CN101353315B - 一种苯扎贝特的制备方法 - Google Patents
一种苯扎贝特的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101353315B CN101353315B CN200810021916XA CN200810021916A CN101353315B CN 101353315 B CN101353315 B CN 101353315B CN 200810021916X A CN200810021916X A CN 200810021916XA CN 200810021916 A CN200810021916 A CN 200810021916A CN 101353315 B CN101353315 B CN 101353315B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- bezafibrate
- water
- acetone
- crude product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明公开了一种苯扎贝特的制备方法,在有机溶剂中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、氢氧化钠水溶液、丙酮和相转移催化剂,滴加氯仿进行反应,反应结束在体系中加入水萃取分层,水层酸化得产品。本发明的制备方法在反应中加入了与水互不相溶的有机溶剂并且在有水条件下进行,因此避免了溶剂的蒸馏、精馏脱水和固体氢氧化钠的粉碎,缩短了生产周期,降低了操作成本,提高了操作安全性,更有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯扎贝特的制备方法。
背景技术
苯扎贝特(bezafibrate),化学名为2-[4-[4-氯苯甲酰基]氨乙基]-苯氧基]-2-甲基丙酸, 英文名为2-[4-[4-chlorobenzoyl]aminoethyl]-phenoxy]-2-methylpropanoic ac id,其结构式为:
苯扎贝特是德国Boehringer Mannheim公司于1972年(德国专利号2149070)开发,1979年在西德和瑞士上市,我国于1988年进口,2000年批准生产。本品是第二代苯氧乙酸类调脂药,在降低三酰甘油、升高高密度脂蛋白胆固醇方面效果明显,临床上主要用于高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合型高脂血症治疗。苯扎贝特缓释片作用时间长,每日给药一次,每次一片。
目前苯扎贝特的合成主要以N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺为原料,经缩合反应制得,反应式如下:
根据以上反应式,目前该反应是以丙酮为溶剂(丙酮一部分作为反应物)在无水条件下进行的,例如,《中国医药工业杂志》第28卷第12期533~534页“降血脂药苯扎贝特的合成”和《辽宁化工》第36卷第11期733~738页“苯扎贝特的合成研究”两篇文章中介绍的合成方法虽然都使用了相转移催化剂,但反应仍需无水条件,这种方法的缺点是固体氢氧化钠需粉碎以增加其在丙酮中的溶解度,反应结束丙酮需从体系中蒸出,再经精馏脱水方可循环使用。因此该工艺耗时长,无水条件难以操作,氢氧化钠粉碎时对人员和设备的腐蚀性强。
发明内容
本发明的目的在于:提供一种苯扎贝特的制备方法,在有水条件下操作,溶剂无需精馏回收,降低操作成本,适于工业化生产,提高产品纯度和收率。
本发明的技术解决方案是:在有机溶剂中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、氢氧化钠水溶液、丙酮和相转移催化剂,滴加氯仿进行反应;反应结束在体系中加入水萃取分层,水层酸化得粗品,粗品经重结晶得纯品,溶剂静置分水后循环使用。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,所述制备方法包括以下步骤:在反应器中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、有机溶剂、相转移催化剂、丙酮和氢氧化钠水溶液,加热并搅拌,当温度达到20~40℃时,缓慢滴加氯仿,滴加过程中反应温度为40~60℃,反应时间1~3小时;反应结束冷至室温向体系中加入水萃取分层,有机层用水洗涤,合并水层冷至20℃酸化得粗品,粗品经重结晶得纯品,溶剂静置分出水后循环使用。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,所述的相转移催化剂是季铵盐或季膦盐或聚乙二醇;所述的季铵盐是四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵,所述的季膦盐是四丁基氯化鏻,所述的聚乙二醇类是PEG-400或PEG-600。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,有机溶剂为与水互不相溶的极性溶剂,有机溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,各原料的加入量以mol计,N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺∶氯仿∶氢氧化钠∶相转移催化剂=1∶1~8∶10~25∶0.005~0.05;有机溶剂、丙酮的加入体积与N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺的质量比为(v/w)1 5~30∶2~4∶1。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,氢氧化钠是以溶液的形式加入,其质量浓度为30%~70%。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,水层经质量浓度15%盐酸调节pH3.5-4.5酸化。
本发明的苯扎贝特的制备方法中,粗品经丙酮重结晶得纯品。
本发明有如下优点:
1.采用和水不相溶的极性溶剂,避免了反应结束后溶剂的蒸馏,反应周期短,只需萃取分层即可回收溶剂。
2.反应可以在有水状态下进行,因此可将固体氢氧化钠配成一定浓度的溶液加入,避免粉碎时粉末飞溅带来的腐蚀和不安全因素,同时回收溶剂中的少量水分也不影响反应的进行,不需精馏除水,操作方便安全,降低了操作成本,更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例详述本发明,但本发明并不限于下述的实施例。
实施例1
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(72.6mmol)、二氯甲烷300ml、丙酮50ml和三乙基苄基氯化铵0.5g(2mmol)加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入50%的氢氧化钠溶液100ml,升温至35℃,滴加26ml氯仿(323mmol),于35~40℃反应1小时;冷至室温,向反应物中加入200ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌0.5小时后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末24.9g,收率95%,粗品经高效液相色谱分析纯度93.1%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末19.6g,总收率75%,纯度98.2%。
实施例2
