CN103193837A - 制备硫酸依替米星的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备硫酸依替米星的方法，包括以下步骤：1)将浓度为50-100mg/ml的含有依替米星的粗溶液的pH调节至9.0-12.0，得到母液；2)上述母液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 2.5-3.0的稀硫酸溶液洗脱，再用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含50-100mg/ml硫酸依替米星的溶液，得到初分离溶液；3)将上述初分离溶液的pH调节至10.0-11.5，然后上反相吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含100-200mg/ml硫酸依替米星的溶液，浓缩后冻干即得精制品。
Description
技术领域
本发明属于制药工程领域，涉及一种制备硫酸依替米星的方法，尤其涉及采用大孔吸附树脂分离、纯化并制备高纯度硫酸依替米星的方法。
背景技术
硫酸依替米星(Etimicin Sulfate，又名抗生素89-07，爱大霉素)是一种高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素，其化学名为1-N-乙基庆大霉素C1a硫酸盐。其具体结构及性质等信息详见中国
药典。
在专利申请CN 1100467A中硫酸依替米星发明人赵敏等报道了该新药的化学结构、制备方法、药物剂型及药理学研究成果。但其制备方法较粗糙，虽然使用大孔吸附树脂分离，但溶剂法洗脱成本高，纯度、收率低，而且污染环境。除此之外，国内外对于此物质的分离纯化方法鲜有报道。
而有关于氨基糖苷类物质分离纯化方法的报道，主要是专利申请CN1974585A用膜分离或CN 1974586A用大孔吸附树脂富集并初分离的方法。其缺点是分离纯化后纯度较低(低于95％)且不易大规模生产。另外与其结构类似的奈替米星及西索米星等氨基糖苷类抗生素，文献报道是采用大孔弱酸性阳离子交换树脂来分离，并用氨水等洗脱剂洗脱。此方法存在树脂再生繁琐和氨水挥发及生产上不易控制等问题。
本发明使用的粗品为冻干粗品粉末颗粒，由合成反应后的水解液浓缩冻干制成。其可以由专利申请CN1100467A和专利申请CN101928311A的方法制备获得。其TLC及HPLC色谱检测方法及质量控制标准参考中国药典2005版或2010版方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种简单的方法制备高纯度硫酸依替米星，该方法不仅能够很好的去除色素和水溶性杂质，且适合大规模的工业生产，具有很好的商业价值。本发明方法能将硫酸依替米星最终纯度提高到94％以上。
因此，本发明的目的是提供一种制备硫酸依替米星的方法，所述方法包括以下步骤：
1)将浓度为50-100mg/ml的含有依替米星的粗溶液的pH调节至9.0-12.0，得到母液；
2)上述母液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 2.5-3.0的稀硫酸溶液洗脱，再用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含50-100mg/ml硫酸依替米星的溶液，得到初分离溶液；
3)将上述初分离溶液的pH调节至10.0-11.5，然后上反相吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含100-200mg/ml硫酸依替米星的溶液，浓缩后冻干即得精制品。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤1)中，形成依替米星溶液的硫酸依替米星粗品可以为冻干颗粒形式或液体形式，如果硫酸依替米星为冻干颗粒形式，则将冻干的粗品粉末颗粒溶解至50-100mg/ml浓度的液体，并用浓氢氧化钠溶液调pH至9.0-12.0；如果硫酸依替米星为液体形式，则直接将需要分离的液体浓缩至上述浓度，调pH至9.0-12.0。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)中所述大孔吸附树脂柱的参数如下：含水量为65-85％，湿真密度(20℃)为1.0-1.2g/ml，湿视密度为0.65-0.85g/ml，粒度范围0.315-1.25mm，比表面积为400m2/g-900m2/g。优选的树脂为XAD-4、XAD-18、HZ-803、HZ-806或AB-8，其中更优选的树脂是HZ-806和XAD-18树脂。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤3)中所述反相吸附树脂柱参数如下：粒径为50-100μm，孔径为
介质为聚苯乙烯-二乙烯苯。其中，所述的孔径较佳的为
所述优选粒径为70μm。所述的大孔反相吸附树脂更佳的为苏州纳微生物科技有限公司生产的大孔反相吸附脂，型号为NM PS100，其粒径为：50-100μm，孔径为
介质为聚苯乙烯-二乙烯苯。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)和3)中所述浓缩步骤采用纳滤膜和旋蒸仪进行。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)和3)中所述水可以为蒸馏水、去离子水或市售纯净水。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)和3)中所使用的pH 2.5-3.0的稀硫酸溶液的体积为10-20个柱体积(CV)。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)和3)中所使用的水的体积为2-3CV。水洗脱可以去除盐及水溶性杂质。
根据本发明一个优选的实施方式，步骤2)和3)中所使用的pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液的体积为10-20CV。稀硫酸溶液洗脱可去除庆大霉素C1a等(庆大霉素C1a为前期化学合成途径中残留的主要杂质成分)杂质。
根据本发明一个优选的实施方式，所述大孔吸附树脂柱和反相吸附树脂柱的装柱的高径比为大于等于3∶1。
本发明提供了一种分离纯化并获得高纯度硫酸依替米星的方法。该方法不仅设备简单，使用有机溶剂量少，分离效果好；并且树脂使用寿命长、生产成本低。与现有技术的分离方法相比，本发明的优点是操作简便，分离后产物纯度更高。
附图说明
图1为实施例1所得纯度96.2％的硫酸依替米星的HPLC图谱，其中4min左右的峰为离子对试剂峰(检测时加入的试剂)，其不影响最终纯度。
具体实施方式
实施方式中使用的粗品为冻干粗品粉末颗粒，由合成反应后的水解液浓缩制成。获得的方法参考专利CN1100467A和CN 101928311A的方法制备得到，主要是通过原料庆大霉素C1a半合成获得。
具体方法为：
