CN117186015A - 一种恩司特韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了恩司特韦中间体的制备方法，以草酸二甲酯为原料，经过酰胺化，关环，还原，氯代四步反应得到高纯度的3‑(氯甲基)‑1‑甲基‑1H‑1,2,4‑三氮唑盐酸盐。本发明反应条件温和，操作简便，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种恩司特韦中间体3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐的制备方法。
背景技术
3CL蛋白酶抑制剂是新冠药物研发上的焦点之一，也是目前科学家对SARS病毒及新型冠状病毒（SARS-Cov-2）的蛋白酶结构研究最多的一种。恩司特韦属于3CL蛋白酶抑制剂，是由日本盐野义制药研发并上市的新冠特效药，3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐是合成恩司特韦关键原料之一，但由于该化合物中的甲基存在显著的区域选择性的问题，在合成上具有很大的挑战性，因此，开发具有工艺放大潜力的合成方法具有很广阔的市场前景。
3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐的制备方法文献报道如下：
中国专利CN107879992A报道了3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐的合成方法,合成路线如下：
此方法以羟基乙酸甲酯为起始原料，经缩合，羟基保护，甲酰化，关环，氯代等步骤合成目标化合物，原料易得，但由于甲基肼关环存在选择性问题，产物和异构体比例在1: 3左右，不易分离，且产品水溶性极好，使得纯化极其困难，收率较低，工业化前景不大。
文献RSC Adv., 2022,12, 34808报告了类似的甲基肼关环方法，合成路线如下：
此方法与前述方法相比，步骤更短，但同样面临关环反应选择性差、纯化困难，收率低的问题，不适合工业放大。
中国专利CN115466227A报道了利用羟基乙酸乙酯和甲基肼酰胺化，再和醋酸甲脒关环，最后氯代得到3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐。
该工艺选择以羟基乙酸乙酯为起始物料，原料及中间体水溶性均良好，使得该工艺在分离纯化过程中操作难度大，无法有效除杂，生产效率低，单批生产耗时较长，严重影响产能；此外，该路线物料成本相对较高，使得产品的市场竞争力受到较大的影响。因此，开发新型合成工艺具有重要的现实意义及经济价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩司特韦中间体的制备方法，反应条件温和，操作简便，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种恩司特韦中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）以草酸二甲酯为起始原料，与甲基肼进行胺酯交换反应得到2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯；
（2）2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯和原甲酸三乙酯及甲酸铵经关环反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
（3）1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯经还原剂还原得到（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇；
（4）（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇经氯代试剂氯代得到3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐。
步骤（1）中，所用溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或几种。
步骤（1）中，草酸二甲酯：甲基肼的摩尔比=1:1.0-3.0，胺酯交换反应的反应温度控制在0-30℃，反应时间2-3小时。优选的胺酯交换反应的反应温度控制在0-5℃。
步骤（2）中，所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈中的一种或几种。
步骤（2）中，2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯：原甲酸三乙酯：甲酸铵的摩尔比=1：1.0-2.5：1.0-5.0，关环反应的反应温度控制在80-120℃。
步骤（3）中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼烷四氢呋喃中的一种或几种。
步骤（3）中，还原反应所用溶剂为无水乙醇、无水甲醇、无水四氢呋喃中的一种或几种，还原的反应温度应控制在0-30℃。反应温度应优选0-5℃。
步骤（4）中，氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或者几种。
步骤（4）中，（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇：氯代试剂的摩尔比=1: 1.5-3.0，氯代的反应温度控制在25℃-30℃。
本发明的有益效果是：本发明所述的制备3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐的方法原料简单易得，和文献报道的方法相比价格低廉，操作简单，大大提高生产产能并显著降低物料单耗，同时改进了关环反应，解决了甲基肼关环反应选择性差的问题。
本发明以草酸二甲酯为原料，经过酰胺化，关环，还原，氯代四步反应得到纯度大于99.6%的目标产物，总收率达到54.7%。
附图说明
图1是3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）的核磁图谱。
图2是2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ)的核磁图谱。
