CN102746354B - 一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法 - Google Patents
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Abstract
一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、反萃取、脱色过滤、结晶、陈化、水洗和真空干燥得到泰乐碱。本发明直接以泰乐菌素发酵液为初始原料提取泰乐碱，其中间体泰乐碱溶解度符合中国兽药典质量标准。整个工艺生产条件温和，操作简单，生产过程安全可靠，有机溶媒损耗少，具有节能降耗，生产成本低，工作效率高等优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药提取技术领域，特别是涉及一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法。
背景技术
泰乐碱亦称泰农、泰乐菌素，是美国于1959 年从弗氏链霉菌的培养液中获得的一种大环内酯类抗生素。泰乐碱为一种白色板状结晶，难溶于水，呈碱性。产品有酒石酸盐、磷酸盐、盐酸盐、硫酸盐及乳酸盐，易溶于水。
泰乐碱作为泰乐菌素系列产品的中间体，起着十分重要的作用。国内外泰乐碱原料药主要用于3个方面，一种是将原料药经过无菌处理，做成注射剂；一种是将其制成盐类抗生素产品，作为下游产品；另一种直接用泰乐碱原料通过一系列化学反应合成替米考星，与国内其他合成替米考星的方法对比，泰乐碱的生产成本较低，生产效率高，成品收率高，故而成为生产替米考星的最佳原料。
中国兽药典对泰乐碱溶解度有明确的标准：要求泰乐碱在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮或三氯甲烷中溶解，在水中微溶，在己烷中几乎不溶。而现有技术中，多数企业生产的泰乐碱不能达到中国兽药典的要求，故而无法用来生产替米考星。现有的泰乐主要质量问题是性状不合格，表现在以下几个方面：
第一：泰乐碱在甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷、水中全溶，在己烷中不溶，有黑色物质。
第二：在甲醇、丙酮、三氯甲烷中，泰乐碱不全溶、浑浊，在乙醇中不完全溶解，且有絮状物，有黑色物质。
第三：泰乐碱在甲醇中溶解澄清，乙醇、丙酮中微浑浊，三氯甲烷中出现白色浑浊。
第四：泰乐碱在甲醇、乙醇、丙酮、三氯甲烷中浑浊、水中微溶并浑浊、在正己烷中不溶。
发明内容
本发明目的在于提供克服上述现有技术的缺陷，提供一种工艺简捷，操作简便，有效提高泰乐碱性状质量，从而降低替米考星生产成本的利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、反萃取、脱色过滤、结晶、陈化、水洗和真空干燥得到泰乐碱。
预处理：在搅拌状态下将聚合硫酸铝溶液加入到20～30℃泰乐菌素发酵液中，调pH为1～6，搅拌30min，然后静置50～60min后板框过滤得到泰乐菌素滤液，其中聚合硫酸铝溶液的加入量为发酵液体积的10－20％。
萃取：将过滤后的滤液和醋酸丁酯混合后，再用浓度为30～40％的氨水作碱化剂调节pH值至要求，用离心分离机进行二级逆流萃取处理。在该碱性条件下，泰乐菌素将从水相转移到醋酸丁酯相中。
a 萃取温度：40～50℃。
b V泰乐菌素滤液︰V醋酸丁酯=10～11︰4～4.5(L/L)
c pH：一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0。
d 萃余液效价在300u/ml以下。
反萃取：在酸性条件下，加入纯化水，将泰乐菌素从醋酸丁酯相转入到水相当中，本工艺采用二级反萃取。
a 萃取液应在15℃以下进行萃取，通常为5－15℃。
b 一级反萃取控制pH值4～6；二级反萃取控制pH值1～4。
c 醋酸丁酯效价应在300μ/ml以下。
d 盐酸溶液浓度：5～10％（W/V）。
e 加酸后搅拌时间：一级反萃取50～60min ；二级反萃取30～40min。
f 反萃取液澄清透明，无可见溶媒。
g V纯化水︰V醋酸丁酯=5～10︰1(L/L)
