CN101298463B - 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明所述的方法包括以下过程:盐酸克林霉素与固光(C3Cl6O3)在氯仿溶剂中在50~80℃条件下进行氯化反应,再经醇化、酮化,而后在吡啶和三乙胺共同催化作用下,在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化,经水解,吸附、结品后得到克林霉素磷酸酯。本发明的反应体系中,采用固光参加氯化反应,减轻了环保压力;同时降低了成品中的表克林含量。另外,采用三乙胺替代部分吡啶,大幅降低了成本和提高了产率。
Description
技术领域
本发明涉及克林霉素磷酸酯,具体涉及一种克林霉素磷酸酯的制备方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯可作为广谱性抗生素原料药。目前常用的克林霉素磷酸酯的制备方法为:先由盐酸林可霉素与三氯氧磷在氯仿溶剂中进行氯化反应,再经醇化、酮化;然后在吡啶的催化作用下,在丙酮溶剂中与三氯氧磷进行酯化,经水解,吸附、结晶后得到。该方法存在以下缺点:(一)由于在氯化反应阶段大量使用三氯氧磷,产生了大量的磷酸三钠,从而致使在废液中含磷过高,环保处理压力大,同时使成品含表克林过高,难以满足高端客户的需要;(二)在酯化反应中大量使用吡啶,因吡啶价格高,所以生产成本较高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有制备方法的上述缺点和不足,提供一种环保的、生产成本低的克林霉素磷酸酯的制备方法。本发明解决上述技术问题的技术方案为:
一种克林霉素磷酸酯的制备方法,包括以下步骤:
(1)氯化反应:取盐酸林可霉素、氯仿、固光、抗氧剂以及DMF混合,其中,各物质在量上的配比为:每十亿盐酸林可霉素加6~6.5L氯仿、固光1.2~1.6kg、抗氧剂AT-10 0.00600~0.00650kg、DMF1.2~1.6L,在50~80℃下,保温15小时以上,再降温至0℃;
(2)醇化反应:在步骤(1)的产物中,根据步骤(1)中加入的盐酸林可霉素的量,按每十亿盐酸林可霉素加入饮用水4~6L和质量浓度为30%碱液2~3L;在20~55℃下进行水解,分层,然后用三氯甲烷萃取有机层、水洗、在50~75℃下浓缩出氯仿,再加入无水乙醇进行结晶,得醇化物;
(3)酮化反应:取步骤(2)所得的醇化物与丙酮、三氯氧磷混合,其中,各物质在量上的配比为:每1.00kg醇化物加丙酮3.00~5.00L、三氯氧磷0.30~0.40L,混合在-10~20℃下保温反应至少6小时;
(4)酯化反应:在步骤(3)的产物中,根据步骤(3)所用的醇化物的量,按每1.00kg醇化物加入:三氯氧磷0.60~0.80L、丙酮0.50~1.50L、吡啶0.70~0.80L、三乙胺0.800~0.900L,然后在-10~20℃下保温反应至少6小时;
(5)水解、吸附、结晶:按常规方法对步骤(3)所得的溶液水解、吸附、结晶即得克林霉素磷酸酯成品。
所述步骤(1)中的抗氧剂优选AT-10。
所述步骤(1)中各物质在量上的优选配比为:每十亿盐酸林可霉素加6.25L氯仿、固光1.42kg、抗氧剂0.00625kg、DMF 1.5L。
所述步骤(3)中各物质在量上的优选配比为:每1.00kg醇化物配丙酮4.00 L、三氯氧磷0.36L。
所述步骤(4)中各物质在量上的优选配比为:每1.00kg醇化物加入:三氯氧磷0.70L、丙酮1.00L、吡啶0.75L、三乙胺0.875L。
本发明所述的DMF即N,N-二甲基甲酰胺,AT-10即四[β-(3,5-二叔丁基4羟基苯基)内酸]季戊四醇酯。
本发明的方法以盐酸林可霉素为原料与固光(C3Cl6O3)产生氯化反应而后合成克林霉素磷酸酯,本方法的步骤中各主要反应的化学反应方程式有:
1、醇化反应:
2、酮化反应
3、酯化反应
4、水解反应
与现有的克林霉素磷酸酯的制备方法相比,本发明具有以下优点:
(1)本发明的反应体系中,加入的固光不含磷,氯化反应只产生氯化钠,从而避免了在废液中含磷,减轻了环保压力;
(2)本发明采用的固光对原料中带入的表克林有较强的降解作用,从而降低了成品中的表克林含量;
(3)本发明在酯化反应中,使用三乙胺替代部分吡啶,三乙胺也对反应产物中的阳离子有聚合作用,从而推动酯化反应正向进行,并且三乙胺的价格大大低于吡啶,从而大幅降低了成品杂质和生产成本。
具体实施方式
以下列举本发明的一些具体实施例,以助于进一步理解本发明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1