图3是1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(Ⅲ)的核磁图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
本发明的合成路线如下：
步骤1：由草酸二甲酯(Ⅰ)经过胺酯交换反应得到2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ)
步骤2：由2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ)与原甲酸三乙酯反应制备1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(Ⅲ)
步骤3：由1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(Ⅲ)经还原得到(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (Ⅳ)
步骤4：由(1-甲基-1h-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(Ⅳ)经氯代得到3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）。
。
实施例1 ：3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐的合成（Ⅴ）
第一步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入草酸二甲酯50 g（0.423 mol,1.0 eq），加入二氯甲烷300mL搅拌溶清，控制20℃-25℃。缓慢滴加40%甲基肼水溶液73.2 g(0.635 mol,1.5 eq)，滴完保温反应2-3 h，静置分液，下层有机相减压脱溶，加入正庚烷150 mL打浆，过滤得白色固体2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ) （核磁图谱见图2）48.9 g, HPLC纯度97.1%，收率89.2%。
第二步：在带有机械搅拌和温度计的1000 mL三口瓶中，加入甲苯320 mL，加入2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯（Ⅱ）32.0 g(0.242mol,1.0 eq)，加入原甲酸三乙酯43.07g（0.290 mol,1.2 eq），加入甲酸铵45.8 g（0.727 mol,3.0 eq），回流反应12 h，中控反应完全。冷却至常温，加入水250 mL，搅拌溶清，静置分液，上层有机相旋干得油状物，加入乙醇64 mL加热溶清，冷却至0℃-5℃析晶，过滤得白色固体1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯（Ⅲ）（核磁图谱见图2）24.8 g，HPLC纯度99.1%，收率72.6%。
第三步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯（Ⅲ）30.5 g（0.216 mol,1.0 eq）和150 mL无水乙醇，分批加入硼氢化钠12.3 g（0.324 mol,1.5 eq），控制温度20℃-25℃，加完反应1h，中控反应完全，滴加2M稀盐酸淬灭反应，调节pH=6-7，减压脱溶至干，加入120 mL饱和碳酸氢钠溶液，480mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相旋干得油状化合物(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇（Ⅳ）21.6 g，HPLC纯度97.9%，收率88.3%。
第四步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇（Ⅳ）21.3 g(0.191 mol,1.0 eq),加入DCM100 mL，滴加氯化亚砜28.9 g（0.286 mol,1.5 eq），25℃-30℃反应24h，中控反应完全，减压脱溶至干，加入乙酸乙酯150mL打浆2h，过滤，真空干燥得白色固体3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）（核磁图谱见图1）26.4 g，HPLC纯度99.5%，收率82.3%。
实施例2：3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）的合成
第一步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入草酸二甲酯50 g（0.423 mol,1.0 eq），加入二氯甲烷300 mL搅拌溶清，冷却至0-5℃。缓慢滴加40%甲基肼水溶液73.2 g(0.635 mol,1.5 eq)，滴完保温反应2-3h，静置分液，下层有机相减压脱溶，加入正庚烷150mL打浆，过滤得白色固体(Ⅱ)51 g，纯度98.8%，收率91.3%。
第二步：在带有机械搅拌和温度计的1000 mL三口瓶中,加入乙腈320 mL，加入2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ)32.0 g(0.242 mol,1.0 eq)，加入原甲酸三乙酯43.07g（0.290 mol,1.2 eq），加入甲酸铵45.8 g（0.727 mol,3.0 eq）,回流反应12h，中控反应完全。减压脱溶至干，加入水250 mL，加入二氯甲烷250 mL，搅拌溶清，静置分液，下层有机相旋干得油状物，加入乙醇64mL加热溶清，冷却至0℃-5℃析晶，过滤得白色固体（Ⅲ）21.1 g，HPLC纯度99.2%，收率61.8%。
第三步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，氮气置换，加入四氢铝锂8.2 g（0.216 mol,1.0 eq）,加入100 mL无水四氢呋喃，1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(Ⅲ)30.5 g（0.216 mol,1.0 eq）溶于100 mL四氢呋喃缓慢滴加至反应瓶中，控制温度0℃-10℃，加完反应1h，中控反应完全，滴加8.2 g水，滴加 8.2 g 质量分数15%氢氧化钠，滴加24.6 g水，控温0℃-20℃，通过硅藻土过滤，有机相旋干得油状化合物（Ⅳ）23.5 g，纯度98.7%，收率96.2%。
