CN111620831A - 一种环丙氨嗪的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种环丙氨嗪的制备方法，以三聚氰胺为起始原料，经历酸性下水解反应得到4,6‑二氨基‑2‑羟基‑1,3,5‑三嗪，4,6‑二氨基‑2‑羟基‑1,3,5‑三嗪经过氯代反应得到4,6‑二氨基‑2‑氯‑1,3,5‑三嗪的甲苯溶液，4,6‑二氨基‑2‑氯‑1,3,5‑三嗪与环丙胺发生胺化反应，生成环丙氨嗪。本发明避免毒性的2‑环丙氨基‑4,6‑二氯‑S‑三嗪产生，避免了使用氨化加压设备，反应条件更温和，并使用更为廉价的物料，制备出的环丙氨嗪，收率高，质量好。

Description

一种环丙氨嗪的制备方法

技术领域

本发明属于有机化工合成技术领域，特别是涉及一种兽药和医药原料药环丙氨嗪的制备方法。

背景技术

环丙氨嗪，化学名为2-环丙氨基-4，6-二氨基-1，3，5-三嗪，又名灭蝇胺，最早由汽巴-嘉基公司研制，FDA(美国食品药品管理局)和EPA(美国环境保护协会)于1974年正式批准生产的新型杀虫剂。近年来，该药广泛应用于畜牧业，效果显著。

据文献报道，传统的环丙氨嗪合成工艺步骤多，时间长，一般分三步反应，其中二、三步反应时间都比较长，共需36～48h，且产品收率低，在专利US4225598(1981)中，以三聚氯氰计算收率仅为54％。有专利(CN97111398.X)通过合并反应步骤，缩短反应流程及合成时间，来提高产品收率(70％)。但这些制备方法中均存在中间体，即2-环丙氨基-4,6-二氯-S-三嗪，该物质具有毒性大，易致敏的缺陷，不利于安全生产及环境保护。还有研究者采用二甲苯为反应溶剂，隔绝反应物料与环境，并在氨化步骤中添加乙醇进行缩短反应时间，虽提高收率达到88％，但也存在2-环丙氨基-4,6-二氯-S-三嗪的安全隐患，同样，在最后产物生成步骤中，使用高压釜和氨气，进行高温105～135℃，加压1.2～1.7Mpa下的氨化反应，致使生产工艺中存在一定的风险。因此以上方法均存在各种缺陷需要尽快克服，才能保证生产的安全环保的进行生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种环丙氨嗪的制备方法。该方法避免毒性的2-环丙氨基-4,6-二氯-S-三嗪产生，避免了使用氨化加压设备，反应条件更温和，并使用更为廉价的物料，制备出的环丙氨嗪，收率高，质量好。

本发明的原理是：以三聚氰胺为起始原料，经历酸性下水解反应，氯代反应，然后与环丙胺发生胺化反应，生成环丙氨嗪。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种环丙氨嗪的制备方法，包括以下步骤：

a.将三聚氰胺溶解在4～5倍质量的盐酸水溶液中，控制pH值为3.5～4.5，升温至回流，保持均匀搅拌和pH值稳定，反应6～8h；反应结束后，调pH值至中性(7.0左右)，并将体系降温至5～10℃，过滤干燥得到4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪；

b.将步骤a得到的4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪转入3～4倍质量的甲苯中，开启搅拌，并降温至5～10℃，然后滴加1.0～1.2当量的二氯亚砜，滴加时间控制在0.5～1h，滴毕，升温至60～65℃，保温20～30min至反应结束；然后降温至20～30℃，并使用溶剂等质量的pH值为9的水漂洗甲苯层，得到4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪的甲苯溶液；

c.分离出步骤b得到的甲苯层，并降温至-10℃～-5℃，然后滴加1.0～1.2当量的环丙胺，控制滴加时间在0.5～1h，滴加完毕后，再滴加1.0～1.1当量的30％氢氧化钠溶液，升温并保持在5～10℃，搅拌反应8～10h，至产物析出，再过滤，经水洗涤后，干燥得到终产品环丙氨嗪。

优选的，所述的步骤a中反应中的pH值采用盐酸进行调节和保持，反应后采用1M氢氧化钠将反应体系调解至pH值中性(pH值7.0左右)。

优选的，所述的步骤a中升温至回流的温度为100～105℃。

优选的，所述的步骤a中的过滤为离心机过滤或板框过滤，干燥为双锥干燥或单锥干燥。

优选的，所述的步骤c中的过滤为离心机过滤或板框过滤；水洗采用0.3倍产品质量的水淋洗；干燥为双锥干燥或单锥干燥。

优选的，所述的步骤a、步骤b和步骤c中的搅拌速率均为400～600rpm。

由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：

本发明提供一种制备环丙氨嗪的新方法，工艺条件相对现有生产工艺，反应条件更温和，并避免了高致敏性的中间体2-环丙氨基-4,6-二氯-S-三嗪的产生；同时，避免了高压釜等反应设备的投资，生产过程符合绿色化工要求，经济效益显著；另外，使用原料成本低，生产得到的环丙氨嗪收率高，选择性好，产品质量佳。

