CZ281049B6 - Antipsychoticky účinné benzodioxanové deriváty - Google Patents
Antipsychoticky účinné benzodioxanové deriváty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281049B6 CZ281049B6 CS921823A CS182392A CZ281049B6 CZ 281049 B6 CZ281049 B6 CZ 281049B6 CS 921823 A CS921823 A CS 921823A CS 182392 A CS182392 A CS 182392A CZ 281049 B6 CZ281049 B6 CZ 281049B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydro
- mmol
- carbon atoms
- methanamine
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical class C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title abstract description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 105
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- -1 alkanamido Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 44
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical group C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FAEYVNUUDKJBGP-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC=C(O)C=C3OC2)=C1 FAEYVNUUDKJBGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDDBDNPSJMZIKH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC(F)=CC=C3OC2)=C1 KDDBDNPSJMZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RRTWKFLXRKVQID-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound O1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 RRTWKFLXRKVQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XQRSLRUXPXVCRY-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC(O)=CC=C3OC2)=C1 XQRSLRUXPXVCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFNEOWVJJHPC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(6,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound O1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 LMBFNEOWVJJHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJGCUQLKPDHNKF-UHFFFAOYSA-N C1OC2=CC3=C(C=C2O1)OC(C(O3)CN)OC4=CC=CC(=C4)N Chemical compound C1OC2=CC3=C(C=C2O1)OC(C(O3)CN)OC4=CC=CC(=C4)N KJGCUQLKPDHNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical group NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 252
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 58
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 50
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 19
- PMAHGRZCIBFEOX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromopropoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCCCBr)=C1 PMAHGRZCIBFEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 13
- HXCBKQXAXRRHQW-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCCCCl)=CC=C21 HXCBKQXAXRRHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- TUVHZIRZPUPODN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropoxy)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCCCCl)=C1 TUVHZIRZPUPODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ASDNDKTVOWYXTH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-bromopropoxy)chromen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCCCBr)=CC=C21 ASDNDKTVOWYXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SBIBEDORHBNLQM-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CN)COC2=CC(OC)=CC(OC)=C21 SBIBEDORHBNLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AECJTNPDMVQPNJ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2OC(CN)COC2=C1 AECJTNPDMVQPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOCXUUHCLNXZIM-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound O1CC(CN)OC2=CC(OC)=CC=C21 YOCXUUHCLNXZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVMGHGAQCZILS-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(CN)COC2=C1 GZVMGHGAQCZILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 3-(hydrazinylmethyl)phenol;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NNCC1=CC=CC(O)=C1 ONOJPUDFIOEGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDNGVNHQJBXCES-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound C1OC=2C(OC)=CC=CC=2OC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 CDNGVNHQJBXCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- WSOLRUZYYFYAJQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-ylmethanamine Chemical compound C1=C2OC(CN)COC2=CC2=C1OCO2 WSOLRUZYYFYAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)butyl]-8-azaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)N(CCCCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)C(=O)CC21CCCC2 HCVRCHQFYYZPHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- NIBDDQBLWLAUSX-ZETCQYMHSA-N [(3s)-6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 NIBDDQBLWLAUSX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LZMHPIPEBNIPHR-QRPNPIFTSA-N [(3s)-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C[C@H](CN)OC2=CC(OC)=CC=C21 LZMHPIPEBNIPHR-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- MOWCSIDYYHUQIO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-(aminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@H](CN)COC2=C1 MOWCSIDYYHUQIO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MOWCSIDYYHUQIO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(aminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 MOWCSIDYYHUQIO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GZVMGHGAQCZILS-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-(aminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2O[C@@H](CN)COC2=C1 GZVMGHGAQCZILS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JTHXRBHOVBIUPO-UHFFFAOYSA-N (5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)COC2=C(OC)C(OC)=CC=C21 JTHXRBHOVBIUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVZQPYXUHPEMDA-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)COC2=C1C=CC=C2OC BVZQPYXUHPEMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISQHVLUQYXROT-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(CN)COC2=C1C=CC=C2OC QISQHVLUQYXROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCQGFLZGUXPQQQ-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound O1CC(CN)OC2=C1C=CC=C2OC MCQGFLZGUXPQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBVBWZFUVHFRR-UHFFFAOYSA-N (6,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound O1CC(CN)OC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 XKBVBWZFUVHFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIBDDQBLWLAUSX-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2OC(CN)COC2=C1 NIBDDQBLWLAUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCLSDUUSCDVAX-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-7-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)COC2=C1C=C(OC)C(C)=C2 UMCLSDUUSCDVAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXHGENJAHDADQA-UHFFFAOYSA-N (6-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methanamine Chemical compound C=1C=C2OC(CN)COC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 PXHGENJAHDADQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTLZGZHUJUDKV-UHFFFAOYSA-N (6-phenylmethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methanamine Chemical compound C1=C2OC(CN)COC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IPTLZGZHUJUDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- KZSBEBLMCXYUPO-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,4]benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1OCC(CN)OC1=C2 KZSBEBLMCXYUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIQWNOWUUZXEPC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2OC(C(=O)N)COC2=C1 LIQWNOWUUZXEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VALYSXZRAOYNJV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine;methanamine Chemical compound NC.C1=CC=C2OCCOC2=C1 VALYSXZRAOYNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NREOIDQCOSFWRA-UHFFFAOYSA-N 2-(methylaminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound OC1=CC=C2OC(CNC)COC2=C1 NREOIDQCOSFWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWVOBRFDSBMWGH-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC=CC(O)=C3OC2)=C1 RWVOBRFDSBMWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTUKKKZOASULZ-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1CC(CN)OC2=C1C=CC(O)=C2C MZTUKKKZOASULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUBPWYTUQODDJ-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-7-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1CC(CN)OC2=C1C=C(C)C(O)=C2 SPUBPWYTUQODDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDZYQEFNQJUNHA-UHFFFAOYSA-N 3-(ethylaminomethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(CNCC)COC2=C1 RDZYQEFNQJUNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUGOMANSZLTHHN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3,7,8-tetrahydro-[1,4]dioxino[2,3-g][1,4]benzodioxin-3-ylmethylamino)propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC=4OCCOC=4C=C3OC2)=C1 FUGOMANSZLTHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWELAJXJNNJOLM-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethylamino)propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC=CC=C3OC2)=C1 CWELAJXJNNJOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLVASKVDVJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-ylmethylamino)propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)=C1 WLVASKVDVJJUEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOZTKCFLQXUHP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound C1OC2=C(OC)C(OC)=CC=C2OC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 IZOZTKCFLQXUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRFNISNYTGAQIF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(5,7-dimethoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound C1OC2=CC(OC)=CC(OC)=C2OC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 JRFNISNYTGAQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXCGLBUVKGMMSY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound O1C=2C(OC)=CC=CC=2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 XXCGLBUVKGMMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDLYLIYKTWPLI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(5-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.O1C=2C(OC)=CC=CC=2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 JQDLYLIYKTWPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWDYWJKKFCUZAS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(6-chloro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl)methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=CC(Cl)=CC=C3OC2)=C1 DWDYWJKKFCUZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDBDNPSJMZIKH-MRXNPFEDSA-N 3-[3-[[(3r)-6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNC[C@H]2OC3=CC(F)=CC=C3OC2)=C1 KDDBDNPSJMZIKH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RRTWKFLXRKVQID-QGZVFWFLSA-N 3-[3-[[(3r)-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound C([C@@H]1COC2=CC=C(C=C2O1)OC)NCCCOC1=CC=CC(N)=C1 RRTWKFLXRKVQID-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KDDBDNPSJMZIKH-INIZCTEOSA-N 3-[3-[[(3s)-6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNC[C@@H]2OC3=CC(F)=CC=C3OC2)=C1 KDDBDNPSJMZIKH-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RRTWKFLXRKVQID-KRWDZBQOSA-N 3-[3-[[(3s)-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound C([C@H]1COC2=CC=C(C=C2O1)OC)NCCCOC1=CC=CC(N)=C1 RRTWKFLXRKVQID-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WLVASKVDVJJUEQ-OAHLLOKOSA-N 3-[3-[[(6r)-6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNC[C@H]2OC3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)=C1 WLVASKVDVJJUEQ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WLVASKVDVJJUEQ-HNNXBMFYSA-N 3-[3-[[(6s)-6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl]methylamino]propoxy]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNC[C@@H]2OC3=CC=4OCOC=4C=C3OC2)=C1 WLVASKVDVJJUEQ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LWLGEDYCQVSLMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol Chemical compound NC1=CC=CC(OCCCNCC2OC3=C(O)C=CC=C3OC2)=C1 LWLGEDYCQVSLMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYSRRLYTLQSAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-5-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1C=2C(C)=C(O)C=CC=2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 PAYSRRLYTLQSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNGLEJDGTHPBAU-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(3-aminophenoxy)propylamino]methyl]-7-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ol Chemical compound O1C=2C=C(O)C(C)=CC=2OCC1CNCCCOC1=CC=CC(N)=C1 LNGLEJDGTHPBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXBGMGYOOWQKX-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropoxy)-1h-quinolin-2-one Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C=CC=C2OCCCCl LBXBGMGYOOWQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUWCNXIZNLSGEV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C(C=C1)COC2=CC3=C(C=C2)OC(C(O3)(CN)O)O Chemical compound C1=CC=C(C=C1)COC2=CC3=C(C=C2)OC(C(O3)(CN)O)O TUWCNXIZNLSGEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 3-nitrobenzenesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(S(=O)(=O)OC[C@H]2OC2)=C1 AIHIHVZYAAMDPM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- NIBDDQBLWLAUSX-SSDOTTSWSA-N [(3r)-6-fluoro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound C1=C(F)C=C2O[C@H](CN)COC2=C1 NIBDDQBLWLAUSX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- YOCXUUHCLNXZIM-MRVPVSSYSA-N [(3r)-6-methoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-yl]methanamine Chemical compound O1C[C@@H](CN)OC2=CC(OC)=CC=C21 YOCXUUHCLNXZIM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- WSOLRUZYYFYAJQ-LURJTMIESA-N [(6s)-6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl]methanamine Chemical compound C1=C2O[C@@H](CN)COC2=CC2=C1OCO2 WSOLRUZYYFYAJQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PAGHRUHCHHWRFN-RGMNGODLSA-N [(6s)-6,7-dihydro-[1,3]dioxolo[4,5-g][1,4]benzodioxin-6-yl]methanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C2O[C@@H](CN)COC2=CC2=C1OCO2 PAGHRUHCHHWRFN-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002686 anti-diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical group O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUAXXSWWKCVWMD-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 FUAXXSWWKCVWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJPHXPWNPFQMGC-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNCC)COC2=C1 YJPHXPWNPFQMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical group C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000013849 propane Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Insulators (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Light Receiving Elements (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce, kde R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl, alkoxy, aralkoxy, alkanoyloxy, hydroxy. halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, alkanamido, nebo sulfonamido, nebo R.sup.1 .n.a R.sup.2 .n.spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy, R.sup.3 .n.je vodík nebo alkyl, n je jedno z celých čísel 2,3 nebo 4, R.sup.12 .n.je NR.sup.4.n.R.sup.5.n., kde R.sup.4 .n.a R.sup.5 .sup..n.jsou, nezávisle na sobě vodík, alkyl, cykloalkyl, alkanoyl, aroyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, nebo R.sup.4 .n.a R.sup.5 .n.spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh, R.sup.10 .n.je vodík, nebo spolu s R.sup.12 .n.tvoří šestičlenný kruh uvedeného vzorce, ve kterém X je O nebo NR.sup.8.n., kde R.sup.8 .n.je vodík nebo alkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, jsou antipsychotickými, antidepresivními nebo anxiolytickými činidly vhodnými pro léčbu mnoha CNS chorobných stavů.ŕ
Description
Derivát benzodioxanu
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzodioxanových derivátů, které jsou účinnými antipsychotickými, anxiolytickými a antidepresivnimi činidly použitelnými při léčbě mnoha CNS-chorobných stavů.
