JPH0776216B2 - 新規三置換トリアジン化合物およびピリミジン化合物 - Google Patents
新規三置換トリアジン化合物およびピリミジン化合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は三置換トリアジン化合物
およびピリミジン化合物、これらの化合物の製造方法な
らびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
およびピリミジン化合物、これらの化合物の製造方法な
らびにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】従来技術は特に、フランス国特許Ｎｏ．
２５２４４６７に開示されており、この特許は下記の式
で示される三置換トリアジン化合物およびピリミジン化
合物に関するものであり、これらのトリアジン化合物お
よびピリミジン化合物は、酸素の取込みを促進し、従っ
て脳消耗性疾患の処置に使用できることを開示してい
る：
２５２４４６７に開示されており、この特許は下記の式
で示される三置換トリアジン化合物およびピリミジン化
合物に関するものであり、これらのトリアジン化合物お
よびピリミジン化合物は、酸素の取込みを促進し、従っ
て脳消耗性疾患の処置に使用できることを開示してい
る：
【化６】 式中、Ａ１はＣ３〜Ｃ５アルケニル基を表わし、この基
は１個または２個以上のＯＨ基により置換されていても
よく、Ｘ′はＣＨまたはＮを表わし、ｎ′はゼロ、１ま
たは２を表わし、Ｙ′はＯまたはＮ−Ｒ１′を表わし、
Ｒ１′は水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたは−ヒド
ロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、あるい
は（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルまたは−シクロアル
ケニルを表わし、Ａ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキ
ル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルまたは置換されて
いてもよいフェニルを表わし、そしてＡ３は特に、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、
フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾ
ジオキシニル、Δ３−クロメニル、チオクロメニルある
いはクロマニルを表わす。
は１個または２個以上のＯＨ基により置換されていても
よく、Ｘ′はＣＨまたはＮを表わし、ｎ′はゼロ、１ま
たは２を表わし、Ｙ′はＯまたはＮ−Ｒ１′を表わし、
Ｒ１′は水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまたは−ヒド
ロキシアルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、あるい
は（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルまたは−シクロアル
ケニルを表わし、Ａ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキ
ル、（Ｃ５〜Ｃ７）−シクロアルキルまたは置換されて
いてもよいフェニルを表わし、そしてＡ３は特に、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルケニル、
フェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニ
ル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾ
ジオキシニル、Δ３−クロメニル、チオクロメニルある
いはクロマニルを表わす。
【０００３】
【発明の開示】本発明は特に、下記の一般式Ｉで示され
る三置換トリアジン化合物およびピリミジン化合物、な
らびに一般式Ｉが１個または２個以上のキラル炭素原子
を含有する場合には、相当するエナンチオマーおよびジ
アステレオマーに関するものである：
る三置換トリアジン化合物およびピリミジン化合物、な
らびに一般式Ｉが１個または２個以上のキラル炭素原子
を含有する場合には、相当するエナンチオマーおよびジ
アステレオマーに関するものである：
【化７】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異な
り、それぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子３
〜６個を有するシクロアルキル基または炭素原子１〜６
個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、
この基は二重結合または三重結合を有していてもよく、
そしてまたハロゲン原子により、１個または２個以上の
ヒドロキシ基により、あるいは次式で示されるアミノ基
により置換されていてもよく：
り、それぞれ水素原子を表わすか、あるいは炭素原子３
〜６個を有するシクロアルキル基または炭素原子１〜６
個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、
この基は二重結合または三重結合を有していてもよく、
そしてまたハロゲン原子により、１個または２個以上の
ヒドロキシ基により、あるいは次式で示されるアミノ基
により置換されていてもよく：
【化８】 式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ水
素原子を表わすか、または炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基を表わし、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または
硫黄原子を含有していてもよい、５角形、６角形または
７角形のヘテロ環を形成している、Ｘは窒素原子または
基ＣＨを表わし、Ａは単結合を表わすか、あるいは炭素
原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基
または基−ＮＨ−Ａ′−を表わし、ここでＡ′は炭素原
子２〜６個を有する炭化水素基を表わし、この基は酸素
原子または硫黄原子を含有していてもよく、そしてまた
ヒドロキシ基によって置換されていてもよい。Ｂは下記
式で示されるヘテロ環状基を表わし：
素原子を表わすか、または炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基を表わし、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または
硫黄原子を含有していてもよい、５角形、６角形または
７角形のヘテロ環を形成している、Ｘは窒素原子または
基ＣＨを表わし、Ａは単結合を表わすか、あるいは炭素
原子１〜３個を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基
または基−ＮＨ−Ａ′−を表わし、ここでＡ′は炭素原
子２〜６個を有する炭化水素基を表わし、この基は酸素
原子または硫黄原子を含有していてもよく、そしてまた
ヒドロキシ基によって置換されていてもよい。Ｂは下記
式で示されるヘテロ環状基を表わし：
【化９】 式中、ｎは１〜３の整数を表わし、Ｅは酸素原子、硫黄
原子あるいは−ＮＲ−基または−ＣＨ２ＮＲ−基を表わ
し、Ｒは水素原子を表わすか、あるいはそれぞれ５個ま
での炭素原子を有するアルキル基またはアルケニル基を
表わし、そしてＥ′は単結合または上記定義のとおりの
−ＮＲ−基を表わす。Ｄは単結合を表わすか、あるいは
６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基を表わし、Ｔは、ＣＲ′基、ここでＲ′は水素原
子を表わすか、または炭素原子１〜５個を有するアルキ
ル基を表わす、あるいは次式の基
原子あるいは−ＮＲ−基または−ＣＨ２ＮＲ−基を表わ
し、Ｒは水素原子を表わすか、あるいはそれぞれ５個ま
での炭素原子を有するアルキル基またはアルケニル基を
表わし、そしてＥ′は単結合または上記定義のとおりの
−ＮＲ−基を表わす。Ｄは単結合を表わすか、あるいは
６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状炭化
水素基を表わし、Ｔは、ＣＲ′基、ここでＲ′は水素原
子を表わすか、または炭素原子１〜５個を有するアルキ
ル基を表わす、あるいは次式の基
【化１０】 あるいは窒素原子を表わし、Ｕは単結合ＣＨＲ″基、こ
こでＲ″は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜５
個を有するアルキル基を表わす、ジ−またはトリ−メチ
レン基〔（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３〕、−ＣＨ＝
ＣＨ−基、酸素原子または硫黄原子、ＮＲ″′基、ここ
でＲ″′は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜５
個を有するアルキル基を表わす、あるいは下記の式で示
される基を表わし：
こでＲ″は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜５
個を有するアルキル基を表わす、ジ−またはトリ−メチ
レン基〔（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３〕、−ＣＨ＝
ＣＨ−基、酸素原子または硫黄原子、ＮＲ″′基、ここ
でＲ″′は水素原子を表わすか、または炭素原子１〜５
個を有するアルキル基を表わす、あるいは下記の式で示
される基を表わし：
【化１１】 式中、Ｒ″′は上記定義のとおりである。そしてまた、
ＴおよびＵがそれぞれ、ＣＲ′およびＣＨＲ″を表わ
し、そしてＲ′およびＲ″が Ｈ以外の基である場合に
は、Ｒ′およびＲ″は一緒になって、２個または３個の
炭素原子を有するポリメチレン架橋を表わすこともで
き、ＹおよびＺは同一または異なり、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わす
か、あるいはそれぞれ炭素原子１〜３個を有するアルキ
ル基またはアルコキシ基を表わし、そしてｐおよびｑは
同一または異なり、それぞれ１または２である。
ＴおよびＵがそれぞれ、ＣＲ′およびＣＨＲ″を表わ
し、そしてＲ′およびＲ″が Ｈ以外の基である場合に
は、Ｒ′およびＲ″は一緒になって、２個または３個の
炭素原子を有するポリメチレン架橋を表わすこともで
き、ＹおよびＺは同一または異なり、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わす
か、あるいはそれぞれ炭素原子１〜３個を有するアルキ
ル基またはアルコキシ基を表わし、そしてｐおよびｑは
同一または異なり、それぞれ１または２である。
【０００４】上記従来公知の化合物の構造上の修飾によ
って、本発明の式Ｉで示される化合物が得られ、これら
の化合物は、以下に示す薬理学的試験により証明されて
いるように、類似従来公知化合物とは全く異なる、特に
有用な薬理学的および治療上の活性を有する。
って、本発明の式Ｉで示される化合物が得られ、これら
の化合物は、以下に示す薬理学的試験により証明されて
いるように、類似従来公知化合物とは全く異なる、特に
