CN114224904A - 一种克林霉素磷酸酯及质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度克林霉素磷酸酯及质量控制方法，属于药物领域。该克林霉素磷酸酯中化合物A的重量百分含量≤0.1％，化合物B的重量百分含量≤1.0％，化合物C的重量百分含量≤0.2％，化合物E的重量百分含量≤0.5％，化合物F的重量百分含量≤0.5％，化合物G的重量百分含量≤0.2％，化合物I的重量百分含量≤0.2％，化合物J的重量百分含量≤0.2％，化合物K的重量百分含量≤0.2％，化合物L的重量百分含量≤0.15％，化合物M的重量百分含量≤0.1％。本发明提供的克林霉素磷酸酯杂质检测方法可以有效检测克林霉素磷酸酯中可能存在的16种杂质，可以全面对克林霉素磷酸酯的质量进行评估，对其质量控制具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种克林霉素磷酸酯及质量控制方法。
背景技术
克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)为化学半合成的克林霉素衍生物。体外无抗菌活性，进人机体迅速水解为克林霉素而显示其药理活性，故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但脂溶性及渗透性优于克林霉素，可口服，也可肌注和静滴给药。主要对G+球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性。与林可霉素相比其抗菌作用强4～8倍，吸收好、骨浓度高且对厌氧菌感染具有良好的疗效。目前市场上已经有水针剂、输液剂、注射剂、粉针剂、栓剂等剂型。
由于抗菌作用优异，克林霉素磷酸酯受到研究者关注。专利CN107652332B、CN101298463B和CN103483399B均公开了克林霉素磷酸酯的制备方法。但是，不管采用何种合成方法，由于原料反应不完全、反应过程中副产物生产等因素，克林霉素磷酸酯的纯度均不可能达到100％，均含有杂质。杂质的存在会影响克林霉素磷酸酯的质量，甚至影响其药效。对克林霉素磷酸酯中杂质含量进行检测、控制，可以有效控制克林霉素磷酸酯的品质。《中国药典2020年版》(ChP2020)、《日本药典2017》(JP17)、《美国药典2020》(USP43)和《欧洲药典EP10.0》分别规定了对克林霉素磷酸酯中杂质的检测方法以及各种杂质的含量标准。ChP2020主要控制克林霉素磷酸酯中4种杂质、JP17主要控制1种杂质、USP43主要控制6种杂质、EP10.0主要控制8种杂质，其中EP10.0杂质控制最为全面。
但是，在克林霉素磷酸酯的制备过程中，还有一些可能存在的杂质并未制定检测标准进行检测，导致克林霉素磷酸酯中仍然存在许多未知杂质，给其临床使用造成风险。目前也没有一种可适用于检测更多克林霉素磷酸酯杂质的检测方法。提供一种检测克林霉素磷酸酯中更多杂质的方法，对克林霉素磷酸酯进行更精确的质量控制，以提供一种纯度更高的克林霉素磷酸酯，对于克林霉素磷酸酯的应用具有重要意义。
发明内容
为了解决上述问题，一种克林霉素磷酸酯及质量控制方法。
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯组合物，所述组合物中化合物A的重量百分含量≤0.1％，化合物B的重量百分含量≤1.0％，化合物C的重量百分含量≤0.2％，化合物E的重量百分含量≤0.5％，化合物F的重量百分含量≤0.5％，化合物G的重量百分含量≤0.2％，化合物I的重量百分含量≤0.2％，化合物J的重量百分含量≤0.2％，化合物K的重量百分含量≤0.2％，化合物L的重量百分含量≤0.15％，化合物M的重量百分含量≤0.1％，化合物A、B、C、E、F、G、I、J、K、L、M的结构式分别为：
进一步地，所述组合物中化合物A的重量百分含量为0～0.01％，化合物B的重量百分含量为0～0.02％，化合物C的重量百分含量为0～0.2％，化合物E的重量百分含量为0～0.1％，化合物F的重量百分含量0～0.3％，化合物G的重量百分含量为0～0.04％，化合物I的重量百分含量为0～0.1％，化合物J的重量百分含量为0～0.05％，化合物K的重量百分含量为0～0.025％，化合物L的重量百分含量为0～0.15％，化合物M的重量百分含量为0～0.1％。
进一步地，所述组合物中化合物A的重量百分含量为0.001～0.01％，化合物B的重量百分含量为0.006～0.02％，化合物C的重量百分含量为0.048～0.2％，化合物E的重量百分含量为0.01～0.1％，化合物F的重量百分含量0.05～0.3％，化合物G的重量百分含量为0.005～0.04％，化合物I的重量百分含量为0.0060～0.1％，化合物J的重量百分含量为0.005～0.05％，化合物K的重量百分含量为0.0076～0.025％，化合物L的重量百分含量为0.0048～0.15％，化合物M的重量百分含量为0.003～0.1％。
进一步地，所述组合物中还包括化合物D、H、N、O和P；
所述化合物D的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物H的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物N的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物O的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物P的重量百分含量为0～0.1％；
化合物D、H、N、O、P的结构式分别为：
