CN113200917B - 一种4-氨基安替比林的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及物质纯化技术领域，具体公开了一种4‑氨基安替比林的纯化方法，包含如下步骤：安替比林依次经亚硝化、还原、硫酸水解得到4‑氨基安替比林水解液；然后向4‑氨基安替比林水解液中和后形成的4‑氨基安替比林中和液中加入活性炭进行吸附，然后将活性炭过滤，静置分层得油状4‑氨基安替比林。本申请的通过活性炭能够去除胶体杂质，极大地提高了安乃近中间体4‑氨基安替比林的纯度，避免了杂质对后续工序及最终产品安乃近质量的影响，且该方法操作简单。
Description
技术领域
本发明涉及物质纯化技术领域，具体涉及一种4-氨基安替比林的纯化方法。
背景技术
安乃近是一种解热镇痛药，多用于发热、头痛、风湿痛、神经痛、痛经等症。安乃近的合成以吡唑酮为起始原料，制得安替比林，安替比林再制得4-氨基安替比林，4-氨基安替比林再制得4-甲酰氨基安替比林，4-甲酰氨基安替比林再制得4-甲氨基安替比林，4-甲氨基安替比林经缩合反应制得成品安乃近。
4-氨基安替比林(4-aminoantipyrine，简称AA)是合成安乃近重要中间体之一，由吡唑酮经高温甲基化得安替比林，安替比林经亚硝化、还原、硫酸水解，最后用液氨中和，得到油状4-氨基安替比林。具体步骤为：
将安替比林加到配制罐，再加入配量硫酸和水，配成含量为34-36％的酸性溶液，然后与亚硝酸钠溶液进行亚硝化反应，得到亚硝基安替比林，将亚硝基安替比林反应液放入还原罐中，加入亚硫酸氢铵作为还原剂，于40～60℃温度下进行低温还原反应，然后加入亚硫酸铵作为还原剂，于80～90℃温度下进行高温还原反应，将还原液转入水解罐，加入硫酸水解，得到4-氨基安替比林水解液；然后用循环水将水解料液降温到70-75℃，开始通液氨中和，中和反应温度以不超过92℃为宜，最终制得油状4-氨基安替比林。油状4-氨基安替比林经冷却结晶可分离出4-氨基安替比林，油状4-氨基安替比林可直接用于生产安乃近原料药。
安乃近前两步中间体安替比林及4-氨基安替比林生产过程中会产生大量的胶体杂质，种类多，数量大，这些杂质一方面可能是未反应完的原料，比如安替比林，另一方面可能是高温氧化杂质，比如吡唑酮甲基化高温氧化产生的杂质，或是4-氨基安替比林硫酸盐高温水解时产生的杂质。这些高分子杂质结构很难分离除去。未除去的胶体杂质会累积到后续工序中，期间可能又产生新的杂质。所以必须采取合适的方法将杂质移出，避免杂质对后续生产带来影响。
专利CN101357903A中4-氨基安替比林胶体杂质的去除采用的是氯仿萃取，胶体杂质溶在有机相，而4-氨基安替比林硫酸盐在水相，从而达到提纯的目的。此方法萃取剂采用的是氯仿，氯仿易挥发，遇光分解产生剧毒的光气，生产中存在安全隐患。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种4-氨基安替比林的纯化方法，该发明能够去除胶体杂质，操作简单，极大地提高了安乃近中间体4-氨基安替比林的质量，避免了杂质对后续工序及最终产品安乃近质量的影响。
为了实现上述目的，本发明提供一种4-氨基安替比林的纯化方法，包含如下步骤：
(1)安替比林依次经亚硝化、还原、硫酸水解得到4-氨基安替比林水解液；
(2)向4-氨基安替比林水解液中和后形成的4-氨基安替比林中和液中加入活性炭进行吸附，然后将活性炭过滤，静置分层得油状4-氨基安替比林。
本发明在4-氨基安替比林水解液通液氨中和后加入活性炭，该体系浓度低，操作空间大，有利于胶体杂质的吸附去除；并且，制备4-氨基安替比林的中和过程中的中和温度为80～90℃的高温环境，本发明借助中和过程产生的高温环境，无需另外加热，在中和反应完后立即加入活性炭，得到的油状4-氨基安替比林纯度更高。
步骤(1)中的还原包括背景技术部分阐述的低温还原和高温还原。
在一些实施方式中，步骤(2)中，所述4-氨基安替比林中和液：所述活性炭的质量比＝1:0.01～0.1(例如1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.07、1:0.09)；优选地，所述4-氨基安替比林中和液：所述活性炭的质量比＝1:0.1；优选地，所述4-氨基安替比林中和液的质量百分浓度为12％～15％。
本申请中，当4-氨基安替比林中和液与活性炭的质量比低于1:0.01时，对杂质的吸附量少，4-氨基安替比林纯度低，起到纯化作用不明显；而当4-氨基安替比林中和液与活性炭的质量比大于1:0.01时，对杂质的吸附量大，4-氨基安替比林纯度高，但是，活性炭的添加量过多后，不仅不能明显增加对胶体类杂质的去除效果，反而会吸附较多的4-氨基安替比林，造成4-氨基安替比林收率低。
在一些实施方式中，步骤(2)中的所述活性炭的吸附温度为80～90℃(例如81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃)。
本申请中，4-氨基安替比林水解液的中和温度是80～90℃，中和完成后可直接加活性炭进行吸附，不需要额外的降温升温，操作方便。
在一些实施方式中，步骤(2)中的所述活性炭的吸附时间为0.5～1h(例如30min、40min、50min)。
