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Verfahren zur Herstellung von a-j4- (4-Chlorbenzoylamino-äthyl) -
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phenoxy/-isobuttersäure Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist
ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-/4-(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)
phenoxy 7-2-methylpropionsäure (= a-L4- (4-Chlorbenzoylaminoäthyl)-phenoxy 7-isobuttersäure)
der Formel
sowie dessen pharmakologischverLräglichsn Salzen. Diese Verbindung besitzt sehr
wertvolle therapeutische Eigenschaften.
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Sie hat lipid- und cholesterinsenkende Wirkung und ist dem bekannten
Clofibrat weit überlegen. Bei dem bisher beschriebenen Herstellungsverfahren wird
gemäß DE-PS 21 49 070 Tyramin mit 4-Chlor-benzoylchlorid umgesetzt, die erhaltene
Di:(4hlorbenzoyl)-Verbindung mit Kalilauge in Methanol zu N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
verseift und dieses mit einer reaktiven Carbonsäure bzw. dem entsprechenden Ester
umgesetzt. Als reaktive Verbindung hat sich z. B. die a-Bromisobuttersäure bzw.
deren Ester bewährt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, daß die eingesetzte a-Bromisobuttersäure
bzw. deren Ester relativ teuer sind. Außerdem bedarf es einer langen Reaktionszeit
zwischen dem Phenol und der a-Bromisobuttersäure bzw.
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deren Ester, und zwar etwa 70 Stunden, weiterhin ist eine hohe Maschinenzeit
und hoher Energieverbrauch erforderlich.
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Bei der bevorzugten Umsetzung mit a-Bromisobuttersäure bzw.
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deren Ester entsteht eine schwer zu reinigende Zwischenstufe, bei
der Aufarbeitung sind Reste des giftigen a-Bromisobuttersäureesters zu beseitigen,
was problematisch ist aus Gründen des Umweltschutzes und der lachrymatorischen Wirkung.
Die Zwischenstufe muß hydrolysiert werden, wobei organische Lösungsmittel als Lösungsvermittler
eingesetzt werden müssen und zusätzliche Energiekosten entstehen. Da das Endprodukt
in starkem Umfang mit dem Ausgangsphenol verunreinigt ist, muß ferner mittels Natriumcarbonat
die Säure vom Phenol getrennt werden Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde,
das obige Verfahren zur Herstellung von a-L4-(4-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy
isobuttersäure so zu modifizieren, daß es bei niedriger Raumtemperatur durchführbar
ist und trotzdem zu hohen Ausbeuten und einem reinen Produkt führt und somit wirtschaftlicher
ist als die üblichen Verfahren und möglichst umweltfreundliche und preiswerte Reaktionskomponenten
verwendet.
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Diese Aufgabe wird überraschend dadurch gelöst, daß man die reaktive
Carbonsäurekomponente nicht als solche einsetzt, sondern daß man sie vielmehr intermediär
sich bilden läßt.
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Demgemäß setzt man N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin mit Aceton und Chloroform
in Gegenwart von Alkalihydroxid um.
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Erfindungsgemäß setzt man hierbei 1 Mol N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
mit 20 - 100 Mol Aceton, 2 - 10 vorzugsweise 3 - 6 Mol Chloroform und 3 - 4 vorzugsweise
3,2 - 3,5 Mol Alkali pro Mol Chloroform im Temperaturbereich von ungefähr 10 - 400C,
bevorzugt 15 - 30°C, besonders bevorzugt 20 - 250C,um. Als Alkali wird vorzugsweise
Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder -carbonat verwendet. Der Acetonüberschuß dient
gleichzeitig als Lösungsmittel.
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Die Bildung der reaktiven Carbonsäurekomponenten ist beschrieben in
Ch. Weizmann et al, J. American Chemical Society, Vol. 70 (1948), 1153 und A. Merz
et al., Chem. Ber. 110, 96.
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Wie aus A. Merz et al., Chem. Ber. 110, 96, insbesondere Seiten 99
und 100 hervorgeht, entstehen bei ca. 56 0C aus Aceton und Chloroform in alkalischem
Medium Gemische aus a-Hydroxyisobuttersäure (Ausbeute 55 %), Methacrylsäure (ca.
10 %) und nur wenig a-Chlorisobuttersäure. Da a-Hydroxyisobuttersäure und Methacrylsäure
mit Phenol nicht in der gewünschten Weise reagieren, war es überraschend, daß bei
den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen das gewünschte Endprodukt 2-4-(4-Chlorbenzoylamino-ethyl)-phenoxy]-isobuttersäure
in einer Ausbeute entsteht, welche um mehr als 20 % d. Th., maximal mehr als 40%
d. Th. gegenüber den bisher angewandten Verfahren gesteigert wird. Es ist deshalb
anzunehmen, daß unter diesen Bedingungen die a-Chlorisobuttersäure bzw.
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entsprechend reagierende Vorstufen wie 2,2-Dichlor-3,3-dimethyloxiran
und 2-Oxo-3,3-dimethyloxiran als labile Zwischenstufen in wesentlich höherer Konzentration
entstehen als nach der obigen Literatur zu erwarten war.
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Die Ausgangssubstanzen sind bei diesem Verfahren insgesamt billiger.
Die Reaktionszeit ist wesentlich kürzer, sie beträgt maximal 2 Stunden bei Rückflußtemperatur
, ansonsten kann auf Energiezufuhr verzichtet werden. Es entsteht sofort das Endprodukt,
welches leicht zu reinigen ist. Bei der Aufarbeitung sind nur relativ harmlose Nebenprodukte,
z. B.
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Hydroxyisobuttersäure, zu beseitigen.
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Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher erläutert:
Beispiel
N- (4-Chlorbenzoyl) -tyramin Eine Lösung von 205,5 g (1,5 Mol) Tyramin in 2,25 1
Wasser und 310 g (7,75 Mol) Natriumhydroxyd wird mit 5 g A-Kohle gekohlt, auf 50C
abgekühlt, innerhalb von ca.40 Minuten mit 600 g (3,428 Mol) 4-Chlorbenzoylchlorid
bei 50C unter gutem Rühren versetzt und anschließend 15 Minuten bei 5 0C nachgerührt.
Man rührt dann zwei Stunden ohne Außenkühlung nach; die Innentemperatur steigt dabei
langsam auf ca. 28 0C an. Nach Zugabe von 4,5 1 Methanol wird drei Stunden bei einer
Außentemperatur von 55° C gerührt. Die Reaktionslösung bleibt dann über Nacht bei
Raumtemperatur stehen, wird dann auf 50C abgekühlt, mit ca. 350 ml konz. Salzsäure
bei 5-10°C auf pH 4,3-4,5 gestellt und 15 Minuten nachgerührt. Hierbei fällt N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
im Gemisch mit 4-Chlorbenzoesäure aus. Man saugt ab, wäscht portionsweise mit 800
ml Wasser nach, trägt den feuchten Rückstand in 6 1 gesättigte Natriumbicarbonat-Lösung
portionsweise ein und rührt bei Raumtemperatur 3 Stunden nach.
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Anschließend wird abgesaugt, mit 800 ml Wasser portionsweise gewaschen
und im Umlufttrockenschrank bei 60°C über Nacht getrocknet. Die Rohausbeute beträgt
358 g (87 % d. Th.), bezogen auf eingesetztes Tyramin); Fp. 168/170-1720C. Durch
Umkristallisation aus 1750 ml Äthanol erhält man 314 g (76 % d. Th. bezogen auf
Tyramin, Fp. 170/171-1720C). Aus der Mutterlauge erhält man durch Einengen auf ein
Volumen von ca. 300 ml eine Ausbeute von 23 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin (5,6 %
d. Th., bezogen auf Tyramin, Fp. 166/168-1700C).
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Zurückgewinnung von 4-Chlorbenzoesäure Aus der Mutterlauge nach Ausrühren
mit Natriumcarbonat erhält man durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 1-2, Absaugen
und
dreimaligem Waschen mit je 300 ml Wasser nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank
bei 600C 4-Chlorbenzoesäure in einer Ausbeute von 318 g (59,5 % d. Th., bezogen
auf eingesetztes 4-Chlorbenzoylchlorid, Fp. 234/235-236°C).
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2 - [4- (p-Chlorbenzoylamino-äthyl) -phenoxyj -2-methylpropionsäure;
Variante 1 Zur Suspension von 265 g (0,961 Mol) N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin in 4,6
1 Aceton gibt man bei einer Innentemperatur von lo-150C 560 g (14 Mol) pulverisiertes
Natriumhydroxyd; die Innentemperatur steigt dabei auf 25-28 0C an. Anschließend
werden 520 g (4,356 Mol) Chloroform innerhalb von 4 Stunden so zugetropft, daß bei
gleichzeitiger Außenkühlung mit Fließwasser eine Innentemperatur von 35-37 0C eingehalten
wird. Man rührt 30 Minuten bei 35-370C nach, erhitzt anschließend 2,5 Stunden unter
Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
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Man destilliert das Aceton im Wasserstrahlvakuum soweit wie möglich
ab, versetzt den breiartigen Rückstand bei Raumtemperatur mit 8,7 1 Wasser, rührt
15 Minuten gut durch, versetzt mit 600 ml Aceton, stellt mit 350 ml halbkonzentrierter
Salzsäure pH 3,5 ein (bei ca. 200C) und rührt drei Stunden bei Raumtemperatur nach.
