ES2208282T3 - Procedimiento para la preparacion de compuestos de acido 2-(2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)etoxi)acetico o las sales del mismo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de compuestos de acido 2-(2-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)etoxi)acetico o las sales del mismo.Info
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Abstract
Un procedimiento para la elaboración de compuestos de ácido 2-{2-[4-[(4-difenilmetil]-1- piperazinil]etoxi}acético de **fórmula**, en la que R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical trifluorometilo, o sus sales, caracterizado por la reacción de un 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etanol que tiene la **fórmula** en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un dialquilacetal de acetaldehído 2-substituido, en la que R3 representa un grupo saliente; y R4 y R5 representan independientemente un radical alquilo de 1-4 átomos de carbono, o R4 y R5 forman a la vez una cadena alquileno de 2-4 átomos de carbono, en presencia de una aceptor de protones en un disolvente inerte para formar un dialquilacetal de difenilmetilpiperazinoetoxiacetaldehído, en la que R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, y después de la hidrolización del acetal aldehído correspondiente, catalizada por un donador de protones, y seguida de laoxidación del aldehído al ácido por medio de un agente oxidante apropiado, en la que después, si se desea, el ácido se convierte en una sal.
Description
Procedimiento para la preparación de compuestos
de ácido
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acético
o las sales del mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento nuevo y mejorado para la preparación de compuestos de
ácido
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acético
o sus sales y a nuevos compuestos
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
y sus dialquilacetales que son intermedios en el procedimiento.
Teniendo en cuenta la versatilidad del ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
en su forma de dihidrocloruro - también conocido por el nombre
genérico de cetirizina - como un potente fármaco para el tratamiento
de enfermedades alérgicas, es muy necesario un procedimiento nuevo,
barato, fácil de realizar y de alto rendimiento para su
preparación.
La patente europea nº 58.146 (UCB, S.A.) describe
un procedimiento para la síntesis de, entre otros compuestos, ácido
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acético
que comprende la reacción de un compuesto
1-(difenilmetil)piperazina con
metil(2-cloroetoxi)acetato o
2-(2-cloroetoxi)acetamida para formar un
metil
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acetato
o una
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}acetamida,
respectivamente. El metil éster o la acetamida formada se somete a
continuación a hidrólisis básica seguido de acidificación y
aislamiento del ácido carboxílico libre que finalmente se transforma
en su dihidrocloruro. El problema principal en lo que concierne a
este enfoque es que el rendimiento total del dihidrocloruro de
cetirizina basado en
1-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina
es solamente del 10,6%.
Un desarrollo de este procedimiento es el objeto
de la solicitud de patente europea nº 801.064 (UCB, S.A.) de acuerdo
con la cual la
1-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina
reacciona con ácido 2-cloroetoxiacético en un
disolvente inerte en presencia de un aceptor ácido tal como
carbonato potásico y opcionalmente en presencia de una pequeña
cantidad de un yoduro de un metal alcalino para acelerar la
reacción. Normalmente la reacción se lleva a cabo calentando entre
80 y 150ºC durante varias horas. Se afirma que el procedimiento es
más simple y fácil de llevar a cabo que aquel de la patente europea
nº 58.146, pero no se dice nada del rendimiento.
Un procedimiento similar a aquel de la patente
europea nº 58.146 se presenta en la patente británica nº 2.225.321
(UCB, S.A.) de acuerdo con la cual la
1-[(4-clorofenil)fenilmetil]piperazina
reacciona con un 2-haloetoxiacetonitrilo. El
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]-etoxi}acetonitrilo
resultante se somete a continuación bien a hidrólisis ácida o básica
dando ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
con un rendimiento total del 65,6%. Como este procedimiento implica
el uso de 1,4 equivalentes de haloetoxiacetonitrilo, que no está
disponible comercialmente, y además requiere purificación mediante
columna cromatográfica, no es viable para la producción a gran
escala.