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺100g(363mmol)、1,1-二氯乙烷1500ml、丙酮(200ml)和十六烷基三甲基氯化铵0.57g(1.8mmol)加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入30%的氢氧化钠溶液485ml,升温至40℃,滴加29.3ml氯仿(363mmol),升温,控制反应温度为50~55℃反应3小时,冷至室温,向反应物中加入800ml水,静置分层,有机层再用200ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节pH至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌1h后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末128.6g,收率98%,粗品经高效液相色谱分析纯度95.0%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末102.5g,总收率78.1%,纯度98.5%。
实施例3
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺25g(90.8mmol)、甲苯750ml、丙酮(100ml)和四丁基溴化铵1.4g(4.3mmol)加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入70%的氢氧化钠溶液130ml,升温至40℃,滴加58.5ml氯仿(0.73mol),升温,控制反应温度为55~60℃反应2小时,冷至室温,向反应物中加入300ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌1h后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末30.5g,收率93%,粗品经高效液相色谱分析纯度92.4%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末23.7g,总收率72.1%,纯度98.0%。
实施例4
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(72.6mmol)、三氯乙烷300ml、丙酮50ml和三甲基苄基氯化铵0.2g(1mmol)加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入55%的氢氧化钠溶液100ml,升温至35℃,滴加45ml氯仿(558mmol),于45~50℃反应100分钟;冷至室温,向反应物中加入100ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌0.5小时后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末25.1g,收率95.6%,粗品经高效液相色谱分析纯度94.2%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末19.8g,总收率75.5%,纯度98.3%。
实施例5
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(72.6mmol)、乙酸乙酯400ml、丙酮60ml和四丁基氯化鏻0.5g(1.7mmol)加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入55%的氢氧化钠溶液100ml,升温至35℃,滴加45ml氯仿(558mmol),于55~60℃反应100分钟;冷至室温,向反应物中加入100ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌0.5小时后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末24.4g,收率92.8%,粗品经高效液相色谱分析纯度93.8%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末18.9g,总收率72%,纯度98.8%。
实施例6
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(72.6mmol)、乙酸乙酯400ml、丙酮60ml和0.3g(0.75mmol)聚乙二醇400加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入60%的氢氧化钠溶液80ml,升温至40℃,滴加25ml氯仿(310mmol),于35~40℃反应100分钟;冷至室温,向反应物中加入100ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌0.5小时后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末24.7g,收率94.2%,粗品经高效液相色谱分析纯度93.2%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末18.4g,总收率70%,纯度98.4%。
实施例7
将N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺20g(71mmol)、二甲苯500ml、丙酮60ml和0.6g(1mmol)聚乙二醇600加至反应瓶中,在反应瓶上安装回流冷凝管、机械搅拌装置、滴液漏斗和温度计,室温搅拌0.5小时,加入60%的氢氧化钠溶液80ml,升温至50℃,滴加25ml氯仿(310mmol),于60℃反应1小时;冷至室温,向反应物中加入100ml水,静置分层,有机层再用100ml水洗涤两次,合并水层,冷至20℃以下,搅拌下滴加15%盐酸调节p H至3.5~4.5,析出米色固体,继续在此温度搅拌0.5小时后抽滤,滤饼干燥,得米色粉末24.9g,收率95%,粗品经高效液相色谱分析纯度92.4%;粗品丙酮重结晶,得白色粉末19.1g,总收率73%,纯度98.5%。
Claims (8)
1.一种苯扎贝特的制备方法,其特征在于:在有机溶剂中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、氢氧化钠水溶液、丙酮和相转移催化剂,滴加氯仿进行反应,反应结束在体系中加入水萃取分层,水层酸化得粗品,粗品经重结晶得纯品,溶剂静置分水后循环使用;其中,有机溶剂为与水互不相溶的极性溶剂。
2.如权利要求1所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括以下步骤:在反应器中加入N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺、有机溶剂、相转移催化剂、丙酮和氢氧化钠水溶液,加热并搅拌,当温度达到20~40℃时,缓慢滴加氯仿,滴加过程中反应温度为40~60℃,反应时间1-3小时;反应结束冷至室温向体系中加入水萃取分层,有机层用水洗涤,合并水层冷至20℃以下酸化得粗品,粗品经重结晶得纯品,溶剂静置分出水后循环使用。
3.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:所述的相转移催化剂是季铵盐或季鏻盐或聚乙二醇;所述的季铵盐是四丁基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、三乙基苄基氯化铵或十六烷基三甲基氯化铵,所述的季鏻盐是四丁基氯化鏻,所述的聚乙二醇是PEG-400或PEG-600。
4.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:有机溶剂为二氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯或二甲苯。
5.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:各原料的加入量以mol计,N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺∶氯仿∶氢氧化钠∶相转移催化剂=1∶1~8∶10~25∶0.1~5;有机溶剂、丙酮的加入体积与N-对羟基苯乙基-4-氯苯甲酰胺的质量比为(v/w)15~30∶2~4∶1。