Dosavadní stav techniky
Indián J.Chem., Séct B 1982, 21B/10/, 914-18 popisuje sérii /aminofenoxy// arylpiperazinyl/propanů /1/ s účinnými CNS depresivními, hypotenzivními, α-adrenoceptor blokujícími, protizánětlivými a diuretickými aktivitami. Sloučenina, ve které RNH = p-NH2 a R1 = o-MeO je účinným neuroleptikem.
/1/
Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 57,142,972 a francouzská přihláška FR 2477542 nárokují sloučeniny vzorce II jako antihistaminická a adrenalin antagonistická činidla použitelná jako činidla pro centrální nervový systém. R je H, alkyl, fenylalkyl, alkenyl, alkinyl, Z je N-fenylimino, /ne/substituovaný benzyliden, n je 0 nebo 1, Z1 je alkylen a Z2 je CO, CH/OH/, /ne/substituovaný vinylen nebo ethylen.
/11/
Evropská patentová přihláška EP 170213 popisuje sérii glutarimidových derivátů benzodioxanmethanaminu jako antianxietická a antihypertenzní činidla. Fozard a spol., Br. J. Pharmacol. 90, 273P /1987/ popisuje 8-/4-/1,4-benzodioxan-2-ylmethylamino/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion /MDL 72832/ jako selektivní a stereospecifický //-/-MDL 72832 vázající se 32 krát více než pravotočivý isomer na místě 5-HT1A receptoru/ ligand pro 5-HT1A receptory·
-1CZ 281049 B6
Evropská patentová přihláška EP 236930 popisuje sérii 2-substituovaný alkyl-1,2-benzoisothiazol-3-on-l,1-dioxidů použitelných jako anxiolytická a antihypertenzivni činidla. Specificky je nárokován 2-/4-/2,3-dihydro-l,4-benzodiox-2-yl/methylamino/butyl/-l,2-benzisothiazol-3/2H/-on-l,1-dioxid.
Niz 6,407012 nárokuje sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R, Rl a R2 jsou H, halogen, /l-6C/alkyl nebo /l-6C/O-alkyl a n je celé číslo 2-6 jako hypnotická a hypotenzivní činidla. Výhodné jsou z nich ty sloučeniny, ve kterých R1 a R2 jsou substituenty, obsahující kyslík. Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 58,219,114 nárokuje podobné sloučeniny, ve kterých dva kyslíkové substituenty ve fenoxyskupině jsou spojeny methylenovým, ethylenovým nebo propylenovým můstkem.
/111/
Evropská patentová přihláška EP 175541 popisuje sérii aminoalkoxybenzopyranonů /IV/, vhodných jako antipsychotická a anxiolytická činidla, kde R1 je aryl nebo heteroaryl piperazinyl nebo piperidinyl, R je vodík, nižší alkyl, trifluormethyl nebo nižší alkoxy a n je celé číslo od 2 do 5.
/IV/
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje skupinu nových antipsychotických činidel obecného vzorce
-2CZ 281049 B6 kde
R1 a R2 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo sulfonamido, nebo R1 a R2 spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,
je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,
R12 je NR4R5, kde R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, akylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku nebo R4 a R5 spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh,
R10 je vodík, nebo spolu s R12, tvoří R10 a R12 šestičlenný kruh-
kde X je 0 nebo NR8, kde R8 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Ve skupině shora uvedených sloučenin jsou i sloučeniny vzorce
kde
R1 a R2 jsou, nezávisle na sobě, vodík alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku nebo sulfonamido, nebo R1 a R2 spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,
-3CZ 281049 B6
R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,
R4 a R5 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 tvoří spolu 3 až 7členný polymethylenový kruh, nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Z těchto sloučenin jsou výhodné ty, ve kterých R1 a R2 jsou vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh. R4 a R5 jsou vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n a R3 mají shora uvedený význam a připojení kyslíku k anilinové skupině je v meta-poloze.
Dále vynález zahrnuje sloučeniny vzorce
kde čárkovaná vazba znamená případné nenasycení,
R3 a R2 jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až 12 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxy, halogen, amino, mono- nebo dialkylamino, kde každá alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, alkanamido se 2 až 6 atomy uhlíku nebo sulfonamido nebo R3 a R2 spolu znamenají methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy,
R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, n je jedna nebo celé číslo 2, 3 nebo 4,
X je 0 nebo NR8 je vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Z uvedených sloučenin jsou výhodné ty, kde R3 a R2 nezávisle na sobě jsou fluor, vodík, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxykruh, η X a R3 mají vý
-4CZ 281049 B6 znám uvedený shora a připojení kyslíku ke kumarinové /X=0/ nebo karbostyrilové /X=NR8/ je v poloze 7.
Nejvýhodnéjší jsou ty sloučeniny, kde R1 a R2 jsou umístěny v polohách 6 a/nebo 7 benzodioxanu a jsou definovány jako vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu R1 a R2 tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh. R3 je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, n je 3, kde R12 je NR4R5 a R10 je vodík, R4 a R5 jsou vodík a připojení kyslíku k anilinové skupině je meta a kde R10 a R12 jsou spolu spojeny, X je kyslík a připojení kyslíku ke kumarinové skupině je v poloze 7 a přerušovaná čára je nahrazena pevnou čarou znamenající nenasycení. Ve všech sloučeninách podle vynálezu je výhodná konfigurace benzodioxanmethanaminu S. V tomto popise název produktu podle vynálezu, kde není uvedena absolutní konfigurace benzodioxanmethanaminu, zahrnuje R a S isomery i směs R a S isomerů.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou odvozeny od organických a anorganických kyselin jako jsou: octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, methansulfonová a podobné přijatelné kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu se připraví běžnými metodami. Například se vhodně substituovaný benzodioxanmethanamid kombinuje se vhodným nitrofenoxyalkylhalogenidem za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je diisopropylethylamin v rozpouštědle jako je dimethylformamid a zahřívá se na 80 až 100 ’C po 24 hodin, potom se redukuje nitroskupina vodíkem nad palladiem na uhlí /1/. Alternativně methylhalogenid nebo tosylát benzodixanu může být smísen se vhodným aminoalkoxynitrobenzenem za podobných podmínek a zahříván delší dobu, a opět provedena redukce vodíkem nad palladiem na uhlí /2/. Aminová složka může být také smísena se vhodné substituovaným aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanoborohydrid sodný nebo se vhodným chloridem kyseliny s následující redukcí amidu činidlem jako je boran/THF. Anilinový dusík může být alkylován acylován nebo alky- nebo arylsulfonylován obvyklými metodami. V některých případech může být žádoucí ochrana benzodioxan methanaminu před redukcí nitroskupiny.
-5CZ 281049 B6
Nitrofenoxyalkylhalogenidy vhodné pro shora uvedený postup jsou známé sloučeniny, aminoalkoxynitrobenzeny mohou být snadno připraveny z těchto sloučenin jak je uvedeno shora.
Vhodné substituovaný benzodioxanmethanamin se spojí se vhodným alkylhalogenidem za přítomnosti pohlcovače kyseliny jako je diisopropylethylamin v rozpouštědle jako je dimethylformamid a zahřívá se na 80 až 100 °C 24 hodin /3/. Alternativně může být benzodioxanmethylhalogenid nebo tosylát spojen se vhodným aminoalkoxykumarinem nebo aminoalkoxykarbostyrilem za podobných podmínek a zahříván po delší dobu /4/. Aminová složka může být také smísena se vhodně substituovaným aldehydem a redukčním činidlem jako je kyanoborohydrid sodný nebo se vhodným chloridem kyseliny s následující redukcí činidlem jako je boran/THF.
/4/
Halogenalkoxykumariny a karbostyrily vhodné pro shora uvedený postup jsou známé sloučeniny, aminoalkoxykumariny a karbostyrily z nich mohou být snadno připraveny jak je uvedeno shora.
Aldehydy a chloridy karboxylových kyselin mohou být také snadno připraveny jak je v oboru známo. Samy benzodioxanmethanaminy jsou známé sloučeniny nebo mohou být snadno odvozeny od vhodných salicylaldehydů dále uvedeným postupem. Benzodioxanmethanaminy mohou být rozštěpeny na své enantiomery obvyklými metodami , nebo výhodné mohou být připraveny přímo substitucí /2R/-/-/-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu /pro S benzodioxanmethanamin/ nebo /2S/-/+/-glycidyl-3-nitrobenzensulfonátu /pro R enantiomer/ místo epichlorhydrinu v dále uvedeném postupu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty autoreceptorů dopaminu, to jest, slouží k modulování syntézy a uvolňování neurotransmiterového dopaminu. Jsou proto vhodné pro léčbu poruch dopaminergního systému jako je schizofrenie, Parkinsonova choroba a Tourettův syndromu. Taková činidla jsou částečnými agonisty postsynaptického dopamin D2 receptoru a jsou proto použitelná při léčbě drogové závislosti. Některé ze sloučenin podle vynálezu jsou vysoce afinitní pro serotonin 5-HT1A receptory a proto po
-7CZ 281049 B6 dobné jako serotonergní činidlo buspiron, jsou použitelné jako antidepresanty a anxiolytická činidla pro léčbu různých chorob centrálního nervového systému jako je deprese, úzkost, poruchu spánku a požívání potravy, sexuální poruchy a s tím spojené problémy.