La patente británica nº 2.225.320 (UCB, S.A.)
describe un procedimiento en el que el
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}-etanol
reacciona con un haloacetato de un metal alcalino y
tert-butóxido potásico. Mediante un procedimiento
bastante complicado que implica la adición continua del haloacetato
y el tert-butóxido, se obtiene un rendimiento del
55,5% de ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético.
Aunque el rendimiento es mejor que en el procedimiento de la patente
europea nº 58.146, el procedimiento y especialmente la adición
continua de reactivos durante la reacción es un poco difícil de
manejar. Además, el haloacetato del metal alcalino y el
tert-butóxido potásico se usan en un exceso de 1,66
veces, que se añade al coste del procedimiento.
La patente PL nº 163.415 (Warszawskie Zaklady
Farmaceutyczne "POLFA") describe un procedimiento para la
síntesis de ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
usando los mismos materiales de partida que en la patente británica
nº 2.225.320, pero un conjunto de condiciones de reacción
diferentes. Sometiendo a reflujo el sistema de dos fases compuesto
por
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}-etanol
y un haloacetato de metal alcalino en tolueno como una fase, y un
hidróxido de metal alcalino sólido como la otra fase, se aisló ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
con un rendimiento del 60%. Aunque este procedimiento da un
rendimiento un poco mejor que el usado en la patente británica nº
2.225.320, el haloacetato de metal alcalino todavía se usa en
cantidades bastante grandes, por ejemplo un exceso de 1,5 veces.
La solicitud de patente internacional WO
97/37.982 (UCB, S.A.) describe ciertos derivados del ácido
piperaziniletoxiacético y su uso para la preparación de, entre
otras, cetirizina por reacción con difenilmetilhalogenuros.
Sometiendo a reflujo
(4-clorofenil)fenilmetilcloruro y
2-(1-piperazinil)etoxiacetato de potasio en
acetonitrilo durante 16 horas, se obtiene cetirizina con un
rendimiento del 48,5%.
La solicitud de patente internacional WO
98/02.425 (APOTEX INC.) describe la síntesis de ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
por oxidación de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}etanol
con un agente oxidante. Allí se describen dos formas de realización.
La primera comprende la reacción de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}etanol
con reactivo de Jones: trióxido crómico y ácido sulfúrico. Por lo
tanto se necesita un procedimiento de desarrollo muy tedioso para
eliminar cualquier resto de cromo del producto. Además, el uso de
grandes cantidades de cromo en una síntesis dada solamente se puede
considerar como un riesgo medioambiental grave. La otra forma de
realización implica el uso de oxígeno y dióxido de platino sobre
carbono. Como el oxígeno en presencia de un disolvente orgánico
(dioxano aquí) constituye un riesgo de seguridad grave, esta
preparación probablemente no es viable para la síntesis de
cantidades más grandes de cetirizina que los 0,51 g producidos en
este ejemplo.
Así, se necesita un nuevo procedimiento económico
y con altos rendimientos para la síntesis de cetirizina.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la elaboración de compuestos de fórmula general
I:
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
radical trifluorometilo. El átomo de halógeno es Br, Cl, F o
I.
De acuerdo con el procedimiento de la presente
invención un
2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etanol
(II) reacciona primero con un dialquilacetal de acetaldehído
2-substituido (III) en presencia de un aceptor de
protones en un disolvente inerte:
en los que R^{1} y R^{2} son como se ha
definido anteriormente, R^{3} representa un grupo saliente, por
ejemplo, Cl, Br, I, o un grupo éster sulfúrico; y R^{4} y R^{5}
representan independientemente un radical alquilo de
1-4 átomos de carbono, o R^{4} y R^{5} forman a
la vez una cadena alquileno de 2-4 átomos de
carbono.