进一步地，所述化合物D的重量百分含量为0.0048～0.1％，所述化合物H的重量百分含量为0.0061～0.1％，所述化合物N的重量百分含量为0.0072～0.1％，所述化合物O的重量百分含量为0.001～0.1％，所述化合物P的重量百分含量为0.0076～0.1％。
进一步地，前述的组合物的HPLC色谱图如图7所示；
高效液相色谱法的色谱条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比92：8为流动相A；pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比52：48为流动相B；
洗脱梯度为：
柱温为40℃；检测波长为214nm；
进样体积20μl，流速为1.2ml/min。
本发明还提供了一种抗菌的药物组合物，所述药物组合物由前述的组合物与药学上可接受的辅料或辅助性成分组成。
进一步地，所述药物组合物为注射剂。
本发明还提供了一种检测前述的组合物中化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P任意一种或多种的含量的方法，所述方法采用高效液相色谱法检测，所述高效液相色谱法的色谱条件为：
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比92：8为流动相A；pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比52：48为流动相B；
洗脱梯度为：
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 40 | 5 | 95 |
| 50 | 5 | 95 |
| 51 | 95 | 5 |
| 56 | 95 | 5 |
柱温为40℃；检测波长为214nm；
进样体积20μl，流速为1.2ml/min。
进一步地，所述辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱的尺寸为4.6mm×250mm，5μm。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种克林霉素磷酸酯中杂质的检测方法，该方法可以有效检测克林霉素磷酸酯中可能存在的16种杂质，可以全面对克林霉素磷酸酯的质量进行评估；本发明还制定了一种克林霉素磷酸酯的质量控制标准，对更多克林霉素磷酸酯杂质的含量进行了控制，可以得到一种高纯度克林霉素磷酸酯。本发明对克林霉素磷酸酯质量控制具有重要意义，有利于克林霉素磷酸酯的临床应用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为实施例1中流动相pH为3.9的杂质检测HPLC色谱图。
图2为实施例1中流动相pH为5.0的杂质检测HPLC色谱图。
图3为实施例1中流动相pH为5.8的杂质检测HPLC色谱图。
图4为实施例1中流动相pH为6.0的杂质检测HPLC色谱图。
图5为实施例2中检测杂质A-L的HPLC色谱图。
图6为实施例2中检测杂质A-P的HPLC色谱图。
图7为实施例3中检测杂质A-P的HPLC色谱图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
如专利CN101298463B所述，以下合成路线为目前制备克林霉素磷酸酯普遍采用的方法，本发明是质量检测方法，检测的克林霉素磷酸酯杂质不仅限于此方法产生的杂质。
除了各国药典中规定控制的杂质A、B、C、E、F、G、I、J、K、L，通过分析上述各合成步骤，还推断出克林霉素磷酸酯中可能含有杂质D、H、M、N、O和P。但目前各国药典对克林霉素磷酸酯中这些杂质的含量并没有进行控制，更没有这些杂质的检测方法。克林霉素磷酸酯中杂质分析具体见表1。
表1.克林霉素磷酸酯中杂质分析
《中国药典2020年版》(ChP2020)、《日本药典2017》(JP17)、《美国药典2020》(USP43)和《欧洲药典EP10.0》中关于克林霉素磷酸酯中杂质的检测方法及限度(含量控制标准)如表2所示。
表2.各国药典中关于克林霉素磷酸酯中杂质的检测方法及限度
注：表2中“/”表示未制定限度。可见这些方法均未同时控制杂质A-L。
各国药典检测方法复核结果如表3所示。
表3.各国药典检测方法复核结果
结果：各国药典色谱条件差异较大，且分离结果都存在已知杂质无法达到基线分离的情况。因此，需要研究一种新的克林霉素磷酸酯杂质检测方法，以便检测更多杂质。
实施例1、采用流动相不同pH值检测克林霉素磷酸酯杂质
检测方法参照USP43，只是改变其流动相的pH值，分别采用pH值为3.9、5.0、5.8和6.0的流动相，检测结果如表4以及图1～4所示。
表4.检测结果
结果：不同pH值的流动相对各组分分离度影响较大，其中pH6.0时，能保证所有杂质分离度符合要求，但在此pH条件下，杂质K在运行时间内未出峰。
实施例2、检测克林霉素磷酸酯杂质A-L的方法
根据实施例1的结果进行优化，找到一种检测克林霉素磷酸酯杂质的方法，该方法可以检测克林霉素磷酸酯杂质A-L。该检测方法参照USP43，改变色谱条件如下，检测结果如图5所示。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；以磷酸缓冲液(pH6.0)-90％乙腈甲醇溶液(92:8)为流动相A，以磷酸缓冲液(pH6.0)-90％乙腈甲醇溶液(52:48)为流动相B；按下表5进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；柱温为40℃；检测波长为214nm；进样体积20μl。
表5.洗脱条件