(1)氯化反应:取盐酸林可霉素160十亿与氯仿1000L,固光227.2kg,抗氧剂AT-101kg,DMF 240L在50~80℃下,保温反应15小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应:在步骤(1)的产物中加入饮用水800L和质量浓度为30%碱液(氢氧化钠水溶液)400L在55℃下进行水解,分层,用272L的三氯甲烷分两次萃取有机层、水洗、在75℃下浓缩出1000L氯仿,再加入无水乙醇160L进行结晶,得醇化物。其醇化物收率为93%。
(3)酮化反应:取步骤(2)所得的醇化物80Kg与丙酮320L、三氯氧磷29L在-10℃下保温反应6小时;
(4)酯化反应:再与三氯氧磷56L、吸入丙酮80L、吡啶60L、三乙胺70L在-10℃下保温反应6小时
(5)水解、吸附、结晶:再加入800L饮用水在40℃下水解反应,再在75℃下浓缩出约250L丙酮后、稀释,上树脂吸附柱进行吸附、水洗,然后用甲醇解吸,对解吸液进行在75℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束,用1000L乙醇进行结晶,得成品。收率为90%。
实施例2
(1)氯化反应:取盐酸林可霉素80十亿与氯仿500L,固光113.6kg,抗氧剂AT-10 0.5kg,DMF 120L在50~80℃下,保温反应25小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应:在步骤(1)所得溶液中饮用水400L和30%碱液(氢氧化钠水溶液)200L在20℃下进行水解,分层,用136L的三氯甲烷两次萃取有机层、水洗、在50℃下浓缩出500L氯仿,再加入无水乙醇80L进行结晶,得醇化物。其醇化物收率为85%。
(3)酮化反应:取步骤(2)所得的醇化物40Kg与丙酮160L、三氯氧磷14.5L在20℃下保温反应7小时;
(4)酯化反应:再与三氯氧磷28L、丙酮40L、吡啶30L、三乙胺35L在20℃下保温反应10小时。
(5)水解、吸附、结晶:在步骤(4)所得溶液中加入400L饮用水在10℃下水解反应,再在50℃下浓缩出约125L丙酮后、稀释,上树脂吸附柱进行吸附、水洗,然后用甲醇解吸,对解吸液进行在50℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束,用500L乙醇进行结晶,得成品。收率为90%。
实施例3
(1)氯化反应:取盐酸林可霉素240十亿与氯仿1500L,固光340.8kg,抗氧剂AT-10 1.5kg,DMF 360L在50~80℃下,保温反应40小时。再降温至0℃。
(2)醇化反应:在步骤(1)所得溶液中饮用水1200L和30%氢氧化钠溶液600L在40℃下进行水解,分层,用408L的三氯甲烷两次萃取有机层、水洗、在65℃下浓缩出1500L氯仿,再加入无水乙醇240L进行结晶,得醇化物。其醇化物收率为87%。
(3)酮化反应:取步骤(2)所得的醇化物120Kg与丙酮480L、三氯氧磷43.5L在0℃下保温反应8小时;
(4)酯化反应:再与三氯氧磷84L、丙酮120L、吡啶90L、三乙胺105L在0℃下保温反应12小时。
(5)水解、吸附、结晶:在步骤(4)的产物中加入1200L饮用水在25℃下水解反应,再在65℃下浓缩出约375L丙酮后、稀释,上树脂吸附柱进行吸附、水洗,然后用甲醇解吸,对解吸液进行在65℃下浓缩至呈糊状时视为浓缩结束,用1500L乙醇进行结晶,得成品。收率为88%。
Claims (4)
1.一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
(1)氯化反应:取盐酸林可霉素、氯仿、双(三氯甲基)碳酸酯、四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯以及DMF混合,其中,各物质在量上的配比为:每十亿盐酸林可霉素加氯仿6~6.5L、双(三氯甲基)碳酸酯1.2~1.6kg、四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.00600~0.00650kg、DMF1.2~1.6L,在50~80℃下,保温15小时以上,再降温至0℃;
(2)醇化反应:在步骤(1)的产物中,根据步骤(1)中加入的盐酸林可霉素的量,按每十亿盐酸林可霉素加入饮用水4~6L和质量浓度为30%碱液2~3L;在20~55℃下进行水解,分层,然后用三氯甲烷萃取有机层、水洗、在50~75℃浓缩出氯仿,再加入无水乙醇进行结晶,得醇化物;
(3)酮化反应:取步骤(2)所得的醇化物与丙酮、三氯氧磷混合,其中,各物质在量上的配比为:每1.00kg醇化物加丙酮3.00~5.00L、三氯氧磷0.30~0.40L,混合在-10~20℃下保温反应至少6小时;
