CN103641895A - 一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其工艺包括万古霉素发酵液的预处理、无极陶瓷膜过滤、超滤、纳滤、结晶水洗、酸碱中和和真空冷冻干燥。本发明实现盐酸万古霉素稳定、高效的生产。同时利用该方法，提高提取收率、缩短生产周期、降低成本，提高盐酸万古霉素产量。

Description

一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法
技术领域
    本发明属于抗生素提取、合成技术领域，特别是涉及一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法。
背景技术
万古霉素是从印度尼西亚土壤中筛选到的一株被称为东方拟无枝酸菌的发酵液中分离得到的具有抗革兰氏阳性菌的一种糖肽类抗生素。它是目前临床上用于治疗由MRSA引起的严重感染疾病的首选药物，并因此被国际抗生素专家誉为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”和“王牌抗生素”。
目前，国内外有关于使用大孔吸附树脂吸附和洗脱技术提取和纯化万古霉素的发明专利和文献报道，但存在的主要问题是发酵液预处理后需要使用板框过滤，并且纯化和提取生产工艺路线复杂，延长了提取时间；成品收率偏低，一般在60%左右，导致生产成本高。
发明内容
 本发明目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高产品收率，降低成本，减少环境污染，实现万古霉素稳定、高效生产的方法。
为实现上述目的所采取的技术方案为：
一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于其工艺包括万古霉素发酵液的预处理、无极陶瓷膜过滤、超滤、纳滤、结晶水洗、酸碱中和和真空冷冻干燥，其中
1）万古霉素发酵液的预处理：首先将以十六烷基三甲基溴化铵和氯化钠组成的化学渗透剂按照发酵液体积的0.1～0.3%加入到万古霉素发酵液中，充分搅拌20 min后静置100～120min，梯度调节pH至4.5，然后按照发酵液体积的0.2～0.5%加入由磷酸氢二钠和氯化钙组成的吸附剂，充分搅拌吸附90～100min，再加入发酵液体积的0.01～0.02%的硫化钠，反应60～70min，最后加入发酵液体积的10～20%的水；
2）结晶水洗：在搅拌状态下，将纳滤后的滤液温度降至0～5℃，然后加入滤液体积的0.1～0.2%的万古霉素晶种，晶体析出后静置4h，固液分离，得到的固体万古霉素用纯化水水洗；
3）酸碱中和：将质量浓度为10～30%的盐酸溶液，加入到固体万古霉素中，启动搅拌，调节pH至2.5～4.5，使其浓度控制在40～60%；
4）成盐结晶：将盐酸万古霉素溶液的温度降至0～10℃，加入溶液体积的5～10倍的丙酮或乙醚，待晶体析出后静置1h，固液分离，得到的固体盐酸万古霉素。
2、按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述化学渗透剂中，十六烷基三甲基溴化铵0.03mol/L，氯化钠0.1mol/L；所述吸附剂中，磷酸氢二钠和氯化钙按照质量比2：3的比例配伍。
所述梯度调节pH的过程为：首先用20%盐酸将万古霉素发酵液pH降至5.5，静置30min，pH再降至5，静置30min，最后降至4.5，期间控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。
所述无机陶瓷膜过滤是指选用多通道陶瓷膜，通道数控制在8～16，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2μm。
所述无机陶瓷膜过滤采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa，滤液温度控制在20～25℃，在膜过滤过程中，加入透析水，该透析水为无机陶瓷膜过滤后的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的10～20%时，将其稀释3～5倍，作为透析水,连续加入透析水2～3次。
所述超滤采用截留分子量为2000以上的中空纤维超滤膜组件，超滤时，控制压力0.1～0.2MPa。
所述纳滤采用孔径为0.5nm的芳香聚酰胺复合纳滤膜，能够截留分子量在1000以上的物质；纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在20～25℃，纳滤的流速控制在300～400L/h；纳滤的浓缩体积倍数为4～5倍，纳滤结束，采用纯化水顶洗8～10min。
所述过程2）中，搅拌转速控制在10～20r/min。
所述过程2）中，固体万古霉素用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量为固体万古霉素重量3～5倍。
所述真空冷冻干燥采用双锥回转真空干燥机干燥10～12h，干燥温度30～40℃，真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ。  
本发明的技术效果：
1） 成品质量符合2010版中国药典。
2） 成品的收率在85%以上。
3） 停止使用板框过滤，简化提取工艺，缩短生产周期，实现了降低成本的目标。