有用な薬理学的および治療上の活性を有する。
【０００５】本発明はまた、一般式Ｉで示される化合物
の製造方法に関するものであり、この方法は次の特徴を
有する方法である： 一般式ＩＩ
の製造方法に関するものであり、この方法は次の特徴を
有する方法である： 一般式ＩＩ
【化１２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、ＡおよびＢは上
記定義のとおりである）で示される化合物を、一般式Ｉ
ＩＩ
記定義のとおりである）で示される化合物を、一般式Ｉ
ＩＩ
【化１３】 （式中、Ｄ、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、ｐおよびｑは上記定義の
とおりであり、そしてＷはハロゲン原子、たとえば塩素
原子または臭素原子などを表わすか、あるいはＷはトシ
ルオキシ基を表わす）で示される化合物と縮合させる
か、あるいは 一般式ＩＶ：
とおりであり、そしてＷはハロゲン原子、たとえば塩素
原子または臭素原子などを表わすか、あるいはＷはトシ
ルオキシ基を表わす）で示される化合物と縮合させる
か、あるいは 一般式ＩＶ：
【化１４】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは上記定義の
とおりである）で示されるハロゲン化化合物を、一般式
Ｖ：
とおりである）で示されるハロゲン化化合物を、一般式
Ｖ：
【化１５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、ｐおよびｑは上
記定義のとおりである）で示される化合物と縮合させ
る。
記定義のとおりである）で示される化合物と縮合させ
る。
【０００６】化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとの縮合は好ま
しくは、４個または５個の炭素原子を有するアルコー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケト
ン、および高沸点を有する芳香族炭化水素から選ばれる
溶媒中で行なう。
しくは、４個または５個の炭素原子を有するアルコー
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ア
セトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケト
ン、および高沸点を有する芳香族炭化水素から選ばれる
溶媒中で行なう。
【０００７】この縮合は、反応中に生成される酸のため
の受容剤の存在の下に、８０〜１２０℃の温度で行なう
と有利である。この受容剤は、アルカリ炭酸塩、たとえ
ば炭酸カリウム、トリエチルアミンおよび縮合に使用さ
れる化合物ＩＩの過剰量から選択することができる。
の受容剤の存在の下に、８０〜１２０℃の温度で行なう
と有利である。この受容剤は、アルカリ炭酸塩、たとえ
ば炭酸カリウム、トリエチルアミンおよび縮合に使用さ
れる化合物ＩＩの過剰量から選択することができる。
【０００８】他方で、Ｂが次式で示される基を表わす場
合には、
合には、
【化１６】 （式中、ｎは上記定義のとおりであり、そしてＥは酸素
原子または硫黄原子だけを表わす）すなわち、ＢＨが下
記の式で示される基を表わす場合には：
原子または硫黄原子だけを表わす）すなわち、ＢＨが下
記の式で示される基を表わす場合には：
【化１７】 水素化ナトリウムを使用し、前記化合物ＩＩのナトリウ
ム誘導体を予め生成させると有利である。
ム誘導体を予め生成させると有利である。
【０００９】化合物ＩＶと化合物Ｖとの縮合は特に有利
には、４個または５個の炭素原子を有するアルコール、
たとえばブタノールまたはペンタノール、および脂肪族
アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセトアミドから選ばれる溶媒中で行なう。この縮合
は、反応中に生成される水素酸のための受容剤の存在の
下に、１２０〜１５０℃の温度で行なうことがすすめら
れる。この受容剤はアルカリ炭酸塩、たとえば炭酸カリ
ウムなど、トリエチルアミンおよび縮合に使用される化
合物Ｖの過剰量から選択することができる。
には、４個または５個の炭素原子を有するアルコール、
たとえばブタノールまたはペンタノール、および脂肪族
アミド、たとえばジメチルホルムアミドまたはジメチル
アセトアミドから選ばれる溶媒中で行なう。この縮合
は、反応中に生成される水素酸のための受容剤の存在の
下に、１２０〜１５０℃の温度で行なうことがすすめら
れる。この受容剤はアルカリ炭酸塩、たとえば炭酸カリ
ウムなど、トリエチルアミンおよび縮合に使用される化
合物Ｖの過剰量から選択することができる。
【００１０】他方で、Ａが単結合を表わし、そしてＢが
下記の式で示される基を表わす場合には：
下記の式で示される基を表わす場合には：
【化１８】 式中、ｎは前記の意味を有し、そしてＥは酸素原子また
は硫黄原子を表わす、すなわち、ＨＡＢが下記の式で示
される基を表わす場合には：
は硫黄原子を表わす、すなわち、ＨＡＢが下記の式で示
される基を表わす場合には：
【化１９】 水素化ナトリウムを使用して、前記化合物Ｖのナトリウ
ム誘導体を予め生成させると有利である。
ム誘導体を予め生成させると有利である。
【００１１】本発明はまた、式Ｉにおいて、Ｂが下記の
式で示される基を表わす化合物：
式で示される基を表わす化合物：
【化２０】 式中、ｎは前記の意味を有し、そしてＥは−ＮＲ基を表
わす、すなわち、さらに詳細には、下記の一般式Ｉ′で
示される化合物の製造方法に関する：
わす、すなわち、さらに詳細には、下記の一般式Ｉ′で
示される化合物の製造方法に関する：
【化２１】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、Ｄ、Ｔ、Ｕ、
Ｙ、Ｚ、ｐおよびｑは前記定義のとおりであり、そして
Ｂ′は下記の基を表わす：
Ｙ、Ｚ、ｐおよびｑは前記定義のとおりであり、そして
Ｂ′は下記の基を表わす：
【化２２】 式中、ｎおよびＲは前記定義のとおりである。
【００１２】この方法は、一般式ＶＩ：
【化２３】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａおよびｎは前記
定義のとおりである、で示される化合物を、一般式ＶＩ
Ｉ：
定義のとおりである、で示される化合物を、一般式ＶＩ
Ｉ：
【化２４】 式中、Ｒ、Ｄ、Ｔ、Ｕ、Ｙ、Ｚ、ｐおよびｑは前記定義
のとおりである、で示される化合物を縮合させることを
特徴とする方法である。
のとおりである、で示される化合物を縮合させることを
特徴とする方法である。
【００１３】この縮合は、特に有利には、適当な溶媒、
たとえばメタノール、エタノールまたはプロパノールな
どの低分子量アルコールあるいはテトラヒドロフラン中
で、１５〜２０℃の温度および約６のｐＨにおいて行な
う。
たとえばメタノール、エタノールまたはプロパノールな
どの低分子量アルコールあるいはテトラヒドロフラン中
で、１５〜２０℃の温度および約６のｐＨにおいて行な
う。
【００１４】前述の方法で使用される出発物質は公知化
合物であるか、あるいは下記の例に示されているよう
に、類似化合物の製造に係り開示されている方法にした
がい、公知物質から製造される化合物である。
合物であるか、あるいは下記の例に示されているよう
に、類似化合物の製造に係り開示されている方法にした
がい、公知物質から製造される化合物である。
【００１５】一般式Ｉで示される化合物は、酸により付
加塩に変換することができ、これらの塩は本発明の一部
を構成する。このような塩の生成に使用することができ
る酸としては、たとえば鉱酸系の塩酸、臭化水素酸、硫
酸およびリン酸、ならびに有機酸系の酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、硝酸、シュウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を
あげることができる。
加塩に変換することができ、これらの塩は本発明の一部
を構成する。このような塩の生成に使用することができ
る酸としては、たとえば鉱酸系の塩酸、臭化水素酸、硫
酸およびリン酸、ならびに有機酸系の酢酸、プロピオン
酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、硝酸、シュウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびイセチオン酸を
あげることができる。
【００１６】さらにまた、一般式Ｉが１個または２個以
上のキラル炭素原子を含有する場合には、化合物（Ｉ）
はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である
ことができ、これらもまた本発明の一部を構成する。新
規化合物（Ｉ）は物理的方法により、たとえば塩基また
は塩の結晶化により、クロマトグラフィ法（特に、シリ
カ３５〜７０μ上で、溶出系としてＣＨ２Ｃｌ２／メタ
ノールまたは酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィ）により、あるいは化学的方法により、たとえば
酸により付加塩を生成し、このような塩をアルカリ剤を
用いて分解することにより、精製することができる。
上のキラル炭素原子を含有する場合には、化合物（Ｉ）
はエナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である
ことができ、これらもまた本発明の一部を構成する。新
規化合物（Ｉ）は物理的方法により、たとえば塩基また
は塩の結晶化により、クロマトグラフィ法（特に、シリ
カ３５〜７０μ上で、溶出系としてＣＨ２Ｃｌ２／メタ
ノールまたは酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィ）により、あるいは化学的方法により、たとえば
酸により付加塩を生成し、このような塩をアルカリ剤を
用いて分解することにより、精製することができる。
【００１７】一般式Ｉで示される化合物およびそれらの
生理学的に許容される付加塩は、これらの化合物を抗癌
剤に対する腫瘍細胞の耐性の抑制に、およびまた抗寄生
生物剤に対する寄生生物の耐性の抑制に使用できるよう
にする、有用な薬理学的および治療上の作用性を有す
る。
生理学的に許容される付加塩は、これらの化合物を抗癌
剤に対する腫瘍細胞の耐性の抑制に、およびまた抗寄生
生物剤に対する寄生生物の耐性の抑制に使用できるよう
にする、有用な薬理学的および治療上の作用性を有す
る。
【００１８】本発明はまた、活性成分として、一般式Ｉ
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩
を、適当な調剤用賦形剤と混合して、または組合せて含
有する医薬組成物に関する。このようにして得られる医
薬組成物は一般に、投与形態で提供される。これらは、
たとえば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、坐薬または注射
用もしくは飲用溶液の形態であることができ、そして経
口、直腸または非経口経路で投与することができる。使
用される投与量は、特に患者の年令および体重、投与経
路、障害の種類および組合せ処置によって変えることが
でき、１回の投与当りで１ｇより少ないかまたは１ｇに
等しい。
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩
を、適当な調剤用賦形剤と混合して、または組合せて含
有する医薬組成物に関する。このようにして得られる医
薬組成物は一般に、投与形態で提供される。これらは、
