CN109535081A - 一种氟苯咪唑杂质e的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟苯咪唑杂质E的制备方法。其特征在于，以对氟苯甲酸为起始原料，经过氯化反应、酯化反应、傅克酰基化反应、水解反应、脱羧反应、胺化反应、硝基还原反应、缩合反应、环合反应制备杂质E。本方法最大的优点在于合成多选择经典反应，操作简单易控制，不需要使用柱层析纯化即可制备出高纯度的杂质E化合物。
Description
技术领域
本发明涉及氟苯咪唑杂质E及其中间体的制备领域，具体涉及一种氟苯咪唑杂质E的合成方法。
背景技术
高纯度的原料药杂质不仅为其毒性研究提供原料，而且是生产企业日常生产中不可缺少的标定物。氟苯咪唑化学名为5-(4-氟苯甲酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种广谱高效抗蠕虫药。作用机制是导致寄生虫的消化道内皮细胞解体而使细胞溶解以致死亡。欧洲药典标注了氟苯咪唑原料药中A、B、C、D、E、F、G这7个已知杂质，其中以杂质E为5-(2-氟苯甲酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是较难合成的一个杂质，原因在于需要通引入过定位基将傅克反应位点导入氟原子的邻位，之后还要脱除定位基团。以往生产高纯度的工序复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯咪唑杂质E的制备方法，操作简便，不需复杂的后处理提纯即可获得高纯度的样品。为达上述目的，主要采用以下技术方案：
(1)对氟苯甲酸投入3倍量甲苯溶剂中，加入DMF催化剂，滴加1.1当量的氯化亚砜，70-80℃反应结束后得到中间体1(对氟苯甲酰氯)的甲苯溶液，常温备用。
(2)1.2当量的叔丁醇滴加到中间体1的甲苯溶液中，然后再滴加1.5当量的三乙胺，45-60℃反应结束后，水洗有机相，蒸干溶剂得到中间体2(对氟苯甲酸叔丁酯)。
(3)将3-氯-4-硝基苯甲酸投入2.5倍重量的邻二氯苯中，加入DMF催化剂，滴加1.1当量的氯化亚砜，70-80℃反应结束后，得到中间体3(3-氯-4-硝基 -苯甲酰氯)的邻二氯苯溶液，常温保存备用。
(4)将中间体2溶于3倍重量的邻二氯苯中，1.2当量的三氯化铝加入到反应体系，然后将中间体3的邻二氯苯溶液滴加到反应体现，10-15℃反应结束后，先水洗有机相，然后蒸馏除去溶剂，再用乙醇结晶得到中间体4[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯]。
(5)将中间体4溶于3倍重量的三氟乙酸中，常温反应结束后，蒸馏除去溶剂，乙醇结晶得到中间体5[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸]。
(6)将中间体5和0.25倍重量的铁粉加入2倍重量的邻二氯苯中，180℃反应结束后，滤除铁粉，减压蒸掉溶剂邻二氯苯，乙醇结晶得到中间体6[(3- 氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]。
(7)中间体6投入4倍重量的甲醇中，通入2倍当量的氨气，在60-65℃反应结束后，0-5℃结晶，得到中间体7[(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]。
(8)将中间体7投入4倍重量的乙醇中，将2倍当量的30％的硫氢化钠水溶液投入反应体系，55-60℃反应结束后，5-10℃结晶，得到中间体8[(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮]。
(9)中间体8和1.2倍当量的O-甲基异脲甲酸甲酯投入到4倍重量的甲苯中，0.5倍重量的乙酸加入反应体现，65-70℃反应结束后，5-10℃过滤，得到中间体9{N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲酰基)胍}。
(10)将中间体9溶于4倍重量的甲酸中，80-85℃反应结束后，4倍重量的甲醇加入反应体现，10-15℃结晶，得到氟苯咪唑杂质E[5-(2-氟苯甲酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯]。
