CN112961088B - 一种维生素a乙酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种维生素A乙酸酯新型制备方法，该方法步骤包括：1‑溴‑2‑氯乙烷原位制备格氏试剂后和五碳醛反应，制备得到3‑甲基‑6氯‑2,4‑己二烯醇乙酸酯，3‑甲基‑6‑氯‑2,4‑己二烯醇乙酸酯再经过一步原位格氏反应和β‑紫罗兰酮反应得到维生素A乙酸酯，本工艺提供了一条C13+C7维生素A乙酸酯合成路线，避免了三苯基氧膦的产生，同时使用改性固体酸催化，避免了VA变质，提高了维生素A乙酸酯的收率，降低了工艺成本，反应工艺环保，有利于工业化生产。

Description

一种维生素A乙酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种维生素A乙酸酯的制备方法，具体涉及一种利用连续原位格氏反应制备维生素A乙酸酯的方法。
背景技术
维生素A乙酸酯是一类重要的营养化学品，对人体生长、发育有促进作用，能增强对疾病的抵抗能力。
维生素A醋酸酯用于维生素A缺乏症，该维生素为脂溶性，是调节上皮组织细胞生长与健康的必须因子，使粗糙老化皮肤表面变薄，促进细胞新陈代谢正常化，祛皱效果明显。目前维生素A醋酸酯已被广泛应用于医药、食品添加剂、饲料添加剂及化妆品等行业，其制备合成一直备受关注。
目前工业上合成维生素A乙酸醋主要采用两种技术路线。一种是C14+C6路线：
Figure BDA0002996157610000011
路线二：C15+C5路线
Figure BDA0002996157610000021
两种路线各有缺陷，C14+C6路线所需原料达50多种，反应步骤长，固定投资大，且为间歇串联反应，不易于生产控制，此外双格氏试剂的生产上存在安全问题，工业化放大时安全风险大；此外在脱水成VA时，采用溴化氢进行催化，由于VA对pH值敏感，容易造成产品变质。C15+C5路线使用的原料三苯基膦价格高，且反应副产大量三苯基氧化膦固废，难以处理；另外该路线产生的VA含有大量的顺式异构体，降低了利用价值。
公开专利CN110143874A报道了使用强碱催化β-紫罗兰酮和2-氯代丙酸酯反应，继而经过选择性加氢制备得到VA，很好地避免了使用三苯基膦，但是反应过程使用到强碱，存在原料本身的缩合的副反应，反应选择性较差，成本较高。
为克服现有生产工艺中均存在的缺陷，需要寻找一种高收率，具备成本优势的新工艺。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种维生素A乙酸酯的制备方法，具有高收率，顺式异构体含量低，经济环保等优点。
为达到以上发明目的，本发明的技术方案如下：
一种维生素A乙酸酯的制备方法，步骤包括：
1)1-溴-2-氯乙烷与五碳醛(4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛)反应生成化合物3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯：具体地，1-溴-2-氯乙烷与镁、五碳醛经过格氏、水解、脱水反应生成化合物3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯；反应过程如下式：
Figure BDA0002996157610000031
2)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯制备格氏试剂后与β-紫罗兰酮反应，制备得到维生素A乙酸酯；具体地，3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯制备与镁、β-紫罗兰酮反应经过格氏、水解、脱水反应制备得到维生素A乙酸酯；反应过程如下式：
Figure BDA0002996157610000032
本发明中，步骤1)中，所述1-溴-2-氯乙烷、镁与五碳醛摩尔比为0.9-1.1:0.9-1.1：1，优选0.95-1.05:0.95-1.05:1；优选地，镁和溶剂先加入反应体系中，将1-溴-2-氯乙烷和五碳醛混合后滴加到反应体系中，滴加时间优选1-5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
进一步的，步骤1)中，所述格氏反应在溶剂环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃；优选地，所述溶剂用量为五碳醛质量的2-20倍，优选5-10倍。所述格氏反应的温度为20-80℃，优选温度为30-50℃；反应时间为2-10h，优选6-8h。
进一步的，步骤1)中，所述水解反应是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应。优选地，采用连续加料方式，加料时间为0.5-2h，原料滴加时间包含在水解反应时间内。采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，优选采用浓度为15-25wt％的酸水溶液。所述酸液用量为五碳醛质量的1-10倍，优选5-8倍；反应温度为15-35℃，优选20-25℃，反应时间为0.5-2h。