たとえば錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、坐薬または注射
用もしくは飲用溶液の形態であることができ、そして経
口、直腸または非経口経路で投与することができる。使
用される投与量は、特に患者の年令および体重、投与経
路、障害の種類および組合せ処置によって変えることが
でき、１回の投与当りで１ｇより少ないかまたは１ｇに
等しい。
【００１９】
【実施例】次例は本発明を説明するものである。融点
（ｍ．ｐ）は毛細管を使用するか（ｃａｐ）またはＫｏ
ｆｌｅｒホットプレートを使用し（Ｋ）、測定する。
（ｍ．ｐ）は毛細管を使用するか（ｃａｐ）またはＫｏ
ｆｌｅｒホットプレートを使用し（Ｋ）、測定する。
【００２０】例 １ ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）ピペラジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）ピペラジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン
【化２５】 トルエン２００ｍｌ中の２，４−ジアリルアミノ−６−
（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
〔その塩酸塩は２５９〜２６３℃で溶融する（Ｋ）〕１
３．８ｇおよび５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〔１１０℃で溶
融（Ｋ）〕１２．６ｇの溶液、ジメチルホルムアミド２
０ｍｌおよびトリエチルアミン５．５６ｇを、８時間加
熱還流させる。この反応が完了した時点で、この溶液を
水５０ｍｌで処理し、トルエン層をデカンテーションに
より分離する。この操作をさらに２回、行なう。トルエ
ン相を集め、次いでトルエンを蒸発させる。油状残留物
をエタノール１５０ｍｌに沸とうさせて溶解する。生成
物は晶出する。２，４−ジアリルアミノ−６−｛４（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン結晶１０ｇが単離される。ｍ．ｐ
（Ｋ）：１９２℃。
（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン
〔その塩酸塩は２５９〜２６３℃で溶融する（Ｋ）〕１
３．８ｇおよび５−クロロ−１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン〔１１０℃で溶
融（Ｋ）〕１２．６ｇの溶液、ジメチルホルムアミド２
０ｍｌおよびトリエチルアミン５．５６ｇを、８時間加
熱還流させる。この反応が完了した時点で、この溶液を
水５０ｍｌで処理し、トルエン層をデカンテーションに
より分離する。この操作をさらに２回、行なう。トルエ
ン相を集め、次いでトルエンを蒸発させる。油状残留物
をエタノール１５０ｍｌに沸とうさせて溶解する。生成
物は晶出する。２，４−ジアリルアミノ−６−｛４（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン結晶１０ｇが単離される。ｍ．ｐ
（Ｋ）：１９２℃。
【００２１】例 ２ ２，４−ジアリルアミノ−６−｛２−〔４（１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イル）ピペラジン−１−イル〕エチルアミノ｝−
１，３，５−トリアジン
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン
−５−イル）ピペラジン−１−イル〕エチルアミノ｝−
１，３，５−トリアジン
【化２６】 ブタノール１００ｍｌ中の、２，４−ジアリルアミノ−
６−クロロ−１，３，５−トリアジン〔２０４℃で溶融
（Ｋ）〕３．２ｇおよび１−アミノエチル−４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）−ピペラジン〔７０〜７１℃で溶
融（ｃａｐ）〕４．５ｇの溶液を、炭酸カリウム１．９
ｇおよびヨウ化カリウム０．１ｇの存在の下に１２時
間、加熱還流させる。この反応が完了した時点で、塩を
濾別し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中に取り、
水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。エーテ
ルを蒸発させた後に、油状残留物をシリカ１２０ｇ上
で、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９２／
８）系を用いて、クロマトグラフィを行なう。溶出剤を
蒸発させた後に、採取された塩基をエタノール中でジフ
マール酸塩に変換し、最終的に２，４−ジアリルアミノ
−６−｛２−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン ジフマール酸塩結晶７．７ｇを得る、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１２３〜１２８℃。アミノエチルピペラジン出発
物質は相当するシアノメチル化合物〔ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１１２〜１１３℃〕を、ＮＨ３の存在の下に、エ
タノール中でＨ２／Ｎｉにより還元することによって製
造した。
６−クロロ−１，３，５−トリアジン〔２０４℃で溶融
（Ｋ）〕３．２ｇおよび１−アミノエチル−４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）−ピペラジン〔７０〜７１℃で溶
融（ｃａｐ）〕４．５ｇの溶液を、炭酸カリウム１．９
ｇおよびヨウ化カリウム０．１ｇの存在の下に１２時
間、加熱還流させる。この反応が完了した時点で、塩を
濾別し、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル中に取り、
水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させる。エーテ
ルを蒸発させた後に、油状残留物をシリカ１２０ｇ上
で、溶出剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９２／
８）系を用いて、クロマトグラフィを行なう。溶出剤を
蒸発させた後に、採取された塩基をエタノール中でジフ
マール酸塩に変換し、最終的に２，４−ジアリルアミノ
−６−｛２−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジ
ン−１−イル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン ジフマール酸塩結晶７．７ｇを得る、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１２３〜１２８℃。アミノエチルピペラジン出発
物質は相当するシアノメチル化合物〔ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１１２〜１１３℃〕を、ＮＨ３の存在の下に、エ
タノール中でＨ２／Ｎｉにより還元することによって製
造した。
【００２２】例 ３ ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４〔（１０，１１−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン
ヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５
−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン
【化２７】 ナトリウム１．５５ｇからその場で製造されたナトリウ
ムメトキシドの溶液を、１０℃において、５−アミノメ
チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン塩酸塩〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２７０
〜２８０℃〕２０．５ｇの溶液に加える。この溶液が均
一になった時点で、１−（４，６−ジアリルアミノ−
１，３，５−トリアジン−２−イル）−ピペリド−４−
オン塩酸塩〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２１９〜２２２℃〕１
６．２ｇおよび次いでシアノホウ水素化ナトリウム５ｇ
を加え、この間、温度は１０℃に一定に保持する。この
溶液のｐＨをメタノール性塩化水素の添加により６に調
整し、この溶液を次いで３Å分子ふるいの存在の下に室
温において２４時間撹拌する。反応が完了した時点で、
不溶性塩を濾別し、濾液を減圧の下に濃縮する。
ムメトキシドの溶液を、１０℃において、５−アミノメ
チル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，
ｄ〕シクロヘプテン塩酸塩〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２７０
〜２８０℃〕２０．５ｇの溶液に加える。この溶液が均
一になった時点で、１−（４，６−ジアリルアミノ−
１，３，５−トリアジン−２−イル）−ピペリド−４−
オン塩酸塩〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２１９〜２２２℃〕１
６．２ｇおよび次いでシアノホウ水素化ナトリウム５ｇ
を加え、この間、温度は１０℃に一定に保持する。この
溶液のｐＨをメタノール性塩化水素の添加により６に調
整し、この溶液を次いで３Å分子ふるいの存在の下に室
温において２４時間撹拌する。反応が完了した時点で、
不溶性塩を濾別し、濾液を減圧の下に濃縮する。
【００２３】この残留物をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌ中に
取り、各回１００ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３溶液で２回
洗浄し、次いで水で洗浄し、最後にＮａＳＯ４上で乾燥
させる。溶剤を蒸発させた後に、生成する油状物をシリ
カ（３５〜７０μ）１ｋｇ上で、溶出系ＣＨ２Ｃｌ２／
ＣＨ３ＯＨ（９５／５）を用いてクロマトグラフィ処理
する。溶出剤を蒸発させた後に、生成物をエーテルから
再結晶させ、２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン１７．５ｇを、
１３１〜１３４℃（ｃａｐ）で溶融する白色結晶の形態
で得る。
取り、各回１００ｍｌの１０％ＮａＨＣＯ３溶液で２回
洗浄し、次いで水で洗浄し、最後にＮａＳＯ４上で乾燥
させる。溶剤を蒸発させた後に、生成する油状物をシリ
カ（３５〜７０μ）１ｋｇ上で、溶出系ＣＨ２Ｃｌ２／
ＣＨ３ＯＨ（９５／５）を用いてクロマトグラフィ処理
する。溶出剤を蒸発させた後に、生成物をエーテルから
再結晶させ、２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン１７．５ｇを、
１３１〜１３４℃（ｃａｐ）で溶融する白色結晶の形態
で得る。
【００２４】出発物質として使用した１−（４，６−ジ
アリルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
ピペリド−４−オンは、相当するジエチルアセタールの
酸加水分解によって製造した。このジエチルアセタール