Vliv sloučenin podle vynálezu na syntézu dopaminu byl hodnocen metodou podle Waltera a Rotha, Nauny-Schiedeberga Arch. Phramacol. 296-5-14, 1976 ve které krysy /samci, SpragueDawley, Charles River, 200-350 g/ obdržely vehikulum nebo testované léčivo deset minut před podáním gama-butyrolaktonu /GBL, 750 mg/kg, ip. pro inhibici toku dopaminergního impulzu/ a 20 minut před NSD-1015 /100 mg/kg, ip. pro prevenci konverze dopa na dopamin/. Třicet minut po NSD-1015 byly všechny krysy dekapitovány a nucleus accumbens a striatum byly vyňaty pro analýzu. Po extrakci kyselinou chloristou byly extrakty umístěny na sloupec oxidu hlinitého pro oddělení a zahuštění dopa a dalších katecholů. Tento eluát potom byl podroben HPLC analýze za použití elektrochemické detekce pro stanovení hladin přítomného dopa. Antagonisté autoreceptoru dopaminu, za podmínek uvedených shora, inhibují akumulaci dopa. Výsledky tohoto testu se sloučeninami podle vynálezu jsou uváděny dále jako % inhibice dopa akumulace při 10 mg/kg, sc buď v limbické /L/, nebo s riatální /S/ mozkové tkáni.
Antipsychotická účinnost sloučenin podle vynálezu byla dále hodnocena stanovením schopnosti sloučenin redukovat lokomotorickou aktivitu myší metodou podle Martina a Bendenskyho, J.Pharmacol. Exp.Therap. 229:706 až 711, 1984, ve které myši /samci, CF-1, Charles River, 20 až 30 g/ dostaly injekčně vehikulum nebo různé dávky každého léčiva a byla měřena lokomotorická aktivita po 30 minut za použití automatického infračerveného monitoru aktivity /Omnitech -8x8 inch otevřené pole/ umístěného v tmavé komůrce. ED50 byly vypočteny z počtů horizontální aktivity spočtené za 10 až 20 minut za použití nelineární regresní analýzy s inverzní předpovědí.
* Afinita pro dopamin D2 receptor byla hodnocena standardním experimentálním testem podle Fielda a spol., Brain Res., 136, 578 /1977/ a Yamamury^a spol, eds. Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N. Y. /1978/, kde homogenizovaná limbická mozková tkáň se inkubuje se 3H-spiroperidolem a různými koncentracemi testované sloučeniny, filtruje se a promyje a třepe s Hydrofluor scintilačním kokteilem /National Diagnostics/ a spočte v Packard 460 CD scintilačním čítači. Výsledky tohoto testu se sloučeninami podle vynálezu jsou také uvedeny dále.
Afinita pro serotonin 5-HT1A receptor se hodnotí testem schopnosti sloučenin podle vynálezu nahradit /3H/8-OHDP AT /dipropylaminotetralin/ z 5-HT1A serotoninového receptoru postupem podle Halla a spol., J. Neurochem. 44, 1685 /1985/. Tento postup se používá k analogizování této vlastnosti nárokovaných sloučenin s touto vlastností buspironu, který je standardem pro anxiolytickou aktivitu a podobně sloučeniny podle vynálezu, vykazují účinnou afinitu pro 5-HT1A subtyp serotoninového receptoru. Anxioly
-8CZ 281049 B6 tická aktivita buspironu je přičítána, alespoň částečně, jeho 5-HT1A receptorové afinitě /Vander Maclen a spol., Eur. J. Pharmacol. 1986, 129 /1 až 2/ 133 až 130/.
Výsledky standardních experimentálních testových postupů popsaných v předchozích odstavcích jsou následující:
| Slou- | akumulace dopa | hypolokomoce | afinity receptorů |
| čenina | /% inhib. | /ED50 mg/kg, | /IC50/nM/ nebo |
| 10 mg/kg,sc/ | ip/ | % // μΜ D2 5-HT1a |
| příklad 1 | 33/L//46/S/ | 0,38 | 525 nM | 4 nM |
| příklad 2 | -22/L/ | |||
| příklad 3 | 64/L//66/S/ | 0,16/0,15 | 51 nM | 8 nM |
| příklad 4 | 70/L//71/S/ | 0,08 | 50/45 nM | 15 nM |
| příklad 5 | 31/L//30/S/ | |||
| příklad 6 | 23/L//30/S/ | |||
| příklad 7 | 27/L//19/S/ | 1,34 | 70 %/l,0/ | 72 nM |
| příklad 8 | 42,9/L/ | 48 %/l,0/ | 16 nM | |
| příklad 9 | 0,19 | 100 %/0,l/ | ||
| příklad 10 | 70,9/L/ | 1,8 | 1621 nM | 117 nM |
| příklad 11 | 13,0/L/ | |||
| příklad 12 | 17,4/L/ | 100 %/0,l/ | ||
| příklad 13 | 9,1/L/ | 89 %/0,l/ | ||
| příklad 14 | 53,7/L/ | 10,5/sc/ | 22 %/0,l/ | |
| Tabulka /pokračování/ | ||||
| příklad 15 | 7,6/L/ | 0 %/l,0/ | 20 %/0,l/ | |
| příklad 16 | 59,9/L/ | 1,4 | 387 nM | 12 nM |
| příklad 17 | 28/L/ | 25 %/l,0/ | 92 %/0,l/ | |
| příklad 18 | 10,6/L/ | 45 %/0,l/ | ||
| příklad 19 | 11,5/L/ | 85 %/l,0/ | 82 %/0,l/ | |
| příklad 20 | 39/L//1/S/ | 0,58 | 112 nM | 0,5 nM |
| příklad 21 | -12/L/ | |||
| příklad 23 | 20/L/ | |||
| příklad 24 | 60/L//18/S/ | 1,62/2,04 | 337/730 nM | 112 nM |
| příklad 25 | 76/L//73/S/ | 0,19 | 100 %/l,0/ | 6 nM |
| příklad 26 | 1,5/L//51,3/S/ | |||
| příklad 27 | 50/L/ | 3,5 | 104 nM | |
| příklad 28 | 21,7//L/ | 1,6 | 66 %/l,0/ | |
| příklad 29 | 24,0 | |||
| příklad 30 | 37,7//L/ | 2,8 | 78 %/0,l/ | |
| příklad 31 | 61,6/L/ | 1,6 | 82 nM | |
| příklad 32 | 6,9/L//18/L/ | 100 %/0,l/ | ||
| příklad 33 | 19,5 | 66 %/0,l/ | ||
| příklad 34 | 9,2 | 23 %/0,l/ | ||
| příklad 35 | 25,9/L/ | 55 %/0,l/ | ||
| příklad 36 | 7,3/L/ | 35 %/l,0/ | ||
| příklad 37 | 9,4/L/ | 61 %/l,0/ | 96 %/0,l/ | |
| příklad 38 | 2 3/L/ | 21 %/l,0/ | 67 %/0,l/ | |
| příklad 39 | 25/L/ | 92 %/l,0/ | 95 %/0,l/ | |
| příklad 40 | 48/L/ | 1,8 | 81 %/l,0/ | |
| příklad 41 | 6/L/ | 897 nM | 94 %/0,l/ |
-9CZ 281049 B6
Proto sloučeniny podle vynálezu mají výrazný vliv na syntézu neurotransmiteru dopaminu a jsou proto vhodné při léčbě dopaminergních poruch jako je schizofrenie, Parkinsonova choroba, Touretteův syndrom a drogová závislost. Je třeba uvést, že 5-methoxyskupinu nesoucí sloučeniny z příkladu 2 a příkladu 21 neinhibují konverzi dopa na dopamin. Účinek těchto sloučenin je inaktivní. Nicméně metabolizují na odpovídající 5-hydroxyderiváty, které jsou aktivními inhibitory konverze dopa jak je zřejmé u produktu z příkladu 6. Proto jsou produkty z příkladu 2 a 21 proléčivy pro odpovídající 5-hydroxyanalogy. Určité sloučeniny také demonstrují vysokou afinitu jak pro serotonin 5-HT1A a dopamin D, receptorové subtypy a jsou proto vhodné pro léčbu multi-CNS poruch přístupných léčbě antipsychotickými, antidepresivními a anxiolytickými činidly. Jako takové jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro zlepšení symptomů úzkosti, deprese a různých psychóz při podání pacientovi, orálně nebo parenterálné, v případě potřeby.
Použitelné pevné nosiče mohou zahrnovat jednu nebo více substancí, které také mohou působit jako ochucovadla, lubrikanty, solubilizátory, suspendační činidla, plniva, kluzné látky, činidla zlepšující kompresi, pojivá nebo činidla desintegrující tablety nebo enkapsulační materiál. V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemné rozdělenou aktivní látkou. V tabletách je účinná látka smísena s nosičem, majícím nezbytné kompresní vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována na tvar a velikost, které jsou požadovány. Prášky a tablety výhodně obsahují až 99 % účinné složky. Vhodné pevné nosiče například zahrnují fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktozu, dextrin, škrob, želatinu, celulózu, methylcelulozu, sodnou sůl karboxymethylcelulozy, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontovýménné pryskyřice.
Kapalné nosiče mohou být použity pro přípravu roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinná složka podle vynálezu může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky vhodném kapalném nosiči jako je voda, organické rozpouštědlo nebo jejich směs nebo farmaceuticky přijatelné oleje nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat jiné vhodné farmaceutické přísady jako solubilizátory, emulgátory, pufry, ochranné látky, sladidla, ochucovadla, suspendační činidla, zahušťovací činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizátory nebo osmo-regulátory. Příklady vhodných kapalných nosičů pro orální a parenterální podání zahrnují vodu /zejména aditiva uvedená shora například deriváty celulózy, výhodně roztok sodné soli karboxymethylcelulozy/, alkoholy /zahrnující jednosytné alkoholy a polysytné alkoholy například glykoly/ a jejich deriváty a oleje /například frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej/. Pro parenterální podání může nosičem být také olejový ester jak je ethyloleát a isopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče se používají ve sterilních kapalných formách přípravků pro parenterální podání.
Kapalné farmaceutické přípravky, kterými jsou sterilní roztoky nebo suspenze mohou být použity například intramuskulárně, intraperitoneálně nebo subkutánné jako injekce. Sterilní roztoky mohou být také podávány intravenozně. Orální podání může být provedeno buď kapalnou, nebo pevnou formou přípravku.
-10CZ 281049 B6
Výhodné je farmaceutický přípravek v jednotkové dávkové formě, například jako tablety nebo kapsle. V takové formě je přípravek podrozdélen v jednotkové dávky, obsahující vhodná množství účinné složky, jednotkové dávkové formy mohou být balené přípravky, například balené prášky, lahvičky, ampule, předplněné stříkačky, nebo sáčky, obsahující kapalinu. Jednotková dávková forma může být, například kapsle nebo tableta samotná, nebo může být vhodný počet jakýchkoliv takových přípravků v balené formě.