进一步的，步骤1)中，水解反应后，反应液分液除去水相，有机相脱除溶剂后进行脱水反应；脱水反应在溶剂环境中进行，优选甲苯、正己烷、正庚烷的一种或多种，优选为甲苯。甲苯用量为五碳醛的2-20倍，脱水反应使用强酸进行催化，优选浓硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸，催化剂用量优选五碳醛质量的0.1-1％。脱水反应结束后反应液水洗除去催化剂，有机相脱溶剂即可得到3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯。脱水反应温度为80-130℃，优选100-120℃，反应时间为1-3h。
进一步的，步骤2)中，所述3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、镁与β-紫罗兰酮摩尔比0.9-1.1:0.9-1.1：1，优选0.95-1.05:0.95-1.05:1。优选地，将3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯和β-紫罗兰酮滴加到反应体系中，滴加时间优选1-5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
进一步的，步骤2)中，所述格氏反应在溶剂环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃。优选地，所述溶剂用量为β-紫罗兰酮质量的2-10倍。格氏反应温度为20-80℃，优选温度为40-60℃；反应时间为2-10h，优选3-5h。
进一步的，步骤2)中，所述水解反应是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应；优选地，采用连续加料方式，加料时间为0.5-5h，原料滴加时间包含在水解反应时间内。采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，优选采用浓度为15-25wt％的酸水溶液。酸液用量为β-紫罗兰酮质量的1-10倍，优选5-8倍。水解反应温度为15-35℃，优选20-25℃，反应时间为0.5-5h。
进一步的，步骤2)中，水解反应后，反应液分液除去水相，有机相脱出溶剂后进行脱水反应；脱水反应在溶剂环境中进行，优选甲苯、正己烷、正庚烷的一种或多种，优选为甲苯。甲苯用量为β-紫罗兰酮的2-20倍，脱水反应温度为80-130℃，优选100-120℃，反应时间为1-3h。
进一步的，步骤2)中，脱水反应使用改性环糊精负载的固体酸进行催化，催化剂用量优选β-紫罗兰酮质量的0.1-1％；脱水反应结束后过滤催化剂，有机相脱溶剂即可得到维生素A。
进一步的，固体酸为SO4 2-/ZrO2；改性环糊精为聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精。基于催化剂的总质量，固体酸含量为60-70％，固体酸负载量保证了脱羟基反应所需的酸性环境。
进一步的，所述聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精的制备方法，包括以下步骤：将羧甲基-β-环糊精与聚乙二醇二胺混合按照质量比1:6-10进行混合，在40-70℃反应5-10h，洗涤，得到聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精。聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精的引入避免了固体酸酸性过强造成VA变质。
进一步的，所述的改性环糊精负载固体酸催化剂，其制备方法，包括以下步骤：将改性环糊精和固体酸按照质量比1:1-3加入到乙醇中，乙醇用量为固体酸质量的5-20倍，在10-60℃，优选20-40℃下搅拌0.5-10h，优选1-5h，然后过滤得到改性环糊精负载固体酸催化剂。
与现有技术相比，本发明的积极效果在于：
本发明提供了一条C13+C7的维生素A乙酸酯的全新合成路线，维生素A乙酸酯收率提高至95％以上(以β-紫罗兰酮计)，全反式含量＞85％，较现有工艺收率提高10-15％，同时避免了三苯基膦的使用，减少了固废的生成，优选的方案中使用改性固体酸催化剂，由于改性环糊精基团的引入，降低了在脱水过程中氢离子对VA其他双键的影响，减少了VA的变质，具有高收率，经济环保等优点，更有利于工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案作进一步的说明。
实施例和对比例中部分试剂规格及来源：
1、β-紫罗兰酮：＞99％，百灵威；
2、1-溴-2-氯乙烷：＞98％，阿拉丁；
3、五碳醛：采用专利CN108707076A实施例1方法制备4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯醛，纯度＞99％；
4、固体酸催化剂：固体酸SO4 2-/ZrO2，依据文献《介孔SO4 2-/ZrO2的制备、表征及性能》，精细化工，2009，(26)9：878-881制备得到，制备得到的固体酸SO4 2-/ZrO2比表面积为274m2/g,平均孔径为3.2nm,孔体积为0.19cm3/g；
5、聚乙二醇二胺1000，阿拉丁；
其他原料若未做特别说明均为市售普通试剂。
气相色谱分析(GC)：型号Agilent WAX:1701.42249；载气为高纯氮气；进样模式为自动进样器；氮气流量为64.5ml/min；汽化室温度为280℃；分流进样，分流比为1:40；进样量为0.2μl；柱流速为1.5ml/min；柱温为一阶程序升温，初始温度100℃，保持2分钟，然后以15℃/min的速率升至230℃，保持15分钟；运行总时间为25.67min；检测器温度为300℃；选用外标法定量，用于定量分析。