(4)酯化反应:在(3)的产物中,根据步骤(3)所用的醇化物的量,按每1.00kg醇化物加入:三氯氧磷0.60~0.80L、丙酮0.50~1.50L、吡啶0.70~0.80L、三乙胺0.800~0.900L,然后在-10~20℃下保温反应至少6小时;
(5)水解、吸附、结晶:按常规方法对步骤(4)所得的溶液水解、吸附、结晶即得克林霉素磷酸酯成品。
2.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中各物质在量上的配比为:每十亿盐酸林可霉素加氯仿6.25L、双(三氯甲基)碳酸酯1.42kg、四[β-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯0.00625kg、DMF 1.5L。
3.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(3)中各物质在量上的配比为:每1.00kg醇化物配丙酮4.00L、三氯氧磷0.36L。
4.根据权利要求1所述的一种克林霉素磷酸酯的制备方法,其特征在于:所述步骤(4)中各物质在量上的配比为:每1.00kg醇化物加入:三氯氧磷0.70L、丙酮1.00L、吡啶0.75L、三乙胺0.875L。
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Cited By (1)
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Families Citing this family (17)
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CN101439022B (zh) * | 2008-12-17 | 2010-07-14 | 华北制药集团海翔医药有限责任公司 | 一种克林霉素磷酸酯粉针剂原料药的制备方法 |
CN102062758B (zh) * | 2009-11-18 | 2013-11-27 | 上海医药工业研究院 | 克林霉素磷酸酯的杂质分析制备方法 |
CN101830946B (zh) * | 2010-05-05 | 2012-12-19 | 南阳普康药业有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 |
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CN103483399B (zh) * | 2013-08-27 | 2016-04-20 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的合成方法 |
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CN107652332B (zh) * | 2017-10-11 | 2021-02-19 | 福安药业集团重庆博圣制药有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯的制备方法 |
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CN111825729B (zh) * | 2020-07-14 | 2023-08-29 | 天方药业有限公司 | 克林霉素磷酸酯的纯化方法 |
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Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
吕峰等.固体光气在有机合成中的应用.《信息记录材料》.2004,第5卷(第3期),21-25. * |
李利等.克林霉素磷酸酯的合成.《安徽化工》.2000,第26卷(第6期),15-16. * |
李晓强.克林霉素磷酸酯合成新工艺及相关问题的研究.《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士)工程科技Ⅰ辑》.2002,(第1期),B016-6. * |
蒋忠良等.克林霉素磷酸酯的合成研究.《同济大学学报(自然科学版)》.2004,第32卷(第12期),1693-1695. * |
黄剑等.盐酸克林霉素的合成研究.《中国药物化学杂志》.1992,第2卷(第2期),14-17. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114224904B (zh) * | 2021-12-17 | 2024-03-08 | 成都天台山制药股份有限公司 | 一种克林霉素磷酸酯及质量控制方法 |
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