Dávková forma pro použití při léčbě specifických psychóz, stavů deprese nebo úzkosti, musí být dávkována podle subjektivního posouzení lékařem. Variabilita závisí na specifice psychózy, stupni deprese nebo stavu úzkosti, věku a odezvě u pacienta.
Následující příklady ilustrují reprezentativní sloučeniny podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamín
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin (2,52 g, 15,3 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,99 g, 13,9 mmol/, diisopropylethylamin /13,75 ml, 79 mmol/ a jodid sodný /2,31 g, 15,4 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 95 °C 18,5 hodiny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,75 na silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem/ se spoji a zahuštěním ve vakuu se získá 2,46 g hnědého oleje. Tento olej se rozpustí ve 125 ml methanolu a přidá se 0,75 g 10% palladia na uhlí, spolu s 2 ml 4N HC1 v isopropanolu. Směs se hydrogenuje při 350 kPa na Parrově aparatuře 4 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s dalším přídavkem 4N HCl/isopropanol se získá 1,63 g titulní sloučeniny jako pevné látky ve formě dihydrochloridu, t.t. 223 až 228 °c.
Elementární analýza pro ci8H22N2°3·2HC1 vypočteno: 55,82 % C, 6,25 % H, 7,23 % N nalezeno: 55,97 % C, 6,34 % H, 7,31 % N.
Příklad 2
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
Hydrochlorid 2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu /2,21 g, 9,54 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /1,95 g, 9,76 mmol/, diisopropylethylamin /6,8 ml, 39 mmol/ a jodid sodný /7,35 g, 49 mmol/ se spojí ve 100 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se odstraní ve
-11CZ 281049 B6 vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve 30% ethylacetátu/etheru a potom 2,5% methanolu/dichlormethanu jako rozpouštědla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,04 g nitrofenoxyalkylderivátu. Tento se rozpustí ve 200 ml methanolu/vody, přidá se 0,36 g 5% palladia na uhlí a 3 ml 4N isopropanolického HC1 a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 3 hodiny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek krystaluje z isopropanolu. Získá se 1,45 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, dihydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 230 až 236 'C.
Elementární analýza pro ci9H24N2°4.2HC1.1/4H2O vypočteno: 54,10 % C, 6,33 % H, 6,64 % N nalezeno: 54,47 % C, 6,50 % H, 6,32 % N.
Příklad 3
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2.3- Dihydroxy-7-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,49 g, 5,49 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /1,13 g,
5,66 mmol/, diisopropylethylamin /4,0 ml, 23 mmol/ a jodid sodný /4,18 g, 27,9 mmol/ se smísí ve 150 mmol DMF a zahřívají na 80 až 100 C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající dichlormethanem a končící 1,5% methanolem/dichlormethanem jako rozpouštědlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 0,82 g nitrofenoxyalkylderivátu jako hnědého oleje. Tento se rozpustí ve 75 ml ethanolu a přidá se 0,20 g 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu za přídavku 3 ml 4N HCl/isopropanol. Získá se 0,47 g titulní sloučeniny jako béžové pevné látky, dihydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 173- °C.
*
Elementární analýza pro C18H22N2O4.2HC1.1/4H2O vypočteno: 53,01 % C, 6,05 % H, 6,87 % N nalezeno: 53,15 % C, 6,01 % H, 6,56 % N.
2.3- Dihydro-6-methyl-7-hydroxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-1,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví obdobným postupem reakcí 2,3-dihydro-6-methyl-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 230 až 232 °C/ přídavkem 4N HC1/IPA k ethanolickému roztoku volné báze s následujícím přídavkem tří objemů etheru.
Elementární analýza pro C19H24N2°4*2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,64 % C, 6,30 % H, 6,48 % N.
-12CZ 281049 B6
Příklad 4 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /S/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,37 g, 13,1 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,18 g,
10,1 mmol/, diisopropylethylamin /9,0 ml, 52 mmol/ a jodid sodný /2,84 g, 19 mmol/ se spojí ve 175 mol DMF a zahřívají se na 97 C 25 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanolu/dichlormethanu a končící 1,5% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 2,87 g nitrofenoxyalkylového derivátu ve formě purpurové polopevné látky. Tato se rozpustí ve 125 ml ethanolu a přidá se 0,30 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 24 hodin. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,26 s 5% methanolu/dichlormethanu na silikagelu/ se spojí a odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s přídavkem 4 ml 4N HCl/isopropanolu, získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako hnědavé pevné látky, monohydrochlorid, t.t. 182 až 185 °C, /<x/25 D = 43,4°.
Elementární analýza pro C18H20N2°4-2HC1: vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,46 % C, 6,13 % H, 6,83 % N.
Příklad 5
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,37 g,
13,1 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /2,20 g, 10,2 mmol/, diisopropylethylamin /9,0 ml, 53,3 mmol/ a jodid sodný /2,81 g,
18,8 mmol/ se smísí ve 175 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanolem/dichlormethanem a končící 1,5% methanolem/dichlormethanem jako elučním činidlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu, získá se 3,70 g nitrofenoxyalkylderivátu jako hnědého oleje. 3,19 g tohoto materiálu se rozpustí v 75 ml ethanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí a 7,0 ml 4N HCl/isopropanolu a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 7 dní se dvěma přídavky katalyzátoru 2. a 6. den. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 75 ml isopropanolu, získá se 0,95 g titulní sloučeniny jako béžové pevné látky, dihydrochlorid, polohydrát, t.t. 242 až 245 °C.
Elementární analýza pro C18H22N2°4·2HC1.1/2H2O
-13CZ 281049 B6 vypočteno: 52,44 % C, nalezeno: 52,67 % C,
6,11 % H, 6,79 % N
6,06 % H, 6,80 % N
Příklad 6
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-dihydrochlorid-čtvrtinový hydrát /0,79 g, 1,9 mmol/, připravený v příkladu 2 shora, se rozpustí ve 26,5 ml 48% HBr a refluxuje se pod dusíkem 23 hodin. Po ochlazení se směs zředí 250 ml vody a pečlivě se neutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Extrahuje se dvakrát 200 ml 3:1 dichlormethanu/isopropanolu a spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu/dichlormethanu, ke kterému byl přidán 1 ml/litr vodného amoniaku. Frakce, obsahující produkt se spojí, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 20 ml isopropanolu za přídavku 4 ml 4N HCl/isopropanol. Získá se 0,33 g titulní sloučeniny /t.t. 183 až 190 °C/ jako béžové pevné látky, dihydrochloridu.
Elementární analýza pro C18H22N2°4‘2HC1 vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,83 % C, 6,33 % H, 6,55 % N.
Příklad 7 /R/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /R/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-7-methanamin /5,63 g, 31,0 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylchlorid /6,27 g,
29,1 mmol/, diisopropylethylamin /15,5 ml, 89 mmol/ a jodid sodný /4,25 g, 28,4 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 77 eC 24 hodin pod atmosf éro.u dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití gradientově eluce počínající 0,5% methanol/dichlormethanem a končící 2,5% methanol/dichlormethanem * jako elučním činidlem. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 3,29 g nitrofenoxyalkylderivátu jako světlehnědého oleje. Tento se rozpustí ve 100 ml ethanolu a přidá se 0,75 g 10% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 3 dny. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 70 ml isopropanolu za přídavku 100 ml 4N HC1/IPA. Získá se 2,13 g titulní sloučeniny jako žlutohnědé pevné látky, dihydrochlorid, t.t. 181 až 190 C, /a/25 D = + 42,7° /MeOH/.
Elementární analýza pro ci8H22N2°4 ·2HC3· vypočteno: 53,61 % C, 6,00 % H, 6,95 % N nalezeno: 53,36 % C, 5,77 % H, 7,00 % N.
-14CZ 281049 B6
Příklad 8
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2.3- Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,2 g, 20 mmol/ a diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ se spojí ve 200 ml DNF a zahřívá na 100 °C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na 100 g sloupce silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,25 g žluté pevné látky. Část /1,25 g, 3,3 mmol/ tohoto materiálu se rozpustí ve 200 ml ethanolu a přidá se 0,50 g 10 % palladia na uhlí spolu se 4 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa v Parrově aparatuře po 24 hodin. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 75 ml isopropanolu, získá se 1,0 g titulní sloučeniny jako pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 210 až 212 °C
Elementární analýza pro C19H24N2°4-2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,34 % C, 6,10 % H, 6,71 % N.
2.3- Dihydro-6-methyl-7-methoxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-1,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí
2,3-dihydro-6-methyl-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 237 až 238 °C/ jak je popsáno shora.
Elementární analýza pro C20H26N2°4*2HC1 vypočteno: 55,69 % C, 6,54 % H, 6,49 % N nalezeno: 55,68 % C, 6,64 % H, 6,19 % N.
Příklad 9 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /S/-2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,5 g, mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,5 g, 21 mmol/ a diisopropylethylamin /2,7 g, 21 mmol/ se spojí ve 100 ml DMF a zahřívají na 80 až 90 °C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí ve 350 ml dichlormethanu a promyje se 250 ml podíly nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a odpaří se do sucha ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu za použití gradientově eluce počínající chloroformem a končící 2% methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu. Získá se 3,85 g oranžového oleje. Část
-15CZ 281049 B6 /1,25 g, 3,6 mmol/ tohoto oleje se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí spolu se 3 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 24 hodin. Směs se filtruje přes celit a zahustí a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 245 až 247 ’C.
Elementární analýza pro C18H22N2°3·2HC1 vypočteno: 55,82 % C, 6,25 % H, 7,23 % N nalezeno: 55,61 % C, 6,17 % H, 7,10 % N.
Příklad 10
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,59 g, 17 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /4,42 g, mmol/, diisopropylethylamin /14,8 ml, 85 mmol/ a jodid sodný /2,80 g, 18,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 95 °C pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje s horkým methanolem. Získá se žlutá pevná látka. Tato se suspenduje v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a organická fáze se suší síranem hořečnatým, filtruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučniho činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 3,80 g žlutého oleje. Část /1,8 g,
4,6 mmol/ tohoto oleje se rozpustí v 50% methanol-vodě a přidá se 0,49 g 10% palladia na uhlí spolu s 1,15 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z ethanolu. Získá se 0,62 g titulní sloučeniny jako šedé pevné látky, dihydrochloridu, t.t. 211 až 212 °C.
Elementární analýza pro C19H22N2°5-2HC1 · vypočteno: 52,91 % C, 5,61 % H, 6,49 % N, nalezeno: 53,10 % C, 5,71 % H, 6,34 % N.
* /S/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 229 až 231 °C/ jak je popsáno shora.
