CN104496912A - 一种乳清酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学合成领域，涉及一种乳清酸的制备方法，该乳清酸的制备方法包括以下步骤：1）合成氨甲酰天冬氨酸；2）基于步骤1）合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙内酰脲基代醋酸；3）基于步骤2）所合成得到的乙内酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙内酰脲；4）基于步骤3）所合成得到的羧基甲基乙内酰脲合成乳清酸。本发明的目的在于提供一种工艺路线短、原料易得、反应在敞开体系中进行、选择性好以及收率高的乳清酸的制备方法。

Description

一种乳清酸的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，涉及一种乳清酸的制备方法。

背景技术

乳清酸，6-羧基尿嘧啶。又称维生素B13，可从牛乳，酵母提取液，粗糙链孢霉培养液等分离出来。乳清酸与磷酸核糖焦磷酸结合形成乳清酸核苷酸，为嘧啶核苷酸生物合成的中间体。

在60年代，乳清酸用于治疗黄胆和一般肝脏机能障碍(王玉明等.乳清酸诱导大鼠脂肪肝的机制研究.营养学报，2009年，31(4))。近年虽被新药代替，但它具有改善肝功能，促进肝细胞的修复作用和其它新功能。如：可治疗痛风病，改进脑血管循环，增加吞噬细胞活性，提高组织再生能力，有助于治愈伤口。同时，乳清酸还可用于免疫辅药、可以治疗慢性X线中毒，作为化学品中毒的预防剂和治疗剂。

研究发现，乳清酸除具有改善肝功能，促进肝细胞的修复作用外，还具有许多新的功能。如能增加吞噬细胞活性，提高组织再生能力，还可用于免疫辅药。它也可作为化学品中毒的预防剂和治疗剂。在其他领域，如加入饲料中，可加速雏鸡生长，可提高蛋鸡的产蛋量。用于化妆品，能有效减少皮肤的皱纹。

乳清酸类药物以其疗效好、副作用小、对肾脏无刺激，体内残留和积累量低等特点备受青睐与关注。近年来开发研究出乳清酸用于核酸的合成，核酸是生命的主要物质，对于研究蛋白质的生物合成以及人类遗传学都具有非常重要的意义，目前已经开发出以其为原料生产的核酸类保健食品与药物，能影响和控制许多生命代谢活动，对延缓人体衰老具有明显效果。

目前，具有工业化前景的乳清酸合成技术主要有：一是将尿素与草乙酸单乙酯缩合而得；二是将2,6－二氧代-3-甲基嘧啶用赤血盐氧化合成；三是以硫脲为原料，合成2-硫脲嘧啶-4-醛，用氧化铬或过氧化氢氧化合成而得；四是采用发酵法生产。由于化学合成方法使用一定催化剂和溶剂，易含有杂质，因此日本主要采用发酵法生产，但是收率很低。目前乳清酸生产主要集中在美、日、西欧等国家和地区，而且多为自己用于生产药物。近年来上海有机化学研究所开发出以尿素为原料的新工艺值得关注，其将丁二烯酐与尿素加成得到产物，再与溴加成，其中一个溴原子与氨基的氢脱溴加成，其中一个溴原子与氨基的氢脱去一分子溴化氢形成六圆环，再进一步在强碱性条件下发生消去反应，酸化后得到粗品，经过重结晶进一步纯化得到格产品(杜恒等.乳清酸生产的工艺方法.专利号：ZL01126146.3)。

乳清酸的制备方法主要有以下两种：

第一种是以草酸二乙酯经缩合，环合，重排而得。该合成反应需要金属钠，还需要溶剂三氯乙烯，产率仅有40％，成本较高。

另外一种是通过顺丁烯二酸酐与尿素经溴化，脱溴反应而得。取2kg醋酸，10kg水和1.92kg顺丁烯二酸酐在尿素存在的条件下生成顺丁烯二酸单酰脲。然后放入15kg压力高压锅，加入1.93kg的溴。使反应保持-5℃，反应1.5小时，过滤，加入12％氢氧化钠20kg，加热到60-80℃，保持4小时。加入3.7kg醋酸调节pH值为5，过滤，洗涤，烘干，加入12％盐酸4.5kg，搅拌3小时，冷却，洗涤，烘干得产品。该合成工艺需要高压，反应条件苛刻，产率也只有56％。