总之，本发明的成功实现，很好的解决了现有技术的缺陷，解决了经济生产与环境保护的矛盾，生产工艺实用性强，具有很大的竞争力。

具体实施方式

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例一

取20.05g三聚氰胺，投加至100.20g、pH值为4的盐酸水溶液中，开启搅拌，并升温至100℃，反应期间不断补加1M盐酸，以保持pH值，反应进行7h。然后投加1M氢氧化钠将反应体系调解至pH值7.0左右，然后降温至5℃，过滤，干燥后得到20.23g固体，其中主要成分为4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪，纯度为96.13％。

将上面得到的产物，全部投加在80.65g甲苯中，并将体系降温至5℃，在0.5h内，滴加21.87g二氯亚砜，并控制温度在5～10℃。滴加完成后，升温至65℃，保温30min。在此氯代反应过程中，会有酸性气体放出，需注意做好尾气吸收。氯代反应结束后，降温至20℃，使用100.23g，pH值为9的水漂洗甲苯层，共计得到95.73g甲苯溶液。经检测，其中产物4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪的量为21.91g。

将上面得到的甲苯溶液层转出，并将其降温至-10℃，然后滴加10.33g环丙胺，维持温度-10℃，搅拌0.5h，然后再滴加30％的氢氧化钠21.15g，并升温至10℃，搅拌10h，过滤，水洗，干燥后，得到产物环丙氨嗪，共计24.47g，检测其纯度为99.42％。计算总收率为92.11％。

实施例二

取20.13g三聚氰胺，投加至100.05g、pH值为3.5的盐酸水溶液中，开启搅拌，并升温至100℃，反应期间不断补加1M盐酸，以保持pH值，反应进行7h。然后投加1M氢氧化钠将反应体系调解至pH值7.0左右，然后降温至5℃，过滤，干燥后得到20.30g固体，其中主要成分为4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪，纯度为95.46％。

将上面得到的产物，全部投加在80.39g甲苯中，并将体系降温至5℃，在0.5h内，滴加21.79g二氯亚砜，并控制温度在5～10℃。滴加完成后，升温至63℃，保温30min。在此氯代反应过程中，会有酸性气体放出，应注意做好尾气吸收。氯代反应结束后，降温至20℃，使用100.52g、pH值为9的水漂洗甲苯层，共计得到95.84g甲苯溶液，检测，其中含有21.72g 4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪。

将上面得到的甲苯溶液层转出，并将其降温至-8℃，然后滴加10.25g环丙胺，维持温度-8℃，搅拌0.5h，然后再滴加30％的氢氧化钠20.97g，并升温至10℃，搅拌10h，经过滤，水洗，干燥后，得到产物环丙氨嗪，共计24.25g，检测其纯度为99.38％。计算总收率为90.86％。

实施例三

取20.03g三聚氰胺，投加至100.15g、pH值为4.5的盐酸水溶液中，开启搅拌，并升温至100℃，反应期间不断补加1M盐酸，以保持pH值，反应进行7h。然后投加1M氢氧化钠将反应体系调至pH值7.0左右，然后降温至5℃，过滤，干燥后得到20.17g固体，其中主要成分为4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪，纯度为94.96％。

将上面得到的产物，全部投加在80.37g甲苯中，并将体系降温至5℃，在0.5h内，滴加21.54g二氯亚砜，并控制温度在5～10℃。滴加完成后，升温至61℃，保温30min。在此氯代反应过程中，会有酸性气体放出，做好尾气吸收。氯代反应结束后，降温至20℃，使用100.26g、pH值为9的水漂洗甲苯层，共计得到95.69g甲苯溶液，检测，其中含有4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪21.60g。

将上面得到的甲苯溶液层转出，然后将其降温至-5℃，滴加10.19g环丙胺，维持温度-5℃，搅拌0.5h，然后滴加30％的氢氧化钠20.85g，并升温至10℃，搅拌10h，再过滤，水洗，干燥后，得到终产物环丙氨嗪，共计24.15g，检测其纯度为99.45％。计算总收率为91.00％。

实施例四

取20.06g三聚氰胺，水解反应过程同实施例一，经水解反应后，过滤，干燥后得到20.27g固体，其中纯度为96.09％。

在氯代反应中，滴加20.07g二氯亚砜，氯代反应的其它条件同实施例一，最后得到的甲苯溶液中含有21.46g的4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪。