本发明的优点在于，在氟原子对位选择酰基作为定位基团，不仅占据对位的反应位点，而且通过定位基效应将傅克反应位点导入到氟原子邻位。在之后的脱羧反应中，选择铁粉作为催化剂，很容易将羧基脱除。另外，在制备过程中多选择经典的化学反应类型，副反应少，不需要使用繁琐的柱层析分离方法就可以得到高纯度的样品，是一种科学、高效的氟苯咪唑杂质E制备方法，以下是本发明采用的化学合成路线：
本发明的优点在于：操作简单易控制，不需要使用柱层析纯化即可制备出高纯度的杂质E化合物。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
(1)中间体1(对氟苯甲酰氯)的制备
将140.1g对氟苯甲酸投入720.0g甲苯中，1毫升DMF催化剂加入，在室温下滴加131.9g氯化亚砜到反应体现中，滴加完毕后，缓慢升温至80℃，反应过程有大量氯化氢气体放出，用碱水吸收。约4小时反应完毕后，得到中间体1的甲苯溶液，冷却至室温保存备用。
(2)中间体2(对氟苯甲酸叔丁酯)的制备
将89.0g叔丁醇滴加到上一步中间体1的甲苯溶液中，叔丁醇滴加完毕后，再向体系滴加151.8g三乙胺，45-60℃反应结束后，向反应体现加入600.0g水，搅拌10分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏除去甲苯溶剂，得到162.8g中间体2。
(3)中间体3(3-氯-4-硝基苯甲酰氯)的制备
将200.0g的3-氯-4-硝基苯甲酸投入到500g的邻二甲苯中，1毫升DMF加入，144.0g氯化亚砜滴加到反应体系，滴加完毕后，缓慢升高温度至80℃，反应过程中有大量氯化氢气体冒出，用碱水吸收。约3小时反应完毕，得到中间体3 的邻二氯苯溶液，冷却至常温备用。
(4)中间体4[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯]制备
将162.8g中间体2溶解到500.0g邻二氯苯中，180g三氯化铝加入，在10-15℃条件下将上一步骤的中间体3的邻二氯苯溶液滴加到反应体系。滴加完毕后， 10-15℃反应约3小时，反应结束后，向体系加入500g的5.0％盐酸水溶液，搅拌 10分钟，静置分层，保留有机相，100-120℃减压蒸馏除去溶剂邻二氯苯，加入 400.0乙醇，加热至75℃溶清，冷却至0-5℃结晶，60℃烘干滤饼，得到249.0g 中间体4。
(5)中间体5[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸]的制备
将249.0g中间体4溶解到750g三氟乙酸中，常温搅拌6小时，反应结束后， 40-45℃减压蒸馏除去溶剂三氟乙酸，加入500g水，搅拌打浆0.5小时，过滤， 65℃烘干滤饼，得到201.6g中间体5。
(6)中间体6[(3-氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将201.6g的中间体5和50.5g铁粉投入400.0g邻二氯苯中，升高温度至 180℃，反应6小时左右，反应结束后，过滤除去铁粉，减压蒸馏除去邻二甲苯溶剂，加入500.0乙醇，升高温度至75℃溶清，降温至0-5℃结晶，过滤，滤饼 70℃烘干，得到130.0g中间体6。
(7)中间体7[(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将130g中间体6投入520g甲醇中，通入16.0g氨气，密闭反应，反应温度在60-65℃。6-8小时反应结束以后，冷却至0-5℃结晶，过滤，滤饼65℃烘干，得到98.0g中间体7。
(8)中间体8[(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将98.0g中间体7加入390g乙醇中，140g的30％浓度的硫氢化钠溶液加入反应体系，升高温度至55-60℃，反应约6小时，反应结束后，冷却至5-10℃结晶，过滤，滤饼70℃烘干，得到97.8g中间体8。
(9)中间体9{N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲酰基)胍}的制备
将97.8g中间体7、67.5g的O-甲基异脲甲酸甲酯、49.0g乙酸投入到390g 甲苯中，升高温度至65-70℃，反应4-5小时，反应结束后降低温度至5-10℃，过滤，100g水洗涤滤饼，烘干滤饼后得到131.2g中间体9。
(10)氟苯咪唑E杂质的制备
将131.2g中间体9溶于525g甲酸中，升高温度至80-85℃，反应3-4小时，反应结束后，加入525g甲醇，降温至10-15℃，过滤，滤饼65℃烘干，得到103.3g 氟苯咪唑E杂质，收率83.0％，纯度99.9％。
实施例2.