由图5可知：杂质A-L均能检出，各组分间最小分离度为2.551，杂质J出峰为2个(J1和J2)，符合要求。
采用上述方法检测杂质A-P，结果如表6和图6所示。
表6.检测杂质A-O的结果
结果表明：杂质O与杂质A未能分离，杂质P、苯甲醇与杂质B未能分离。因此实施例2中克林霉素磷酸酯杂质检测方法与药典方法相比虽然能够检测更多的杂质，但还是部分杂质无法检测出来，需要进一步改进。
实施例3、检测克林霉素磷酸酯杂质A-P的方法
将实施例2所述检测方法的流动相pH调整为5.96，更换色谱柱，用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate XB-C8，4.6mm×250mm，5μm)，其余色谱条件和检测方法同实施例2。检测杂质A-P，检测结果如表7和图7所示。
表7.检测杂质A-P的结果
采用上述检测方法，杂质间最小分离度1.957，杂质A-P均可有效分离。说明上述检测方法可以同时有效检测克林霉素磷酸酯杂质A-P。
上述检测方法制定克林霉素磷酸酯检测标准如下：
[质量标准]
有关物质：照高效液相色谱法(《中国药典》2020年版四部通则0512)测定。
溶剂(稀释剂)：磷酸缓冲液(pH5.96±0.02)-90％乙腈甲醇溶液(80:20)。
供试品溶液：取克林霉素磷酸酯适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含克林霉素磷酸酯3.57mg的溶液。
对照溶液：精密量取供试品溶液3ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。
系统适用性溶液：取克林霉素磷酸酯、杂质A、杂质B、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L、杂质M对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含克林霉素磷酸酯3.57mg、各杂质分别0.03mg的混合溶液。
色谱条件：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Welch Ultimate XB-C8，4.6mm×250mm，5μm或效能相当的色谱柱)；磷酸缓冲液(pH5.96±0.02)-90％乙腈甲醇溶液(92:8)为流动相A，磷酸缓冲液(pH5.96±0.02)-90％乙腈甲醇溶液(52:48)为流动相B；按下表8进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；柱温为40℃；检测波长为214nm；进样体积20μl。
表8.洗脱条件
系统适用性要求：系统适用性溶液色谱图中，杂质F、杂质G、杂质A、杂质M、杂质I、杂质B、杂质L、杂质C、克林霉素磷酸酯、杂质J、杂质E、杂质K各峰依次出峰；主峰与相邻杂质分离度应不小于1.5，各杂质间分离度应不小于1.0。测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
限度：供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质含量按加校正因子的主成分自身对照法计算，应符合下表9中的相应限度。小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
表9.杂质信息表
[方法验证]
原料有关物质方法验证结果概要如表10所示。
表10.原料有关物质方法验证结果概要
[检验结果]
将3个批号的市售克林霉素磷酸酯按照上述方法进行检测杂质A-P，结果如表11所示。
表11.检测结果
| 样品 | 限度 | 批号1 | 批号2 | 批号3 |
| 杂质A(％) | 0.1％ | 0.002 | 0.003 | 0.003 |
| 杂质B(％) | 1.0％ | 0.120 | 0.119 | 0.120 |
| 杂质C(％) | 0.2％ | 0.095 | 0.092 | 0.091 |
| 杂质D(％) | 0.1％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质E(％) | 0.5％ | 0.046 | 0.052 | 0.051 |
| 杂质F(％) | 0.5％ | 0.141 | 0.163 | 0.164 |
| 杂质G(％) | 0.2％ | 0.017 | 0.014 | 0.016 |
| 杂质H(％) | 0.1％ | 0.087 | 0.077 | 0.076 |
| 杂质I(％) | 0.2％ | 0.044 | 0.059 | 0.049 |
| 杂质J<sub>1</sub>(％) | 0.2％ | 0.017 | 0.017 | 0.017 |
| 杂质K(％) | 0.2％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质L(％) | 0.15％ | 0.100 | 0.098 | 0.106 |
| 杂质M(％) | 0.1％ | 0.004 | 0.005 | 0.005 |
| 杂质N(％) | 0.1％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 杂质O(％) | 0.1％ | 0.002 | 0.003 | 0.003 |
| 杂质P(％) | 0.1％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 最大未知单杂(％) | 0.10％ | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