化合物それ自体は、４，６−ジアリルアミノ−２−クロ
ロ−１，３，５−トリアジン〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２０
６℃〕をブタノール中で還流の下に、４，４−ジエトキ
シピペリジンと縮合させることによって製造した。２，
４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジンはまた、例１に記載の方法に従い製
造された。
アリルアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−
ピペリド−４−オンは、相当するジエチルアセタールの
酸加水分解によって製造した。このジエチルアセタール
化合物それ自体は、４，６−ジアリルアミノ−２−クロ
ロ−１，３，５−トリアジン〔ｍ．ｐ（ｃａｐ）：２０
６℃〕をブタノール中で還流の下に、４，４−ジエトキ
シピペリジンと縮合させることによって製造した。２，
４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１０，１１−ジヒ
ドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジンはまた、例１に記載の方法に従い製
造された。
【００２５】例４〜３２ 例１〜３に記載の製造方法の一つまたは二つ以上を使用
し、下記の化合物を製造した： ４． ２，４−ジアリルアミノ−６−〔４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，
３，５−トリアジン、相当するフマール酸塩のｍ．ｐ
（ｃａｐ）：１８７〜１９０℃、例１および例３にした
がう。 ５． ２−アリルアミノ−４−プロピルアミノ−６−
｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕
ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、
ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１１８〜１２１℃、例１および例３
にしたがう。 ６． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛３−〔４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、
非晶質生成物、例２にしたがう。
し、下記の化合物を製造した： ４． ２，４−ジアリルアミノ−６−〔４−（１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテ
ン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イル〕−１，
３，５−トリアジン、相当するフマール酸塩のｍ．ｐ
（ｃａｐ）：１８７〜１９０℃、例１および例３にした
がう。 ５． ２−アリルアミノ−４−プロピルアミノ−６−
｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕
ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、
ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１１８〜１２１℃、例１および例３
にしたがう。 ６． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛３−〔４−（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）ピペラジン−１−イル〕−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、
非晶質生成物、例２にしたがう。
【００２６】７． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛〔１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペリジン−４
−イル〕メチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、非
晶質生成物、例２にしたがう。 ８． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛〔１−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチル〕ピペリジン−４−イル〕
メチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、非晶質生成
物、例２にしたがう。 ９． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−（キサンテ
ン−９−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−
１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：７０〜７
７℃、例３にしたがう。
｛〔１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペリジン−４
−イル〕メチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、非
晶質生成物、例２にしたがう。 ８． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛〔１−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチル〕ピペリジン−４−イル〕
メチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、非晶質生成
物、例２にしたがう。 ９． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−（キサンテ
ン−９−イルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル｝−
１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：７０〜７
７℃、例３にしたがう。
【００２７】１０． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛４−〔（９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアン
トラセン−９−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：
１４８〜１５０℃、例３にしたがう。 １１． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチ
ルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリ
アジン、相当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：
２０３〜２０５℃、例３にしたがう。 １２． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛２−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、相当す
るジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１２８〜１３１
℃、例３にしたがう。
｛４−〔（９，１０−ジヒドロ−９，１０−エタノアン
トラセン−９−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：
１４８〜１５０℃、例３にしたがう。 １１． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（５Ｈ
−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチ
ルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリ
アジン、相当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：
２０３〜２０５℃、例３にしたがう。 １２． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛２−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、相当す
るジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１２８〜１３１
℃、例３にしたがう。
【００２８】１３． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛４−〔（フルオレン−９−イル）メチルアミノ〕ピペ
リジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、相当す
るジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１３９〜１４４
℃、例３にしたがう。 １４． ２，４−ジメチルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−
イル｝−Ｉ，３，５−トリアジン、相当するフマール酸
塩のｍ．Ｐ（ｃａｐ）：２３４℃、例３にしたがう。 １５． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛２−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、相
当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：２１２℃、
例３にしたがう。
｛４−〔（フルオレン−９−イル）メチルアミノ〕ピペ
リジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、相当す
るジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１３９〜１４４
℃、例３にしたがう。 １４． ２，４−ジメチルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−
イル｝−Ｉ，３，５−トリアジン、相当するフマール酸
塩のｍ．Ｐ（ｃａｐ）：２３４℃、例３にしたがう。 １５． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛２−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル〕エチルアミノ｝−１，３，５−トリアジン、相
当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：２１２℃、
例３にしたがう。
【００２９】１６． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）ピペリジ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−
１，３，５−トリアジン、相当するジフマール酸塩の
ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１４８〜１５１℃、例３にしたが
う。 １７． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛３−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−１，３，
５−トリアジン、相当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃ
ａｐ）：１７０〜１７３℃、例３にしたがう。 １８． ２−アリルアミノ−４−アミノ−６−｛４−
〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、相当するジマ
レイン酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１５３〜１５５℃、例
３にしたがう。
｛３−〔４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イルアミノ）ピペリジ
ン−１−イル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−
１，３，５−トリアジン、相当するジフマール酸塩の
ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１４８〜１５１℃、例３にしたが
う。 １７． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛３−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルメチルアミノ）ピペリジン−１
−イル〕−２−ヒドロキシプロピルアミノ｝−１，３，
５−トリアジン、相当するジフマール酸塩のｍ．ｐ（ｃ
ａｐ）：１７０〜１７３℃、例３にしたがう。 １８． ２−アリルアミノ−４−アミノ−６−｛４−
〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、相当するジマ
レイン酸塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１５３〜１５５℃、例
３にしたがう。
【００３０】１９． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピ
ペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．
ｐ（ｃａｐ）：９５〜９７℃、例３にしたがう。 ２０． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（５，
６，７，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
オクテン−１２−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１
−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１２２℃、例３にしたがう。 ２１． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（８−
クロロ−１０，１０−ジオキソ−１１−メチル−（Ｒ，
Ｓ）−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕チアゼピン−５−イル）メチ
ルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリ
アジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１５３〜１５５℃、例３に
したがう。
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピ
ペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．
ｐ（ｃａｐ）：９５〜９７℃、例３にしたがう。 ２０． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（５，
６，７，１２−テトラヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
オクテン−１２−イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１
−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１２２℃、例３にしたがう。 ２１． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（８−
クロロ−１０，１０−ジオキソ−１１−メチル−（Ｒ，
Ｓ）−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕チアゼピン−５−イル）メチ
ルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリ
アジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１５３〜１５５℃、例３に
したがう。
【００３１】２２． ２−アリルアミノ−４−エチルア
ミノ−６−｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルア
ミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１２０〜１２２℃、例３にした
がう。 ２３． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）アミノメチル〕ピペリジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：
１０９〜１１０℃、例３にしたがう。 ２４． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペラジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、相当するフマール酸
塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１３８〜１４２℃。
ミノ−６−｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルア
ミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１２０〜１２２℃、例３にした
がう。 ２３． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）アミノメチル〕ピペリジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：
１０９〜１１０℃、例３にしたがう。 ２４． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペラジン−１−
イル｝−１，３，５−トリアジン、相当するフマール酸
塩のｍ．ｐ（ｃａｐ）：１３８〜１４２℃。
【００３２】２５． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチル〕ピペラ
ジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ
（ｃａｐ）：１０４〜１０５℃、例１にしたがう。 ２６． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕チエピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１３１〜１３２℃、例３にしたがう。 ２７． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕−６−オキソアゼピン−１１−イル）メチルアミ
ノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１８５〜１８７℃、例３にした
がう。
｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチル〕ピペラ
ジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ
（ｃａｐ）：１０４〜１０５℃、例１にしたがう。 ２６． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕チエピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．ｐ（ｃａ
ｐ）：１３１〜１３２℃、例３にしたがう。 ２７． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ〔ｂ，
ｅ〕−６−オキソアゼピン−１１−イル）メチルアミ
ノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１８５〜１８７℃、例３にした
がう。
【００３３】２８． ２−アリルアミノ−４−メチルア
ミノ−６−｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル
アミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１１３〜１１６℃、例３にし
たがう。 ２９． ２−アリルアミノ−４−エチルアミノ−６−
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピ
ペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．
ｐ（ｃａｐ）：１０６〜１０７℃、例３にしたがう。 ３０． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔Ｎ−
（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１０５〜１０７℃、例３にした
がう。
ミノ−６−｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ
−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチル
アミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１１３〜１１６℃、例３にし
たがう。 ２９． ２−アリルアミノ−４−エチルアミノ−６−
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピ
ペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン、ｍ．
ｐ（ｃａｐ）：１０６〜１０７℃、例３にしたがう。 ３０． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−〔Ｎ−
（（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン、ｍ．ｐ（ｃａｐ）：１０５〜１０７℃、例３にした
がう。
【００３４】３１． ２，４−ジアリルアミノ−６−
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
