CN110423186A - 一种生产间苯三酚的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产间苯三酚的方法，以2,6‑二氯苯酚为反应原料，在铜盐催化剂和1,2,4‑三甲基苯溶剂存在下反应，对反应液进行三梯度降温冷却，并在第一、二阶段加入热水进行分层分离，并采用活性炭吸附柱进行脱色、金属离子吸附剂以除去其中的铜离子和钾离子。与现有技术相比，本发明的具有收率高、纯度高、金属离子浓度低以及操作简单、便捷的优点。

Description

一种生产间苯三酚的方法
一 技术领域
本发明涉及一种生产间苯三酚的方法，属于有机化学产品制备技术领域。本方法适用于以二氯苯酚为原料，生产间苯三酚的场合。
二 背景技术
间苯三酚( 1, 3, 5-三羟基苯) 是一种重要的精细化工产品，主要用于黄酮异黄酮类抗肿瘤药物的合成， 还可用作染料偶合剂、轮胎增粘剂以及偶氮复合油墨等原料；在纺织品及皮革染色工艺、生产塑料胶囊、替代碘化银用于人工降雨以及某些合成材料的防腐剂等方面均有应用。间苯三酚注射液可用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛以及妇科痉挛性疼痛。
目前，制备间苯三酚有化学合成和生物合成两类方法。化学合成有包括：（1）1, 3,5-三氨基苯水解法。一般是以TNT 或苯的卤化物为原料, 经胺化、水解制备，如法国PHV公司报道的卤苯胺化法CN1312128C。以卤代苯或氨基苯为原料，价格昂贵，原料来源困难，不适于工业化生产；（2）1, 3, 5-三烷氧基苯水解法。浙江新合成公司的CN1205158C、浙江大学的CN1513821A、天津三农金公司CN102452902A，以1, 3, 5-三溴苯或六氯苯为原料经烷氧化、络合、水解制备间苯三酚。存在的主要问题是酸分解, 收率较低且废酸的处理困难；（3）三异丙苯（TIP） 氧化法。其主要过程可分为3 步，第1 步是苯与丙烯进行烷基化反应，生成TIP，第2 步是TIP 氧化成1, 3, 5-三( 2-羟过氧基-2-甲基乙基) 苯( THPO)，第3 步是THPO 在酸存在条件下分解为1，同时副产丙酮。但反应的收率比较低，因为TIP 的空气氧化反应比较复杂，生成的副产物较多（葛忠学，叶少宁，刘鸿. 三异丙苯氧化法制备间苯三酚. 合成化学. 2007，15（6）：735-739）；（4）二羟基氯苯法。二羟基氯苯碱性水解再酸化。此路线虽然反应过程简单，但2, 4-或2, 6-二羟基氯苯目前尚无很好的合成方法，因此原料成本较高且来源困难。同时反应过程中同样存在废酸处理问题，并且在最终产品的分离提纯上工艺复杂，消耗溶剂量很大，产品的成本较高；（5）苯三酯衍生物法。以苯三酯衍生物为原料反应复杂，原料来源困难。只适合于实验室少量制备，目前还无法实现工业化生产。同时，反应过程中产生大量的副产物，对环境污染严重，产品的得率比较低，分离提纯困难；（6）二氯苯酚法。南京莱因医药科技有限公司CN1785948A将2,4-二氯苯酚、2,6-二氯苯酚经消除、加成、酸化反应制备得到目标化合物；反应过程中，反应器内需要充满氮气进行保护，且后处理需要大量的乙酸乙酯。生物合成法主要有：（1）美国密歇根州立大学CN101084311A从丙二酸单酰辅酶A生物合成间苯三酚，酶是从诸如葡萄糖的简单起始材料得到；（2）青岛生物能源与过程研究所CN101724662B涉及一种利用工程大肠杆菌细胞催化合成间苯三酚。
本申请人的在先申请专利CN103086847 A中公开了一种以2，6-二氯苯酚与氢氧化钾为原料，1，2，4-三甲苯为溶剂，在铜盐催化下，在常压下加热得到间苯三酚。该工艺的反应后处理方便，收率可达71%。收率仍需进一步提升，同时由于反应中使用大量的氢氧化钾及铜盐催化剂，产品中的金属离子含量较高，约为200-500ppm，制约了产品的直接使用。
目前方法仍然存在产品收率低、产品纯度不高、金属离子含量高的缺陷，因此，有必要开发一种高收率、高纯度及操作简单的以2,6-二氯苯酚为原料生产间苯三酚的工艺。
三 发明内容
本发明的目的在于提供一种以2,6-二氯苯酚为起始原料生产间苯三酚的方法。本发明克服了现有工艺中方法中收率低、纯度不高、金属离子含量高的缺点，同时具有操作简便、高效的优点。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种生产间苯三酚的方法，包括以下工序：
1）将原料2,6-二氯苯酚与溶剂1,2,4-三甲基苯先混合；
2）在反应器中依次加入1,2,4-三甲基苯和氢氧化钾，常压加热搅拌，升温至100-140℃；