| 总杂(％) | 2.0％ | 0.68 | 0.70 | 0.70 |
综上，本发明提供了一种克林霉素磷酸酯中杂质的检测方法，该方法可以有效检测克林霉素磷酸酯中可能存在的16种杂质，可以全面对克林霉素磷酸酯的质量进行评估；本发明还制定了一种克林霉素磷酸酯的质量控制标准，对更多克林霉素磷酸酯杂质的含量进行了控制，可以得到一种高纯度克林霉素磷酸酯。本发明对克林霉素磷酸酯质量控制具有重要意义，有利于克林霉素磷酸酯的临床应用。
Claims (10)
1.一种克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于：所述组合物中化合物A的重量百分含量≤0.1％，化合物B的重量百分含量≤1.0％，化合物C的重量百分含量≤0.2％，化合物E的重量百分含量≤0.5％，化合物F的重量百分含量≤0.5％，化合物G的重量百分含量≤0.2％，化合物I的重量百分含量≤0.2％，化合物J的重量百分含量≤0.2％，化合物K的重量百分含量≤0.2％，化合物L的重量百分含量≤0.15％，化合物M的重量百分含量≤0.1％，化合物A、B、C、E、F、G、I、J、K、L、M的结构式分别为：
2.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于：所述组合物中化合物A的重量百分含量为0～0.01％，化合物B的重量百分含量为0～0.02％，化合物C的重量百分含量为0～0.2％，化合物E的重量百分含量为0～0.1％，化合物F的重量百分含量0～0.3％，化合物G的重量百分含量为0～0.04％，化合物I的重量百分含量为0～0.1％，化合物J的重量百分含量为0～0.05％，化合物K的重量百分含量为0～0.025％，化合物L的重量百分含量为0～0.15％，化合物M的重量百分含量为0～0.1％。
3.根据权利要求2所述的克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于：所述组合物中化合物A的重量百分含量为0.001～0.01％，化合物B的重量百分含量为0.006～0.02％，化合物C的重量百分含量为0.048～0.2％，化合物E的重量百分含量为0.01～0.1％，化合物F的重量百分含量0.05～0.3％，化合物G的重量百分含量为0.005～0.04％，化合物I的重量百分含量为0.0060～0.1％，化合物J的重量百分含量为0.005～0.05％，化合物K的重量百分含量为0.0076～0.025％，化合物L的重量百分含量为0.0048～0.15％，化合物M的重量百分含量为0.003～0.1％。
4.根据权利要求1所述的克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于：所述组合物中还包括化合物D、H、N、O和P；
所述化合物D的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物H的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物N的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物O的重量百分含量为0～0.1％，所述化合物P的重量百分含量为0～0.1％；
化合物D、H、N、O、P的结构式分别为：
5.根据权利要求4所述的克林霉素磷酸酯组合物，其特征在于：所述化合物D的重量百分含量为0.0048～0.1％，所述化合物H的重量百分含量为0.0061～0.1％，所述化合物N的重量百分含量为0.0072～0.1％，所述化合物O的重量百分含量为0.001～0.1％，所述化合物P的重量百分含量为0.0076～0.1％。
6.根据权利要求1～5任一项所述的组合物，其特征在于：它的HPLC色谱图如图7所示；
高效液相色谱法的色谱条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比92：8为流动相A；pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比52：48为流动相B；
洗脱梯度为：
柱温为40℃；检测波长为214nm；
进样体积20μl，流速为1.2ml/min。
7.一种抗菌的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由权利要求1～6任一项所述的组合物与药学上可接受的辅料或辅助性成分组成。
8.根据权利要求7所述的的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为注射剂。
9.一种检测权利要求1～6任一项所述的组合物中化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P任意一种或多种的含量的方法，其特征在于：所述方法采用高效液相色谱法检测，所述高效液相色谱法的色谱条件为：
用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比92：8为流动相A；pH值为5.96±0.02的磷酸缓冲液-90％乙腈甲醇溶液，体积比52：48为流动相B；
洗脱梯度为：
柱温为40℃；检测波长为214nm；
进样体积20μl，流速为1.2ml/min。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述辛烷基硅烷键合硅胶色谱柱的尺寸为4.6mm×250mm，5μm。
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