脱色过滤：泰乐菌素水溶液中加入活性炭0.5～1％(g/L)，搅拌10～20min，再加入硅藻土助滤剂0.5～0.7％(g/L)，继续搅拌10～20min。进板框过滤机开始过滤，收集滤液，板框过滤后的滤液含有一些小颗粒杂质，再用微滤膜进行二级精过滤，过滤介质为0.5μm及0.2μm滤膜，得到泰乐菌素精致液。脱色过滤的目的是减少料液中的色素及其它固体杂质，提高产品质量。
结晶：在搅拌状态下，泰乐菌素精致液中加入纯化水，将其效价稀释至原效价的60～70%，用纯化水配置5～10%的氢氧化钠溶液，采用滴加的方法将其加入到精致液中，整个过程中，精致液的温度控制在20～25℃。当精致液的pH达到10～11，停止加入氢氧化钠溶液得到固体物质泰乐碱及母液的混合物。
陈化：将固体物质泰乐碱与母液放置8h以上，放置过程中母液的温度控制在30～40℃。陈化的目的是除去固体替米考星中的盐和金属离子，减少其杂质含量，提高产品质量。
水洗：将固体物质泰乐碱中加入纯化水，其目的是除去固体泰乐碱中的盐和金属离子，减少其杂质含量，提高产品质量。开启搅拌10～15min。水洗过程中，纯化水的温度控制在20～30℃，纯化水pH控制住9～11。纯化水用量：V纯化水︰W泰乐菌素总亿=4～5︰1（L/总亿）。水洗次数为1次。水洗结束进行过滤，得到湿固体泰乐碱。
真空干燥：将湿固体泰乐碱放入双锥真空干燥机进行真空干燥，压力控制在-0.02～-0.08MPa，干燥温度控制在20～40℃，干燥6h后开始取样检测水分，检测水份＜3%时停止真空干燥。
本发明以泰乐菌素发酵液提取泰乐碱，同常规工艺相比，具有以下技术优势：
第一：产品性状满足中国兽药典的标准。提取工艺中采用陈化步骤，使泰乐碱沉淀内部发生不可逆的再结晶过程。通过陈化作用，可以获得晶形完整、粒大而纯净的泰乐碱，同时适当提高温度，可以加速陈化过程；提取工艺中采用水洗步骤，能够有效地除去附着在泰乐碱表面的杂质，提高泰乐碱的纯度；提取工艺中采用真空干燥步骤，避免常规干燥工艺中二氧化碳对泰乐碱中间体质量的影响，减少杂质的产生。
第二：降低替米考星生产成本低。常规工艺中，生产1吨替米考星，需要消耗磷酸泰乐菌素1.2～1.3吨，而消耗泰乐碱1.0～1.05吨，并且泰乐碱的市场价格低于磷酸泰乐菌素。原材料成本下降4%以上。
第三：节能降耗。常规干燥工艺采用较大型烘干设备对其进行干燥，能耗较大。本发明使用真空干燥工艺，达到节能降耗的目的。同时，泰乐碱提取过程中使用的纯化水可以进行回收并循环使用，“三废”排放量少，大大低于常规工艺，因此，本工艺实施后不会对环境产生影响。
第四：本发明操作简单，生产过程安全可靠。
第五：本发明所用的有机溶媒主要是醋酸丁酯，该溶媒可进行回收并再次使用，损耗少，生产过程中污水排放量少，三废排放符合环保要求。
综上所述，本发明直接以泰乐菌素发酵液提取泰乐碱，提高中间体质量，且整个工艺反应操作简单，生产过程安全可靠，有机溶媒损耗少，具有节能降耗，替米考星生产成本低等优点。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
下述泰乐菌素发酵液是由放线菌属弗氏链霉菌经发酵而得。
实施例1
预处理：泰乐菌素发酵液体积10m3，效价为13368u/ml，总亿为133.7。发酵液温度控制在20～22℃，加入20～22%的聚合硫酸铝溶液1m3，调节发酵液pH为1.2，继续搅拌30min，静置50min，用板框过滤机对发酵液进行过滤，得到泰乐菌素滤液3.1m3。
萃取：使用有机溶媒醋酸丁酯萃取泰乐菌素溶液，醋酸丁酯体积为1.1m3。用离心分离机进行二级逆流萃取，萃取过程中，温度控制在40～42℃，一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0。萃取结束，萃余液效价为287u/ml，醋酸丁酯的体积为1.1m3。
反萃取：加入纯化水5.5m3，配置5%的盐酸溶液。在酸性条件下，泰乐菌素将从醋酸丁酯相转入到水相当中，本工艺采用二级反萃取。一级反萃取时间为50min，一级反萃取控制pH值4～6，二级反萃取时间为30min，二级反萃取控制pH值1～4，温度控制在10～15℃。醋酸丁酯效价为279μ/ml。水相的体积为5.6m3，效价为21754u/ml。
脱色过滤：泰乐菌素水溶液中加入活性炭28kg，搅拌10min，再加入硅藻土助滤剂28kg，继续搅拌10min。进板框过滤机开始过滤，收集滤液，板框过滤后的滤液含有一些小颗粒杂质，再用微滤膜进行二级精过滤，过滤介质为0.5μm、0.2μm滤膜，得到泰乐菌素精致液5.5m3，效价为21687u/ml。