Elementární analýza pro Ci9H22N2°5-2HC1 vypočteno: 52,91 % C, 5,61 % H, 6,49 % N nalezeno: 52,69 % C, 5,52 % H, 6,43 % N.
/R/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methan
-16CZ 281049 B6 aminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 221 až 223 °C, /a/25 D MeOH = +44,6°/ jak je popsáno shora
Elementární analýza pro cigH22N2°5· 2HC3· vypočteno: 52,91 %'C, 5,61 % H, 6,49 % N nalezeno: 52,76 % C, 5,93 % H, 6,45 % N.
Příklad 11
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /5,2 g, 20 mmol/ a diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ se spojí ve 150 ml DMF a zahřívají na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu /100 g/ za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 5,5 g tmavého oleje. Tento materiál se rozpustí ve 150 ml methanolu a přidá se 0,50 g 10% palladia na uhlí spolu s 10 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,385 MPa na Parrově aparatuře po 24 hodin. Směs se potom zfiltruje přes celit a zpracuje s aktivním uhlím za varu na topné plotně. Po druhé filtraci přes celit se směs uvede do varu na ploténce a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Objem se potom redukuje na 75 ml a nechá zchladnout. Získá se 2,2 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, dihydrochloridu, monohydrátu, t.t. 200 až 205 °C.
Elementární analýza pro CigH24N2O4.2HC1.H20 vypočteno: 52,42 % C, 6,48 % H, 6,44 % N nalezeno: 52,39 % C, 6,38 % H, 6,48 % N.
Příklad 12
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-8-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-dihydrochlorid-hydrát (1,2 g, 2,75 mmol), připravený v příkladu 11 shora, se rozpustí ve 25 ml 48% HBr a refluxuje přes noc pod atmosférou dusíku. Směs se zředí vodou na 300 ml, pečlivé se neutralizuje pevným uhličitanem sodným a dvakrát se extrahuje 200 ml 3:1 dichlormethanu/isopropanolu. Spojené extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a zahustí ve vakuu. Zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu za přídavku 2 ml 4N HCl/isopropanolu. Získá se 0,37 g titulní sloučeniny jako hnědožluté pevné látky, dihydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 249 až 255 C.
-17CZ 281049 B6
Elementární analýza pro €18Η22Ν2°4·2HC1.1/4H2O vypočteno: 53,01 % C, 6,05 % H, 6,87 % N nalezeno: 52,89 % C, 6,18 % H, 6,76 % N.
Příklad 13
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,08 g, 8,81 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /2,09 g, 8,04 mmol/ a diisopropylethylamin /7,0 ml, 40,2 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 80 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 50 až 60 % ethylacetátu/hexanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 0,40 g nitrofenoxyalkylderivátu. Tento se rozpustí ve 100 ml methanolu a přidá se 0,11 g 10% palladia na uhlí, spolu se 2 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře 1 hodinu. Směs se zfiltruje přes celit, zahustí se ve vakuu a zbytek se dvakrát rekrystaluje z isopropanolu, získá se 0,13 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochlorid, tříčtvrtinový hydrát, t.t. 216 až 226 °C.
Elementární analýza pro C18H21C1N2O3.2HC1.3/4H2O vypočteno: 49,67 % C, 5,67 % H, 6,43 % N nalezeno: 49,66 % C, 5,99 % H, 6,01 % N.
Příklad 14
N/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-6,7-dimethoxy-l, 4-j3enzodioxin-2-methanamin /6,23 g, 28 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /7,28 g, 28 mmol/ a diisopropylethylamin /24,4 ml, 0,14 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá se na 95 °C přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučního činidla, Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 5,86 g žluté pevné látky. Část /2,0 g, 4,0 mmol/ této pevné látky se rozpustí v ethanolu /200 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu s 3,0 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu na bílou pevnou látku a rekrystaluje z methanolu/isopropanolu. Získá se 2,06 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky, dihydrochloridu, t.t 220 až 222 aC.
Elementární analýza pro C20H26N2°5-2HC1
-18CZ 281049 B6 vypočteno: 53,70 % C, 6,31 % H, 6,26 % N nalezeno: 53,61 % C, 6,49 % H, 6,18 % N.
2,3-Dihydro-6,7-ethylendioxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí
2,3-dihydro-6,7-ethylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 231 až 235/ jak je uvedeno shora.
Elementární analýza pro C20H24N2°5’2HC1 vypočteno: 53,94 % C, 5,88 % H, 6,29 % N nalezeno: 53,96 % C, 6,15 % H, 5,97 % N.
Příklad 15
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,83 g, 17 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /4,42 g, mmol/ a diisopropylethylamin /14,8 ml, 85 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 95 eC přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se sloupcové chromátografuje na silikagelu za použití 5% methanol/chloroform jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,53 g žlutého oleje, část /2,0 g, 4,9 mmol/ této pevné látky se rozpustí v ethanolu /200 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu se 4N isopropanolickým HC1 /na pH 3/. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu na bílou pevnou látku a rekrystaluje z methanolu/isopropanolu, získá se 1,77 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, čtvrtinového hydrátu, t.t. 205 až 207 °C.
Elementární analýza pro C2oH25N205.2HC1.1/4H20 vypočteno: 53,16 % C, 6,36 % H, 6,20 % N nalezeno: 52,86 % C, 6,35 % H, 6,08 % N.
Příklad 16
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin /4,5 g, mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /6,24 g, 24 mmol/ a diisopropylethylamin /20,1 ml, 0,12 mol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají se na 95 °C přes noc pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo še potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným,
-19CZ 281049 B6 suší nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanol/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,0 g tmavě žlutého oleje. Část /2,0 g, 5,5 mmol/ tohoto produktu se rozpustí v ethanolu /100 ml/ a přidá se 1,0 g 10% palladia na uhlí spolu se 4N isopropanolickým HCl/na pH 3/. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku a chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 5% methanolu/chloroformu /s přídavkem 1 ml na litr vodného amoniaku/. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu a rekrystalují z methanol/isopropanolu s přídavkem 4N HCl/isopropanolu, získaná pevná látka se jeví být znečištěna chloridem amonným. Produkt se znovu převede na volnou bázi průchodem methanolového roztoku přes Amberlite IRA-400 /OH/ iontovýměnná pryskyřice a zahusti se ve vakuu. Po uchovávání ve vakuu přes noc se zbytek opět jednou krystaluje z methanol/isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanol, získá se 0,32 g titulní sloučeniny jako hnědožluté pevné látky, polohydrát, t.t. 209 až 212 °C.
Elementární analýza pro C18H21FN2O3.2HC1.1/2H2O vypočteno: 52,18 % C, 5,84 % H, 6,76 % N nalezeno: 52,09 % C, 5,62 % H, 6,56 % N.
/S/-2,3-Dihydro-7-fluor-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu, s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a převedením na dihydrochlorid /t.t. 212 až 213 °C, /a/23 D MeOH =
-47,4°/ jak je popsáno shora
Elementární analýza pro C18H21FN2O3.2HC1 vypočteno: 53,34 % C, 5,72 % H, 6,91 % N nalezeno: 53,21 % C, 5,65 % H, 6,60 % N.
• /R/-2,3-Dihydro-7-fluor-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4-benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu a tJ-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí a konverzí na dihydrochlorid /t.t. 222 až 224 °C, /a/25 D MeOH = +
47,9°/ jak je popsáno shora
Elementární analýza pro C18H21FN2°3’2HC1 vypočteno: 53,34 % C, 5,72 % H, 6,91 % N nalezeno: 53,57 % C, 5,82 % H, 6,72 % N.
Příklad 17 /S/-N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
-20CZ 281049 B6 /S/-2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid /7,42 g, 32,0 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /7,644 g, 29,4 mmol/ a diisopropylethylamin /8,9 ml, 46 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF a zahřívají na 86 ’C po 26 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu /500 g/ za použití 70% ethylacetátu/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá 4,5 g hnědého oleje. Tento se rozpustí v methanolu /125 ml/ a přidá se 0,86 g 10% palladia na uhlí spolu s 6,0 ml 4N isopropanolického HC1. Smés se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje se přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z methanolu/isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolického HC1. Získá se 2,07 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, polohydrátu, t.t. 204 až 208 ’C.
Elementární analýza pro cigH24N2°4.2HC1.1/2H2O vypočteno: 53,53 % C, 6,38 % H, 6,57 % N nalezeno: 53,47 % C, 6,14 % H, 6,43 % N.
/R/-2,3-Dihydro-7-methoxy-N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-l,4benzodioxin-2-methanamin se připraví stejným způsobem reakcí /R/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminu a 3-/3-nitrofenoxy/propylbromidu v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující hydrogenací nad 10% palladiem na uhlí s konverzí na dihydrochlorid /t.t. 197 až 199 °C, /a/25 D MeOH = +37,3’/ jak je popsáno shora.
Elementární analýza pro C19H24N2°4-2HC1 vypočteno: 54,68 % C, 6,28 % H, 6,71 % N nalezeno: 54,50 % C, 6,37 % H, 6,68 % N.
Příklad 18
N-/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /6,24 g, 23,8 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /6,51 g, 21,4 mmol/ a diisopropylethylamin /4,5 ml, 26 mmol/ se spojí ve 315 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje 300 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 300 g silikagelu za použití nejprve 30% ethylacetátu/dichlormethanu a potom 1% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se 4,6 g oleje. Tento se rozpustí v methanolu /175 ml/ a přidá se 0,7 g 10% palladia na uhlí spolu s 6,0 ml 4N isopropanolického HC1.
-21CZ 281049 B6
Směs se hydrogenuje při 0,294 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z methanolu/isopropanolu s dalším přídavkem 4N isopropanolického HC1, získá se 1,14 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, dihydrochloridu, polohydrátu, t.t. 123 až 128 °C.
Elementární analýza pro ΰ20Η26Ν2Ο5.2HC1.1/2H2O vypočteno: 52,63 % C, 6,40 % H, 6,13 % N nalezeno: 52,63 % C, 6,37 % H, 6,14 % N.
Příklad 19
N/3-/3-Aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-8-methyl-l,4-benzodioxin-2-methanamin
2,3-Dihydro-7-hydroxy-8-methyl-l,4-benzodioxin-2-methanamin /0,70 g, 3,6 mmol/, 3-/3-nitrofenoxy/propylbromid /0,94 g,
3,6 mmol/ a diisopropylethylamin /0,47 g, 3,6 mmol/ se spoji v 50 ml DMF a zahřívá na 80 ’C 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v chloroformu a promyje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve chloroformu a potom 2% methanolu/chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu, získá se tmavé žlutý olej. Tento se rozpustí v methanolu /100 ml/ a přidá se 0,5 g 10% palladia na uhlí spolu s 5 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se hydrogenuje při 0,35 MPa na Parrově aparatuře přes noc, zfiltruje přes celit, zahustí ve vakuu na špinavě bílou pevnou látku a chromátografuje se na sloupci silikagelu s 5% methanol/chloroformem /s 1 ml/litr přidaného vodného amoniaku/. Frakce, obsahující produkt se spojí a odpaří ve vakuu a rekrystalují z isopropanolu za přídavku 4N HC1/IPA. Získá se 0,32 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, dihydrochloridu, hydrátu, isopropanolového solvátu, t.t. 156 °C /rozkl./.