6.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:氢氧化钠是以溶液的形式加入,其质量浓度为30%~70%。
7.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:水层经质量浓度15%盐酸调节pH3.5-4.5酸化。
8.如权利要求1或2所述的苯扎贝特的制备方法,其特征在于:粗品经丙酮重结晶得纯品。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810021916XA CN101353315B (zh) | 2008-08-08 | 2008-08-08 | 一种苯扎贝特的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200810021916XA CN101353315B (zh) | 2008-08-08 | 2008-08-08 | 一种苯扎贝特的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101353315A CN101353315A (zh) | 2009-01-28 |
CN101353315B true CN101353315B (zh) | 2011-05-11 |
Family
ID=40306364
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200810021916XA Expired - Fee Related CN101353315B (zh) | 2008-08-08 | 2008-08-08 | 一种苯扎贝特的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101353315B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103804220B (zh) * | 2014-01-28 | 2015-04-01 | 淮阴工学院 | 苯扎贝特制备过程中的纯化方法 |
CN108569979A (zh) * | 2017-03-14 | 2018-09-25 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种苯扎贝特类化合物的制备工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2920413A1 (de) * | 1978-05-25 | 1979-12-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von alpha eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoylamino-aethyl)-phenoxy eckige klammer zu -isobuttersaeure |
US4370495A (en) * | 1978-05-12 | 1983-01-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the preparation of α-[4-(4-chlorobenzoylaminoethyl)-phenoxy]-isobutyric acid |
-
2008
- 2008-08-08 CN CN200810021916XA patent/CN101353315B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4370495A (en) * | 1978-05-12 | 1983-01-25 | Boehringer Mannheim Gmbh | Process for the preparation of α-[4-(4-chlorobenzoylaminoethyl)-phenoxy]-isobutyric acid |
DE2920413A1 (de) * | 1978-05-25 | 1979-12-06 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von alpha eckige klammer auf 4-(4-chlorbenzoylamino-aethyl)-phenoxy eckige klammer zu -isobuttersaeure |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
JP特开平10-204047A 1998.08.04 |
吴洁,等.苯扎贝特的合成工艺改进.《中国药科大学学报》.2003,第34卷(第3期),274-275. * |
曹志荣,等.降血脂药苯扎贝特的合成.《中国医药工业杂志》.1997,第28卷(第12期),533-534. * |
陈亚萍.苯扎贝特的合成研究.《辽宁化工》.2007,第36卷(第11期),733-738. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101353315A (zh) | 2009-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101503375A (zh) | 合成甲氧基胺盐酸盐的方法 | |
CN101353315B (zh) | 一种苯扎贝特的制备方法 | |
CN103288725A (zh) | 合成米力农的方法 | |
CN102351691A (zh) | 一种己二酸单乙酯的合成方法 | |
CN110885287B (zh) | 一种水杨酸钠合成水杨酸异辛酯的合成方法 | |
CN1196351A (zh) | 三甲铵乙内酯(甜菜碱)的合成与分离方法 | |
CN101786949B (zh) | 一种微波加热制备4-乙基辛酸的方法 | |
CN101928214B (zh) | 右旋酮洛芬氨丁三醇的一种合成方法 | |
CN102126931B (zh) | 白藜芦醇的制备方法 | |
CN101875642A (zh) | 一种4-(6-氯喹喔啉-2-基氧)苯酚的合成方法 | |
CN102476991A (zh) | 邻甲基苯乙酸的制备方法 | |
CN111320571B (zh) | 一种制备4-二甲氨基吡啶的方法 | |
CN103804187B (zh) | 一种菧类化合物树豆酮酸a的合成方法 | |
CN103183599A (zh) | 一种制备2-丙基戊酸的方法 | |
CN107216326A (zh) | (1,2,3‑三氮唑)[1,5‑f]菲啶‑10‑羧酸乙酯类化合物的合成方法 | |
CN102557902A (zh) | 5-氟水杨醛的制备方法 | |
CN101333199B (zh) | 一种4-(2-(n,n-二甲基氨基)乙基)吗啉的合成方法 | |
CN112174787B (zh) | 一种反式-2-甲基-2-丁烯醛的制备方法 | |
CN101910112A (zh) | S-3-氨甲基-5-甲基己酸新拆分工艺 | |
CN1634890A (zh) | 盐酸沙拉沙星的制备 | |
CN1027756C (zh) | α,β-不饱和酸的合成方法 | |
CN115028582B (zh) | 一种n-芳基吡唑类药物e-52862的制备方法及其产品 | |
CN112209825B (zh) | 一种3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法 | |
CN117185948A (zh) | 鱼油酰胺基丙基二甲胺合成方法 | |
CN105837503A (zh) | 一种6-溴喹啉的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20110511 Termination date: 20130808 |