２−メトキシジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン、相当するジフマール酸塩のｍ，ｐ
（ｃａｐ）：１８４〜１８７℃、例３にしたがう。 ３２． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキ
ソ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イル）メチル
アミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン、ｍ．ｐ．（ｃａｐ）：１１６〜１１９℃、例３に
したがう。
｛４−〔（（Ｒ，Ｓ）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−
２−メトキシジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−
イル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，
３，５−トリアジン、相当するジフマール酸塩のｍ，ｐ
（ｃａｐ）：１８４〜１８７℃、例３にしたがう。 ３２． ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキ
ソ−ジベンゾ〔ｂ，ｅ〕チエピン−１１−イル）メチル
アミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリア
ジン、ｍ．ｐ．（ｃａｐ）：１１６〜１１９℃、例３に
したがう。
【００３５】例１〜３に記載の化合物以外の出発物質を
下記の表に示す。
下記の表に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】
【表２】
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】
【表５】
【００４１】
【表６】
【００４２】
【表７】
【００４３】例３３ 薬理学的研究 抗癌剤に対する耐性は、抗腫瘍医薬の効果に係る主要問
題である。種々の異なるタイプの耐性の中で、「多医薬
耐性」（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）
（ＭＤＲ）は特に重大である。これはこの耐性が固形腫
瘍に対して活性である天然由来の化合物〔たとえば、ア
ントラサイクリン類（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ）、
ニチニチソウ属植物アルカロイド類（ｖｉｎｃａ ａｌ
ｋａｌｏｉｄｓ）、エピポドフィロトキシン類（ｅｐｉ
ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）〕によって生じ、
かつまた或る種の癌で極めてしばしば生じる。腫瘍細胞
がインビトロまたはインビボで、このような医薬の１種
にさらされた場合には、これらの細胞は程度の差はあっ
ても、これらの化合物のいずれに対しても耐性になる。
この耐性現象は誘発性膜タンパク質、ｇＰ１７０の作用
の結果である。この膜タンパク質の役割は、細胞毒性剤
の流出を増大させ、これによってその細胞内濃度を減少
させることにある。この結果として、細胞の医薬に対す
る感受性が失なわれる。
題である。種々の異なるタイプの耐性の中で、「多医薬
耐性」（Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）
（ＭＤＲ）は特に重大である。これはこの耐性が固形腫
瘍に対して活性である天然由来の化合物〔たとえば、ア
ントラサイクリン類（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｓ）、
ニチニチソウ属植物アルカロイド類（ｖｉｎｃａ ａｌ
ｋａｌｏｉｄｓ）、エピポドフィロトキシン類（ｅｐｉ
ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｉｎｓ）〕によって生じ、
かつまた或る種の癌で極めてしばしば生じる。腫瘍細胞
がインビトロまたはインビボで、このような医薬の１種
にさらされた場合には、これらの細胞は程度の差はあっ
ても、これらの化合物のいずれに対しても耐性になる。
この耐性現象は誘発性膜タンパク質、ｇＰ１７０の作用
の結果である。この膜タンパク質の役割は、細胞毒性剤
の流出を増大させ、これによってその細胞内濃度を減少
させることにある。この結果として、細胞の医薬に対す
る感受性が失なわれる。
【００４４】別の病気に使用される、いくつかの医薬で
は、その耐性が部分的にまたは完全に逆転されることが
知られている（Ｔｓｕｒｕｏ Ｔ．、Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍｓｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｒａｐｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７
９、２８５〜２９６頁、１９８８年；Ｒｏｔｈｅｎｂｅ
ｒｇ Ｍ．およびＬｉｎｇ Ｖ．、Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃ
ｅ、Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．、８１、９０７〜９１０頁、１９
８９年；Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ Ｍ．Ｍ．およびＰａｓｔ
ａｎ Ｉ．、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉ
Ｐｌｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ｔ
ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、９、５４
〜５８頁、１９８９年；Ｅｎｄｉｃｏｔｔ Ｊ．Ａ．お
よびＬｉｎｇ Ｖ．、Ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５８、１３７〜
１７１頁、１９８９年）。
は、その耐性が部分的にまたは完全に逆転されることが
知られている（Ｔｓｕｒｕｏ Ｔ．、Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍｓｏｆ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ
ｒａｐｙ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７
９、２８５〜２９６頁、１９８８年；Ｒｏｔｈｅｎｂｅ
ｒｇ Ｍ．およびＬｉｎｇ Ｖ．、Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ
ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌ
ｏｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃ
ｅ、Ｊ．Ｎ．Ｃ．Ｉ．、８１、９０７〜９１０頁、１９
８９年；Ｇｏｔｔｅｓｍａｎ Ｍ．Ｍ．およびＰａｓｔ
ａｎ Ｉ．、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｍｕｌｔｉ
Ｐｌｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ
ｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ、Ｔ
ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、９、５４
〜５８頁、１９８９年；Ｅｎｄｉｃｏｔｔ Ｊ．Ａ．お
よびＬｉｎｇ Ｖ．、Ｔｈｅ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ ｏｆ Ｐ−ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ−ｍｅｄｉａ
ｔｅｄ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ、
Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、５８、１３７〜
１７１頁、１９８９年）。
【００４５】調節剤を細胞毒性剤と同時に加えると、Ｍ
ＤＲ型耐性は減少されるか、または完全に抑制される。
或る種の医薬、たとえばベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉ
ｌ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）またはシ
クロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）は、この耐性
の克服に臨床的に使用されているが、それらの固有の薬
理学的性質およびそれらの毒性がその使用を格別に制限
している。このことから、ＭＤＲ表現型を逆転するが、
他の薬理学的性質を有しておらず、かつまた無毒性であ
る化合物の探求が重要な問題になっている。
ＤＲ型耐性は減少されるか、または完全に抑制される。
或る種の医薬、たとえばベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉ
ｌ）、アミオダロン（ａｍｉｏｄａｒｏｎｅ）またはシ
クロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）は、この耐性
の克服に臨床的に使用されているが、それらの固有の薬
理学的性質およびそれらの毒性がその使用を格別に制限
している。このことから、ＭＤＲ表現型を逆転するが、
他の薬理学的性質を有しておらず、かつまた無毒性であ
る化合物の探求が重要な問題になっている。
【００４６】さらにまた、プラスモジウム ファルシパ
ルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）
によって発現されるクロロキンに対する耐性のメカニズ
ムも同様である。ベラパミルは耐性ラインの感受性を回
復させる（ＫｒｏｇｓｔａｄＤ．Ｊ．、Ｇｌｕｚｍａｎ
Ｉ．Ｙ．、Ｋｕｌｅ Ｄ．Ｅ．、Ｏｄｕｏ１ａ Ａ．
Ｍ．Ｊ．、Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．、Ｍｉｌｈｏｕｓ
Ｗ．Ｋ．、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ Ｐ．Ｈ．、Ｅｆ
ｆｌｕｃ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｆｒｏｍ
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ：ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｉｎｅ ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、１２８３〜１２
８５頁、１９８７年；Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．、Ｏｄｕ
ｏｌａＡ．Ｍ．Ｊ．、Ｍｉｌｈｏｕｓ Ｗ．Ｋ．、Ｒｅ
ｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌ
ｃｉｐａｒｕｍ ｂｙ Ｖｅｒａｐａｍｉｌ、Ｓｃｉｎ
ｃｅ、２３５、８９９〜９０１頁、１９８７年）。この