Elementární analýza pro C19H24N2O4.2HC1 .H2O. i-C-jHgO vypočteno: 54,21 % C, 7,45 % H, 5,75 % N nalezeno: 54,62 % C, 7,07 % H, 5,58 % N.
Příklad 20
7-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,7 g, 10 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,4 g, 10 mmol/, diisopropylethylamin /1,3 g, 10 mmol/ a jodid sodný /5,0 g, 33 mmol/ se spojí ve 100 ml N-methylpyrrolidinonu a zahřívá na 80 po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí 300 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí
-22CZ 281049 B6 ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci 100 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,15 na silikagelové tle s 1% methanol/chloroform/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se rekrystaluje z isopropanolu s přídavkem 4N isopropanolického HC1. Získá se 1,1 g titulní sloučeniny jako hnédožluté pevné látky, monohydrochloridu, t.t 213 až 215 °C.
Elementární analýza pro C21H21NO5,HC1 vypočteno: 62,45 % C, 5,49 % H, 3,47 % N nalezeno: 62,67 % C, 5,65 % H, 3,37 % N.
Příklad 21
7-/3-///2,3-Dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-5-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,29 g, 6,61 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,59 g, 6,7 mmol/, diisopropylethylamin /2,5 ml, 14,35 mmol/ a jodid sodný /4,96 g, 33,1 mmol/ se spojí v 75 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití 30% ethylacetátu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,5 tle na silikagelu s 2,5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek /0,68 g/ se znovu rozpustí v dichlormetanu a vaří na topné plotně, dichlormethan se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 2N HCl/isopropanol /4 ml/ a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postup poskytne 0,64 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 202 až 204 °C.
Elementární analýza pro C22H23NO6,HC1 vypočteno: 60,91 % C/ 5,57 % H, 3,23 % N nalezeno: 61,04 % C, 5,46 % H, 3,13 % N.
Příklad 22
7-/3-///2,3-Dihydro-7-fenylmethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-benzópyran-2-on
2,3-Dihydro-7-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /1,47 g, 5,42 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,30 g 5,45 mmol/, diisopropylethylamin /4 ml, 23 mmol/ a jodid sodný /4,17 g, 28 mmol/ se spojí 150 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným roztokem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromátografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom 0,5% methanol/dichlormethanu a nakonec
-23CZ 281049 B6
1% methanol/dichlormethanem jako rozpouštědlem. Frakce, obsahující materiál s Rf=0,26 na tle silikagelu /2>5% methanol/chloroform/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z 50 ml isopropanolu s přídavkem 4,0 ml 4N isopropanolického HC1, získá se 0,66 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 179 až 181 °C.
Elementární analýza pro C28H27NO6*HC1 vypočteno: 65,94 % C, 5,53 % H, 2,75 % N nalezeno: 65,60 % C, 5,19 % H, 2,91 % N.
Příklad 23
7-/3-///2,3-Dihydro-6-fenylmethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-6-benzyloxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,4 g, 8,85 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,15 g, 9,0 mmol/, diisopropylethylamin /7,0 ml, 40,2 mmol/ a jodid sodný /1,35 g, 9,0 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 108 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem vody a suší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanol/dichlormethanu jako rozpouštědla. Frakce, obsahující produkt /Rf=0,27 při tle na silikagelu s 2,5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a vaří na vařiči, rozpouštědlo se postupné nahradí isopropanolem. Po přídavku 6 ml 4N HCl/isopropanolu a ochlazení se vysráží 1,22 g titulní sloučeniny, t.t. 184 až 187 °C, jako béžové pevné látky, monohydrochloridu.
Elementární analýza pro C 28h27no6.hci vypočteno: 65,94 % C, 5,53 % H, 2,75 % N nalezeno: 65,74 % C, 5,49 % H, 2,96 % N.
Příklad 24
7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
7-/3-///2,3-Dihydro.6-fenylmethoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/. methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,82 g,
1,6 mmol/, připravený v příkladu 4 shora, se rozpustí ve směsi 150 ml vody a 10 ml methanolu, přidá se 300 mg 5% palladia na uhlí a směs se hydrogenuje při 0,175 MPa na Parrově aparatuře 4,5 hodiny. Potom se zfiltruje přes celit a zahustí se do sucha ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v methanolu a vaří na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem a přidají se další 2,8 ml 4N-HCl/isopropanolu. Po ochlazení se získá 0,37 g titulní sloučeniny, t.t. 244 °C /rozkl./, která se vysráží jako bílá pevná látka, monohydrochlorid.
Elementární analýza pro C21H21N06·HC1
-24CZ 281049 B6 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,77 % C, 5,38 % H, 3,11 % N.
Příklad 25
7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amin/propoxy/-2H-1-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,00 g,
16,6 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /2,95 g, 12,4 mmol/, diisopropylethylamin /8,0 ml, 46,0 mmol/ a jodid sodný /2,58 g, 17,2 mmol/ se spojí ve 150 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem vodného hydrogenuhličitanu sodného /nasyceného/, nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom 0,25% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zhustí ve vakuu a čistá volná báze /1,0 g, další 2,0 g se získají v nižší čistotě/ se rozpustí znovu v methanolu a vaří se na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 4N HC1/IPA a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postupem se získá 0,76 g béžové pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 252 °C /rozkl./
Elementární analýza pro C21H21NO6«HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,73 % C, 5,59 % H, 3,31 % N.
Příklad 26
5-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/-methyl/amino/propoxy/-2/lH/-chinolin
2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /0,56 g, 4,0 mmol/, 5-/3-chlorpropoxy/karbostyril /0,70 g, 3,1 mmol/, diisopropylethylamin /0,65 g, 5,0 mmol/ a jodid sodný /1,0 g, 6,5 mmol/ se spojí v 50 ml DMF a zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí 250 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného nasyceným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograf uje na sloupci 50 g silikagelu s gradientovou eluci počínající chloroformem a končící 2 % methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu za přídavku 4N isopropanolického HC1. Získá se 125 mg titulní sloučeniny jako hnědožlutá pevná látka, monohydrochlorid, čtvrtinový hydrát, t.t. 242 až 244 °C.
Elementární analýza pro C21H22N2°4*HC1*1/4H2° vypočteno: 61,91 % C, 5,81 % H, 6,88 % N nalezeno: 61,94 % C, 5,90 % H, 6,80 % N.
-25CZ 281049 B6
Příklad 27 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,89 g, 16,0 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,46 g,
14,5 mmol/, diisopropylethylamin /12,5 ml, 72 mmol/ a jodid sodný /2,20 g, 14,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají na 80 až 100 “C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu, potom 1% methanol/dichlormethanu a nakonec 3% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,45 na silikagelu s 5% methanol/ dichlormethanem/ se spojí a rechromatografují na silikagelu za použití nejprve 75% ethylacetátu/dichlormethanu a potom 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a čistá volná báze /0,98 g/ se znovu rozpustí v methanolu a vaří se na topné plotně, methanol se postupně nahradí isopropanolem. Přidá se 4N HCl/isopropanol /7,0 ml/ a titulní sloučenina se oddělí filtrací a suší se ve vakuu při 80 °C. Postupem se získá 0,71 g pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 236 až 239 C.
Elementární analýza pro C21H21NO6-HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,95 % C, 5,26 % H, 3,53 % N.
Příklad 28
7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,8 g, 20 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /4,8 g, 20 mmol/, diisopropylethylamin /2,6 g, 20 mmol/ a jodid sodný /5,0 g, 33 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívají se na 100 ’C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se 500 ml dichlormethanu. Směs se promyje 300 ml podíly nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 100 g sloupci silikagelu za použití nejprve dichlormethanu, potom chloroformu a nakonec 2% methanolu v chloroformu jako elučními činidly. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje ze 100 ml isopropanolu s přídavkem 5,0 ml 4N isopropanolického HC1. Získá se 3,2 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 223 až 225 ’C.
Elementární analýza pro C22H23NO6·HC1 vypočteno: 60,90 % C, 5,58 % H, 3,23 % N. nalezeno: 61,09 % C, 5,42 % H, 3,32 % N.
-26CZ 281049 B6
Příklad 29 /R/-7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /R/-2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,58 g, 14,2 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,08 g,
12,9 mmol/, diisopropylethylamin /10 ml, 57 mmol/-a jodid sodný /1,98 g, 13,2 mmol/ se spojí ve 175 ml DMF a zahřívají na 94 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu. Zbytek se dvakrát chromatografuje na sloupci silikagelu za použití 1% methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,45 na silikagelu s 5% methanol/dichlormethanem/ se spojí a zahustí se ve vakuu a čistá volná báze se znovu rozpustí v methanolu a vaří na topné plotně, methanol se postupné nahradí isopropanolem, přidá se 4N HCl/isopropanol a titulní sloučenina se oddělí filtrací. Po dalších dvou rekrystalizacích z isopropanolu se získá 0,35 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 236 až 242 °C.
Elementární analýza pro C21H21NO6-HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 60,12 % C, 5,20 % H, 3,26 % N.
Příklad 30
7-/3-///2,3-Dihydro-6-acetoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,10 g,
0,24 mmol/, připravený jako v příkladu 5 shora, se rozpustí v 50 ml ledové kyseliny octové a 3,05 ml /43 mmol/ acetylchloridu se přidává po částech během 30 minut během kterých se reakční směs opatrné zahřívá. Rozpouštědlo a přebytek činidla se potom ve vakuu odstraní a přidá se diethylether. Po stáni přes noc vykrystaluje 0,030 g titulní sloučeniny jako monohydrochloridu, t.t. 175 °C.
Elementární analýza pro C23H23MO7’HC1 vypočteno: 59,81 % C, 5,24 % H, 3,03 % N nalezeno: 59,42 % C, 5,39 % H, 2,98 % N.
Příklad 31
7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
N-Ethyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /2,11 g, 13,1 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /3,44 g,
14,4 mmol/, diisopropylethylamin /11 ml, 63,2 mmol/ a jodid sodný /1,98 g, 13,2 mmol/ se spojí ve 175 ml DMF a zahřívá na 94 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve
-27CZ 281049 B6 vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanolu/dichlormethanu a potom 1,5 % methanolu/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu a vaří na topné plotně, dichlormethan se postupně nahradí isopropanolem. 4N HCl/isopropanol /4 ml/ se přidá a titulní sloučenina se oddělí filtrací. Druhá rekrystalizace z isopropanolu poskytne 0,73 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 208 až 215 °C.