(1)中间体1(对氟苯甲酰氯)的制备
将280.2g对氟苯甲酸投入1440g甲苯中，2毫升DMF催化剂加入，在室温下滴加263.8g氯化亚砜到反应体现中，滴加完毕后，缓慢升温至80℃，反应过程有大量氯化氢气体放出，用碱水吸收。约4小时反应完毕后，得到中间体1的甲苯溶液，冷却至室温保存备用。
(2)中间体2(对氟苯甲酸叔丁酯)的制备
将178g叔丁醇滴加到上一步中间体1的甲苯溶液中，叔丁醇滴加完毕后，再向体系滴加303.6g三乙胺，45-60℃反应结束后，向反应体现加入1200g水，搅拌10分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏除去甲苯溶剂，得到326.2g中间体2。
(3)中间体3(3-氯-4-硝基苯甲酰氯)的制备
将400g的3-氯-4-硝基苯甲酸投入到1000g的邻二甲苯中，2毫升DMF加入， 288g氯化亚砜滴加到反应体系，滴加完毕后，缓慢升高温度至80℃，反应过程中有大量氯化氢气体冒出，用碱水吸收。约3小时反应完毕，得到中间体3的邻二氯苯溶液，冷却至常温备用。
(4)中间体4[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯]制备
将326.2g中间体2溶解到1000g邻二氯苯中，360g三氯化铝加入，在10-15℃条件下将上一步骤的中间体3的邻二氯苯溶液滴加到反应体系。滴加完毕后， 10-15℃反应约3小时，反应结束后，向体系加入1000g的5.0％盐酸水溶液，搅拌10分钟，静置分层，保留有机相，100-120℃减压蒸馏除去溶剂邻二氯苯，加入800乙醇，加热至75℃溶清，冷却至0-5℃结晶，60℃烘干滤饼，得到500.5g 中间体4。
(5)中间体5[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸]的制备
将498g中间体4溶解到1500g三氟乙酸中，常温搅拌6小时，反应结束后， 40-45℃减压蒸馏除去溶剂三氟乙酸，加入1000g水，搅拌打浆0.5小时，过滤， 65℃烘干滤饼，得到405.5g中间体5。
(6)中间体6[(3-氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将405.5g的中间体5和101g铁粉投入800g邻二氯苯中，升高温度至180℃，反应6小时左右，反应结束后，过滤除去铁粉，减压蒸馏除去邻二甲苯溶剂，加入1000乙醇，升高温度至75℃溶清，降温至0-5℃结晶，过滤，滤饼70℃烘干，得到262g中间体6。
(7)中间体7[(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将262g中间体6投入1040g甲醇中，通入32g氨气，密闭反应，反应温度在60-65℃。6-8小时反应结束以后，冷却至0-5℃结晶，过滤，滤饼65℃烘干，得到198g中间体7。
(8)中间体8[(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将198g中间体7加入780g乙醇中，280g的30％浓度的硫氢化钠溶液加入反应体系，升高温度至55-60℃，反应约6小时，反应结束后，冷却至5-10℃结晶，过滤，滤饼70℃烘干，得到196.6g中间体8。
(9)中间体9{N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲酰基)胍}的制备
将196.6g中间体8、135g的O-甲基异脲甲酸甲酯、98g乙酸投入到780g甲苯中，升高温度至65-70℃，反应4-5小时，反应结束后降低温度至5-10℃，过滤，200g水洗涤滤饼，烘干滤饼后得到263.5g中间体9。
(10)氟苯咪唑E杂质
将263.5g中间体9溶于1050g甲酸中，升高温度至80-85℃，反应3-4小时，反应结束后，加入1050g甲醇，降温至10-15℃，过滤，滤饼65℃烘干，得到208.6g 氟苯咪唑E杂质，收率83.80％，纯度99.9％。
实施例3.
(1)中间体1(对氟苯甲酰氯)的制备
将700.5g对氟苯甲酸投入3600g甲苯中，5毫升DMF催化剂加入，在室温下滴加659.5g氯化亚砜到反应体现中，滴加完毕后，缓慢升温至80℃，反应过程有大量氯化氢气体放出，用碱水吸收。约4小时反应完毕后，得到中间体1的甲苯溶液，冷却至室温保存备用。
(2)中间体2(对氟苯甲酸叔丁酯)的制备
将445.0g叔丁醇滴加到上一步中间体1的甲苯溶液中，叔丁醇滴加完毕后，再向体系滴加759.0g三乙胺，45-60℃反应结束后，向反应体现加入3000g水，搅拌10分钟，静置分层，保留有机相，蒸馏除去甲苯溶剂，得到816g中间体2。
(3)中间体3(3-氯-4-硝基苯甲酰氯)的制备
将1000g的3-氯-4-硝基苯甲酸投入到2500g的邻二甲苯中，5毫升DMF加入， 720g氯化亚砜滴加到反应体系，滴加完毕后，缓慢升高温度至80℃，反应过程中有大量氯化氢气体冒出，用碱水吸收。约3小时反应完毕，得到中间体3的邻二氯苯溶液，冷却至常温备用。
(4)中间体4[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯]制备
将816g中间体2溶解到2500g邻二氯苯中，900g三氯化铝加入，在10-15℃条件下将上一步骤的中间体3的邻二氯苯溶液滴加到反应体系。滴加完毕后， 10-15℃反应约3小时，反应结束后，向体系加入2500g的5.0％盐酸水溶液，搅拌10分钟，静置分层，保留有机相，100-120℃减压蒸馏除去溶剂邻二氯苯，加入2000乙醇，加热至75℃溶清，冷却至0-5℃结晶，60℃烘干滤饼，得到1248g 中间体4。