但是，现有的工艺成本高，采用现有技术生产成本在200元/kg以上，限制了乳清酸在其他领域的应用。而国外80年代的技术可使生产成本减低30％-40％。因此，对新工艺的研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺路线短、原料易得、反应在敞开体系中进行、选择性好以及收率高的乳清酸的制备方法。

为实现上述目的，本发明通过以下技术手段实现：

一种乳清酸的制备方法，其特征在于：所述乳清酸的制备方法包括以下步骤：

1)合成氨甲酰天冬氨酸；

2)基于步骤1)合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙内酰脲基代醋酸；

3)基于步骤2)所合成得到的乙内酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙内酰脲；

4)基于步骤3)所合成得到的羧基甲基乙内酰脲合成乳清酸。

作为优选，本发明所采用的步骤1)的具体实现方式是：

1.1)在反应容器中加入天冬氨酸13.3-66.5g，再加入7-35g氰酸钠；

1.2)向步骤1.1)中的反应体系中加入水39.9-200.0毫升，在60℃-80℃的环境中反应3-5小时，自然冷却至室温后加入质量分数是38％的浓盐酸至pH为2.2-2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤得到滤渣，将滤渣在80-100℃烘干，得到氨甲酰天冬氨酸。

作为优选，本发明所采用的步骤2)的具体实现方式是：

向步骤1.2)所得到的氨甲酰天冬氨酸中加入20wt％盐酸32-150毫升，加热蒸发至干得到残留物，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，将滤渣烘干得乙内酰脲基代醋酸。

作为优选，本发明所采用的步骤3)的具体实现方式是：

3.1)向步骤2)所得到的乙内酰脲基代醋酸中加入3.56-17.0mL液溴；

3.2)向步骤3.1)中的反应体系中加入18-60毫升冰醋酸，在100℃加热1-3小时，得到悬浮物；在12分钟-15分钟范围内将反应所得到的悬浮物倒入50毫升沸水中，冷却结晶，过滤得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲。

作为优选，本发明所采用的步骤4)的具体实现方式是：

向步骤3.2)所得到的羧基甲基乙内酰脲中加入20wt％氢氧化钠12-48毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2-3g活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸酸化至pH4-5，在30转/min的条件下搅拌半小时，室温冷却下过滤，烘干得乳清酸。

一种基于如上所述的乳清酸的制备方法制备得到的乳清酸。

本发明的优点是：

本发明公开了一种乳清酸的制备方法，以天冬氨酸和氰酸钠为原料合成氨甲酰天冬氨酸，然后依次合成乙内酰脲基代醋酸、羧基甲基乙内酰脲，最后在碱性条件下反应后，加入活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸酸化，搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸。本发明所提供的乳清酸的制备方法，工艺路线短，原料易得，反应在敞开体系中进行，选择性好、收率高、成本低等优点。

附图说明

图1是本发明所提供的乳清酸的制备方法的合成路线流程示意图。

具体实施方式

参见图1，本发明提供了一种乳清酸的制备方法，以天冬氨酸和氰酸钠为原料合成氨甲酰天冬氨酸，然后将氨甲酰天冬氨酸与盐酸加热反应合成乙内酰脲基代醋酸，然后在液溴中与冰醋酸加热条件下反应生成羧基甲基乙内酰脲，最后在碱性条件下反应后，加入活性炭脱色，过滤，滤液再用盐酸酸化，搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸。

