikke å anvende oksideringsmidler som kan innebære miljø-problemer. Således foretrekker vi å benytte hydrogenperoksid ved denne omdannelsen selv om reagenser basert på krom, mangan, nikkel, selen etc. er kjent for å bevirke oksidasjon av aldehyd til den korresponderende syren i høyt utbytte. Hovedårsaken til dette valget er at hydrogenperoksid er svært billig og at det kun gir vann når det reduseres. Naturligvis kunne ethvert peroksid i prinsippet benyttes. Imidlertid har vi prøvd å benytte m-klorperoksybenzosyre og oksygen som oksidanter, men funnet at hydrogenperoksid er en mye bedre oksidant for dette aldehydet.

Overraskende skjer omdannelsen med hydrogenperoksid, ved svært milde betingelser når suspensjonen bufres (foretrukket i pH-området 4 til 8). Å utføre oksidasjonen ved en pH under 4 krever en nokså lang reaksjonstid og, i tillegg til dette fremstilles nokså store mengder 2-{4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-pioerazinyl}etanol ved reaksjonen. Vi antar at dette er en konsekvens av ct-hydroksylering av aldehydet (via dets enolform) som derved fremstiller et hemiacetal som deretter hydrolyseres in situ til 2-{4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl}etanol. Oksidasjonen av aldehydet til syren er svært hurtig ved pH > 7, men resulterer ikke overraskende i store mengder N-oksiddannelse. N-oksidet må reduseres in situ da det er nokså vanskelig å separere fra 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyren som er dannet. pH i reaksjonen holdes vanligvis på omtrent 6,5 ved tilsetning av konsentrert natrium-hydroksidløsning, men intervallene for tilsetning kan reduseres dersom en buffer er tilstede, for eksempel eddiksyre/acetatbuffer.

Den foreliggende oppfinnelsen vil trolig forstås bedre fra de følgende eksemplene som kun tjener til å illustrere oppfinnelsen og derfor ikke må betraktes som å begrense omfanget derav.

EKSEMPLER

Eksempel 1

A. 2- f2- r4- r( 4- klorfenyl) fenvlmetvl1- l- piperazinvl] etoksv) acetaldehvd- dietylacetal

Til en rørt løsning av 2-{4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl}etanol (50,9 g, 0,154 mmol) i 200 ml tørr THF under tørr nitrogen ble natriumhydrid (6 g 80 % i mineralolje, 0,20 mol) tilsatt. Temperaturen ble hevet til 50°C og løsningen ble rørt i 20 minutter hvoretter bromacetalaldehyd-dietylacetal (35,5 g, 0,18 mol) ble tilsatt. Bads-temperaturen ble hevet til 90°C og reaksjonen ble hensatt i 5 timer. Ytterligere natriumhydrid (1 g, 0,033 mol) og bromacetalaldehyd-dietylacetal (3 g, 0,015 mol) ble tilsatt, og løsningen ble hensatt i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble quenchet med vann (en total mengde på 40 ml ble benyttet) og heksan (100 ml) ble tilsatt for å lette separasjonen. Den organiske fasen ble isolert, vasket med vann (40 ml) og salt-oppløsning/vann (1:1,40 ml). De forenede vandige løsningene ble ekstrahert med toluen (20 ml) og toluenekstraktet ble tilsatt til THF/heksanløsningen. De forenede organiske fasen ble vasket med saltoppløsning (40 ml), filtrert og fordampet under vakuum, som ender opp med et trykk på 0,5 mbar og en temperatur på 70°C. Utbyttet av råmaterialet var 68 g, men dette materialet inneholder også mineralolje fra natrium-hydridet (1,4 g), som derved reduserer utbyttet til 66,6 g (96,7 %). HPLC (nukleosil Cl8, MeOH/H20 9:1, buffer: fosfatbuffer pH 7, strømning = 0,9 ml/min., 230 nm), Rf= 7,94 (98,2 5). 'H NMR (CDC13j 250 MHz) S ppm: 7,2 (m, 9H); 4,6 (t, 1H); 4,2 (s, 1H); 6,6 (m, 8H); 2,5 (m, 10H); 1,2 (t, 6H).