在一些实施方式中，所述中和的溶液为液氨。
在一些实施方式中，所述活性炭的吸附温度为80℃，吸附时间为30min。
本发明的有益效果为：
1、本发明的纯化方法，采用活性炭对胶体杂质进行吸附，然后将吸附杂质的活性炭过滤掉，杂质彻底移出系统，且本发明的方法工艺操作简单；
2、本发明在4-氨基安替比林水解液通液氨中和后加入活性炭，该体系浓度低，操作空间大，有利于胶体杂质的吸附去除；
3、本发明将安乃近生产中前两步中间体产生的杂质去除，避免了杂质带入后面两步中间体及最终产品安乃近中，为产品质量提供了保障。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进或应用的基础，并不以任何方式构成对本发明的具体限制。
本发明的具体实施方式提供的一种4-氨基安替比林的纯化方法，包含如下步骤：
(1)安替比林依次经亚硝化、低温还原、高温还原、硫酸水解得到4-氨基安替比林水解液；
(2)将4-氨基安替比林水解液通液氨中和后，于4-氨基安替比林中和液中加入活性炭进行吸附，吸附温度保持在80-90℃，保温0.5-1h，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
下述实施例中的试验方法中，如无特殊说明，均为常规方法，可按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的活性炭为医药级活性炭，其脱色力≥12ml。
一种4-氨基安替比林的纯化方法的实施例
实施例1：包含如下步骤：
(1)安替比林依次经亚硝化、低温还原、高温还原、硫酸水解得到4-氨基安替比林水解液；
(2)将4-氨基安替比林水解液通液氨中和后，取4-氨基安替比林中和液500g，加入5g活性炭，于80℃保温30min，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
实施例2：与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，取4-氨基安替比林中和液500g，加入15g活性炭，于80℃保温30min，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
实施例3：与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，取4-氨基安替比林中和液500g，加入50g活性炭，于80℃保温30min，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
实施例4：与实施例1的区别仅在于，步骤(2)中，取4-氨基安替比林中和液500g，加入70g活性炭，于80℃保温30min，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
对比例1
与实施例3的区别仅在于，步骤(2)中，取4-氨基安替比林中和液500g，升温至80℃，保温30min，过滤，滤液静置分层得油状4-氨基安替比林。
对比例2
与实施例3的区别仅在于，步骤(2)中，将4-氨基安替比林水解液先加入活性炭过滤，然后通液氨中和，静置分层得油状4-氨基安替比林。
本申请中纯度的检测方法为中国药典2010年版第一增补本的第361-362页。
表1实施例1-3和对比例中4-氨基安替比林液相检测结果
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。按以下附带的权利要求的范围，可以进行一些基本特征的应用。
Claims (6)
1.一种4-氨基安替比林的纯化方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)安替比林依次经亚硝化、还原、硫酸水解得到4-氨基安替比林水解液；
(2)向4-氨基安替比林水解液中和后形成的4-氨基安替比林中和液中加入活性炭进行吸附，然后将活性炭过滤，静置分层得油状4-氨基安替比林；
步骤(2)中的所述活性炭的吸附温度为80～90℃；
所述中和的试剂为液氨；
所述还原为低温还原和高温还原。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述4-氨基安替比林中和液：所述活性炭的质量比＝1:0 .01～0 .1。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述4-氨基安替比林中和液：所述活性炭的质量比＝1:0 .1。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，所述4-氨基安替比林中和液的质量百分浓度为12-15％。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中的所述活性炭的吸附时间为0 .5～1h。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)中，所述活性炭的吸附温度为80℃，吸附时间为30min。
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