Como aceptor de protones parece que el hidruro
sódico es el que mejor funciona, pero en principio se puede usar
cualquier aceptor de protones conocido por aquellos expertos en la
materia, por ejemplo, otros hidruros de metales alcalinos,
hidróxidos de metales alcalinos tales como
tert-butóxido sódico o potásico y metales alcalinos
libres. Como disolvente se puede usar cualquier disolvente
químicamente inerte tales como hidrocarburos alifáticos y
aromáticos, éteres, amidas y alcoholes. Ejemplos de tales
disolventes son hexano, tolueno, dimetoxietano (DME)
tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) y
tert-butanol. Normalmente la reacción se lleva a
cabo a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de
ebullición del disolvente elegido.
El dialquilacetal de
difenilmetilpiperazinoetoxiacetaldehído (IV) se hidroliza a
continuación al aldehído correspondiente, catalizado por un donador
de protones, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido fórmico, y
después se oxida el aldehído al ácido (I) por medio de un agente
oxidante apropiado. Si se desea, el ácido (I) se convierte en su
sal.
Los agentes oxidantes apropiados son, por
ejemplo, reactivos basados en metales tales como cromo, manganeso,
níquel, selenio, etc.; oxígeno así como oxoácidos de halógenos, por
ejemplo, hipoclorito sódico, o, incluso mejor, peróxidos, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno, peroxodisulfato potásico,
peroxomonosulfato potásico ("Oxone"® y perácidos como ácido
m-cloroperoxibenzóico. Normalmente la reacción se
lleva a cabo en una disolución alcohólica/acuosa o en una suspensión
acuosa, pero se puede usar cualquier disolvente conocido por
aquellos expertos en la materia.
Los compuestos dialquilacetal de
difenilmetilpiperazinoetoxiacetaldehído de la fórmula general IV
anterior y los aldehídos libres correspondientes (IVa) que son
intermedios en el procedimiento de la invención son compuestos
nuevos.
El compuesto más interesante para prepararse
mediante el procedimiento de la invención actualmente es el ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
en forma de su dihidrocloruro conocido por el nombre genérico de
cetirizina.
La primera etapa en la síntesis de cetirizina
comprende la reacción de
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}-etanol
con un derivado haloacetaldehído. Gran cantidad de los derivados
haloacetaldehídos actualmente están disponibles comercialmente, pero
para procedimientos a gran escala, se debe usar un derivado
haloacetaldehído estable, reactivo, y bastante barato. El más barato
es cloroacetaldehído dimetilacetal, pero cuando se usó este
derivado, se necesitaron periodos de reacción muy largos, y además
la calidad del producto resultante fue bastante baja. Hemos
encontrado que esta reacción da tanto rendimientos excelentes como
calidad excelente del producto resultante cuando el grupo saliente
es bromo, y por la reducción de costes, hemos usado por tanto
dietilacetal de bromoacetaldehído.
La elección del disolvente para esta reacción
también se rigió tanto por el tiempo de reacción como por la calidad
del producto. Encontramos que el THF era un disolvente excelente
para esta reacción. Las principales razones para esta observación es
que se requiere un volumen bastante reducido, y que la calidad del
dietilacetal de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
producido, es sorprendentemente mayor. Como aceptor de protones
hemos elegido hidruro sódico, ya que esta base es fácil de manejar y
muy barata. Así, usando el conjunto de reacciones anteriormente
mencionadas, se puede conseguir fácilmente un rendimiento del
dietilacetal de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
por encima del 95% con una pureza de HPLC del 98% aproximadamente.
Incluso más sorprendentemente, no se pudo detectar trazas de un
producto N-alquilado en la HPLC.
La siguiente etapa comienza con la hidrólisis del
dietilacetal de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído.
Esta se puede conseguir de muchas maneras (Teodora W. Greene,
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, segunda edición, John Wiley
& Sons, Inc. pp 178-210), pero la forma más
conveniente en este contexto consiste simplemente en hidrolizar en
ácido clorhídrico caliente diluido. Hemos encontrado que a 60ºC esta
es una reacción muy rápida y limpia, produciendo así dihidrocloruro
de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
en rendimiento cuantitativo. La hidrólisis se puede, sin embargo,
conseguir a temperaturas inferiores, hasta 0ºC o inferiores, así
como a temperaturas superiores, hasta el punto de ebullición de la
disolución, por lo tanto sólo aumentando o disminuyendo el tiempo de
reacción requerido. Las temperaturas preferidas por razones
prácticas están en el intervalo de 50-80ºC, más
preferiblemente 60ºC aproximadamente.
A continuación sólo se necesita oxidar el
aldehído, y de nuevo, hay varias formas de conseguir esto (Milos
Hudlicky, OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, American Chemical
Society, Washington, D.C., 1990). En vista de la demanda de
procedimientos ecológicos sólidos en procedimientos químicos a gran
escala, no deseamos usar agentes oxidantes que pudieran suponer
problemas medio ambientales. Así, aunque los reactivos basados en
cromo, manganeso, níquel, selenio, etc. se sabe que producen la
oxidación de un aldehído al ácido correspondiente con altos
rendimientos, preferimos usar peróxido de hidrógeno para esta
conversión. Las razones principales para esta elección son que el
peróxido de hidrógeno es muy barato y que cuando se reduce sólo da
agua. Naturalmente, en principio se podría usar cualquier peróxido.
Sin embargo, hemos intentado usar como oxidantes ácido
m-cloroperoxibenzóico y oxígeno, pero encontramos
que el peróxido de hidrógeno es un oxidante muy superior para este
aldehído.
Sorprendentemente, con el peróxido de hidrógeno,
la conversión tiene lugar en condiciones muy suaves cuando la
suspensión se tampona (preferiblemente en el intervalo de pH de 4 a
8). Llevando a cabo la oxidación a un pH inferior a 4 se requiere un
tiempo de reacción bastante largo y, además de esto, se producen
grandes cantidades de
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}etanol
durante la reacción. Creemos que esto es una consecuencia de la
\alpha-hidroxilación del aldehído (a través de su
forma enol) produciendo así un hemiacetal que a continuación se
hidroliza in situ a
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}etanol.
La oxidación del aldehído al ácido es muy rápida a pH>7, pero,
nada sorprendentemente, se produce la formación de grandes
cantidades de N-óxido. El N-óxido se tiene que reducir in
situ ya que es un poco difícil de separar del ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
formado. El pH de la reacción normalmente se mantiene a 6,5
aproximadamente mediante adicción de una disolución de hidróxido
sódico concentrado, pero los intervalos de adicción se pueden
reducir si está presente un tampón, por ejemplo, tampón ácido
acético/acetato.
La presente invención probablemente se entenderá
mejor con los siguientes ejemplos que solamente sirven para ilustrar
la invención y por tanto no se deberían tomar para limitar su
alcance.
A una disolución agitada de
2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil}etanol
(50,9 g, 0,154 moles) en 200 ml de THF seco bajo nitrógeno seco se
añadió hidruro sódico (6 g al 80% en aceite mineral, 0,20 moles). La
temperatura se incrementó hasta 50ºC y la disolución se agitó
durante 20 minutos y después se añadió dietilacetal de
bromoacetaldehído (35,5 g, 0,18 moles). La temperatura del baño se
incrementó hasta los 90ºC y la reacción se dejó durante 5 horas. Se
añadió hidruro sódico (1 g, 0,033 moles) y dietilacetal de
bromoacetaldehído (3 g, 0,015 moles) adicional, y la disolución se
dejó durante otras 5 horas. La mezcla de reacción se inactivó con
agua (se usó un total de 40 ml) y se añadió hexano (100 ml) para
facilitar la separación. Se aisló la fase orgánica, se lavó con agua
(40 ml) y salmuera/agua (1:1, 40 ml). La disolución acuosa combinada
se extrajo con tolueno (20 ml) y el extracto del tolueno se añadió a
la disolución THF/hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera (40 ml), se filtraron y se evaporaron al vacío,
terminando con una presión de 0,5 mbar y una temperatura de 70ºC. El
rendimiento del material en bruto fue de 68 g, pero este material
también contenía aceite mineral del hidruro sódico (1,4 g), por lo
que se redujo el rendimiento a 66,6 g (96,7%). HPLC (nucleosil C18,
MeOH/H_{2}O 9:1, tampón: tampón fosfato pH 7, flujo = 0,9 ml/min,
230 nm), Rf = 7,94 (98,2%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 250 MHz)
\delta ppm: 7,2 (m, 9H); 4,6 (t, 1H); 4,2 (s, 1H); 6,6 (m, 8H);
2,5 (m, 10H); 1,2 (t, 6H).