然后同实施例一进行后续步骤，得到产物环丙氨嗪，共计24.00g，检测其纯度为99.45％。计算总收率为90.30％。

实施例五

取20.06g三聚氰胺，水解反应过程同实施例一，经水解反应后，过滤，干燥后得到20.16g固体，其中纯度为96.09％。

在氯代反应中，滴加18.21g二氯亚砜，氯代反应的其它条件同实施例一，得到甲苯溶液中含有21.01g的4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪。

然后同实施例一进行后续步骤，得到产物环丙氨嗪，共计23.47g，检测其纯度为99.43％。计算总收率为88.39％。

实施例六

取20.02g三聚氰胺，水解反应过程同实施例一，经水解反应后，过滤，干燥后得到20.21g固体，其中纯度为96.09％。

将得到的固体投加在甲苯中，与21.88g二氯亚砜反应，氯代反应过程同实施例一，漂洗后得到甲苯溶液中含有21.86g 4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪。

然后与9.45g环丙胺反应，并滴加30％的氢氧化钠21.11g，其他反应条件同实施例一，过滤，水洗，干燥后，得到23.96g产物环丙氨嗪，纯度为99.35％。计算总收率为90.25％。

实施例七

取20.05g三聚氰胺，水解反应过程同实施例一，经水解反应后，过滤，干燥后得到20.22g固体，其中纯度为96.24％。

投加在甲苯中，与21.88g二氯亚砜反应，氯代反应过程同实施例一，漂洗后得到甲苯溶液中含有21.91g 4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪。

然后与8.61g环丙胺反应，并滴加30％的氢氧化钠21.16g，其他反应条件同实施例一，过滤，水洗，干燥后，得到23.71g产物环丙氨嗪，纯度为99.31％。计算总收率为89.15％。

总结：

实施例一至七反应条件和反应结果见表1：

表1实施例一至七的反应条件和反应结果

实施例	水解pH值	二氯亚砜使用当量	环丙胺使用当量	环丙氨嗪纯度	总收率
						1	4	1.2	1.2	99.42％	92.11％
2	3.5	1.2	1.2	99.38％	90.86％
						3	4.5	1.2	1.2	99.45％	91.00％
4	4	1.1	1.2	99.45％	90.30％
						5	4	1	1.2	99.43％	88.39％
6	4	1.2	1.1	99.35％	90.25％
						7	4	1.2	1	99.31％	89.15％

通过以上实施例一至实施例七可以发现，本发明的工艺制得的环丙氨嗪纯度大部分在99％以上，总收率均在90％左右，总反应时间大概控制在20小时左右，比现有技术中普遍的反应时间都明显缩短，反应条件温和，没有高压或低压制备过程，使用的原材料简单易得，中间过程中也不产生有害中间产物(少量的酸性气体可通过尾气吸收装置吸收利用)，说明本工艺方法具有较好的工业化应用前景，很好的解决了现有技术的缺陷，工艺实用性强，具有很大的竞争力。

应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种环丙氨嗪的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a.将三聚氰胺溶解在4～5倍质量的盐酸水溶液中，控制pH值为3.5～4.5，升温至回流，保持均匀搅拌和pH值稳定，反应6～8h；反应结束后，调pH值至中性，并将体系降温至5～10℃，过滤干燥得到4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪；

b.将步骤a得到的4,6-二氨基-2-羟基-1,3,5-三嗪转入3～4倍质量的甲苯中，开启搅拌，并降温至5～10℃，然后滴加1.0～1.2当量的二氯亚砜，滴加时间控制在0.5～1h，滴毕，升温至60～65℃，保温20～30min至反应结束；然后降温至20～30℃，并使用溶剂等质量的pH值为9的水漂洗甲苯层，得到4,6-二氨基-2-氯-1,3,5-三嗪的甲苯溶液；

c.分离出步骤b得到的甲苯层，并降温至-10℃～-5℃，然后滴加1.0～1.2当量的环丙胺，控制滴加时间在0.5～1h，滴加完毕后，再滴加1.0～1.1当量的30％氢氧化钠溶液，升温并保持在5～10℃，搅拌反应8～10h，至产物析出，再过滤，经水洗涤后，干燥得到终产品环丙氨嗪。

2.如权利要求1所述的环丙氨嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤a中反应中的pH值采用盐酸进行调节和保持，反应后采用1M氢氧化钠将反应体系调解至pH值中性。

3.如权利要求1所述的环丙氨嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤a中升温至回流的温度为100～105℃。

4.如权利要求1所述的环丙氨嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤a中的过滤为离心机过滤或板框过滤，干燥为双锥干燥或单锥干燥。

5.如权利要求1所述的环丙氨嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤c中的过滤为离心机过滤或板框过滤；水洗采用0.3倍产品质量的水淋洗；干燥为双锥干燥或单锥干燥。

6.如权利要求1所述的环丙氨嗪的制备方法，其特征在于：所述步骤a、步骤b和步骤c中的搅拌速率均为400～600rpm。