下面将结合具体实施方式对本发明所提供的技术方案进行详细说明：

实施例1：

本发明提供了一种乳清酸的制备方法，该乳清酸的制备方法包括以下步骤：

(1)氨甲酰天冬氨酸的合成：在反应容器中加入天冬氨酸13.3g，再加入7g氰酸钠，然后加入水39.9毫升，在60℃反应3小时，自然冷却后加入质量分数是38％的浓盐酸至pH为2.2，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤得到滤渣，将滤渣在80-100℃烘干，即得到氨甲酰天冬氨酸11g，收率70％；

(2)乙内酰脲基代醋酸的合成：在反应容器中，加入氨甲酰天冬氨酸11g，加入20wt％盐酸32毫升，加热蒸发至干，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，烘干得乙内酰脲基代醋酸10g，收率81％；

(3)羧基甲基乙内酰脲的合成：在反应容器中，加入10g乙内酰脲基代醋酸，再加入3.56mL液溴，然后加入18毫升冰醋酸，在100℃加热1小时。在12分钟内将悬浮物倒入50毫升沸水中，冷却结晶，过滤，得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲7.5g，收率75％；

(4)乳清酸的合成：在反应容器中加入羧基甲基乙内酰脲7.5g，加入20wt％氢氧化钠12毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2g活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸酸化，在30转/min的条件下搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸6g，收率71％；

实施例2：

本发明提供了一种乳清酸的制备方法，其具体步骤如下：

(1)氨甲酰天冬氨酸的合成：在反应容器中加入天冬氨酸26.6g，再加入14g氰酸钠，然后加入水79.8毫升，在70℃反应4小时，自然冷却后加入质量分数是38％的浓盐酸至pH为2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤得到滤渣，将滤渣在80-100℃烘干，得产品20g，收率69％。

(2)乙内酰脲基代醋酸的合成：在反应容器中，加入氨甲酰天冬氨酸20g，加入20wt％盐酸60毫升，加热蒸发至干，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，将滤渣烘干得乙内酰脲基代醋酸18g，收率79％。

(3)羧基甲基乙内酰脲的合成：在反应容器中，加入18g乙内酰脲基代醋酸，再加入9mL液溴，然后加入36毫升冰醋酸，在100℃加热1.5小时。在15分钟内将悬浮物倒入100毫升沸水中，冷却结晶，过滤得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲13.5g，收率73％。

(4)乳清酸的合成：在反应容器中加入羧基甲基乙内酰脲13.5g，加入20wt％氢氧化钠27毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2.2g活性炭脱色，过滤，收集滤液用盐酸酸化至pH4.2，在30转/min的条件下搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸9.5g，收率69％。

实施例3：

乳清酸的制备方法，其具体步骤如下：

(1)氨甲酰天冬氨酸的合成：在反应容器中加入天冬氨酸39.9g，再加入21g氰酸钠，然后加入水119.7毫升，在75℃反应4.5小时，自然冷却后加入质量分数是38％的浓盐酸至pH为2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤，烘干，得产品28.5g，收率65％。

(2)乙内酰脲基代醋酸的合成：在反应容器中，加入氨甲酰天冬氨酸28.5g，加入20wt％盐酸85毫升，加热蒸发至干，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，将滤渣烘干得乙内酰脲基代醋酸22.8g，收率76％。

(3)羧基甲基乙内酰脲的合成：在反应容器中，加入22.8g乙内酰脲基代醋酸，再加入11.4mL液溴，然后加入45.6毫升冰醋酸，在100℃加热2小时。在15分钟内将悬浮物倒入150毫升沸水中，冷却结晶，过滤得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲15.9g，收率73％。

(4)乳清酸的合成：在反应容器中加入羧基甲基乙内酰脲15.9g，加入20wt％氢氧化钠31.8毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2.5g活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸酸化至pH4.5，在30转/min的条件下搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸11.2g，收率68％。

实施例4：

乳清酸的制备方法，其具体步骤如下：

(1)氨甲酰天冬氨酸的合成：在反应容器中加入天冬氨酸66.5g，再加入35g氰酸钠，然后加入水199.5毫升，在80℃反应5小时，自然冷却后加入质量分数是38％的浓盐酸至pH为2.2，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤，烘干，得到产品46.5g，收率67％。

(2)乙内酰脲基代醋酸的合成：在反应容器中，加入氨甲酰天冬氨酸46.5g，加入20wt％盐酸139.5毫升，加热蒸发至干，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，将滤渣烘干得乙内酰脲基代醋酸32.5g，收率69％。

(3)羧基甲基乙内酰脲的合成：在反应容器中，加入32.5g乙内酰脲基代醋酸，再加入16.2mL液溴，然后加入65毫升冰醋酸，在100℃加热3小时。在12分钟内将悬浮物倒入200毫升沸水中，冷却结晶，过滤得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲22.8g，收率78％。

(4)乳清酸的合成：在反应容器中加入羧基甲基乙内酰脲22.8g，加入20wt％氢氧化钠45.6毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2.8g活性炭脱色，过滤，收集滤液用盐酸酸化至pH4.0，在30转/min的条件下搅拌半小时，冷却，过滤，烘干得乳清酸15.9g，收率68％。

Claims (6)

1.一种乳清酸的制备方法，其特征在于：所述乳清酸的制备方法包括以下步骤：

1）合成氨甲酰天冬氨酸；

2）基于步骤1）合成得到的氨甲酰天冬氨酸合成乙内酰脲基代醋酸；

3）基于步骤2）所合成得到的乙内酰脲基代醋酸合成羧基甲基乙内酰脲；

4）基于步骤3）所合成得到的羧基甲基乙内酰脲合成乳清酸。

2.根据权利要求1所述的乳清酸的制备方法，其特征在于：所述步骤1）的具体实现方式是：

1.1）在反应容器中加入天冬氨酸13.3-66.5 g，再加入7-35 g氰酸钠；

1.2）向步骤1.1）中的反应体系中加入水39.9-200.0毫升，在60℃-80℃的环境中反应3-5小时，自然冷却至室温后加入质量分数是38%的浓盐酸至pH为2.2-2.3，析出氨甲酰天冬氨酸，过滤得到滤渣，将滤渣在80-100℃烘干，得到氨甲酰天冬氨酸。

3.根据权利要求2所述的乳清酸的制备方法，其特征在于：所述步骤2）的具体实现方式是：

向步骤1.2）所得到的氨甲酰天冬氨酸中加入20wt%盐酸32-150毫升，加热蒸发至干得到残留物，残留物在水中重结晶，过滤得到滤渣，将滤渣烘干得乙内酰脲基代醋酸。

4.根据权利要求3所述的乳清酸的制备方法，其特征在于：所述步骤3）的具体实现方式是：

3.1）向步骤2）所得到的乙内酰脲基代醋酸中加入3.56-17.0 mL液溴；

3.2）向步骤3.1）中的反应体系中加入18-60毫升冰醋酸，在100℃加热1-3小时，得到悬浮物；在12分钟-15分钟范围内将反应所得到的悬浮物倒入50毫升沸水中，冷却结晶，过滤得到滤渣，将滤渣在100-105℃烘干，得到羧基甲基乙内酰脲。

5.根据权利要求4所述的乳清酸的制备方法，其特征在于：所述步骤4）的具体实现方式是：

向步骤3.2）所得到的羧基甲基乙内酰脲中加入20wt%氢氧化钠12-48毫升，以每分钟5℃的升温幅度升温到65℃，保温15分钟，加入2-3 g活性炭脱色，过滤，滤液用盐酸酸化至pH4-5，在30转/min的条件下搅拌半小时，室温条件下冷却，过滤，烘干得乳清酸。

6.一种基于如权利要求5所述的乳清酸的制备方法制备得到的乳清酸。