1、在已干燥的带回流装置的三口瓶中加入100ml的三氯甲烷溶剂、20ml的0.104mol的六甲基二硅胺烷以及0.05ml起催化作用的浓硫酸(98wt％)，然后加入15g的0.026mol的3，2’，6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a(I)加热至回流而发生生成3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)庆大霉素C1a(II)的硅烷化反应，直至反应完全，加热回流的时间为5h。然后蒸干三氯甲烷溶剂，得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)庆大霉素C1a(II)。
2、将步骤1体系降温至20-25℃，加入100ml的二氯甲烷，继续降温至10℃，加入1.5ml乙醛，搅拌下发生生成3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)乙亚胺庆大霉素C1a(III)的N-烷基化反应1h。然后加入20ml的pH为9-10的硼酸缓冲液(该缓冲液由0.6ml硼酸、15ml水以及5ml浓度为20wt％的NaOH溶液组成)，再加入2.8g的硼氢化钾，搅拌下发生生成3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素C1a(IV)的还原反应1.5h。然后加热回流蒸干二氯甲烷溶剂，得到3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素C1a(IV)。
3、向体系中加入120ml浓度为20wt％的NaOH溶液，加热回流并对3，2’，6’-三-N-乙酰基-5，2”，4”-三(三甲基硅基)-1-N-乙基庆大霉素C1a(IV)进行水解，直至水解完全，水解反应的时间为24h。然后降温至40℃，得到1-N-乙基庆大霉素C1a的水解液。将此水解液浓缩并冻干，即制备获得依替米星粗品。
实施例1
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(HPLC检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml；根据2005版药典方法进行，下同)，调节pH至9.0。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星有少量流出。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为92.5％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。再装一根高约20cm，直径约为4cm的NMPS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为96.2％(见附图1)，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干后呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为32％。
HPLC检测方法(参考2005版药典)
样品处理方法：
A.供试样品加去离子水制成0.5mg/ml的水溶液；
B.取供试样品溶液4.0ml置10ml容量瓶中，加邻苯基二甲醛试液1.0ml，用异丙醇稀释至10ml刻度，摇匀，置60℃水浴15min，冷却，过滤，量取滤液20μl，进样HPLC分析。每次需要做空白对照。
注：邻苯二甲醛试剂配制方法0.5g邻苯二甲醛溶解于2.5ml甲醇中，与47.5ml 0.4mol/L的硼酸溶液(用45％的氢氧化钠溶液调节至pH 10.4)混匀。然后加入1ml巯基乙醇酸溶液，混匀。最后再用45％的氢氧化钠溶液将混合液调节至pH 10.4。
硫酸依替米星HPLC检测条件：
色谱柱：ODS反相C18柱(4.6×250mm，5μm)；
检测波长：330nm；
流动相：0.02mol/L的庚烷磺酸钠溶液(用水∶冰醋酸∶甲醇＝20∶5∶75的溶液配制)；
柱温：40℃；
流速：0.8ml/min；
进样量：20μl。
实施例2
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为93.4％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为96.8％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干后呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为42％。
实施例3
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至12.0。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为93.1％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS 100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为96.5％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干后呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为41％。
实施例4
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约16cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为92.5％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约16cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为95.8％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为38％。
实施例5
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约12cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为91.3％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约12cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为94.2％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为40％。
实施例6
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用10CV的pH 2.5的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为93.2％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为97.0％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为36％。
实施例7