3）在工序2）基础上一次性加入铜盐催化剂，随后将工序1）中混合液滴加到反应器中，并升温至160～180℃，反应12-15小时得到反应液；
4）将工序3）中的反应液进行冷却、静置，其中冷却操作分三阶段进行，第一阶段由160～180℃降至100-120℃，第二阶段由120-100℃降至60-70℃，第三阶段由60-70℃降至25-30℃；其中分别在第一阶段和第二阶段加入60-80℃的热水；
5）将工序4）中静置分层得到上层有机溶剂相和下层水相分离，上层有机溶剂相回收利用，下层水相进入中和釜；
6）中和釜采用质量百分比为31～37%的盐酸进行中和，并调节至pH为0.5～3.0，离心分离酸水，得到间苯三酚粗品；
7）将工序6）中的间苯三酚粗品用60-80℃的热水溶解，随后通过活性炭吸附柱进行脱色，得到间苯三酚脱色溶液；
8）将工序7）中的间苯三酚脱色溶液通过装有金属离子吸附剂的柱以除去其中的铜离子和钾离子，所述金属离子吸附剂包含10-80份的氧化铝和20-90份的二氧化硅，金属离子吸附剂为蜂窝状；
9）将工序8）中得到间苯三酚溶液进行重结晶、离心分离、烘干粉碎得到间苯三酚成品，纯度为99.6%以上，铜离子和钾离子总含量为10-30ppm。
进一步地，2,6-二氯苯酚与氢氧化钾摩尔比为1：8～10；1,2,4-三甲基苯与2,6-二氯苯酚质量比为5～6：1。
进一步地，工序1）中1,2,4-三甲基苯的质量用量为1,2,4-三甲基苯总用量的60-75%。
进一步地，铜盐催化剂选自氯化亚铜和硫酸铜中的至少一种，铜盐催化剂用量为2,6-二氯苯酚质量的0.1～1.0%。
进一步地，工序4）中热水与2,6-二氯苯酚的质量比为4～5：1，其中第一阶段与第二阶段热水用量的质量比为1：3-4。
进一步地，工序7）中间苯三酚粗品热水溶液每分钟流量体积为0.1-0.3倍的活性炭吸附柱体积，维持时间为30-60分钟。
进一步地，工序8）中金属离子吸附剂的用量为2,6-二氯苯酚质量的5～10%。
本发明的有益效果：
本发明的发明人意外的发现在冷却过程中进行梯度冷却并在第一、二阶段加入热水能使得物料分层更快速，并将反应液中的间苯三酚充分溶解到水层中，提高了产品收率，收率可达79.5%；同时采用活性炭吸附柱脱色代替活性炭粉末或颗粒脱色，进一步地提升了产品的纯度和色泽，产品纯度可达96%以上；另外，将产品经过采用由氧化铝和氧化硅组成的蜂窝状金属离子吸附剂处理，方便有效的除去了产品中含有的钾离子和铜离子，尤其是钾离子，提升了产品的品质，可直接用于间苯三酚注射液。
四 具体实施方式
以下通过实施例详述本发明，这些实施例只为清楚公开本发明，不作为对本发明的限制。
实施例1
将1.0 mol（163.0 g）2,6-二氯苯酚和500 g 1,2,4-三甲基苯混合得到混合液1备用，在2000mL四口烧瓶中，依次加入315 g 1,2,4-三甲基苯、8.0 mol（448.8 g）氢氧化钾，常压加热搅拌，升温至120℃，一次性加入0.163 g的氯化亚铜催化剂，将混合液1滴加（滴加时间为2小时）到反应器中，并升温至170℃，反应14小时得到反应液。将反应液先冷却至120℃，并加入150 g的80℃的热水，随后冷却到70℃，并加入502 g的80℃的热水，然后冷却至室温，转入到分液漏斗，静置分层，分出上层溶剂，下层水相用质量百分比为37%的盐酸调节pH为0.5，离心分离出酸水，间苯三酚粗品用80℃热水溶解，随后以每分钟流量体积为0.1倍的活性炭吸附柱体积的速度通过活性炭吸附柱进行脱色，处理时间为40分钟，得到间苯三酚脱色溶液。将间苯三酚脱色溶液通过装有10g蜂窝状金属离子吸附剂的柱，金属离子吸附剂包含80份的氧化铝和20份的二氧化硅， 处理时间为45分钟。将处理后的间苯三酚进行重结晶、离心分离、烘干粉碎得到间苯三酚成品，收率为75.6%，纯度为99.6%，铜离子和钾离子总含量为30ppm。
实施例2
将1.0 mol（163.0 g）2,6-二氯苯酚和600 g 1,2,4-三甲基苯混合得到混合液1备用，在2000mL四口烧瓶中，依次加入378 g 1,2,4-三甲基苯、9.0 mol（504.9 g）氢氧化钾，常压加热搅拌，升温至120℃，一次性加入1.63 g的氯化亚铜催化剂，将混合液1滴加（滴加时间为2小时）到反应器中，并升温至170℃，反应14小时得到反应液。将反应液先冷却至100℃，并加入200 g的80℃的热水，随后冷却到70℃，并加入615 g的80℃的热水，然后冷却至室温，转入到分液漏斗，静置分层，分出上层溶剂，下层水相用质量百分比为37%的盐酸调节pH为3.0，其余步骤同实施例1，收率为78.2%，纯度为99.7%，铜离子和钾离子总含量为25ppm。
实施例3