结晶：在搅拌状态下，精致液中加入纯化水3.7m3，其效价稀释至13012u/ml，用纯化水配置5%的氢氧化钠溶液，采用滴加的方法将其加入到精致液中，整个过程中，精致液的温度控制在20～22℃。当精致液的pH达到10.1，停止加入氢氧化钠溶液，得到固体物质泰乐碱和母液。
陈化：将固体物质泰乐碱与母液放置8～10h，放置过程中母液的温度控制在30～32℃。
水洗：在固体物质泰乐碱中加入纯化水475L，开启搅拌10min。水洗过程中，纯化水的温度控制在20～22℃，纯化水pH控制住9.2。水洗次数为1次。水洗结束进行过滤，得到湿固体泰乐碱137.2kg。
真空干燥：将湿固体泰乐碱放入双锥真空干燥机进行真空干燥，压力控制在-0.02MPa，干燥温度控制在20～22℃。干燥结束，水份为2.8%，干燥时间为26.3h，泰乐碱为118.2kg。取样经检测，泰乐碱在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮和三氯甲烷中溶解，在水中微溶，在己烷中几乎不溶。溶解过程中没有出现不溶性物质，无异常情况发生。
实施例2
预处理：泰乐菌素发酵液体积10m3，效价为13513u/ml，总亿为135.1。发酵液温度控制在25～26℃，加入24～25%%的聚合硫酸铝溶液1.5m3，调节发酵液pH为3.5，继续搅拌30min，静置55min，用板框过滤机对发酵液进行过滤，得到泰乐菌素滤液3.3m3。
萃取：使用有机溶媒醋酸丁酯萃取泰乐菌素溶液，醋酸丁酯体积为1.3m3。用离心分离机进行二级逆流萃取，萃取过程中，温度控制在44～46℃，一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0。萃取结束，萃余液效价为271u/ml，醋酸丁酯的体积为1.2m3。
反萃取：加入纯化水8.4m3，配置7.5%的盐酸溶液。在酸性条件下，泰乐菌素将从醋酸丁酯相转入到水相当中，本工艺采用二级反萃取。一级反萃取时间为55min，一级反萃取控制pH值4～6，二级反萃取时间为35min，二级反萃取控制pH值1～4，温度控制在8～10℃。醋酸丁酯效价为251μ/ml。水相的体积为8.7m3，效价为14315u/ml。
脱色过滤：泰乐菌素水溶液中加入活性炭61kg，搅拌15min，再加入硅藻土助滤剂52.2kg，继续搅拌15min。进板框过滤机开始过滤，收集滤液，板框过滤后的滤液含有一些小颗粒杂质，再用微滤膜进行二级精过滤，过滤介质为0.5μm、0.2μm滤膜，得到泰乐菌素精致液8.6m3，效价为14201u/ml。
结晶：在搅拌状态下，精致液中加入纯化水3.7m3，其效价稀释至9230u/ml，用纯化水配置7.4%的氢氧化钠溶液，采用滴加的方法将其加入到精致液中，整个过程中，精致液的温度控制在22～23℃。当精致液的pH达到10.6，停止加入氢氧化钠溶液，得到固体物质泰乐碱和母液。
陈化：将固体物质泰乐碱与母液放置9h，放置过程中母液的温度控制在34～36℃。
水洗：将固体物质泰乐碱中加入纯化水610L，开启搅拌12min。水洗过程中，纯化水的温度控制在25～26℃，纯化水pH控制住10.2。水洗次数为1次。水洗结束进行过滤，得到湿固体泰乐碱148.2kg。
真空干燥：将湿固体泰乐碱放入双锥真空干燥机进行真空干燥，压力控制在-0.05MPa，干燥温度控制在30～32℃。干燥结束，水份为2.4%，干燥时间为21.4h，泰乐碱为121.9kg。取样经检测，泰乐碱在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮和三氯甲烷中溶解，在水中微溶，在己烷中几乎不溶。溶解过程中没有出现不溶性物质，无异常情况发生。
实施例3
预处理：泰乐菌素发酵液体积10m3，效价为13316u/ml，总亿为133.2。发酵液温度控制在28～30℃，加入29～30%%的聚合硫酸铝溶液2m3，调节发酵液pH为5.8，继续搅拌30min，静置60min，用板框过滤机对发酵液进行过滤，得到泰乐菌素滤液3.2m3。
萃取：使用有机溶媒醋酸丁酯萃取泰乐菌素溶液，醋酸丁酯体积为1.4m3。用离心分离机进行二级逆流萃取，萃取过程中，温度控制在48～50℃，一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0。萃取结束，萃余液效价为246u/ml，醋酸丁酯的体积为1.4m3。