具体实施方式
下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
本发明中万古霉素发酵液是利用东方拟无枝酸菌，采用三级发酵模式生产的，其培养基及组成分别是：万古霉素培养基的碳源主要是油、麦芽糖、葡萄糖；氮源主要是棉籽饼粉，酵母粉及黄豆饼粉；金属离子是钼离子和钴离子；无机盐主要是磷酸二氢钾、碳酸钙和氯化钠。
下述实施例中，化学渗透剂为十六烷基三甲基溴化铵和氯化钠组成的溶液，使用原因：万古霉素发酵结束，其菌体细胞中含有少量的万古霉素，采用化学渗透剂进行破壁处理，释放细胞中的万古霉素，提高其提取收率。其中十六烷基三甲基溴化铵0.03mol/L，氯化钠0.1mol/L。
吸附剂为磷酸氢二钠和氯化钙按照质量比2：3的比例配伍所得。
实施例1
万古霉素发酵液10m3，效价为8.4g/L，开启预处理罐搅拌，转速控制在80r/min，温度控制在20～21℃。加入化学渗透剂1OL。搅拌20min后静置100min。用20%的盐酸首先将发酵液pH降至5.5，静置30min，其次pH降至5，静置30min。最后pH降至4.5。控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。pH调节结束，加入吸附剂20kg。搅拌转速控制在50r/min。吸附时间控制在90min。发酵液中加入硫化钠1kg，搅拌转速控制在50r/min，时间控制在60min。发酵液预处理完毕，加入饮用水1m3。
    选用多通道陶瓷膜，通道数为8，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2um。采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa。膜过滤滤液进口处安装换热器，滤液温度控制在20～21℃，膜过滤过程中，加入透析水，其来源为万古霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的10%时，将其稀释3倍，连续操作2次，得到滤液14.2m3，效价为5.7g/L，收率为96.3%。
经膜过滤的滤液进入超滤设备，其膜的组件为中空纤维膜，材质为聚酰亚胺，主要作用是能够截留分子量在3000以上的大分子物质。超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa。超滤结束，滤液体积为14.0m3，收率为98.6%。
将超滤后的滤液通过纳滤设备。纳滤膜采用卷式膜，其材质为芳香聚酰胺复合纳滤膜，纳滤膜孔径为0.5nm，能够通过分子量小于1000的小分子物质。纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在20～21℃，纳滤的流速控制在300～320L/h。纳滤的浓缩体积倍数为4倍。纳滤结束，采用纯化水顶洗8min。滤液体积为3.8m3，效价为20.8g/L，收率为98.9%。
启动搅拌，转速控制在10r/min，经过纳滤的滤液温度降至4～5℃，加入万古霉素晶种3.8kg。晶体析出后静置4h。静置结束后进行固液分离，得到湿固体万古霉素78.3kg，收率为94.2%。用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量240L。
用纯化水配置10%的盐酸溶液，加入到装有万古霉素晶体的反应釜中，启动搅拌，调节pH至4.5，使其浓度控制在40%。将盐酸万古霉素溶液的温度降至9～10℃，加入丙酮，其加入量为滤液体积的5倍。晶体析出后静置1h。静置结束后进行固液分离，得到的固体盐酸万古霉素进行双锥干燥，将收集的晶体投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将干燥温度升至30～31℃，控制真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ，干燥12h，得到固体盐酸万古霉素75.1kg。
    盐酸万古霉素提取总收率为87.2%。
实施例2
发酵液10m3，效价为8.1g/L，开启预处理罐搅拌，转速控制在83r/min，温度控制在21～22℃。加入化学渗透剂15L。搅拌20min后静置105min。用20%的盐酸首先将发酵液pH降至5.5，静置30min，其次pH降至5，静置30min。最后pH降至4.5。控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。pH调节结束，加入吸附剂25kg。搅拌转速控制在53r/min。吸附时间控制在92min。发酵液中加入硫化钠1.2kg，搅拌转速控制在52r/min，时间控制在62min。发酵液预处理完毕，加入饮用水1.2m3。
选用多通道陶瓷膜，通道数为10，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2um。采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa。膜过滤滤液进口处安装换热器，滤液温度控制在21～22℃，膜过滤过程中，加入透析水，其来源为万古霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的12%时，将其稀释3.5倍，连续操作2次，得到滤液17.4m3，效价为4.5g/L，收率为96.8%。
