CN105646530B - 苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种如下式结构的化合物及其制备方法和用途。其制备方法是将依达拉奉，焦亚硫酸钠、1,2‑丙二醇进行反应。将此溶液置于35～55℃环境温度下放置96～168小时，过滤，备用；再利用反相高效液相色谱方对上述依达拉奉溶液进行分离，制备3,3,4‑三甲基‑6‑苯基‑3,6‑二氢‑[1,2]氧硫杂环戊并[5,4‑c]吡唑2,2‑二氧化物。该化合物可作为依达拉奉杂质对照品，便于控制依达拉奉及相关制剂中该化合物的量。

Description

苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途
发明领域
本发明涉及一种苯基吡唑类化合物及其制备方法与用途，具体涉及3,3,4-三甲基-6-苯基-3,6-二氢-[1,2]氧硫杂环戊并[5,4-c]吡唑2,2-二氧化物及其制备方法与用途。
背景技术
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，俗名：依达拉奉，为缺血性脑卒中常用药，属于自由基清除剂型神经保护剂，其结构式如式I所示：
Figure BDA0000623506490000011
作为临床常用药物，依达拉奉注射液在其生产、贮存、使用过程中由于灭菌等高温过程的存在，有可能产生杂质而导致药物质量下降。
国内对依达拉奉注射液中有关物质的报道多为反应原料乙酰乙酸乙醋和苯肼，但反映依达拉奉注射液由依达拉奉与辅料发生作用而产生的有关物质研究报道很少，上述依达拉奉与辅料发生作用而产生有关物质的制备方法也鲜有报道。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种式II所示的苯基吡唑类化合物：3,3,4-三甲基-6-苯基-3,6-二氢-[1,2]氧硫杂环戊并[5,4-c]吡唑2,2-二氧化物，以下称之为化合物A。该化合物可以为溶剂化合物或其盐。
Figure BDA0000623506490000012
本发明的目的之二是提供一种所述式II化合物的制备方法，为实现上述目的，采用以下制备分离工艺：
步骤(1)：分别称取依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇置于敞口容器中，加入溶剂配制成(pH＝4～7)溶液或悬浊液；
步骤(2)：将所述溶液或悬浊液敞口置于35～55℃环境温度下搅拌反应96～168小时，冷却至室温后过滤，滤液备用；
步骤(3)：利用反相液相色谱方法对上述溶液进行分离制备得到化合物A。
其中，步骤(1)所述依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇，三者质量比为1～5：1～5：10～50，优选1～2：1～2：10～20，进一步地，依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇，三者质量比优选自1：1.25：12.5、1：0.5：50或者1:1:10。
步骤(1)所述溶剂选自水或有机溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂优选为二甲基亚砜(DMSO)。
步骤(2)所述的环境温度优选为40～50℃。
步骤(3)制备得到的最终化合物A用HPLC分析其纯度，并采用MS、NMR确证其结构。
HPLC分析条件如下：
流动相：0.02mol/L醋酸铵溶液(用冰醋酸调节pH值至4.0)-乙腈(80∶20)；检测波长为254nm；色谱柱为Sunfire C18 5μ250×4.6mm；柱温25℃；流速为1.0ml/min。所述式II化合物相对保留时间10.693min。
依达拉奉为全合成脑卒中神经保护剂，制剂及贮藏过程中由于存在高温灭菌等高温过程，其制剂中可能产生所述化合物A而导致质量下降。本发明采用反相高效液相色谱法对化合物A进行了分离制备，该方法简单，收得率高，产品纯度达90％以上(HPLC)，可作为依达拉奉杂质对照品，便于控制比依达拉奉及相关制剂的化合物A的含量。
最终产品用核磁共振、质谱进行结构鉴定，附数据说明。
1、LC-MS(ESI(+))分子离子峰(M+1)，m/z为279；
LC-MS(ESI(-))分子离子峰(M-1)，m/z为277；
2、NMR(CD3CN)
Figure BDA0000623506490000021
序号 <sup>13</sup>C-NMR <sup>1</sup>H-NMR
3 141.21 -
4 115.45 -
5 149.06 -
6 138.56 -
7 120.66 7.95
8 128.67 7.44
9 125.04 7.23
10 128.67 7.44
11 120.66 7.95
12 57.54 -
13 18.10 2.13
14 18.10 2.13
15 11.57 2.32
具体实施方式：
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
实施例1
分别称取依达拉奉4g、焦亚硫酸钠5g、1,2-丙二醇50g、水50mL，置于敞口容器中。
将此悬浊液敞口置于50℃油浴中加热搅拌，96小时后取出，放冷至室温，过滤，滤液备用。
采用反相中压液相色谱仪对上述化合物A溶液进行分离，流动相比例为乙醇：水＝2:1，流速为10mL/min，收集6min至8min的流分，得到化合物A 103mg，收率1.2％。
实施例2
分别称取依达拉奉100mg、焦亚硫酸钠50mg、1,2-丙二醇500mg、DMSO 1mL，置于敞口容器中。
将此溶液敞口置于40℃油浴中加热搅拌，168小时后取出，放冷至室温，过滤，滤液备用。
采用反相高效液相色谱仪对上述化合物A溶液进行分离，流动相比例为乙腈：水＝2:1，流速为1mL/min，收集5min至7min的流分，合并流分浓缩得到化合物A5mg，收率2.1％。