除了工序4）中，将反应液先冷却至100℃，并加入165 g的80℃的热水，随后冷却到70℃，并加入650 g的80℃的热水，然后冷却至室温，其余步骤同实施例2，收率为79.4%，纯度为99.7%，铜离子和钾离子总含量为28ppm。
实施例4
除了工序8）中，将间苯三酚脱色溶液通过装有15g蜂窝状金属离子吸附剂的柱，金属离子吸附剂包含90份的氧化铝和10份的二氧化硅， 处理时间为45分钟，其余步骤同实施例3，收率为79.5%，纯度为99.7%，铜离子和钾离子总含量为15ppm。
对比例1
重复文献CN103086847 A中的实施例1，产率为68.4%，纯度为95.5%，铜离子和钾离子总含量为230ppm。
对比例2
除了工序4）中，将反应液直接冷却至室温，加入815g温度为室温的水，其余步骤同实施例3，收率为69.1%，纯度为99.6%，铜离子和钾离子总含量为30ppm。
对比例3
除了省去工序8）外，其余步骤同实施例4，收率为79.2%，纯度为99.7%，铜离子和钾离子总含量为195ppm。
本发明可用其他的不违背本发明的精神或主要特征的具体形式来概述。本发明的上述实施例都只能认为是对本发明的说明而不是限制，凡是依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何细微修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (7)

1.一种生产间苯三酚的方法，其特征在于：包括以下工序：
1）将原料2,6-二氯苯酚与溶剂1,2,4-三甲基苯先混合；
2）在反应器中依次加入1,2,4-三甲基苯和氢氧化钾，常压加热搅拌，升温至100-140℃；
3）在工序2）基础上一次性加入铜盐催化剂，随后将工序1）中混合液滴加到反应器中，并升温至160～180℃，反应12-15小时得到反应液；
4）将工序3）中的反应液进行冷却、静置，其中冷却操作分三阶段进行，第一阶段由160～180℃降至100-120℃，第二阶段由120-100℃降至60-70℃，第三阶段由60-70℃降至25-30℃；其中分别在第一阶段和第二阶段加入60-80℃的热水；
5）将工序4）中静置分层得到上层有机溶剂相和下层水相分离，上层有机溶剂相回收利用，下层水相进入中和釜；
6）中和釜采用质量百分比为31～37%的盐酸进行中和，并调节至pH为0.5～3.0，离心分离酸水，得到间苯三酚粗品；
7）将工序6）中的间苯三酚粗品用60-80℃的热水溶解，随后通过活性炭吸附柱进行脱色，得到间苯三酚脱色溶液；
8）将工序7）中的间苯三酚脱色溶液通过装有金属离子吸附剂的柱以除去其中的铜离子和钾离子，所述金属离子吸附剂包含10-80份的氧化铝和20-90份的二氧化硅，金属离子吸附剂为蜂窝状；
9）将工序8）中得到间苯三酚溶液进行重结晶、离心分离、烘干粉碎得到间苯三酚成品，纯度为99.6%以上，铜离子和钾离子总含量为10-30ppm。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于2,6-二氯苯酚与氢氧化钾摩尔比为1：8～10；1,2,4-三甲基苯与2,6-二氯苯酚质量比为5～6：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于工序1）中1,2,4-三甲基苯的质量用量为1,2,4-三甲基苯总用量的60-75%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于序3）中铜盐催化剂选自氯化亚铜和硫酸铜中的至少一种，铜盐催化剂用量为2,6-二氯苯酚质量的0.1～1.0%。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于工序4）中热水与2,6-二氯苯酚的质量比为4～5：1，其中第一阶段与第二阶段热水用量的质量比为1：3-4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于工序7）中间苯三酚粗品热水溶液每分钟流量体积为0.1-0.3倍的活性炭吸附柱体积，维持时间为30-60分钟。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于工序8）中金属离子吸附剂的用量为2,6-二氯苯酚质量的5～10%。
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CN115490573A (zh) * 2022-09-27 2022-12-20 康普药业股份有限公司 一种新的间苯三酚合成工艺

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