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用10CV的pH 2.5的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 2.0的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为92.8％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为96.8％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为42％。
实施例8
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约20cm，直径约为4cm的HZ-806吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 3.0的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 2.0的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为93.2％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为97.0％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为40％。
实施例9
将依替米星粗品10.0g溶解于200ml纯水中(检测纯度64％左右，粗品浓度50mg/ml)，调节pH至10.8。
装一根高约20cm，直径约为4cm的XAD-18吸附树脂柱，将上述溶液以10ml/min的流速过柱，依替米星完全被吸附在柱上。并用2CV的纯水洗脱除盐及水溶性杂质，此时依替米星不会漏出。然后用20CV的pH 2.5的稀硫酸溶液洗脱除庆大霉素C1a等杂质，此时会有少量硫酸依替米星洗出。最后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为92.5％，色素大量除去。将收集液用纳滤膜浓缩，溶液呈淡黄色。
再装一根高约20cm，直径约为4cm的NM PS100反相吸附树脂柱，将浓缩后的收集液调pH至10.5后按上述方法再次上柱和纯水洗脱。然后用pH 1.5的稀硫酸溶液洗脱柱子，分布收集洗脱液中纯度较高的部分，HPLC检测发现纯度为95.6％，用纳滤膜和旋蒸仪将收集液浓缩至150ml，溶液呈无色透明状态。最后冻干呈白色粉末，在-4℃保存。以上几步的总收率约为35％。
实验例1不同型号大孔吸附树脂的吸附和解吸附性能的比较
准确称取经预处理的XAD-4、XAD-18、HZ-803、HZ-806、AB-8及NM100 4种湿树脂各50ml，置于750ml三角摇瓶中。
取依替米星粗品40g，溶于400ml蒸馏水中。将上述溶液均分4份，分别加入上述装有树脂的摇瓶中，室温下振荡(250r·min-1)3h后取上清液测定吸附后依替米星的含量，过滤，加入100ml蒸馏水洗涤树脂，过滤。然后，用pH 1.0的稀硫酸溶液100ml振荡洗涤树脂3h，测定上清液中依替米星含量(前期预实验验证pH 1.0的稀硫酸溶液可洗脱完全，数据未列)。
按下式计算各树脂在室温下的依替米星的吸附量(mg/ml树脂)和解吸率(％)；
吸附量(mg/ml湿树脂)＝(C0-C)×V/V；
解吸率(％)＝[V1C1/(C0-C)V]×100％
其中C0、C为吸附前后溶液中依替米星的浓度，C0为64.5mg·mL-1；C1为pH 1.0的稀硫酸解吸附后溶液中依替米星的浓度；V为加入依替米星溶液的体积，此时为100mL，V1为洗脱液体积100mL，V为湿树脂的体积50ml。
相关实验结果如表1。结果表明，NM 100树脂、XAD-18树脂和HZ-806树脂的吸附量较高，并且解吸比例也较高。
表1不同型号大孔吸附树脂的吸附和解吸附性能的比较
Claims (13)
1.制备硫酸依替米星的方法，包括以下步骤：
1)将浓度为50-100mg/ml的含有依替米星的粗溶液的pH调节至9.0-12.0，得到母液；
2)上述母液上大孔吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 2.5-3.0的稀硫酸溶液洗脱，再用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含50-100mg/ml硫酸依替米星的溶液，得到初分离溶液；
3)将上述初分离溶液的pH调节至10.0-11.5，然后上反相吸附树脂柱，用水洗脱，然后用pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液分步洗脱收集，最后浓缩为含100-200mg/ml硫酸依替米星的溶液，浓缩后冻干即得精制品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中pH优选10.5-11.5，最优选10.7-10.9。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述大孔吸附树脂柱的参数如下：含水量为65-85％，湿真密度为1.0-1.2g/ml，湿视密度为0.65-0.85g/ml，粒度范围0.315-1.25mm，比表面积为400m2/g-900m2/g。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述大孔吸附树脂柱为XAD-4、XAD-18、HZ-803、HZ-806、NM 100或AB-8，其中优选HZ-806或XAD-18树脂。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述反相吸附树脂柱参数如下：粒径为50-100μm，孔径为
介质为聚苯乙烯-二乙烯苯。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述反相吸附树脂柱参数如下：孔径为
粒径为70μm。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述反相吸附树脂柱为NM PS100。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所述浓缩步骤采用纳滤膜和旋蒸仪进行。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所述水为蒸馏水、去离子水或纯净水。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所使用的pH 2.5-3.0的稀硫酸溶液的体积为10-20CV。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所使用的水的体积为2-3CV。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)和3)中所使用的pH 1.5-2.0的稀硫酸溶液的体积为10-20CV。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述大孔吸附树脂柱和反相吸附树脂柱的装柱的高径比为大于等于3∶1。
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