B. 2-( 2-[ 4- rf4- klorfenyl') fenvlmetvll- l- lpiperazinvlletoksy} eddiksyre

2- {2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l -1 piperazinyl]etoksy}acetaldehyd-dietylacetal (18,2 g av råproduktet fra A over, 0,0413 mol), vann (20 ml) og konsentrert saltsyre (8.3 ml; 0,1 mol) ble blandet, oppvarmet i 30 minutter til 60°C og deretter avkjølt til romtemperatur. Etanol (20 ml) ble tilsatt, og løsningen ble brakt til pH ca. 7 med konsentrert natriumhydroksidløsning (omtrent 7 ml). Til den avkjølte suspensjonen (20°C) ble hydrogenperoksid (4,0 ml 35 %, 0,041 mol) tilsatt, og den oppnådde suspensjonen ble rørt ved romtemperatur og pH i løsningen ble holdt på omtrent 6,5 ved å tilsette konsentrert natriumhydroksidløsning. Reaksjonen ble kontrollert ved hjelp av HPLC (nukleosil Cl8, MeOH/H20 9:1, buffer: fosfatbuffer pH 7, strømning = 0,9 ml/min., 230 nm), og når aldehydet (Rf = 5,39) var nesten forbrukt ble pH justert til 9 med konsentrert natriumhydroksidløsning og reaksjonen ble frigjort fra peroksid med natriumditionitt (1,0 g, 0,0057 mol). Etanolen ble fordampet under vakuum, hvilket ga en vandig suspensjon som ble fortynnet med vann (250 ml). pH ble justert til 9,5 med konsentrert natriumhydroksidløsning og den vandige løsningen ble ekstrahert med butylacetat/THF 5:1 (2 x 40 ml) ved 50°C. pH ble justert til 1,5 med konsentrert saltsyre og den vandige løsningen ble ekstrahert ved 50°C med butylacetat (2 x 30 ml) og til slutt med cykloheksan (40 ml). Den vandige løsningen ble avkjølt til romtemepratur, pH ble justert til 4,5 med konsentrert natriumhydroksidløsning, og løsningen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 70 ml). De forenede organiske fasene ble vasket med vann (20

ml), tørket (MgS04) og fordampet under vakuum, hvilket ga et fargeløst skum (14,4 g). Skummet ble deretter tatt opp i toluen (75 ml), oppvarmet til omtrent 70°C, og cykloheksan (25 ml) ble tilsatt. Avkjøling over natten forårsaket krystallisering, og det dannede faste stoffet ble filtrert fra og vasket med toluen/cykloheksan 1:1 (40 ml). Etter tørking under vakuum ble 13,7 g (85,3 %) 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-lpiperazinyl]etoksy}eddiksyre oppnådd. Smp. 135-138C. 'H NMR (CDC13, 300 MHz) 6 ppm: 7,1 (m, 9H); 4,20 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,00 (s, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,60 (s, 4H).

C. 2- l2- r4- r( 4- klorfeny0fenylmetyl"|- l - piperazinyl] etoksy| eddiksyre- dihydroklorid

2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-piperazinyl]etoksy}eddiksyre fra B over (13,4 g, 0,034 mol) ble suspendert i aceton (150 ml), oppvarmet til 50°C og konsentrert saltsyre (6,2 ml, 0,078 mol) ble tilsatt under kraftig røring. Den oppnådde, nesten klare løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer hvoretter et fint, hvitt bunnfall av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-lpiperazinyl]etoksy}eddiksyre-dihydroklorid var blitt dannet. Løsningen ble filtrert, vasket med aceton (50 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga 13,8 g 2- {2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-lpiperazinyl]etoksy} eddiksyre-dihydroklorid. Smp. 224-226°C.