Elementární analýza pro C23H25NO6‘HC1 vypočteno: 61,88 % C, 5,85 % H, 3,13 % N nalezeno: 61,71 % C, 5,97 % H, 2,96 % N.
Příklad 32
7-/3-///2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-1-ben zopyran-2-on
2,3-Dihydro-7-chlor-l,4-benzodioxin-2—methanamin /1,72 g, 8,62 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /1,88 g, 7,88 mmol/, diisopropylethylamin /7,5 mol, 43,1 mmol/ a jodid sodný /1,37 g, 9,14 mmol/se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 80 až 100 °C po 3 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu a potom 1% methynol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zhustí ve vakuu, během tohoto postupu se počne vylučovat z roztoku volná báze. Tento materiál se oddělí filtrací a rekrystaluje se z isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanolu. Získá se 0,27 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 235 až 242 C.
Elementární analýza pro C2jH2QClNOg.HC1 vypočteno: 57,55 % C, 4,83 % H, 3,20 % N nalezeno: 57,19 % C, 4,86 % H, 3,07 % N.
Příklad 33
7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/methylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /2,2 g,
5,0 mmol/ se rozpustí v 100 ml DMF a přidá se 700 mg /5,0 mmol/ methyljodidu a dále 2,6 g /20 mmol/ diisopropylaminu. Směs se zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 300 ml dichlormethanu. Směs se promyje 300 ml podíly nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na 100 g silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla a krystaluje z isopropanolu za přídavku 2,5 ml 4N isopropanolického HC1, získá se 0,20 g titulní sloučeniny jako
-28CZ 281049 B6 monohydrochloridu, t.t. 176 až 178 'C.
Elementární analýza pro C23H25NO6-hc1 vypočteno: 61,67 % C, 5,85 % H, 3,13 % N nalezeno: 61,71 % C, 5,62 % H, 3,25 % N.
Příklad 34
7-/3-///2,3-Dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/methylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
N-Methyl-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,68 g, 17,3 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /4,15 g,
17,4 mmol/, diisopropylethylamin /4,4 ml, 25,3 mmol/ a jodid sodný /2,59 g, 17,3 mmol/ se spojí v 75 ml DMF a zahřívá na 96 'C po 26 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití nejprve 1 % methanol/dichlormethanu, potom 2 % methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu za přídavku 4N HCl/isopropanolu a diethyletheru. Získá se 1,71 g bílé pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 186 až 193 'C.
Elementární analýza pro ^23^6-1101^41½0 vypočteno: 60,28 % C, 5,63 % H, 3,19 % N nalezeno: 60,21 % C, 5,59 % H, 3,17 % N.
Příklad 35 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /5,50 g, 22,4 mmol/, 7-/3-chlorpropoxy/kumarin /5,49 g, 23,0 mmol/, diisopropylethylamin /39,0 ml, 224 mmol/ a jodid sodný /3,45 g, 23,0 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 80 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se chloroformem. Směs se zpracuje se stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanů sodného a vodná fáze se potom zpětně extrahuje směsí 3:1 chloroform:isopropanol. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použiti dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt /Rf = 0,59 při tle na silikagelu s 1:5:95 hydroxid amonný-methanol-chloroform/ se spojí a zhustí ve vakuu a zbytek se znovu rozpustí v methanolu a okyselí 4N HCl/isopropanolem na pH<3 v ledové lázni pro vysrážení bílé pevné látky. Tato se rekrystaluje z methanolu a trituruje se s malým množstvím isopropanolu. Získá se 1,50 g titulní sloučeniny jako špinavě bílé krystalické pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 244 až 245 °C.
Elementární analýza pro C22 H21NO7-NO«HC1
-29CZ 281049 B6 vypočteno: 59,00 % C, 4,95 % H, 3,13 % N nalezeno: 59,07 % C, 4,92 % H, 2,94 % N.
Racemický 7-/3-///2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on se získá stejným způsobem reakcí racemického 2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-1,4-benzodioxin-2-methanaminu se 7-/3-brompropoxy/kumarinem v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující konverzí na hydrochloridovou sůl /t.t. 220 až 223 °C/ jak je popsáno shora.
Elementární analýza pro C22H21NO7-HC1 vypočteno: 58,99 % C, 4,95 % H, 3,13 % N nalezeno: 58,59 % C, 4,98 % H, 3,13 % N
Příklad 36 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methy1/ethy1amino/propoxy/- 2H-1-ben zopyran-2-on /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,60 g, 1,3 mmol/, jodethan /0,16 mol, 2,0 mmol/ a diisopropylethylamin /2,26 ml, 13,0 mmol/ se spojí v 50 ml DMF a zahřívá na 60 °C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se stejným objemem vodného nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná část se zpětně extrahuje dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograf uje na sloupci silikagelu za použiti dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se spojí a zahustí se ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolu a okyselí 4N HCl/isopropanolem na pH<3 v ledové lázni. Směs se zředí isopropanolem pro vysrážení bílé pevné látky, která se rekrystaluje z methanolu. Získá se 0,25 g titulní sloučeniny jako monohydrochloridu, t.t. 209 C.
Elementární analýza pro C24H25NO7·HC1 vypočteno: 60,57 % C, 5,51 % H, 2,94 % N nalezeno: 60,44 % C, 5,27 % H, 2,91 % N.
Příklad 37 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2Η-1-ben zopyran-2-on /S/-2,3-Dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin-hydrochlorid /11,5 g, 49,8 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /14,2 g, 50,0 mmol/ a diisopropylethylamin /12 ml, 68,9 mmol/ se spojí ve 350 ml DMF a zahřívá na 90 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 300 ml dichlormethanu. Po přídavku stejného objemu nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného se vysráží pevná bílá látka. Tato se filtruje a znovu rozpustí ve 550 ml teplého methanolu
-30CZ 281049 B6 a přidá se 35 ml 4N isopropanolického HC1. Roztok se vaří na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Po ochlazení se vysráží 0,54 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 225 až 227 'C. Dalším zpracováním se získá dalších 6,1 g produktu.
Elementární analýza pro C22H23NO6*HC^·1/4H2O vypočteno: 60,27 % C, 5,57 % H, 3,19 % N nalezeno: 59,98 % C, 5,45 % H, 3,04 % N.
/S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on se připraví stejným způsobem reakcí /S/-2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanaminu se 7-/3-brompropoxy/kumarinem v DMF za přítomnosti diisopropylethylaminu s následující konverzí na hydrochloridovou sůl /t.t. 224 °C, /a25 D/ MeOH = -46,5’/ jak je popsáno shora.
Elementární analýza pro C2lH20FNO5*HC1 vypočteno: 59,79 % C, 5,02 % H, 3,32 % N nalezeno: 60,15 % C, 5,02 % H, 3,31 % N.
Příklad 38
7-/3-///2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methylaminopropoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
2,3-Dihydro-6,8-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanaminhydrochlorid /3,58 g, 13,7 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /3,35 g,
11,8 mmol/ a diisopropylethylamin /3,25 ml, 18,7 mmol/ se spojí ve 200 ml DMF a zahřívá na 96 ’C po 2 dny pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu za použití nejprve dichlormethanu a potom 1% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se spojí a zahustí ve vakuu a takto získaná volná báze se znovu rozpustí v methanolu a přidá se 7 ml 4N isopropanolického HC1. Směs se přivede k varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Za chlazení se vysráží 0,87 g titulní sloučeniny /t.t. 184 až 187 °C/ jako bílé pevné látky, monohydrochloridu.
Elementární analýza pro C23 H26C1NO7-HC1 vypočteno: 59,55 % C, 5,65 % H, 3,02 % N nalezeno: 59,22 % C, 5,63 % H, 3,08 % N.
Příklad 39 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-lbenzopyran-2-on
-31CZ 281049 B6 /S/-2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin /3,53 g, 16,2 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /4,17 g, 14,7 mmol/ a diisopropylethylamin /5,00 ml, 28,7 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF a zahřívá na 86 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g silikagelu za použití nejprve 75% ethylacetátu/dichlormethanu a pak 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a volná báze se znovu rozpustí v teplém methanolu. Přidá se pět ml 4N isopropanolického HC1, směs se uvede do varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Po chlazení se vysráží 2,24 g titulní sloučeniny jako pevné bílé látky, monohydrochloridu, t.t. 245 až 248 °C.
Elementární analýza pro C21H21NO6·HC1 vypočteno: 60,07 % C, 5,28 % H, 3,34 % N nalezeno: 59,92 % C, 5,31 % H, 3,31 % N.
Příklad 40 /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on /S/-7-/3-///2,3-Dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on-hydrochlorid /0,89 g, 2,13 mmol/, diisopropylethylamin /0,80 ml, 4,59 mmol/ a jodethan /0,24 ml, 3,0 mmol/ se spojí v DMF a zahřívá na 60 ’C po 15 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se 75 ml dichlormethanu. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek /1,82 g/ se chromatografuje na sloupci 75 g silikagelu za použití nejprve 0,5% methanol/dichlormethanu a potom 2% methanol/dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt, se zahustí ve vakuu a volná báze se znovu rozpustí v methanolu. Přidá se 2,8 ml 4N isopropanolického HC1, směs se přivede k varu na topné plotně a rozpouštědlo se postupně nahradí isopropanolem. Za chlazení se vysráží 0,66 g titulní sloučeniny jako žluté pevné látky, monohydrochloridu, čtvrthydrátu, t.t. 204 až 207 °C.
Elementární analýza pro ΰ23Η25ΝΟ6.HC1.1/4H2O vypočteno: 61,06 % C, 5,90 % H, 3,09 % N nalezeno: 61,22 % C, 5,75 % H, 2,93 % N.
Příklad 41
7-/3-///2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on
N-Ethyl-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-methanamin /4,67 g, 24,2 mmol/, 7-/3-brompropoxy/kumarin /6,92 g, 24,4 mmol/ a diisopropylethylamin /6,70 ml, 38,5 mmol/ se spojí ve 300 ml DMF
-32CZ 281049 B6 a zahřívá na 76 °C po 24 hodin pod atmosférou dusíku. Rozpouštědlo se potom odstraní ve vakuu a nahradí se dichlormethanem. Směs se promyje stejným objemem nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek /10 g/ se chromatografuje na sloupci 225 g silikagelu za použití 40% ethylacetátu dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující produkt se zahustí ve vakuu a zbytek se krystaluje z isopropanolu s přídavkem 30 ml 4N isopropanolického HC1. Získá se 4,94 g titulní sloučeniny jako, bílé pevné látky, monohydrochloridu, t.t. 147 až 152 C.
