CN103524438A - 一种阿那曲唑异构体的制备方法 - Google Patents

一种阿那曲唑异构体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿那曲唑异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤1，阿那曲唑中间体溴代物和1.2.4-三氮唑钠反应；步骤2，反应完毕，加入盐酸和甲苯，分相，甲苯相用盐酸洗涤；步骤3，盐酸相再用甲苯洗涤；步骤4，盐酸相加乙酸乙酯提取，提取后乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入异丙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，过滤，得到阿那曲唑异构体。

Description

一种阿那曲唑异构体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备，特别涉及一种抗肿瘤药物阿那曲唑的同分异构体的制备方法。
背景技术
抗肿瘤药阿那曲唑(Anastrozle),化学名为1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑,是由英国Zeneca公司开发的选择性非甾体类芳香酶抑制剂,于1995年在英国首次上市。
Figure BDA0000406230710000011
阿那曲唑的合成方法有多种，如：以下文献中报道的方法：
US2006189670
US2007281982
WO2009010991
上述方法得到的阿那曲唑产品中均存在少量阿那曲唑异构体，即化学结构如下的化合物：
Figure BDA0000406230710000021
该异构体作为阿那曲唑的杂质，具有不安全性，其含量需要加以控制并尽可能的从阿那曲唑制备过程中去除，为控制阿那曲唑产品质量的需要，需要获得阿那曲唑异构体的纯品作为对照品以用于阿那曲唑原料药的质量检测，为此本发明提供一种阿那曲唑异构体的制备方法同时建立一种阿那曲唑原料药的质量检测方法。
发明内容
本发明涉及一种阿那曲唑异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，阿那曲唑中间体溴代物和1.2.4-三氮唑钠反应；
步骤2，反应完毕，加入盐酸和甲苯，分相，甲苯相用盐酸洗涤；
步骤3，盐酸相再用甲苯洗涤；
步骤4，盐酸相加乙酸乙酯提取，提取后乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；
步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入异丙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，过滤，得到阿那曲唑异构体。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，于二甲基甲酰胺（DMF）中加入阿那曲唑中间体溴代物，1.2.4-三氮唑钠，25～30℃反应30min；
步骤2，反应液中加入0.4mol/L稀盐酸和甲苯，分相，甲苯相用0.4mol/L稀盐酸洗两次，合并稀酸相；
步骤3，稀酸相用甲苯洗3-5次；
步骤4，稀酸相加乙酸乙酯提取，酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；
步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入到二倍量异丙醇，40～45℃溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，降温至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑异构体，纯度99.16%。
上述反应的反应式如下：
Figure BDA0000406230710000031
反应溶剂为二甲基甲酰胺（DMF）
其中所述阿那曲唑中间体溴代物，结构如下：
Figure BDA0000406230710000041
本发明制备得到的阿那曲唑异构体，其主要用于：阿那曲唑的杂质研究和产品的质量控制。可作为阿那曲唑异构体杂质检测过程中的对照品样品。
本发明的制备方法，主要优点在于：
使用污染小的试剂，制备步骤少，得到的阿那曲唑异构体纯度高，纯化收率高，成本低。
本发明还包括使用阿那曲唑异构体作为参考标记物进行含量测定的方法。
具体实施方案：
实施例1，阿那曲唑异构体的合成
（3）阿那曲唑异构体的合成
2000ml三颈瓶中加入25g溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应30分钟，反应结束加入250ml0.4mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.4mol/L稀盐酸200ml、150ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯300ml、200ml洗两次，而后用乙酸乙酯400ml、300ml提取两次，乙酸乙酯相加硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得阿那曲唑异构体粗品1.6g。
（4）阿那曲唑异构体的纯化：
阿那曲唑异构体粗品1.6g，加入3.2ml异丙醇，搅拌升温至40-45℃，全部溶解，加入0.02g活性碳控温搅拌30分钟，过滤，搅拌降温析晶，搅拌养晶1h，继续降温至0℃，搅拌养晶1h，过滤，用10ml冷异丙醇洗涤两次，50℃干燥8h，得到阿那曲唑异构体1.4g。纯度99.16%。
结构确证
（1）经质谱检测该化合物确定分子量为293，符合理论分子量；
（2）经核磁碳谱检测该化合物所属碳与理论结构中的碳数目、化学位移一致。
（3）经核磁氢谱检测该化合物所属氢与理论结构中得氢数目、化学位移一致。
氢谱解析：
在a,a,a’,a’-四甲基-5-（1H-1，3，4-三唑-1基-甲基）-1,3-苯二乙腈基苯的1H-NMR谱（400Hz DMSO）上，高场区质子峰中，δ1.714（12H，s）为12个甲基质子的特征信号峰；δ5.374（2H，s）为与苯环相连的亚甲基的质子信号峰。低场区质子峰中，按氢取代基位移规律，δ7.526（2H，s）、δ7.608（1H，s）,分别为2-H和4-H、6-H的信号峰；δ8.699（2H，s）为三唑环上两个质子的特征信号峰。
碳谱解析：
在a,a,a’,a’-四甲基-5-（1H-1，3，4-三唑-1基-甲基）-1,3-苯二乙腈基苯的13C-NMR谱（400Hz DMSO）上，δ28.67（4C，s）为四个甲基碳的特征信号峰；δ37.26（2C，s）为与苯环相连的两个季碳的信号峰；δ47.81（1C，s）为与苯环相连的亚甲基碳的信号峰。低场区信号峰中，根据苯环取代基位移规律，δ138.66（1C，s）、δ143.42（2C，s）分别为C-5、C-1和C-3的信号峰；δ124.73（1C，s）为C-2的信号峰；δ124.85（2C，s）为C-4、C-6信号峰；δ122.3（2C，s）为两个氰基碳的信号峰；δ143.71（2C，s）为三唑环上碳的特征信号峰。
实施例2
阿那曲唑异构体测定方法：取阿那曲唑异构体适量，加乙腈约5ml溶解，用流动相分别制成每1ml中约含100μg的溶液作为对照品溶液，照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（45：55）为流动相，检测波长为210nm，流速1.0ml/min，理论塔板数按阿那曲唑峰异构体计算不低于2500；取对照品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。并记录主成分峰的保留时间，作为阿那曲唑异构体对照品的保留时间。
阿那曲唑异构体的纯度测定方法：取样品适量，加乙腈约5ml溶解，用流动相分别制成每1ml中约含100μg的溶液作为供试品溶液，照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（45：55）为流动相，检测波长为210nm，流速1.0ml/min，理论塔板数按阿那曲唑峰异构体计算不低于2500；取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。参照上述对照品溶液的保留时间，按面积归一化法计算，测定供试品中含有阿那曲唑异构体的纯度。
实施例3
检测阿那曲唑原料中阿那曲唑异构体的含量的方法
通过HPLC确定与含有阿那曲唑异构体的参考标记物中的阿那曲唑异构体相应的保留时间；通过HPLC确定与含有阿那曲唑杂质异构体的阿那曲唑样品中阿那曲唑异构体相应的保留时间；
阿那曲唑原料含量测定方法：取阿那曲唑原料适量，加乙腈约5ml溶解，用流动相制成每1ml中约含100μg的溶液作为供试品溶液；
精密量取阿那曲唑异构体适量加乙腈约5ml溶解，用流动相制成每1ml中约含100μg的溶液作为杂质对照品溶液；
照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水（45：55）为流动相，检测波长为210nm，理论塔板数按阿那曲唑峰计算不低于2500。
测定：取供试品溶液与对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的两倍。
通过杂质对照峰的峰面积计算阿那曲唑原料中含有阿那曲唑异构体的量。
如果阿那曲唑原料中阿那曲唑异构体的量高于0.5%，应通过纯化降低该异构体的含量，使达到0.2%以下。