经膜过滤的滤液进入超滤设备，其膜的组件为中空纤维膜，材质为聚酰亚胺，主要作用是能够截留分子量在3000以上的大分子物质。超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa。超滤结束，滤液体积为17.2m3，收率为98.9%。
将超滤后的滤液通过纳滤设备。纳滤膜采用卷式膜，其材质为芳香聚酰胺复合纳滤膜，纳滤膜孔径为0.5nm，能够通过分子量小于1000的小分子物质。纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在20～21℃，纳滤的流速控制在320～340L/h。纳滤的浓缩体积倍数为4.2倍。纳滤结束，采用纯化水顶洗8.5min。滤液体积为4.4m3，效价为17.6g/L，收率为99%。
启动搅拌，转速控制在12r/min，经过纳滤的滤液温度降至3～4℃，加入万古霉素晶种5.3kg。晶体析出后静置4h。静置结束后进行固液分离，得到湿固体万古霉素78.2kg，收率为94.5%。用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量274L。
用纯化水配置15%的盐酸溶液，加入到装有万古霉素晶体的反应釜中，启动搅拌，调节pH至4，使其浓度控制在45%。将盐酸万古霉素溶液的温度降至7～8℃，加入乙醚，其加入量为滤液体积的6倍。晶体析出后静置1h。静置结束后进行固液分离，得到的固体盐酸万古霉素进行双锥干燥，将收集的晶体投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将干燥温度升至32～33℃，控制真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ，干燥11.5h，得到固体盐酸万古霉素73.5kg。
盐酸万古霉素提取总收率为88.5%。
实施例3 
 发酵液10m3，效价为8.3g/L，开启预处理罐搅拌，转速控制在85r/min，温度控制在22～23℃。加入化学渗透剂20L。搅拌20min后静置110min。用20%的盐酸首先将发酵液pH降至5.5，静置30min，其次pH降至5，静置30min。最后pH降至4.5。控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。pH调节结束，加入吸附剂35kg。搅拌转速控制在55r/min。吸附时间控制在95min。发酵液中加入硫化钠1.5kg，搅拌转速控制在55r/min，时间控制在65min。发酵液预处理完毕，加入饮用水1.5m3。
     选用多通道陶瓷膜，通道数为12，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2um。采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa。膜过滤滤液进口处安装换热器，滤液温度控制在22～23℃，膜过滤过程中，加入透析水，其来源为万古霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的15%时，将其稀释4倍，连续操作3次，得到滤液26.1m3，效价为3.1g/L，收率为97.3%。
经膜过滤的滤液进入超滤设备，其膜的组件为中空纤维膜，材质为聚酰亚胺，主要作用是能够截留分子量在3000以上的大分子物质。超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa。超滤结束，滤液体积为25.8m3，收率为98.9%。
将超滤后的滤液通过纳滤设备。纳滤膜采用卷式膜，其材质为芳香聚酰胺复合纳滤膜，纳滤膜孔径为0.5nm，能够通过分子量小于1000的小分子物质。纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在22～23℃，纳滤的流速控制在340～360L/h。纳滤的浓缩体积倍数为4.5倍。纳滤结束，采用纯化水顶洗8.5min。滤液体积为6.2m3，效价为12.9g/L，收率为99%。
启动搅拌，转速控制在15r/min，经过纳滤的滤液温度降至2～3℃，加入万古霉素晶种9.4kg。晶体析出后静置4h。静置结束后进行固液分离，得到湿固体万古霉素85kg，收率为95.1%。用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量340L。
用纯化水配置20%的盐酸溶液，加入到装有万古霉素晶体的反应釜中，启动搅拌，调节pH至3.5，使其浓度控制在50%。将盐酸万古霉素溶液的温度降至5～6℃，加入丙酮，其加入量为滤液体积的7倍。晶体析出后静置1h。静置结束后进行固液分离，得到的固体盐酸万古霉素进行双锥干燥，将收集的晶体投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将干燥温度升至34～35℃，控制真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ，干燥10h，得到固体盐酸万古霉素75.8kg。
盐酸万古霉素提取总收率为89.1%。
实施例4 