Se mezcló dietilacetal de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
(18,2 g del producto crudo del apartado A anterior, 0,0413 moles),
agua (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (8,3 ml, 0,1 moles), se
calentó durante 30 minutos a 60ºC y a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió etanol (20 ml), y la disolución se
llevó hasta pH 7 ca. con una disolución de hidróxido sódico
concentrado (7 ml aproximadamente). Se añadió peróxido de hidrógeno
(4,0 ml al 35%, 0,041 moles) a la suspensión enfriada (20ºC), y la
suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente manteniendo el
pH de la disolución a 6,5 aproximadamente mediante la adición de una
disolución de hidróxido sódico concentrado. La reacción se
monitorizó por medio de HPLC (nucleosil C18, MeOH/H_{2}O 9:1,
tampón: tampón fosfato pH 7, flujo = 0,9 ml/min, 230 nm), y cuando
el aldehído (Rf = 5,39) casi se había consumido, se ajustó el pH a 9
con una disolución de hidróxido sódico concentrado y la reacción se
liberó de peróxido con ditionito sódico (1,0 g, 0,0057 moles). El
etanol se evaporó al vacío dejando una suspensión acuosa que se
diluyó con agua (250 ml). El pH se ajustó a 9,5 con una disolución
de hidróxido sódico concentrado y la disolución acuosa se extrajo
con butil acetato/THF 5:1 (2 x 40 ml) a 50ºC. El pH se ajustó a 1,5
con ácido clorhídrico concentrado y la disolución acuosa se extrajo
a 50ºC con butil acetato (2 x 30 ml) y finalmente con ciclohexano
(40 ml). La disolución acuosa se enfrió a temperatura ambiente, el
pH se ajustó a 4,5 con una disolución de hidróxido sódico
concentrado, y la disolución se extrajo con diclorometano (2 x 70
ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron al vacío dejando una espuma
incolora (14,4 g). La espuma se eliminó con tolueno (75 ml), se
calentó a 70ºC aproximadamente, y se añadió ciclohexano (25 ml). El
enfriamiento durante toda la noche provocó la cristalización, y el
sólido formado se filtró y se lavó con tolueno/ciclohexano 1:1 (40
ml). Después de secar sobre vacío se obtuvo 13,7 g (85,3%) de ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético.
P. F. 135-138ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 7,1 (m, 9H); 4,20 (s, 1H); 3,95 (s, 2H); 3,70 (m, 2H);
3,00 (s, 4H); 2,85 (m, 2H); 2,60 (s, 4H).
El ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético
del apartado B anterior (13,4 g, 0,034 moles) se suspendió en
acetona (150 ml), se calentó a 50ºC y se añadió ácido clorhídrico
concentrado (6,2 ml, 0,078) con agitación vigorosa. La disolución
resultante casi clara se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas después de las cuales se formó un buen precipitado blanco de
dihidrocloruro del ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético.
La disolución se filtró, se lavó con acetona (50 ml) y se secó sobre
vacío quedando 13,8 g (87,9%) de dihidrocloruro del ácido
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acético.
P. F. 224-226ºC.
Para caracterizar el intermedio anterior, se
añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml, 0,0125 moles) y agua (4
ml) al dietilacetal de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
(2 g del producto en bruto obtenido en el apartado A en el Ejemplo
1, 0,0045 moles), y la mezcla se calentó durante 20 minutos a 50ºC.
Se añadió acetona (20 ml), y la mezcla se trató con carbono activo,
se calentó a reflujo y se filtró. La disolución se evaporó al vacío
hasta que apareció una espuma incolora. Se añadió acetona (50 ml), y
la suspensión se agitó durante dos horas, después de las cuales se
había formado un precipitado descolorido. Éste se filtró, se lavó
con acetona y se secó sobre vacío. El rendimiento del dihidrocloruro
de
2-{2-[4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acetaldehído
fue de 1,32 g (78%).
Claims (17)
1. Un procedimiento para la elaboración de
compuestos de ácido
2-{2-[4-[(4-difenilmetil]-1-piperazinil]etoxi}acé-
tico de fórmula general I:
tico de fórmula general I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
radical trifluorometilo, o sus sales, caracterizado por la
reacción de un
2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etanol
que tiene la fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son como se ha
definido anteriormente, con un dialquilacetal de acetaldehído
2-substituido que tiene fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} representa un grupo saliente; y
R^{4} y R^{5} representan independientemente un radical alquilo
de 1-4 átomos de carbono, o R^{4} y R^{5} forman
a la vez una cadena alquileno de 2-4 átomos de
carbono, en presencia de una aceptor de protones en un disolvente
inerte para formar un dialquilacetal de
difenilmetilpiperazinoetoxiacetaldehído que tiene la fórmula
IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y R^{5} son
como se ha definido anteriormente, y después de la hidrolización del
acetal (IV) al aldehído correspondiente, catalizada por un donador
de protones, y seguida de la oxidación del aldehído al ácido (I) por
medio de un agente oxidante apropiado, en la que después, si se
desea, el ácido se convierte en una
sal.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque R^{1} es
4-cloro y R^{2} es hidrógeno.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R^{3} es Cl, Br,
I, o un grupo éster sulfúrico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque R^{3} es Br.
5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-4, caracterizado
porque R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y
tert-butilo.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque R^{4} y R^{5} son
ambos etilo.
7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-6, caracterizado
porque el aceptor de protones se selecciona entre hidruros de
metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de
metales alcalinos y metales alcalinos.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, caracterizado porque el aceptor de protones
es hidruro sódico.
9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-8, caracterizado
porque el disolvente inerte se selecciona entre hidrocarburos
alifáticos y aromáticos, éteres, amidas y alcoholes.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente inerte
es hexano, tolueno, dimetoxietano (DME), tetrahidrofurano (THF),
dimetilformamida (DMF) o tert-butanol.
11. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10,
caracterizado porque el donador de protones es ácido
clorhídrico o ácido fórmico.
12. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
caracterizado porque la hidrólisis del acetal (IV) se lleva a
cabo en ácido clorhídrico diluido.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque la hidrólisis se
lleva a cabo a una temperatura de 0-100ºC, más
preferentemente 50-80ºC, y más preferentemente a
60ºC aproximadamente.
14. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-13,
caracterizado porque la oxidación del aldehído se lleva a
cabo por medio de un agente oxidante seleccionado entre reactivos
basados en metales, oxígeno, oxoácidos de halógenos, peróxidos y
perácidos.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, caracterizado porque la oxidación se lleva
a cabo por medio de peróxido de hidrógeno en una suspensión acuosa
tamponada a un pH en el intervalo de 4 a 8.
16. Un compuesto dialquilacetal de
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}-acetaldehído
que tiene la fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
radical trifluorometilo, y R^{4} y R^{5} representan
independientemente un radical alquilo de 1-4 átomos
de carbono, o R^{4} y R^{5} forman a la vez una cadena alquileno
de 2-4 átomos de carbono, o una sal del
mismo.
17. Un compuesto
2-{2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etoxi}-acetaldehído
que tiene la fórmula IVa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} representan
independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un
radical trifluorometilo, o una sal del
mismo.
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