Der Niederschlag wird abgesaugt, portionsweise mit 1,2 1 Wasser gewaschen, wasserfeucht
mit 250 ml Aceton angeteigt, abgesaugt und mit 250 ml Aceton portionsweise auf der
Nutsche gewaschen. Nach dem Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 700C erhält man
314 g (90,3 % d. Th., bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin) rohes Endprodukt,
Fp. 177/178-1800C; im Dünnschichtchromatogramm werden neben 0,5 % N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
ein bis zwei sehr schwache Verunreinigungen nachgewiesen. Durch Umkristallisation
aus 5,5 1 Aceton, wobei die heiße Acetonlösung dabei mit 10 g A-Kohle gekohlt wird,
erhält man nach dem Absaugen, portionsweisem Waschen mit 150 ml eiskaltem Aceton
und Trocknen im Umlufttrockenschrank bei 700C über Nacht 237,2 g(68,2 % d. Th.,
bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin), Fp. 182/183-1840C.
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Durch Einengen der Umkristallisationsmutterlauge auf ein Volumen von
ca. 800 ml und Kühlung im Eisbad erhält man noch eine Ausbeute von 62 g 2-L4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy
2-methylpropionsäure (17,8 % d. Th., bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin), Fp-.
180-182°C.
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2- [4- (p-Chlorbenzoylamino-äthyl) -phenoxyj-2-methylpropionsäure;
Variante 2 (Umsetzung bei 20 - 250C) Zur Suspension von 72 g N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin
(0,262 Mol) in 1,76 1 Aceton trägt man unter Außenkühlung (Eisbad) bei einer Innentemperatur
von 10°C 184 g pulverisiertes Natriumhydroxyd (4,6 Mol) innerhalb von 5 Minuten
unter Rühren ein; die Innentemperatur kann dabei auf maximal 21 0C ansteigen.
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Anschließend tropft man 171,6 g Chloroform (1,44 Mol) innerhalb von
4 Stunden bei einer Innentemperatur von 20 bis maximal 250C zu. Man kühlt während
der Chloroform-Zugabe anfangs mit Fließwasser, nach ca. 1,5 Stunden mit Eiswasser.
Nach ca.
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2 Stunden wird die Reaktionsmischung während der Chloroform-Zugabe
dickflüssig und relativ schwer rührbar. Man verwendet am besten ein kräftiges Rührwerk
aus V4A-Material, um einerseits gut durchrühren zu können, wenn der Kolbeninhalt
dickflüssig wird, und um andererseits während der Zugabe des restlichen Chloroforms
für eine gute Wärmeabfuhr und gute Durchmischung der Reaktionspartner zu sorgen.
Nach Zugabe der gesamten Chloroformmenge wird unter Fließwasserkühlung über Nacht
nachgerührt; die Innentemperatur fällt dabei auf 150C (Temperaturschreiber). Anschließend
destilliert man im Wasserstrahlvakuum bei einer maximalen Badtemperatur von 25 0C
das restliche, nicht umgesetzte Aceton weitgehend ab, rührt den Rückstand mit 750
ml Toluol eine Stunde kräftig durch und saugt ab. Der Rückstand wird mit 250 ml
Toluol portionsweise nachgewaschen und anschließend im noch feuchten Zustand in
3 1 Wasser suspendiert. Man stellt mit ca. 138 ml halbkonzentrierter
Salzsäure
die Suspension auf pH 1 und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Anschließend
saugt man das Produkt ab, wäscht zweimal mit 50 ml Wasser nach und trocknet im Umlufttrockenschrank
bei 600C über Nacht; Ausbeute 87 g 2- [4- (p-Chlorbenzoylamino-äthyl) -phenoxyj
-2-methylpropionsäure, das entspricht 91,5 % d. Th., bezogen auf N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin,
Smp. 178 - 1800C.
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2-[4-(p-Chlorbenzoylamino-äthyl)-phenoxy]-2-methylpropionsäure; Variante
3 (Umsetzung bei 16 - 190C) Bei dieser Temperatur erhält man die Verbindung in einer
Ausbeute von 81,4 % d. Th.
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Die Reaktion läßt sich selbstverständlich auch noch bei niedrigeren
Temperaturen als 10°C durchführen. Bei einer Reaktionstemperatur von OOC ist die
Umsetzung unvollständig, im Rohprodukt lassen sich neben 50 - 70 % ca. 30 - 40 *
N-(4-Chlorbenzoyl)-tyramin dünnschichtchromatographisch nachweisen.