高效液相分析(HPLC)：岛津LC-20A，配SIL-20A自动进样器，CTO-10ASvp柱温箱，SPD-M20A检测器，或者具有相同性能的仪器。液相色谱条件：进样量为1μL，UV检测波长为328nm，柱温箱：40℃，流速：0.4ml/min。选用外标法定量，用于定量分析。
核磁分析(NMR)：型号Bruke Fourier 300，以CDCl3为溶剂，通过1HNMR进行定性分析。
红外测试仪器：Vetex－70傅立叶变换红外光谱仪(德国布鲁克公司)。
实施例1
将10g的羧甲基-β-环糊精与80g的聚乙二醇二胺1000在60℃的恒温摇床中充分搅拌反应8h，反应结束后用去离子水洗涤3次，然后在60℃，1KPa条件下干燥至恒重，得89.8g聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精(PEGA-CM-β-CD)，红外分析定性IR：1656.01cm-1(仲酰胺C＝O)，1556.99cm-1(仲酰胺NH键)。
称取5g PEGA-CM-β-CD、10g SO4 2-/ZrO2固体酸与100g乙醇于250ml三口瓶中，20℃下机械搅拌5h，抽滤，滤饼真空60℃，1KPa条件下干燥至恒重，得改性环糊精负载固体酸催化剂，红外分析定性IR：1656.01cm-1(仲酰胺C＝O)，1556.99cm-1(仲酰胺NH键)，1586.08cm-1(NH2+)。
实施例2
向3L的三口瓶中加入1000g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至50℃，将136.2g(0.95mol)1-溴-2-氯乙烷、142g(1mol)五碳醛与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为4h，滴加过程反应温度不超过55℃，滴加结束后55℃继续反应2h，将反应液缓慢加入到装有1420g 20wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g甲苯，1.4g浓硫酸(浓度98％)，110℃保温反应2h，分水器分出反应产生的水分，待无水分产生后，停止反应，有机相水洗两次后在80℃，1KPa条件下脱溶剂，得到180g 3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯，GC纯度98％，收率93.5％。3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ＝5.89-6.21(m，3H)，4.62(d，2H)，4.11(d，2H),2.32(s，3H)，2.16(S，3H)。
向3L的三口瓶中加入700g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至60℃，将179.2g(0.95mol)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、192g(1mol)β-紫罗兰酮与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为3h，滴加过程控制温度不超过65℃，滴加完成后65℃继续反应3h，将反应液缓慢加入到装有1000g20wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后30℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在40℃，0.5KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g甲苯，2g改性固体酸催化剂，110℃保温反应至无水产生后，停止反应，有机相水洗两次后在60℃，0.5KPa条件下脱溶剂，得到维生素A乙酸酯粗油340g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量93％(全反式VA占比88％)，收率96.3％。
实施例3
向3L的三口瓶中加入2000g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至30℃，将143.4g(1mol)1-溴-2-氯乙烷、142g(1mol)五碳醛与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为5h，滴加过程反应温度不超过40℃，滴加结束后40℃继续反应3h，将反应液缓慢加入到装有700g 15wt％盐酸的5L三口瓶中，1h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在60℃，0.5KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g正己烷，0.7g浓硫酸，90℃保温反应3h，分水器分出反应产生的水分，待无水分产生后，停止反应，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，得到185g 3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯，GC纯度97％，收率95.1％。3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯通过核磁分析定性，1H NMR(300MHz,DMSO)：δ＝5.89-6.11(m，3H)，4.62(d，2H)，4.21(d，2H),3.88(S,1H，羟基氢)，2.32(s，3H)，2.16(S，3H)。