反萃取：加入纯化水14m3，配置10%的盐酸溶液。在酸性条件下，泰乐菌素将从醋酸丁酯相转入到水相当中，本工艺采用二级反萃取。一级反萃取时间为60min，一级反萃取控制pH值4～6，二级反萃取时间为40min，一级反萃取控制pH值1～4，温度控制在5～8℃。醋酸丁酯效价为247μ/ml。水相的体积为13.9m3，效价为8825/ml。
脱色过滤：泰乐菌素水溶液中加入加入活性炭140kg，搅拌20min，再加入硅藻土助滤剂98kg，继续搅拌20min。进板框过滤机开始过滤，收集滤液，板框过滤后的滤液含有一些小颗粒杂质，再用微滤膜进行二级精过滤，过滤介质为0.5μm、0.2μm滤膜，得到泰乐菌素精致液13.8m3，效价为8706u/ml。
结晶：在搅拌状态下，精致液中加入纯化水5.9m3，其效价稀释至6090u/ml，用纯化水配置9.8%的氢氧化钠溶液，采用滴加的方法将其加入到精致液中，整个过程中，精致液的温度控制在24～25℃。当精致液的pH达到10.9，停止加入氢氧化钠溶液，得到固体物质泰乐碱和母液。
陈化：将固体物质泰乐碱与母液放置10h，放置过程中母液的温度控制在38～40℃。
水洗：将固体物质泰乐碱中加入纯化水660L,开启搅拌15min。水洗过程中，纯化水的温度控制在28～30℃，纯化水pH控制住10.8。水洗次数为1次。水洗结束进行过滤，得到湿固体泰乐碱138.4kg。
真空干燥：将湿固体泰乐碱放入双锥真空干燥机进行真空干燥，压力控制在-0.08MPa，干燥温度控制在38～40℃。干燥结束，水份为2.1%，干燥时间为18.7h，泰乐碱为119.4kg。取样经检测，泰乐碱在甲醇中易溶，在乙醇、丙酮和三氯甲烷中溶解，在水中微溶，在己烷中几乎不溶。溶解过程中没有出现不溶性物质，无异常情况发生。
Claims (4)
1.一种利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、反萃取、脱色过滤、结晶、陈化、水洗和真空干燥得到泰乐碱；
所述预处理是指在搅拌状态下将浓度为20～30%聚合硫酸铝溶液加入到20～30℃泰乐菌素发酵液中，调pH为1～6，继续搅拌30min，然后静置50～60min后板框过滤得到泰乐菌素滤液，上述聚合硫酸铝溶液的加入量为发酵液体积的10～20％；
所述萃取是指以醋酸丁酯为萃取剂对泰乐菌素滤液进行二级逆流萃取，上述泰乐菌素滤液与醋酸丁酯的体积比为10～11︰4～4.5，一级萃取pH控制在7.0～10.0；二级萃取pH控制在8.0～11.0，萃取温度40～50℃；
所述反萃取是指在5～15℃、酸性条件下，加入纯化水，采用二级反萃取方式将泰乐菌素从醋酸丁酯相转入到水相当中，上述纯化水与醋酸丁酯的体积比为5～10︰1，一级反萃取控制pH值4～6；二级反萃取控制pH值1～4；
所述脱色过滤是指首先在反萃取液中加入活性炭，搅拌10～20min，然后再加入硅藻土助滤剂继续搅拌10～20min，板框过滤后再用滤径为0.5μm及0.2μm的微滤膜进行二级精过滤，其中活性炭加入量按照每立方米反萃取液加入活性炭0.5～1kg，硅藻土助滤剂用量按照每立方米反萃取液加入硅藻土助滤剂0.5～0.7Kg；
所述结晶是指在搅拌状态下，在脱色过滤后的精致液中加入纯化水，将其效价稀释至原效价的60～70%，然后在20～25℃条件下，滴加5～10%的氢氧化钠溶液，至pH达到10～11时停止；
所述陈化是指将结晶处理后的泰乐菌素固液混合液放置8～10h，放置过程中溶液温度控制在30～40℃。
2.按照权利要求1所述的用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于在反萃取是在搅拌状态下进行，其中一级反萃取搅拌时间50～60min；二级反萃取搅拌时间30～40min。
3.按照权利要求1所述的利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于所述水洗是指在陈化后的固体物质泰乐碱中加入纯化水，搅拌10～15min，控制纯化水的温度控制在20～30℃，纯化水pH9～11，纯化水用量按照每1个总亿中加入的纯化水量为4～5L。
4.按照权利要求1所述的利用泰乐菌素发酵液提取泰乐碱的方法，其特征在于所述真空干燥的压力控制在-0.02～-0.08MPa，干燥温度控制在20～40℃， 至水份＜3%时停止真空干燥。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |