CN103804220B - 苯扎贝特制备过程中的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了苯扎贝特制备过程中的纯化方法，苯扎贝特合成反应结束后，蒸除并回收溶剂丙酮，向剩余物中加水溶解至澄清，加盐酸调至pH11，向该水溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀产生，过滤，滤液用盐酸酸化至pH3~4，析出产品，过滤，洗涤得苯扎贝特成品。本发明利用原料和产品的酸性差异，在合成反应的后处理阶段将未反应的原料分离，有效提高产品含量，避免了重结晶引起的产品损失。
Description
技术领域
本发明涉及苯扎贝特制备过程中的纯化方法。
背景技术
苯扎贝特（bezafibrate）为第二代氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，能明显降低低密度脂蛋白、胆固醇、血清总胆固醇和甘油三酯的浓度，升高高密度脂蛋白，还有抗血小板聚集、降低血粘度、抗血栓作用。临床上主要用于高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症治疗。
目前苯扎贝特的合成主要以N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺（简称酰化物）为原料，经缩合反应制得，反应式如下：
在反应过程中由于涉及到卡宾反应，反应条件较难控制，极易造成所得产物因杂质含量高而发粘，最终影响成品的质量，需经多次重结晶才能符合药典要求。经液质联用等分析技术发现粗品中主要杂质为没有完全转化的原料酰化物，虽然合成工艺条件的严格控制是提高原料转化率的根本途径，但将杂质从已得到的粗产品中分离而尽量减少苯扎贝特的损失，也是降低成本提升质量的有效措施之一。由于原料的结构中含酚羟基，而产物结构为羧酸，在反应结束后两者均以其钠盐的形式存在于溶剂丙酮中，随溶剂蒸发而同时溶于水中，并随盐酸酸化而同时析出，因此很难将两者分离。虽然可以通过重结晶以纯化产品提高含量，但会引起产品的大量损失。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种苯扎贝特制备过程中的纯化方法，能有效除去产品中的杂质，提高产品纯度和降低生产成本。
本发明的技术解决方案是：在缩合反应结束后，将反应物浓缩蒸除溶剂丙酮，向剩余物中加入水溶解至澄清，加盐酸调至pH11，然后向该水溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀产生，过滤，滤液继续用盐酸酸化至pH3~4，析出产品，搅拌，过滤，洗涤得苯扎贝特成品。
本发明的苯扎贝特制备过程包括以下步骤：在反应器中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、丙酮和氢氧化钠固体，加热并搅拌0.5~1h，当温度达到20～40℃时，缓慢滴加氯仿，滴加过程中反应温度控制在30～40℃，滴毕，在此温度反应1h，再升温回流反应1~2h；反应结束蒸去丙酮，向体系中加入水溶解反应物至澄清，盐酸酸化至pH11，通入二氧化碳气体至不再有沉淀产生，过滤，滤液继续用盐酸酸化至pH3~4，析出苯扎贝特，搅拌1h后过滤，洗涤得苯扎贝特成品。
本发明的苯扎贝特制备过程中，原料的加入量以质量计为N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺：氯仿：氢氧化钠=1：1.5～2.5：1.5～3.0，丙酮加入体积与N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺的质量比为（v/w）8~15：1。
本发明的优点为：利用原料和产品的酸性差异，在合成反应的后处理阶段将未反应的原料分离，有效提高了产品含量，避免了重结晶引起的产品损失。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明的技术解决方案，但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1：将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺4g、氢氧化钠6g和丙酮32 ml加至反应瓶中，在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计，20℃搅拌0.5h，滴加6g氯仿，控制温度为30℃，在此温度下反应1h，然后升温回流1h；冷至室温，向反应物中加入水至澄清，搅拌下滴加质量浓度15%盐酸调节pＨ至 11，向溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀出现，过滤，除去沉淀，滤液中继续滴加质量浓度15%盐酸至pＨ3，析出白色固体，继续搅拌1h后抽滤，滤饼洗涤干燥，得米色粉末5g。收率95%，经高效液相色谱分析含量为98.8%。
实施例2：将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺10g、氢氧化钠30g和丙酮150 ml加至反应瓶中，在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计，40℃搅拌1h，滴加25g氯仿，在此温度下反应1h，然后升温回流2h；冷至室温，向反应物中加入水至澄清，搅拌下滴加质量浓度15%盐酸调节pＨ至11，向溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀出现，过滤，除去沉淀，滤液中继续滴加质量浓度15%盐酸至pＨ4，析出白色固体，继续搅拌1h小时后抽滤，滤饼洗涤干燥，得米色粉末12.3g。收率94%，经高效液相色谱分析含量为98.4%。
实施例3：将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺25g、氢氧化钠62.5g和丙酮375 ml加至反应瓶中，在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计，30℃搅拌45 min，滴加50g氯仿，控制温度为35℃，在此温度下反应1h，然后升温回流1.5h；冷至室温，向反应物中加入水至澄清，搅拌下滴加质量浓度15%盐酸调节pＨ至 11，向溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀出现，过滤，除去沉淀，滤液中继续滴加质量浓度15%盐酸至pＨ3.5，析出白色固体，继续搅拌1h小时后抽滤，滤饼洗涤干燥，得米色粉末31g。收率94.5%，经高效液相色谱分析含量为99.1%。
实施例4：将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g、氢氧化钠40g和丙酮200 ml加至反应瓶中，在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计，35℃搅拌1h，滴加44g氯仿，控制温度为35℃，在此温度下反应1h，然后升温回流2h；冷至室温，向反应物中加入水至澄清，搅拌下滴加质量浓度15%盐酸调节pＨ至 11，向溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀出现，过滤，除去沉淀，滤液中继续滴加质量浓度15%盐酸至pＨ3.0，析出白色固体，继续搅拌1h小时后抽滤，滤饼洗涤干燥，得米色粉末25.1g。收率95.6%，经高效液相色谱分析含量98.3%。
实施例5：将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺50g、氢氧化钠88g和丙酮650 ml加至反应瓶中，在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计，40℃搅拌0.5h，滴加90g氯仿，控制温度为35℃，在此温度下反应1h，然后升温回流2h；冷至室温，向反应物中加入水至澄清，搅拌下滴加质量浓度15%盐酸调节pＨ至 11，向溶液中通入二氧化碳气体至不再有沉淀出现，过滤，除去沉淀，滤液中继续滴加质量15%盐酸至pＨ3.5，析出白色固体，继续搅拌1h小时后抽滤，滤饼洗涤干燥，得米色粉末61.7g。收率94%，经高效液相色谱分析含量99.3%。
Claims (2)
1.苯扎贝特制备过程中的纯化方法，其特征是：苯扎贝特制备过程包括以下步骤：在反应器中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、丙酮和氢氧化钠固体，加热并搅拌0.5~1h，当温度达到20～40℃时，缓慢滴加氯仿，滴加过程中反应温度控制在30～40℃，滴毕，在此温度反应1h，再升温回流反应1~2h；反应结束蒸去丙酮，向体系中加入水溶解反应物至澄清，盐酸酸化至pH=11，通入二氧化碳气体至不再有沉淀产生，过滤，滤液继续用盐酸酸化至pH=3~4，析出苯扎贝特，搅拌1h后过滤，洗涤得苯扎贝特成品。
2.根据权利要求1所述的苯扎贝特制备过程中的纯化方法，其特征是：苯扎贝特制备过程中原料的加入量以质量计为N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺：氯仿：氢氧化钠=1：1.5～2.5：1.5～3.0，丙酮加入体积与N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺的质量比为8~15：1。
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