向3L的三口瓶中加入1500g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至60℃，将188.65g(1mol)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、192g(1mol)β-紫罗兰酮与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为5h，滴加过程控制温度不超过65℃，滴加完成后65℃继续反应3h，将反应液缓慢加入到装有2000g25wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌2h，分液，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g甲苯，1g改性固体酸催化剂，110℃保温反应至无水产生后，停止反应，有机相水洗两次后在70℃，0.8KPa条件下脱溶剂，维生素A乙酸酯粗油330g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量95％(全反式VA占比86％)，收率95.4％。
实施例4
向3L的三口瓶中加入200g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至40℃，将150.6g(1.05mol)1-溴-2-氯乙烷、142g(1mol)五碳醛与300g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为1h，滴加过程反应温度不超过50℃，滴加结束后50℃继续反应4h，将反应液缓慢加入到装有300g 15wt％盐酸的5L三口瓶中，1h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入600g正己烷，0.3g浓硫酸，80℃保温反应2h，分水器分出反应产生的水分，待无水分产生后，停止反应，有机相水洗两次后脱溶剂，得到178g 3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯，GC纯度97％，收率91.5％。
向3L的三口瓶中加入1000g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至60℃，将198.1g(1.05mol)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、192g(1mol)β-紫罗兰酮与200g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为2h，滴加过程控制温度不超过65℃，滴加完成后65℃继续反应4h，将反应液缓慢加入到装有1000g 25wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g甲苯，0.5g改性固体酸催化剂，110℃保温反应至无水产生后，停止反应，有机相水洗两次后在60℃，0.5KPa条件下脱溶剂，维生素A乙酸酯粗油350g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量92％(全反式VA占比86％)，收率98.0％。
实施例5
依据实施例4制备3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯。
向3L的三口瓶中加入1000g四氢呋喃，24g(1mol)镁粉，升温至60℃，将198.1g(1.05mol)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、192g(1mol)β-紫罗兰酮与200g四氢呋喃混合液缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加时间为2h，滴加过程控制温度不超过65℃，滴加完成后65℃继续反应4h，将反应液缓慢加入到装有1000g 25wt％盐酸的5L三口瓶中，2h滴加完全，滴加完全后20℃保温搅拌1h，分液，有机相水洗两次后在50℃，1KPa条件下脱溶剂，向脱溶剂残留物中加入1000g甲苯，5g氢溴酸(浓度48％)，110℃保温反应至无水产生后，停止反应，有机相水洗两次后在80℃，1KPa条件下脱溶剂，维生素A乙酸酯粗油320g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量82％(全反式VA占比76％)，收率80％。
对比例1
向4L三颈瓶中加入1.2L乙烯基氯化镁四氢呋喃溶液(2mol/L，2.4mol)，搅拌降温至0℃，滴加401gβ-紫罗兰酮(2mol)，控制温度不超过10℃。滴加完毕，保持5-10℃继续反应2h。反应完毕，向三颈瓶中加入1L甲苯，减压精馏将四氢呋喃置换。置换完毕，将甲苯溶液冷却至10℃，加入1L水，控制温度不超过20℃。加入完毕，停止搅拌，静置分相。有机相经过溶剂脱除，得到乙烯基紫罗兰醇粗产品。粗产品在200Pa(绝压)、130℃条件下蒸馏，得到乙烯基紫罗兰醇产品422g，含量94％，收率90％。