現象はＭＤＲ表現型の腫瘍細胞を逆転する化合物が寄生
生物疾患に使用するために潜在的価値を有することを示
している。
ルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）
によって発現されるクロロキンに対する耐性のメカニズ
ムも同様である。ベラパミルは耐性ラインの感受性を回
復させる（ＫｒｏｇｓｔａｄＤ．Ｊ．、Ｇｌｕｚｍａｎ
Ｉ．Ｙ．、Ｋｕｌｅ Ｄ．Ｅ．、Ｏｄｕｏ１ａ Ａ．
Ｍ．Ｊ．、Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．、Ｍｉｌｈｏｕｓ
Ｗ．Ｋ．、Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ Ｐ．Ｈ．、Ｅｆ
ｆｌｕｃ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｆｒｏｍ
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ：ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍｏｆ ｃｈｌｏｒｏｑｉｎｅ ｒｅｓｉｓ
ｔａｎｃｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３８、１２８３〜１２
８５頁、１９８７年；Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．Ｋ．、Ｏｄｕ
ｏｌａＡ．Ｍ．Ｊ．、Ｍｉｌｈｏｕｓ Ｗ．Ｋ．、Ｒｅ
ｖｅｒｓａｌ ｏｆ Ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ ｒｅｓ
ｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌ
ｃｉｐａｒｕｍ ｂｙ Ｖｅｒａｐａｍｉｌ、Ｓｃｉｎ
ｃｅ、２３５、８９９〜９０１頁、１９８７年）。この
現象はＭＤＲ表現型の腫瘍細胞を逆転する化合物が寄生
生物疾患に使用するために潜在的価値を有することを示
している。
【００４７】本発明の化合物の薬理学的研究は、先ず第
一に、耐性細胞に対して行なわれたインビトロ評価から
なる。測定パラメーターは、逆転性医薬の不存在および
存在の下に定量した、抗腫瘍剤の細胞毒性である。ま
た、これらの化合物の細胞毒性剤に対する細胞内有効濃
度を測定した。実際に、ＭＤＲを逆転する公知化合物
は、細胞毒性剤の細胞内濃度を増加させることによって
作用する。この作用の結果として、これらの医薬の流出
に関与するｇＰ１７０の作用が抑制される。この研究
は、ビンクリスチンに対して耐性であるマウス白血球
（Ｐ／３８８／ＶＣＲ）を用い、かつまた被験化合物を
ビンクリスチンと組合せて使用するインビトロ試験によ
って行なった。
一に、耐性細胞に対して行なわれたインビトロ評価から
なる。測定パラメーターは、逆転性医薬の不存在および
存在の下に定量した、抗腫瘍剤の細胞毒性である。ま
た、これらの化合物の細胞毒性剤に対する細胞内有効濃
度を測定した。実際に、ＭＤＲを逆転する公知化合物
は、細胞毒性剤の細胞内濃度を増加させることによって
作用する。この作用の結果として、これらの医薬の流出
に関与するｇＰ１７０の作用が抑制される。この研究
は、ビンクリスチンに対して耐性であるマウス白血球
（Ｐ／３８８／ＶＣＲ）を用い、かつまた被験化合物を
ビンクリスチンと組合せて使用するインビトロ試験によ
って行なった。
【００４８】材料および方法 １）インビトロ活性 細胞毒性 ２種の耐性細胞ラインを使用した： １ヒト表皮癌、ＫＢ−Ａ１。この細胞の耐性はアドリア
マイシン（ＡＤＲ）によって誘発させた。その耐性ファ
クターは、感受性ラインに対して２００である（平均耐
性）。１チャイニーズハムスター肺細胞ライン、ＤＣ−
３Ｆ／ＡＤ、この細胞の耐性はアクチノマイシンＤによ
って誘発させた。その耐性ファクターは１０，０００よ
り大きく、従ってこの細胞は極端に耐性のラインであ
る。
マイシン（ＡＤＲ）によって誘発させた。その耐性ファ
クターは、感受性ラインに対して２００である（平均耐
性）。１チャイニーズハムスター肺細胞ライン、ＤＣ−
３Ｆ／ＡＤ、この細胞の耐性はアクチノマイシンＤによ
って誘発させた。その耐性ファクターは１０，０００よ
り大きく、従ってこの細胞は極端に耐性のラインであ
る。
【００４９】これら２種のラインはまた、ニチニチソウ
属植物アルカロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラ
スチン）に対して耐性である。これらの細胞は、１０％
牛胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／ｍｌペニシ
リン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｍＭヘ
ペス（Ｈｅｐｅｓ）を含有する完全培養培地中で培養す
る。これらの細胞をマイクロプレート上に分布させ、９
種の濃度（２×２稀釈系）の細胞毒性化合物（ラインＤ
Ｃ−３Ｆ／ＡＤの場合はアクチノマイシンＤおよびライ
ンＫＢ−Ａｌの場合はアドリアマイシン）にさらす。そ
のＭＤＲを逆転させる能力が試験される被験化合物は細
胞毒性剤と同時に加える。
属植物アルカロイド類（ビンクリスチンおよびビンブラ
スチン）に対して耐性である。これらの細胞は、１０％
牛胎児血清、２ｍＭグルタミン、５０単位／ｍｌペニシ
リン、５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン、１０ｍＭヘ
ペス（Ｈｅｐｅｓ）を含有する完全培養培地中で培養す
る。これらの細胞をマイクロプレート上に分布させ、９
種の濃度（２×２稀釈系）の細胞毒性化合物（ラインＤ
Ｃ−３Ｆ／ＡＤの場合はアクチノマイシンＤおよびライ
ンＫＢ−Ａｌの場合はアドリアマイシン）にさらす。そ
のＭＤＲを逆転させる能力が試験される被験化合物は細
胞毒性剤と同時に加える。
【００５０】これらの細胞を次いで、４日間インキュベ
ートする。生存している細胞の数を次いで、比色検定法
であるＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉ
ｕｍＡｓｓａｙ（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．、ＤｅＧ
ｒａｆｆ Ｗ．Ｇ．、Ｇａｚｄａｒ Ａ．Ｆ．、Ｍｉｎ
ｎａ Ｊ．Ｄ．およびＭｉｔｃｈｅｌｌ Ｊ．Ｒ．、Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕ
ｍ−ｂａｓｅｄ ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｏｌ
ｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓ
ｔｉｎｇ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４７、９３６〜９
４２頁、１９８７年）によって定量する。この結果は、
対照細胞の増殖を５０％抑制する細胞毒性剤の濃度、Ｉ
Ｃ５０として表わす。この結果は逆転ファクター（Ｒ
Ｆ）として表わす：
ートする。生存している細胞の数を次いで、比色検定法
であるＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ Ｔｅｔｒａｚｏｌｉ
ｕｍＡｓｓａｙ（Ｃａｒｍｉｃｈａｅｌ Ｊ．、ＤｅＧ
ｒａｆｆ Ｗ．Ｇ．、Ｇａｚｄａｒ Ａ．Ｆ．、Ｍｉｎ
ｎａ Ｊ．Ｄ．およびＭｉｔｃｈｅｌｌ Ｊ．Ｒ．、Ｅ
ｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕ
ｍ−ｂａｓｅｄ ｓｅｍｉａｕｔｏｍａｔｅｄ ｃｏｌ
ｏｒｉｍｅｔｒｉｃ ａｓｓａｙ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎ
ｔ ｏｆ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｅｓ
ｔｉｎｇ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４７、９３６〜９
４２頁、１９８７年）によって定量する。この結果は、
対照細胞の増殖を５０％抑制する細胞毒性剤の濃度、Ｉ
Ｃ５０として表わす。この結果は逆転ファクター（Ｒ
Ｆ）として表わす：
【式１】
【００５１】流動細胞計測法 アドレアマイシン（ＡＤＲ）などの或る種の抗癌化合物
は、既知波長の光源によって励起された後に、蛍光を発
する物性を示す。この蛍光を測定することによって、Ａ
ＤＲの細胞内濃度の相対測定値を得ることができる。流
動細胞計測法（ＦＣＭ）は、この種の測定の実施に好適
な方法であり、或る種の活性化合物が、ＡＤＲの細胞内
濃度の増加をもたらすことを迅速に証明することができ
る。
は、既知波長の光源によって励起された後に、蛍光を発
する物性を示す。この蛍光を測定することによって、Ａ
ＤＲの細胞内濃度の相対測定値を得ることができる。流
動細胞計測法（ＦＣＭ）は、この種の測定の実施に好適
な方法であり、或る種の活性化合物が、ＡＤＲの細胞内
濃度の増加をもたらすことを迅速に証明することができ
る。
【００５２】細胞５００×１０３／ｍｌを一定濃度（５
０μＭ）のＡＤＲおよび種々の濃度の被験化合物に同時
にさらした。５時間のインキュベーションの後に、ＡＤ
Ｒの細胞内蓄積をＦＣＭによって評価した。この評価
は、２０２５アルゴンレーザー（ＳＰＥＣＴＲＡ−ＰＨ
ＩＳＩＣＳ−フランス）を備え、６００ｍＷの電力で４
８８ｎｍに最適化された流動細胞計測機ＡＴＣ３０００
（ＢＲＵＫＥＲ−フランス国）で行なった。これらの結
果は細胞内ＡＤＲ蛍光の線型ヒストグラムの形で表わさ
れた。
０μＭ）のＡＤＲおよび種々の濃度の被験化合物に同時
にさらした。５時間のインキュベーションの後に、ＡＤ
Ｒの細胞内蓄積をＦＣＭによって評価した。この評価
は、２０２５アルゴンレーザー（ＳＰＥＣＴＲＡ−ＰＨ
ＩＳＩＣＳ−フランス）を備え、６００ｍＷの電力で４
８８ｎｍに最適化された流動細胞計測機ＡＴＣ３０００
（ＢＲＵＫＥＲ−フランス国）で行なった。これらの結
果は細胞内ＡＤＲ蛍光の線型ヒストグラムの形で表わさ
れた。
【００５３】結果の表示：各ヒストグラムに関して、平
均蛍光／チャンネル（平均）をこの装置の情報装置によ
って測定した。いづれの装置の場合にも、ネガティブ対
照（ＡＤＲを加えられていない細胞）は自動蛍光閾値に
固定し、ポジティブ対照（ＡＤＲを加えた細胞）により
平均値＝ＭＮ１を測定し、被験管（ＡＤＲおよび化合物
を加えた細胞）により被験化合物およびその各濃度、平
均値＝ＭＮ２、を測定した。
均蛍光／チャンネル（平均）をこの装置の情報装置によ
って測定した。いづれの装置の場合にも、ネガティブ対
照（ＡＤＲを加えられていない細胞）は自動蛍光閾値に
固定し、ポジティブ対照（ＡＤＲを加えた細胞）により
平均値＝ＭＮ１を測定し、被験管（ＡＤＲおよび化合物
を加えた細胞）により被験化合物およびその各濃度、平
均値＝ＭＮ２、を測定した。
【００５４】これらの結果はポジティブ対照で得られた
平均蛍光値（ＭＮ１）に対する各被験管で得られた平均
蛍光値（ＭＮ２）の差の形で表わした：ＶＡＲ−平均＝
ＭＮ２−ＭＮ１。これによって、被験化合物の存在の下
でのＡＤＲ蛍光の増加がパラメーターとして示される。
平均蛍光値（ＭＮ１）に対する各被験管で得られた平均
蛍光値（ＭＮ２）の差の形で表わした：ＶＡＲ−平均＝
ＭＮ２−ＭＮ１。これによって、被験化合物の存在の下
でのＡＤＲ蛍光の増加がパラメーターとして示される。