Eksempel 2

2- ( 2- r4-[( 4- klorfenyl) fenylmetyll- 1 - 1 piperazinyl] etoksv) acetaldehvd- dihydroklorid

For å karakterisere mellomproduktet over ble konsentrert saltsyre (1 ml, 0,0125 mol) og vann (4 ml) tilsatt til 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-lpiperazinyl]etoksy}-acetaldehyd-dietylacetal (2 g av råproduktet oppnådd under A i eksempel 1,0,0045 mol), og blandingen ble oppvarmet i 20 minutter ved 50°C. Aceton (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble behandlet med aktivt karbon, oppvarmet til refluks og filtrert. Løsningen ble fordampet under vakuum til et fargeløst skum fremkom. Aceton (50 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble rørt i 2 timer, hvoretter et fargeløst bunnfall var dannet. Dette ble filtrert fra, vasket med aceton og tørket under vakuum. Utbytte av 2-{2-[4-[(4-klorfenyl)fenylmetyl]-l-lpiperazinyl]etoksy}acetaldehyd-dihydroklorid var 1,32 g (78 <%>)<.>

Claims (16)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}-eddiksyreforbindelser med den generelle formelen I: der R<1> og R<2> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, et halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller et trifluormetylradikal, eller salter derav, karakterisert ved å reagere en 2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etanol med formelen II: der R<1> og R<2> er som definert over, med et 2-substituert acetaldehyd-dialkylacetal med formelen III: der R<3> står for en utgående gruppe; og R<4> og R<5> uavhengig av hverandre står for et lavere alkylradikal, eller R<4> og R<5> sammen danner en alkylenkjede med 2-4 karbonatomer, i nærvær av en protonakseptor i et inert løsningsmiddel for å danne et difenylmetylpiperazinetoksyacetaldehyd-dialkylacetal med formelen IV: der R<1>, R<2>, R<4> og R<5> er som definert over, og deretter å hydrolysere acetalet (IV) til den tilsvarende aldehydet, katalysert ved en protondonor, for eksempel saltsyre eller maursyre, og deretter å oksidere aldehydet til syren (I) ved hjelp av et egnet oksidasjonsmiddel, hvoretter, om ønskelig, syren (I) omdannes til et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1 >er 4-klor og R<2> er hydrogen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<3> er CI, Br, I eller en svovelestergruppe.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R<3 >er Br.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R<4> og R<5> uavhengig av hverandre er valgt blant metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og tert.-butyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R<4 >og R<5> begge er etyl.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at protonakseptoren er valgt blant alkalimetallhydrider, alkalimetallhydroksider, alkalimetallalkoksider og alkalimetaller.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at protonakseptoren er natriumhydrid.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddelet er valgt blant alifatiske og aromatiske hydrokarboner, etere, amider og alkoholer med lav reaktivitet.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddelet er heksan, toluen, dimetoksyetan (DME), tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF) eller tert.-butanol.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10, karakterisert ved at hydrolysen av acetalet (IV) utføres i fortynnet saltsyre.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at hydrolysen utføres ved en temperatur på 0-100°C, mer foretrukket 50-80°C, og mest foretrukket omtrent 60°C.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-12, karakterisert ved at oksidasjonen av aldehydet utføres ved hjelp av et oksidasjonsmiddel valgt blant reagenser basert på metaller, slik som krom, mangan, nikkel, selen etc, oksygen og oksosyrer av halogener, for eksempel natriumhypokloritt, og peroksider, for eksempel hydrogenperoksid, kaliumperoksodisulfat, kaliumperoksomonosulfat ("Oxone" ®) og persyrer, slik som m-klorperoksybenzosyre.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at oksidasjonen utføres ved hjelp av hydrogenperoksid i en vandig suspensjon bufret ved en pH i området 4 til 8.

15. En 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}acetaldehyd-dialkylacetalforbindelse med formelen IV: der R<1> og R2 uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, et halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller et trifluormetylradikal, og R<4> og R<5> uavhengig av hverandre står for et lavere alkylradikal, eller R<4> og R<5> sammen danner en alkylenkjede med 2-4 karbonatomer, eller et salt derav.

16. En 2-{2-[4-(difenylmetyl)-l-piperazinyl]etoksy}acetaIaldehydforbindelse med formelen rVa: der R<1> og R<2> uavhengig av hverandre står for et hydrogenatom, et halogenatom, et lavere alkoksyradikal eller et trifluormetylradikal, eller et salt derav.