向4L三颈瓶中加入288g三苯基膦(1.1mol)和2L甲醇，搅拌下滴加118g盐酸(37％，1.2mol)，滴加完毕，升温至50℃。向三颈瓶中滴加234g乙烯基紫罗兰醇(1.0mol)，滴加完毕，保持50℃反应2h。反应完毕，将反应液至0℃，加入153g五碳醛(1.0mol)，搅拌均匀，滴加300ml预先配置的甲醇钠甲醇溶液(5mol/L，1.5mol)，控制温度不超过5℃。滴加完毕，保持0～5℃反应1h。反应完毕，反应液转移至萃取釜中使用3×1.5L正己烷萃取，萃取液合并，脱除溶剂，得到维生素A乙酸酯粗油308g。进行液相分析，其中维生素A乙酸酯含量80％(全反式VA含量60％)，收率75％。

Claims (26)

1.一种维生素A乙酸酯的制备方法，包括如下步骤：
1)1-溴-2-氯乙烷与镁、五碳醛经过格氏、水解、脱水反应生成化合物3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯：
2)3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯与镁、β-紫罗兰酮反应经过格氏、水解、脱水反应制备得到维生素A乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述1-溴-2-氯乙烷、镁与五碳醛摩尔比为0.9-1.1:0.9-1.1：1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述1-溴-2-氯乙烷、镁与五碳醛摩尔比为0.95-1.05:0.95-1.05:1。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)中，将1-溴-2-氯乙烷和五碳醛混合后滴加到反应体系中，滴加时间1-5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述格氏反应在溶剂环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种；
和/或，所述溶剂用量为五碳醛质量的2-20倍；
和/或，所述格氏反应的温度为20-80℃；时间为2-10h。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述溶剂选自四氢呋喃；和/或，所述溶剂用量为五碳醛质量的2-20倍；
和/或，所述格氏反应的温度为30-50℃；时间为6-8h。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，所述水解反应，是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应；
和/或，所述水解反应，采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种，
和/或，所述酸液用量为五碳醛质量的1-10倍；
和/或，所述水解反应的温度为15-35℃，反应时间为0.5-2h。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤1)中，采用连续加料方式，加料时间为0.5-2h，原料滴加时间包含在水解反应时间内；和/或，所述水解反应，采用浓度为15-25wt％的酸水溶液；和/或，所述酸液用量为五碳醛质量的5-8倍；和/或，所述水解反应的温度为20-25℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1)中，酸解反应后，反应液分液除去水相，有机相脱除溶剂后进行脱水反应；脱水反应在溶剂环境中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂为甲苯、正己烷、正庚烷的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：步骤1)中，溶剂为甲苯。
12.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤1)中脱水反应使用强酸进行催化，催化剂用量为五碳醛质量的0.1-1％；和/或，所述脱水反应的反应温度为80-130℃，时间为1-3h。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：强酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸；和/或，所述脱水反应的反应温度为100-120℃。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、镁与β-紫罗兰酮摩尔比为0.9-1.1:0.9-1.1：1。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯、镁与β-紫罗兰酮摩尔比为0.95-1.05:0.95-1.05:1；
将3-甲基-6氯-2,4-己二烯醇乙酸酯和β-紫罗兰酮滴加到反应体系中，滴加时间为1-5h，原料滴加时间不包含在格氏反应时间内。
16.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述格氏反应在溶剂环境中进行，所述溶剂选自四氢呋喃、甲苯、无水乙醚中的一种或多种；
和/或，所述溶剂用量为β-紫罗兰酮质量的2-10倍；
和/或，所述格氏反应的温度为20-80℃；反应时间为2-10h。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述溶剂选自四氢呋喃；和/或，所述格氏反应的温度为40-60℃；反应时间为3-5h。