Claims (11)

1.下式所述的化合物：
Figure FDA0002302452520000011
2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，该方法包括：将依达拉奉、焦亚硫酸钠与1,2-丙二醇进行反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于将依达拉奉、焦亚硫酸钠与1,2-丙二醇在溶剂中进行反应。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述依达拉奉、焦亚硫酸钠与1,2-丙二醇加入溶剂配制成pH＝4～7的溶液或悬浊液。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇，三者质量比为1～5:1～5:10～50。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇，三者质量比为1～2:1～2:10～20。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于依达拉奉、焦亚硫酸钠、1,2-丙二醇，三者质量比为1：1.25：12.5、1：0.5：50或者1:1:10。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应温度为40～50℃。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应温度为35～55℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于反应时间为96～168小时。
11.权利要求1所述化合物在制备依达拉奉杂质对照品中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108072710B (zh) * 2016-11-14 2020-10-02 江苏正大丰海制药有限公司 一种依达拉奉氯化钠注射液有关物质检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101288650A (zh) * 2008-06-04 2008-10-22 江苏先声药物研究有限公司 一种依达拉奉的冻干制剂及其制备工艺
CN101732247A (zh) * 2010-01-06 2010-06-16 长沙易睿医药科技有限公司 一种含有依达拉奉的注射液
CN101805292A (zh) * 2010-04-27 2010-08-18 江苏先声药物研究有限公司 吡唑啉类化合物、用途及其制备方法
CN101933899A (zh) * 2010-08-26 2011-01-05 南京先声东元制药有限公司 一种依达拉奉注射液及其制备方法
CN102887857A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 南京争锋信息科技有限公司 吡唑啉酮衍生物,用途及其制备方法
CN104098512A (zh) * 2013-04-03 2014-10-15 江苏先声药物研究有限公司 依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008201740A (ja) * 2007-02-21 2008-09-04 Ohara Yakuhin Kogyo Kk エダラボンの精製方法及び高純度エダラボン

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101288650A (zh) * 2008-06-04 2008-10-22 江苏先声药物研究有限公司 一种依达拉奉的冻干制剂及其制备工艺
CN101732247A (zh) * 2010-01-06 2010-06-16 长沙易睿医药科技有限公司 一种含有依达拉奉的注射液
CN101805292A (zh) * 2010-04-27 2010-08-18 江苏先声药物研究有限公司 吡唑啉类化合物、用途及其制备方法
CN101933899A (zh) * 2010-08-26 2011-01-05 南京先声东元制药有限公司 一种依达拉奉注射液及其制备方法
CN102887857A (zh) * 2011-07-21 2013-01-23 南京争锋信息科技有限公司 吡唑啉酮衍生物,用途及其制备方法
CN104098512A (zh) * 2013-04-03 2014-10-15 江苏先声药物研究有限公司 依达拉奉衍生物及其制备方法、检测方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
依达拉奉注射液制剂处方及工艺的研究;林冠雄等;《海峡药学》;20051231;第17卷(第5期);第17-20页 *
依达拉奉注射液杂质谱分析;许真玉;《中国执业药师》;20140831;第11卷(第8期);第27-30页 *

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