Claims (3)

1.一种阿那曲唑异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，阿那曲唑中间体溴代物和1.2.4-三氮唑钠反应；
步骤2，反应完毕，加入盐酸和甲苯，分相，甲苯相用盐酸洗涤；
步骤3，盐酸相再用甲苯洗涤；
步骤4，盐酸相加乙酸乙酯提取，提取后乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；
步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入异丙醇溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，过滤，得到阿那曲唑异构体。
2.根据权利要求1的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1，向二甲基甲酰胺中加入阿那曲唑中间体溴代物和1.2.4-三氮唑钠，在25～30℃反应30min；
步骤2，反应完毕，加入0.4mol/L稀盐酸和甲苯，分相，甲苯相用0.4mol/L稀盐酸洗两次，合并稀盐酸相；
步骤3，稀盐酸相用甲苯洗3-5次；
步骤4，稀盐酸相加乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相中加无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到阿那曲唑异构体粗品；
步骤5，阿那曲唑异构体粗品加入到二倍量异丙醇中，40～45℃溶解，加入活性炭脱色，过滤，冷却至室温析晶，降温至0℃养晶，过滤，得到阿那曲唑异构体。
3.根据权利要求1的制备方法，所述方法包括以下步骤：
（1）阿那曲唑异构体粗品的合成
2000ml三颈瓶中加入25g溴代物和200mlDMF，室温下搅拌至澄清，控制温度25-30℃，加入9g三氮唑钠，加毕搅拌反应30分钟，反应结束加入250ml0.4mol/L稀酸和500ml甲苯，搅拌分相，有机相用0.4mol/L稀盐酸200ml、150ml处理两次，合并稀酸相，用甲苯300ml、200ml洗两次，而后用乙酸乙酯400ml、300ml提取两次，乙酸乙酯相加硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩至干，得阿那曲唑异构体粗品1.6g。
（2）阿那曲唑异构体的纯化：
阿那曲唑异构体粗品1.6g，加入3.2ml异丙醇，搅拌升温至40-45℃，全部溶解，加入0.02g活性碳控温搅拌30分钟，过滤，搅拌降温析晶，搅拌养晶1h，继续降温至0℃，搅拌养晶1h，过滤，用10ml冷异丙醇洗涤两次，50℃干燥8h，得到阿那曲唑异构体1.4g。
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