CN1634890A - 盐酸沙拉沙星的制备 - Google Patents

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Abstract

盐酸沙拉沙星的制备其中重要一步由2，4－二氯－5－氟苯乙酮和甲酰基三甲基铵硫酸单甲酯等来合成，并选择了合适的溶剂使环合、水解等四步反应合并成二道工艺不经分离合在一起，使收率提高，从而显著地降低了成本。

Description

盐酸沙拉沙星的制备
技术领域  沙拉沙星是喹诺酮类抗生素，作为兽药可广泛用于鱼类，禽类及兽类的细菌及酶形体的感染性疾病的预防和治疗。
背景技术  其合成的方法如EP 0 131 839等所叙，但存在合成步骤长，收率低，成本高等缺点。
发明内容  针对上述缺点，潜心研究，首先发明了以价廉的甲酰基三甲基铵硫酸单甲酯、碳酸二甲酯代替昂贵原甲酸三乙酯、碳酸二乙酯，并将二步反应合在一起，减少操作步骤及设备，使收率从65.5％提高到86.4％从而降低了成本。第二，选择了合适的溶剂，第五步反应合在一起，不经分离，直接进行，使收率从76％提高到87.9％，从而显著地降低了成本。
反应方程式如下：
Figure A20031012548800031
Figure A20031012548800041
实施例1
2，4-二氯-5-氟苯乙酮
将2，4二氯氟苯23.9g(0.145mol)和无水AlCl348.3g(0.36mo)投入反应瓶中，在搅拌下滴加新蒸馏的AcCl 13.5ml(0.22mol)，滴加速度以内温不超过40℃为宜，滴完后于同温度下搅拌1.5h，再于120～125℃搅拌2h。倾入150g碎冰中，放置。分出油层，水层用氯仿50ml×3提取。有机层合并，以无水Na2SO4干燥。用22×2.5cm的填料柱，先常压回收氯仿后，减压收集90～94℃/0.27kPa馏份，得无色液体2，4-二氯-5-氟苯乙酮24g(80％)。置冰箱中过夜后固化，过滤，真空干燥器中干燥，得白色结晶，mp 32.5～34.5℃。
实施例2
α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯
将60％的NaH4.8g和(MeO)2CO9.5g及甲苯90ml投入反应瓶中，搅拌并加热，当内温达到50℃时，开始滴加2，4-二氯-5-氟苯乙酮10g，约20min滴完。滴完后升温至回流1h，冷却至10℃以下，加入甲酰基三甲基铵硫酸单甲酯21.5g，搅拌反应2h。升温至85℃搅拌反应1h。加水分层，分出有机层，水层于室温在搅拌下加入对氟苯胺5.5g，搅拌反应1h。冷冻，分层，滤出固体，干燥得α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯15.3g。
实施例3
7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将α-(2，4-二氯-5-氟苯甲酰)-β-(4-氟苯胺基)丙烯酸甲酯70g和氯苯520ml投入反应瓶中，搅拌并加热，当内温达到70℃时，开始滴加60％的NaH 11g和氯苯60ml的混合物，约2h滴完。于同温度下再搅拌10h。加入少量水，再加入15％的NaOH溶液115g，升温至回流2h，稍冷，用30％盐酸和pH 1～3，放置过夜，过滤，洗涤，干燥得7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸53.5g，收率87.9％。
实施例4
6-氟-1-对氟苯基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐
将7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸33.5g溶于DMSO120ml中，于90℃加入哌嗪30g，于110℃搅拌反应5h。减压蒸去溶剂。加入无水乙醇150ml，搅拌回流10min，室温放置过夜，滤出固体，以少量乙醇洗。将此固体放入三口瓶中，加入蒸馏水，于70～80℃在搅拌下用36％盐酸调节至pH 3，加入活性炭1.5g，回流0.5h，趁热过滤。滤液室温放置过夜，过滤，洗涤，干燥，得结晶6-氟-1-对氟苯基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐26.8g。高效液相色谱法测定其含量为99.07％。

Claims (2)

1、一种制备沙拉沙星的方法，其特征2，4-二氯-5-氟苯乙酮和甲酰基三甲基铵硫酸单甲酯等进行的反应。
2、根据权利要求书1的方法，其特征包括溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯等。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101108835B (zh) * 2006-07-18 2011-06-15 洛阳普莱柯生物工程有限公司 一种高纯度盐酸沙拉沙星的制备方法
CN111892488A (zh) * 2019-05-06 2020-11-06 惠州拓康生物科技有限公司 一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法
CN112500277A (zh) * 2021-01-04 2021-03-16 江西永通科技股份有限公司 一种2，4-二氯苯乙酮的合成方法

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