第四步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (Ⅳ)21.3 g(0.191 mol,1.0 eq),加入甲苯 100 mL，滴加三氯氧磷43.7 g（0.286 mol,1.5 eq），75-80℃反应4-5h，中控反应完全，减压脱溶至干，加入二氯甲烷150mL，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调节pH=7-8，分液，有机相加入20克无水硫酸钠干燥，滴加4M盐酸乙酸乙酯(85.8 mL，1.2 eq)成盐，过滤，真空干燥得白色固体3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）25.6 g，纯度99.8%，收率81.1%。
实施例3：3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）的合成
第一步：在带有机械搅拌和温度计的500 mL三口瓶中，加入草酸二甲酯50 g（0.423 mol,1.0 eq），加入二氯甲烷300 mL搅拌溶清，冷却至0-5℃。缓慢滴加40%甲基肼水溶液97.6 g(0.846,2.0eq)，滴完保温反应2-3h，静置分液，下层有机相减压脱溶，加入正庚烷150mL打浆，过滤得白色固体(Ⅱ)51.7 g,纯度98.9%，收率92.5%。
第二步：在带有机械搅拌和温度计的1000mL三口瓶中，加入甲苯320mL，加入2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯(Ⅱ)32.0 g(0.242mol,1.0eq)，加入原甲酸三乙酯86.14 g（0.580mol,2.4eq），加入甲酸铵45.8g（0.727mol,3.0eq）,回流反应12h，中控反应完全。减压脱溶至干，加入水250mL，加入二氯甲烷250mL，搅拌溶清，静置分液，下层有机相旋干得油状物，加入乙醇64mL加热溶清，冷却至0℃-5℃析晶，过滤得白色固体（Ⅲ）19.8g，HPLC纯度99.2%，收率57.9%。
第三步：在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(Ⅲ)30.5g（0.216mol,1.0eq）和150mL无水乙醇，分批加入硼氢化钠16.4g（0.432,2.0eq），控制温度20℃-25℃，加完反应1h，中控反应完全，滴加2M稀盐酸淬灭反应，调节pH=6-7,减压脱溶至干，加入120mL饱和碳酸氢钠溶液，480mL二氯甲烷，搅拌分液，有机相旋干得油状化合物（Ⅳ）23.2g，HPLC纯度98.2%，收率94.9%。
第四步：在带有机械搅拌和温度计的500mL三口瓶中，加入(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (Ⅳ)21.3g(0.191mol,1.0eq)，加入二氯甲烷 100mL，滴加氯化亚砜45.4g（0.382mol,2.0eq），25℃-30℃反应24h，中控反应完全，减压脱溶至干，加入二氯甲烷150mL脱带，加入乙酸乙酯150mL，打浆2h，过滤，真空干燥得白色固体3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐（Ⅴ）26.8g，纯度99.6%，收率84.7%。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (9)
1.一种恩司特韦中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）以草酸二甲酯为起始原料，与甲基肼进行胺酯交换反应得到2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯；
（2）2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯和原甲酸三乙酯及甲酸铵经关环反应得到1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；
（3）1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯经还原剂还原得到（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇；
（4）（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇经氯代试剂氯代得到3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所用溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，草酸二甲酯：甲基肼的摩尔比=1:1.0-3.0，胺酯交换反应的反应温度控制在0-30℃，反应时间2-3小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、乙腈中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，2-（2-甲基肼基）-2-氧代乙酸甲酯：原甲酸三乙酯：甲酸铵的摩尔比=1：1.0-2.5：1.0-5.0，关环反应的反应温度控制在80-120℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂、硼烷四氢呋喃中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，还原反应所用溶剂为无水乙醇、无水甲醇、无水四氢呋喃中的一种或几种，还原的反应温度应控制在0-30℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，氯代试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或者几种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，（1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3基）甲醇：氯代试剂的摩尔比=1: 1.5-3.0，氯代的反应温度控制在25℃-30℃。
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