【００５５】２）インビボ活性 抗腫瘍活性 ビンクリシスチンに対して、感受性の親ラインＰ３８８
（マウス白血球）および耐性のサブラインＰ３８８／Ｖ
ＣＲはＮＣＩ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、米国）から入手し
た。この腫瘍細胞（１０６細胞）を０日目に、雌Ｂ６Ｄ
２Ｆ１マウス（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス）（体
重１８〜２０ｇ）の腹腔内に接種した（１群８〜１０
匹）。１日目から始めて、４日間は毎日、動物に下記の
物質を与えた：本発明の被験化合物５０または１００ｍ
ｇ／ｋｇをｉ．ｐ．経路で投与し、次いで３０〜６０分
後に、ビンクリスチン（抗腫瘍剤として使用）０．２５
ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．経路で投与。腫瘍活性は次式で表
わされる：
（マウス白血球）および耐性のサブラインＰ３８８／Ｖ
ＣＲはＮＣＩ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ、米国）から入手し
た。この腫瘍細胞（１０６細胞）を０日目に、雌Ｂ６Ｄ
２Ｆ１マウス（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ、フランス）（体
重１８〜２０ｇ）の腹腔内に接種した（１群８〜１０
匹）。１日目から始めて、４日間は毎日、動物に下記の
物質を与えた：本発明の被験化合物５０または１００ｍ
ｇ／ｋｇをｉ．ｐ．経路で投与し、次いで３０〜６０分
後に、ビンクリスチン（抗腫瘍剤として使用）０．２５
ｍｇ／ｋｇをｉ．ｐ．経路で投与。腫瘍活性は次式で表
わされる：
【式２】 これらの数値は独立した複数の実験で得られた平均値で
ある（ｎが３より大であるか、または３に等しい場合に
は、±ｓｅｍ）。
ある（ｎが３より大であるか、または３に等しい場合に
は、±ｓｅｍ）。
【００５６】結果： １）インビトロ活性 細胞毒性 ラインＤＣ−３Ｆ／ＡＤで各種化合物によって得られた
逆転ファクター値を表１に示し、そしてまたラインＫＢ
−Ａ１の場合の逆転ファクター値を表２に示す。 流動細胞計測 ラインＤＣ−３Ｆ／ＡＤで各種化合物によって得られた
ＡＤＲ蛍光の増加（ＶＡＲ−平均）を表３に、そしてま
たラインＫＢ−Ａ１の場合のＡＤＲ蛍光の増加を表４に
示す。
逆転ファクター値を表１に示し、そしてまたラインＫＢ
−Ａ１の場合の逆転ファクター値を表２に示す。 流動細胞計測 ラインＤＣ−３Ｆ／ＡＤで各種化合物によって得られた
ＡＤＲ蛍光の増加（ＶＡＲ−平均）を表３に、そしてま
たラインＫＢ−Ａ１の場合のＡＤＲ蛍光の増加を表４に
示す。
【００５７】２）インビボ活性 本発明の種々の代表的化合物によって得られたビンクリ
スチンのインビボ抗腫瘍活性の増加を表５に示す。本発
明の例に記載の被験化合物はいづれも、耐性細胞におけ
るビンクリスチンの抗腫瘍活性を実質的に増大させ、大
部分の場合に、ベラパミルよりも活性である。
スチンのインビボ抗腫瘍活性の増加を表５に示す。本発
明の例に記載の被験化合物はいづれも、耐性細胞におけ
るビンクリスチンの抗腫瘍活性を実質的に増大させ、大
部分の場合に、ベラパミルよりも活性である。
【００５８】
【表８】
【００５９】
【表９】
【００６０】
【表１０】
【００６１】
【表１１】
【００６２】
【表１２】
【００６３】総合的に見て、この薬理学的研究の結果
は、本発明の化合物が対照化合物として使用されたベラ
パミルに比較して、優れていることを証明している。
は、本発明の化合物が対照化合物として使用されたベラ
パミルに比較して、優れていることを証明している。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２５１ (72)発明者 アラン ピエール フランス国マルリィ ル ロイ，リュ ド ゥ モンバル 52 (72)発明者 ステファーヌ ルオンス フランス国ベルサイユ，リュ ルシ １ (56)参考文献 特開 平３−47168（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式Ｉで示される三置換トリアジ
ン化合物およびピリミジン化合物、ならびに一般式Ｉが
１個または２個以上のキラル炭素原子を含有する場合に
は、相当するエナンチオマーまたはジアステレオマー： 【化１】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異な
り、それぞれ水素原子を表わすか、または炭素原子３〜
６個を有するシクロアルキル基あるいは炭素原子１〜６
個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、
この基は二重結合または三重結合を含有していてもよ
く、そしてまたハロゲン原子により、１個または２個以
上のヒドロキシ基により、あるいは次式のアミノ基によ
り置換されていてもよく： 【化２】 式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ水
素原子を表わすか、または炭素原子１〜５個を有するア
ルキル基を表わし、あるいはＲ５とＲ６とは、これらが
結合している窒素原子と一緒になって、酸素原子または
硫黄原子を含有していてもよい、５角形、６角形または
７角形のヘテロ環状基を形成しており、 Ｘは窒素原子または基ＣＨを表わし、 Ａは単結合を表わすか、または炭素原子１〜３個を有す
る直鎖状または分枝鎖状炭化水素基、あるいは基−ＮＨ
−Ａ′−（基中、Ａ′は炭素原子２〜６個を有し、酸素
原子または硫黄原子を含有していてもよく、そしてまた
ヒドロキシ基によって置換されていてもよい炭化水素鎖
を表わす）を表わし、 Ｂは下記の式で示されるヘテロ環状基を表わし： 【化３】 （式中、ｎは１〜３の整数を表わし、 Ｅは酸素原子または硫黄原子を表わすか、あるいは−Ｎ
Ｒ−または−ＣＨ２ＮＲ−基を表わし、ここでＲは水素
原子を表わすか、あるいは５個までの炭素原子をそれぞ
れ有するアルキル基またはアルケニル基を表わし、そし
て Ｅ′は単結合または上記定義のとおりの−ＮＲ−基を表
わす）、 Ｄは単結合を表わすか、あるいは６個までの炭素原子を
有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を表わし、 Ｔは、ＣＲ′基（ここでＲ′は水素原子を表わすか、ま
たは炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）、
または下記式の基あるいは窒素原子を表わし： 【化４】 Ｕは単結合、 ＣＨＲ”基（ここでＲ”は水素原子を表わすか、あるい
は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）、 ジメチレン基またはトリメチレン基〔（ＣＨ２）２およ
び（ＣＨ２）３〕、 −ＣＨ＝ＣＨ−基、 酸素原子または硫黄原子、 ＮＲ″′（基ここでＲ″′は水素原子を表わすか、また
は炭素原子１〜５個を有するアルキル基を表わす）、あ
るいは 下記の式で示される基を表わし： 【化５】 （各式中、Ｒ″′は上記定義のとおりである）、 あるいはまた、ＴおよびＵがそれぞれ、ＣＲ′およびＣ
ＨＲ″を表わし、そしてＲおよびＲ″がＨ以外の基であ
る場合には、Ｒ′とＲ″とは一緒になって、炭素原子２
個または３個を有するポリメチレン架橋を表わすことも
でき、 ＹおよびＺは同一または異なり、それぞれ水素原子、ハ
ロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わすか、あ
るいはそれぞれ炭素原子１〜３個を有するアルキル基ま
たはアルコキシ基を表わし、そして ｐおよびｑは同一または異なり、それぞれ１または２で
ある。 - 【請求項２】 適当な酸による、請求項１に記載の化合
物の生理学的に許容される塩。 - 【請求項３】 ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕
シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕ピペリジン
−１−イル｝−１，３，５−トリアジン。 - 【請求項４】 ２，４−ジアリルアミノ−６−〔４−
（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シ
クロヘプテン−５−イルアミノ）ピペリジン−１−イ
ル〕−１，３，５−トリアジンおよびそのフマール酸
塩。 - 【請求項５】 ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，
５−トリアジンおよびそのジフマール酸塩。 - 【請求項６】 ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（Ｒ，Ｓ）−６，１１−ジヒドロ−１１Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）メチルアミノ〕ピ
ペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン。 - 【請求項７】 ２，４−ジアリルアミノ−６−｛４−
〔（８−クロロ−１０，１０−ジオキソ−１１−メチル
−（Ｒ，Ｓ）−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕チアゼピン−５−イ
ル）メチルアミノ〕ピペリジン−１−イル｝−１，３，
５−トリアジン。 - 【請求項８】 ２−アリルアミノ−４−エチルアミノ−
６−｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕
−ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジン。 - 【請求項９】 ２−アリルアミノ−４−プロピルアミノ
−６−｛４−〔（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベン
ゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミ
ノ〕−ピペリジン−１−イル｝−１，３，５−トリアジ
ン。 - 【請求項１０】 活性成分として、請求項１〜９に記載
の化合物を、適当な調剤用賦形剤とともに含有し、特に
抗癌剤に対する腫瘍細胞の耐性の抑制および抗寄生生物
剤に対する寄生生物の耐性の抑制に適する形態の医薬組
成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9102710 | 1991-03-07 | ||
| FR9102710A FR2673627B1 (fr) | 1991-03-07 | 1991-03-07 | Triazines et pyrimidines trisubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05125062A JPH05125062A (ja) | 1993-05-21 |
| JPH0776216B2 true JPH0776216B2 (ja) | 1995-08-16 |
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|---|---|---|---|
| JP4098998A Expired - Fee Related JPH0776216B2 (ja) | 1991-03-07 | 1992-03-06 | 新規三置換トリアジン化合物およびピリミジン化合物 |
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