18.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，所述水解反应，是在原位格氏反应结束后,将反应液加入到酸液中进行反应；
和/或，所述水解反应，采用的酸选自硫酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；
和/或，所述酸液用量为β-紫罗兰酮质量的1-10倍；
和/或，所述水解反应的温度为15-35℃，反应时间为0.5-5h。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于：步骤2)中，采用连续加料方式，加料时间为0.5-5h，原料滴加时间包含在水解反应时间内；
和/或，所述水解反应，酸选采用浓度为15-25wt％的酸水溶液；
和/或，所述酸液用量为β-紫罗兰酮质量的5-8倍；
和/或，所述水解反应的温度为20-25℃。
20.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中，水解反应后，反应液分液除去水相，有机相脱出溶剂后进行脱水反应；脱水反应在溶剂环境中进行；和/或，所述脱水反应的温度为80-130℃，反应时间为1-3h。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于：步骤2)中，溶剂选自甲苯、正己烷、正庚烷的一种或多种；和/或，所述脱水反应的温度为100-120℃。
22.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中脱水反应使用改性环糊精负载的固体酸进行催化；脱水反应结束后过滤催化剂，有机相脱溶剂即得到维生素A。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：步骤2)中，催化剂用量为β-紫罗兰酮质量的0.1-1％。
24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：固体酸为SO4 2-/ZrO2；和/或，改性环糊精为聚乙二醇二胺改性羧甲基-β-环糊精，固体酸在催化剂中的含量为60-70wt％。
25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述的改性环糊精负载固体酸催化剂的制备方法，包括以下步骤：将改性环糊精和固体酸加入到溶剂中，在10-60℃下搅拌0.5-10h，然后过滤得到改性环糊精负载固体酸催化剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于：将改性环糊精和固体酸加入到溶剂中，在20-40℃下搅拌1-5h，所述的改性环糊精是将羧甲基-β-环糊精与聚乙二醇二胺混合，在40-70℃反应5-10h，洗涤得到。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044302A (zh) * 2013-01-15 2013-04-17 新发药业有限公司 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法
CN110143874A (zh) * 2019-05-17 2019-08-20 万华化学集团股份有限公司 一种维生素a乙酸酯的制备方法
CN112457229A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 万华化学集团股份有限公司 一种维生素a乙酸酯的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10363231B2 (en) * 2014-11-24 2019-07-30 Case Western Reserve University Compounds and methods of treating ocular disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044302A (zh) * 2013-01-15 2013-04-17 新发药业有限公司 一锅法制备维生素 a 乙酸酯的方法
CN110143874A (zh) * 2019-05-17 2019-08-20 万华化学集团股份有限公司 一种维生素a乙酸酯的制备方法
CN112457229A (zh) * 2020-11-30 2021-03-09 万华化学集团股份有限公司 一种维生素a乙酸酯的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A synthesis of vitamin A according to the sulfone method;Fischli, Albert;《 Helvetica Chimica Acta》;19761231;第59卷(第2期);397-405页 *
P(CH3NCH2CH2)3N as a Dehydrobromination Reagent: Synthesis of Vitamin A Derivatives Revisited;Wroblewski, Andrzej E.;《Journal of Organic Chemistry》;20011221;第67卷(第2期);420-425页 *
合成维生素A醋酸酯新工艺的研究;吕国锋;《浙江工业大学学报》;20061231;第34卷(第6期);614-616页 *

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