(5)中间体5[3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸]的制备
将1248g中间体4溶解到750g三氟乙酸中，常温搅拌6小时，反应结束后， 40-45℃减压蒸馏除去溶剂三氟乙酸，加入2500g水，搅拌打浆0.5小时，过滤， 65℃烘干滤饼，得到1010g中间体5。
(6)中间体6[(3-氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将1010g的中间体5和252.5g铁粉投入2000g邻二氯苯中，升高温度至 180℃，反应6小时左右，反应结束后，过滤除去铁粉，减压蒸馏除去邻二甲苯溶剂，加入2500g乙醇，升高温度至75℃溶清，降温至0-5℃结晶，过滤，滤饼 70℃烘干，得到655g中间体6。
(7)中间体7[(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将655g中间体6投入2600g甲醇中，通入80g氨气，密闭反应，反应温度在60-65℃。6-8小时反应结束以后，冷却至0-5℃结晶，过滤，滤饼65℃烘干，得到493g中间体7。
(8)中间体8[(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮]的制备
将493g中间体7加入1950g乙醇中700g的30％浓度的硫氢化钠溶液加入反应体系，升高温度至55-60℃，反应约6小时，反应结束后，冷却至5-10℃结晶，过滤，滤饼70℃烘干，得到492g中间体8。
(9)中间体9{N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲酰基)胍}的制备
将492g中间体8、337.5g的O-甲基异脲甲酸甲酯、245g乙酸投入到1950g 甲苯中，升高温度至65-70℃，反应4-5小时，反应结束后降低温度至5-10℃，过滤，500g水洗涤滤饼，烘干滤饼后得到661g中间体9。
(10)氟苯咪唑E杂质的制备
将661g中间体9溶于2625g甲酸中，升高温度至80-85℃，反应3-4小时，反应结束后，加入2625g甲醇，降温至10-15℃，过滤，滤饼65℃烘干，得到541.5g 氟苯咪唑E杂质，收率87.2％，纯度99.9％。
Claims (8)
1.一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于该方法按如下步骤进行：
(1)以对氟苯甲酸为起始原料，氯化亚砜为氯化试剂，甲苯为溶剂，DMF为催化剂发生氯化反应，制备出中间体1，中间体1是对氟苯甲酰氯；
(2)中间体1在甲苯溶液中，在三乙胺作为缚酸剂条件下，与叔丁醇发生酯化反应生成中间体2，中间体2是对氟苯甲酸叔丁酯；
(3)4-氯-3-硝基苯甲酸在邻二氯苯为溶剂，氯化亚砜为氯化试剂，DMF为催化剂条件下发生氯化反应生成中间体3，中间体3是3-氯-4-硝基苯甲酰氯；
(4)中间体3在邻二氯苯溶剂中，三氯化铝为催化剂，与中间体2发生傅克酰基化反应，生成中间体4，中间体4是3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸叔丁酯；
(5)中间体4在三氟乙酸中发生水解反应生成中间体5，中间体45是3-(3-氯-4-硝基苯甲酰基)-4-氟苯甲酸；
(6)中间体5在溶剂邻二氯苯中，在铁的催化作用下，在高温条件下发生脱羧反应，生成中间体6，中间体6是(3-氯-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮；
(7)中间体6在溶剂甲醇中，与氨气发生氨化反应，生成中间体7，中间体7是(3-胺基-4-硝基)-(2-氟苯基)甲酮；
(8)中间体7在乙醇溶剂中，与硫氢化钠发生硝基还原反应，生成中间体8，中间体8是(3,4-二胺基)-(2-氟苯基)甲酮；
(9)中间体8与O-甲基异硫脲甲酸甲酯在甲苯溶剂中，在乙酸催化下发生缩合反应，生成中间体9，中间体9是N-[3-(2-氟苯甲酰基)-5-胺基苯基]-N/-(甲氧甲酰基)胍；
(10)中间体9在甲酸中发生环合反应，生成杂质E[5-(2-氟苯甲酰基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯]。
2.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的氯化反应，选择对氟苯甲酸作为起始原料。
3.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的酯化反应，选择叔丁醇为羧基保护剂。
4.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的傅克反应，选择邻二氯苯作为反应溶剂。
5.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的水解反应，选择三氟乙酸作为酯基的水解剂。
6.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的胺化反应，将氨气溶于甲醇作为胺化反应体系。
7.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的缩合反应，选择O-甲基异脲甲酸甲酯作为缩合剂，乙酸作为催化剂。
8.根据权利要求1中所述的一种氟苯咪唑杂质E的合成方法，其特征在于所述的环合反应，其特征在于选择甲酸作为环合催化剂，甲醇作为结晶溶剂。
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20190329 |
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