Elementární analýza pro C23H25NO5'HC1 vypočteno: 63,95 % C, 6,07 % H, 3,24 % N nalezeno: 63,74 % C, 5,91 % H, 3,06 % N.
Claims (16)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát benzodioxanu obecného vzorce kdeR1R2R3 sobě vodík, až 6 atomy uhlíku, aralkoxy se 7 až až 6 atomy uhlíku, mono- nebo dialkylamino, kde 6 atomů uhlíku,6 atomy uhlíku, nebo Sulfonamido, tvoří jsou nezávisle uhlíku, alkoxy s 112 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 hydroxy, halogen, amino, každá alkylová skupina obsahuje 1 až alkanamido se 2 až nebo R1 a R2 spolu nebo propylendioxy, na alkyl s 1 až 6 atomy methylendioxy, ethylendioxy je vodík nebo alkyl s 1 až6 atomy uhlíku, je jedno z celých čísel 2, 3 nebo 4,R12 je NR4R5, kde R4 a R5 jsou, nezávisle na sobě, vodík, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkyl se 4 až 7 atomy uhlíku, alkanoyl se 2 až 6 atomy uhlíku, aroyl se 7 až 12 atomy uhlíku, alkylsulfonyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonyl se 6 až 10 atomy uhlíku, nebo R4 a R5 spolu tvoří 3 až 7členný polymethylenový kruh,R10 je vodík, nebo tvoří s R12 šestičlenný kruh vzorce-33CZ 281049 B6 ve kterém X je 0 nebo NR8 a přerušovaná čára představuje případnou vazbu,R8 znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 2. Derivát podle nároku 1, obecného vzorce ve kterém R1 a R2 jsou nezávisle na sobě, vodík, fluor, hydroxy, alkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoyloxy se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo spolu tvoří methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy-kruh, R4 a R5 jsou nezávisle na sobě, vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku a vazba mezi kyslíkem a anilinoskupinou je v meta poloze, nebo-/CH2/n~0- vazba je v 7-poloze kumarinového nebo karbostyrilového jádra, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce
Ί '0^ J-ch2-nr3 i-/ch2/3-o ve kterém R1 a R2 jsou, nezávisle na sobě, vodík, fluor, hy- droxy, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanoyloxy se 2 až 4 atomy uhlíku nebo spolu tvoří alkylendioxykruh s 1 až 3 atomy uhlíku,R3 je vodík nebo alkyl s 1 až - 4 atomy uhlíku, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, jestliže benzodioxan-
methanaminová skupina je v S-konfiguraci. 4. Derivát podle nároku 1 obecného vzorce r2/ ^J-CHjNHCHjCHzCHjOA^A -cAo ve kterém R1 droxy, alkoxy a R2 jsou, nezávisle na sobě, vodík, fluor, hys 1 až 6 atomy uhlíku alkanoyloxy se 2 až 6 ato- my uhlíku, nebo tvoří spolu R1 a R2 methylendioxy, ethylendioxy nebo propylendioxy, nebo její farmaceuticky přijatelné sole, je-li benzodioxanmethanaminová skupina v S-konfigurací. - 5. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.-34CZ 281049 B6
- 6. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-7-methoxy-l,4-benzodioxin-2—methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/-2,3-dihydro-6,7-methylendioxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/-2,3-dihydro-6,7-dimethoxy-l,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Derivát podle nároku 1, kterým je N-/3-/3-aminofenoxy/propyl/--2,3-dihydro-7-fluor-1,4-benzodioxin-2-methanamin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-6-hydroxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 12. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Derivát podle nároku 1, kterým je 5-3-///2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2/lH/chinolino, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 14. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-methoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 15. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-6-acetoxy-1,4-benzodioxin-2-yl/methyl/amino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 16. Derivát podle nároku 1, kterým je 7-/3-///2,3-dihydro-7-hydroxy-l,4-benzodioxin-2-yl/methyl/ethylamino/propoxy/-2H-l-benzopyran-2-on, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/719,882 US5166367A (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Antipsychotic benzodioxan derivatives |
| US07/719,887 US5126366A (en) | 1991-06-21 | 1991-06-21 | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ182392A3 CZ182392A3 (en) | 1993-01-13 |
| CZ281049B6 true CZ281049B6 (cs) | 1996-06-12 |
Family
ID=27110156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921823A CZ281049B6 (cs) | 1991-06-21 | 1992-06-15 | Antipsychoticky účinné benzodioxanové deriváty |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0520674B1 (cs) |
| JP (1) | JP3095533B2 (cs) |
| KR (1) | KR930000496A (cs) |
| AT (1) | ATE126515T1 (cs) |
| AU (1) | AU644743B2 (cs) |
| BR (1) | BR9202321A (cs) |
| CZ (1) | CZ281049B6 (cs) |
| DE (1) | DE69204117T2 (cs) |
| DK (1) | DK0520674T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076691T3 (cs) |
| FI (1) | FI922880A7 (cs) |
| GR (1) | GR3018111T3 (cs) |
| HU (1) | HUT61739A (cs) |
| IL (1) | IL102137A (cs) |
| MX (1) | MX9203109A (cs) |
| NZ (1) | NZ243194A (cs) |
| PH (1) | PH30817A (cs) |
| RU (1) | RU2056417C1 (cs) |
| TW (1) | TW203047B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5235055A (en) * | 1992-09-02 | 1993-08-10 | American Home Products Corporation | Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine |
| DE10029371A1 (de) * | 2000-06-20 | 2002-01-03 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Aminoalkylpyridinderivate als Psychopharmaka |
| CN100540546C (zh) * | 2004-05-05 | 2009-09-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷 |
| KR102021281B1 (ko) * | 2018-05-25 | 2019-09-16 | 한국 한의학 연구원 | 프락신을 유효성분으로 포함하는 우울증 및 불안장애 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1096301A (en) * | 1963-06-20 | 1967-12-29 | Ward Blenkinsop & Co Ltd | 1,4-benzodioxane derivatives |
| US4701456A (en) * | 1984-09-19 | 1987-10-20 | Warner-Lambert Company | Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents |
-
1992
- 1992-05-05 TW TW081103485A patent/TW203047B/zh active
- 1992-06-09 IL IL10213792A patent/IL102137A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-15 CZ CS921823A patent/CZ281049B6/cs unknown
- 1992-06-17 JP JP04157853A patent/JP3095533B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-17 ES ES92305535T patent/ES2076691T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 DK DK92305535.4T patent/DK0520674T3/da active
- 1992-06-17 EP EP92305535A patent/EP0520674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-17 AT AT92305535T patent/ATE126515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 DE DE69204117T patent/DE69204117T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-18 FI FI922880A patent/FI922880A7/fi unknown
- 1992-06-18 NZ NZ243194A patent/NZ243194A/en unknown
- 1992-06-19 PH PH44535A patent/PH30817A/en unknown
- 1992-06-19 HU HU9202060A patent/HUT61739A/hu unknown
- 1992-06-19 BR BR929202321A patent/BR9202321A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-06-19 RU SU925011900A patent/RU2056417C1/ru active
- 1992-06-19 KR KR1019920010660A patent/KR930000496A/ko not_active Withdrawn
- 1992-06-22 MX MX9203109A patent/MX9203109A/es unknown
- 1992-06-22 AU AU18426/92A patent/AU644743B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-11-16 GR GR950403227T patent/GR3018111T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH30817A (en) | 1997-10-17 |
| JP3095533B2 (ja) | 2000-10-03 |
| TW203047B (cs) | 1993-04-01 |
| BR9202321A (pt) | 1993-01-19 |
| MX9203109A (es) | 1993-06-01 |
| DK0520674T3 (da) | 1996-01-08 |
| EP0520674A1 (en) | 1992-12-30 |
| IL102137A (en) | 1996-07-23 |
| DE69204117T2 (de) | 1996-03-14 |
| FI922880L (fi) | 1992-12-22 |
| HU9202060D0 (en) | 1992-09-28 |
| FI922880A7 (fi) | 1992-12-22 |
| CZ182392A3 (en) | 1993-01-13 |
| GR3018111T3 (en) | 1996-02-29 |
| NZ243194A (en) | 1993-10-26 |
| FI922880A0 (fi) | 1992-06-18 |
| ES2076691T3 (es) | 1995-11-01 |
| ATE126515T1 (de) | 1995-09-15 |
| RU2056417C1 (ru) | 1996-03-20 |
| EP0520674B1 (en) | 1995-08-16 |
| IL102137A0 (en) | 1993-01-14 |
| HUT61739A (en) | 1993-03-01 |
| KR930000496A (ko) | 1993-01-15 |
| AU644743B2 (en) | 1993-12-16 |
| AU1842692A (en) | 1992-12-24 |
| JPH05194481A (ja) | 1993-08-03 |
| DE69204117D1 (de) | 1995-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104373B (fi) | Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia 7-aminosubstituoituja 10,11-metyleenidioksi- tai 10,11-etyleenidioksi-kamptotekiinijohdannaisia | |
| CZ20012657A3 (cs) | Piperidinové, tetrahydropyridinové a piperazinové deriváty | |
| Gao et al. | Synthesis and dopamine receptor affinities of enantiomers of 2-substituted apomorphines and their Nn-propyl analogs | |
| CZ2000285A3 (cs) | Indolové nebo 2,3-dihydroindolové deriváty | |
| CZ20022581A3 (cs) | 1,3-disubstituované pyrrolidiny, způsob jejich přípravy, jejich pouľití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| SK282168B6 (sk) | Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-óny a ich použitie | |
| EP1246815B1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| US20040044007A1 (en) | Indoline derivatives | |
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| Heinrich et al. | Dual 5-HT1A agonists and 5-HT re-uptake inhibitors by combination of indole-butyl-amine and chromenonyl-piperazine structural elements in a single molecular entity | |
| Chapleo et al. | Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine | |
| US5126366A (en) | Aminophenoxyalkyl derivatives of benzodioxan | |
| US5166367A (en) | Antipsychotic benzodioxan derivatives | |
| US5245051A (en) | Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine | |
| HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
| US5189171A (en) | Antipsychotic benzodioxan derivatives | |
| CZ281049B6 (cs) | Antipsychoticky účinné benzodioxanové deriváty | |
| DK160556B (da) | Benzodioxinpyrrolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| US5235055A (en) | Antipsychotic quinoline derivatives of benzodioxanmethylamine | |
| AU2746902A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU616543B2 (en) | {(4-piperidyl)methyl}-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| Diouf et al. | 5-HT1A and 5-HT2A ligands with anxiolytic and antipanic-like properties | |
| DE60102471T2 (de) | Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen | |
| JPH03163068A (ja) | カルボン酸アミド化合物 | |
| EP0162592B1 (en) | Heterocyclic amino compounds |