发酵液10m3，效价为8g/L，开启预处理罐搅拌，转速控制在85r/min，温度控制在23～24℃。加入化学渗透剂25L。搅拌20min后静置115min。用20%的盐酸首先将发酵液pH降至5.5，静置30min，其次pH降至5，静置30min。最后pH降至4.5。控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。pH调节结束，加入吸附剂40kg。搅拌转速控制在57r/min。吸附时间控制在98min。发酵液中加入硫化钠1.8kg，搅拌转速控制在57r/min，时间控制在68min。发酵液预处理完毕，加入饮用水1.7m3。
选用多通道陶瓷膜，通道数为14，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2um。采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa。膜过滤滤液进口处安装换热器，滤液温度控制在23～24℃，膜过滤过程中，加入透析水，其来源为万古霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的18%时，将其稀释4.5倍，连续操作3次，得到滤液32.5m3，效价为2.4g/L，收率为97.4%。
经膜过滤的滤液进入超滤设备，其膜的组件为中空纤维膜，材质为聚酰亚胺，主要作用是能够截留分子量在3000以上的大分子物质。超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa。超滤结束，滤液体积为32.1m3，收率为98.8%。
将超滤后的滤液通过纳滤设备。纳滤膜采用卷式膜，其材质为芳香聚酰胺复合纳滤膜，纳滤膜孔径为0.5nm，能够通过分子量小于1000的小分子物质。纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在23～24℃，纳滤的流速控制在360～380L/h。纳滤的浓缩体积倍数为4.7倍。纳滤结束，采用纯化水顶洗9min。滤液体积为7.2m3，效价为10.7g/L，收率为99%。
启动搅拌，转速控制在18/min，经过纳滤的滤液温度降至1～2℃，加入万古霉素晶种12.9kg。晶体析出后静置4h。静置结束后进行固液分离，得到湿固体万古霉素85.4kg，收率为94.9%。用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量401L。
用纯化水配置25%的盐酸溶液，加入到装有万古霉素晶体的反应釜中，启动搅拌，调节pH至2.8，使其浓度控制在55%。将盐酸万古霉素溶液的温度降至2～3℃，加入乙醚，其加入量为滤液体积的8倍。晶体析出后静置1h。静置结束后进行固液分离，得到的固体盐酸万古霉素进行双锥干燥，将收集的晶体投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将干燥温度升至36～37℃，控制真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ，干燥10.3h，得到固体盐酸万古霉素72.7kg。
盐酸万古霉素提取总收率为88.7%。
实施例5 
发酵液10m3，效价为8.5g/L，开启预处理罐搅拌，转速控制在90r/min，温度控制在24～25℃。加入化学渗透剂30L。搅拌20min后静置120min。用20%的盐酸首先将发酵液pH降至5.5，静置30min，其次pH降至5，静置30min。最后pH降至4.5。控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。pH调节结束，加入吸附剂50kg。搅拌转速控制在60r/min。吸附时间控制在100min。发酵液中加入硫化钠2kg，搅拌转速控制在60r/min，时间控制在70min。发酵液预处理完毕，加入饮用水2m3。
     选用多通道陶瓷膜，通道数为16，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2um。采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa。膜过滤滤液进口处安装换热器，滤液温度控制在24～25℃，膜过滤过程中，加入透析水，其来源为万古霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的20%时，将其稀释5倍，连续操作2次，得到滤液29.1m3，效价为2.8g/L，收率为97.2%。
经膜过滤的滤液进入超滤设备，其膜的组件为中空纤维膜，材质为聚酰亚胺，主要作用是能够截留分子量在3000以上的大分子物质。超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa。超滤结束，滤液体积为28.7m3，收率为98.7%。
将超滤后的滤液通过纳滤设备。纳滤膜采用卷式膜，其材质为芳香聚酰胺复合纳滤膜，纳滤膜孔径为0.5nm，能够通过分子量小于1000的小分子物质。纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在24～25℃，纳滤的流速控制在380～400L/h。纳滤的浓缩体积倍数为5倍。纳滤结束，采用纯化水顶洗9min。滤液体积为6.4m3，效价为12.4g/L，收率为98.9%。
启动搅拌，转速控制在20/min，经过纳滤的滤液温度降至0～1℃，加入万古霉素晶种12.8kg。晶体析出后静置4h。静置结束后进行固液分离，得到湿固体万古霉素87.6kg，收率为95.1%。用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量438L。
    用纯化水配置30%的盐酸溶液，加入到装有万古霉素晶体的反应釜中，启动搅拌，调节pH至2.5，使其浓度控制在60%。将盐酸万古霉素溶液的温度降至0～1℃，加入丙酮，其加入量为滤液体积的10倍。晶体析出后静置1h。静置结束后进行固液分离，得到的固体盐酸万古霉素进行双锥干燥，将收集的晶体投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将干燥温度升至38～40℃，控制真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ，干燥11h，得到固体盐酸万古霉素77.5kg。
    盐酸万古霉素提取总收率为88.9%。

Claims (10)

1. 一种利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于其工艺包括万古霉素发酵液的预处理、无极陶瓷膜过滤、超滤、纳滤、结晶水洗、酸碱中和和真空冷冻干燥，其中
1）万古霉素发酵液的预处理：首先将以十六烷基三甲基溴化铵和氯化钠组成的化学渗透剂按照发酵液体积的0.1～0.3%加入到万古霉素发酵液中，充分搅拌20 min后静置100～120min，梯度调节pH至4.5，然后按照发酵液体积的0.2～0.5%加入由磷酸氢二钠和氯化钙组成的吸附剂，充分搅拌吸附90～100min，再加入发酵液体积的0.01～0.02%的硫化钠，反应60～70min，最后加入发酵液体积的10～20%的水；
2）结晶水洗：在搅拌状态下，将纳滤后的滤液温度降至0～5℃，然后加入滤液体积的0.1～0.2%的万古霉素晶种，晶体析出后静置4h，固液分离，得到的固体万古霉素用纯化水水洗；
3）酸碱中和：将质量浓度为10～30%的盐酸溶液，加入到固体万古霉素中，启动搅拌，调节pH至2.5～4.5，使其浓度控制在40～60%；
4）成盐结晶：将盐酸万古霉素溶液的温度降至0～10℃，加入溶液体积的5～10倍的丙酮或乙醚，待晶体析出后静置1h，固液分离，得到的固体盐酸万古霉素。
2. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述化学渗透剂中，十六烷基三甲基溴化铵0.03mol/L，氯化钠0.1mol/L；所述吸附剂中，磷酸氢二钠和氯化钙按照质量比2：3的比例配伍。
3. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述梯度调节pH的过程为：首先用20%盐酸将万古霉素发酵液pH降至5.5，静置30min，pH再降至5，静置30min，最后降至4.5，期间控制pH调节速度，要求每10min其pH下降不超过0.3。
4. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述无机陶瓷膜过滤是指选用多通道陶瓷膜，通道数控制在8～16，其膜材质为二氧化硅，孔径为0.2μm。
5. 按照权利要求1或4所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述无机陶瓷膜过滤采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa，滤液温度控制在20～25℃，在膜过滤过程中，加入透析水，该透析水为无机陶瓷膜过滤后的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的10～20%时，将其稀释3～5倍，作为透析水,连续加入透析水2～3次。
6. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述超滤采用中空纤维超滤膜组件，超滤时，控制压力0.1～0.2MPa。
7. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述纳滤采用孔径为0.5nm的芳香聚酰胺复合纳滤膜；纳滤过程中，压力控制在2～2.2MPa，滤液温度控制在20～25℃，纳滤的流速控制在300～400L/h；纳滤的浓缩体积倍数为4～5倍，纳滤结束，采用纯化水顶洗8～10min。
8. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述过程2）中，搅拌转速控制在10～20r/min。
9. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述过程2）中，固体万古霉素用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量为固体万古霉素重量3～5倍。
10. 按照权利要求1所述的利用万古霉素发酵液生产盐酸万古霉素的方法，其特征在于所述真空冷冻干燥采用双锥回转真空干燥机干燥10～12h，干燥温度30～40℃，真空压力为-0.02～-0.08MPa，根据物料湿度调整运行频率为8～15HZ。
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