SK282168B6 - Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7h-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-óny a ich použitie - Google Patents

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 a R2 sú nezávisle, vodík, alkyl, fenyl alebo benzyl; alebo R1 a R2 spolu sú benzylidén voliteľne substituovaný s R3 alebo alkylidén, alebo R1 a R2 spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu; R3 je vodík, hydroxyl, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyl, alkoxyl, arylalkoxyskupina, alkanoyloxyskupina, aminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, alkánamidoskupina alkánsulfónamidoskupina; R4 je vodík alebo alkyl; m je jedno z celých čísiel 0, 1 alebo 2; n je jedno z celých čísiel 0, 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6; Z je vodík, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxyl, cykloalkyl, polycyklický alkyl, fenyl voliteľne substituovaný s R3 fenoxyskupina voliteľne substituovaná s R3, naftyl voliteľne substituovaný s R3, alebo naftyloxyskupina voliteľne substituovaná s R3 heteroaryl alebo heteroaryloxyskupina, ich farmaceuticky prijateľné soli a ich použitie na liečenie porúch dopamínergického systému.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-eJelindol-8-ónov.

Doterajší stav techniky

PCT medzinárodná prihláška WO 91 13,872 opisuje dioxín[2,3-e]indolové deriváty nasledujúceho vzorca, v ktorom R¹ je vodík, alkyl, CO2R², kyanoskupina, halogén, CHO, atď.; R² je vodík, alkyl, (CH2)_mY; Y je cykloalkyl alebo cykloalkenyl, (substituovaný) fenyl, pyridyl, naftyl, indolyl; m je 0 až 6; A a B sú O, CH₂, S; a X je CH₂(CH₂)_mNR²R² ako serotonergické a dopamínergické činidlá užitočné na liečenie ochorení CNS a kardiovaskulárnych ochorení.

Ŕ²

US 5,318,988 opisuje 2-aminometyl-chromany nasledujúceho vzorca ako užitočné na liečenie ochorenia centrálneho nervového systému. V tejto skupine látok, A, B a D sú identické alebo rôzne a predstavujú vodík, halogén, kyanoskupinu, azidoskupinu, nitroskupinu, di- alebo trifluórmetyl, di- alebo tri-fluórmetoxy, hydroxyl, karboxyl, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alkenyl, acyl, alkoxyl alebo alkoxykarbonyl, alebo mono- alebo disubstituovanú alebo nesubstituovanú aminoskupinu, amidoskupinu alebo sulfonamidoskupinu, alebo A môže byť také, ako je definované a B a D spolu tvoria 5 až 7-členný nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo karbocyklický kruh alebo heterocyklický kruh,

I N-E-G ktorý má do dvoch atómov S, N alebo O, voliteľne jednu alebo dve karbonylové funkčné skupiny v kruhu a voliteľne kruh substituovaný alkylom, rozvetveným alkylom alebo cykloalkylom; E predstavuje priamu väzbu alebo predstavuje priamy reťazec alebo rozvetvený reťazec alkylénu, alkenylu alebo alkinylénu; G predstavuje aryl, ktorý má 6 až 10 uhlíkových atómov alebo 5 až 7 členný, nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh, ktorý nie je naviazaný cez N a má do 3 heteroatómov zo skupiny, ktorá zahrnuje N, O alebo S, ku ktorému môže byť tiež voliteľne kondenzovaný ďalší nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický 6-členný kruh, alebo cykloalkyl alebo mostíkový bikarbocyklický kruh.

US 5,126,366, US 5,166,367, US 5,189,171, US 5,235,055 a US 5,245,051 opisujú rad antipsychotických činidiel vzorca

R³

N'(CH₂)_nOZ

R‘

v ktorom Z predstavuje aminofenoxyskupinu, kumarín, 2-hydroxychinolín, chinolín alebo chróman; R¹ a R² sú nezávisle, vodík, alkyl, alkoxyl, aralkoxyl, alkanoyloxyskupina, hydroxyl, halogén, aminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, alkanamidoskupina alebo alkánsulfonamidoskupina alebo R¹ a R² sú spolu metyléndioxyskupinou, etyléndioxyskupinou alebo propyléndioxyskupinou; R³ je vodík alebo alkyl; n je jedno z celých čísiel 2,3 alebo 4.

Podstata vynálezu

Podľa toho vynálezu sa poskytuje skupina nových antipsychotických činidiel vzorca (I):

kde

R¹ a R² sú nezávisle, vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo benzyl; alebo R¹ a R² spolu sú benzylídén voliteľne substituovaný s R³, ako je definované nižšie alebo alkylidén s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R¹ a R² spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

R³ je vodík, hydroxyl, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxyl so 7 až 12 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, v ktorej každá alkyl skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkánamidoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkánsulfónamidoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka;

R⁴ je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; mje jedno z celých čísiel 0,1 alebo 2;

n je jedno z celých čísiel 0,1,2, 3, 4, 5 alebo 6;

Zje vodík, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, polycyklický alkyl so 7 až 15 atómami uhlíka, fenyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, fenoxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, naftyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, alebo naftyloxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, heteroaryl alebo heteroaryloxyskupina, v ktorej je heterocyklický kruh heteroarylu alebo heteroaryloxy skupiny vybraný z tiofénu, furánu, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, indazolu, imidazolu, chrómami, kumarínu, 2-hydroxychinolínu, chinolínu, benzizoxazolu, benzoxazolu, pyrazolu, pyrolu, tiazolu, oxazolu alebo izoxazolu a heterocyklický kruh je voliteľne substituovaný s R³, ako je definované;

alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Z týchto látok sú výhodné tie, v ktorých R¹ a R² sú vodík, alebo spolu tvoria benzylídén voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, alebo tvoria spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, karbonylovú skupinu, R³ a n sú definované, ako je uvedené, R⁴ je vodík, m je 0 alebo 1, a Z je vodík, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, polycyklický alkyl so 7 až 15 atómami uhlíka, fenyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, fenoxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, naftyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, alebo naftyloxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, heteroaryl alebo heteroaryloxyskupina, heterocyklický kruh heteroarylu alebo heteroaryloxyskupín je vybraný z tiofénu, íuránu, pyridínu, pyrimidínu, indolu, indazolu, chromanu, kumarínu, 2-hydroxychinolínu, chinolínu, benzizoxazolu, benzoxazolu a heterokruh je voliteľne substituovaný s R³, ako je definované.

Najvýhodnejšie z týchto látok sú tie, v ktorých R¹, R² a R⁴ sú vodík, m je 0 a R³, Z a n sú definované ako v predchádzajúcom odseku. Vynález sa týka R aj S stereoizomérov benzodioxánmetánamínu, ako aj zmesi R a S stereoizomérov. V celej tejto prihláške, názov látky, podľa tohto vynálezu, kde nie je uvedená úplná konfigurácia benzodioxánmetánamínu, zahrnuje individuálne R a S enantioméry ako aj ich zmes.

Farmaceutický prijateľné soli sú tie, ktoré sú odvodené z organických a anorganických kyselín, ako sú napríklad: octová, mliečna, citrónová, vínna, jantárová, fumárová, maleínová, malónová, mandľová, jablčná, chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, metánsulfónová, toluénsulfónová a podobné známe prijateľné kyseliny.

Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-óny sa pripravujú, ako je uvedené nižšie. Konkrétne, vhodne substituovaný nitroguajakol sa alkyluje s alylbromidom v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný a potom

IjmZTBA.CHjCh ílMeOH.AljO,

(1)

OjN

Br^ NaOH, DMSQ/H/)

DMF C

Oxindoldioxánmetyltoluénsulfonát opísaný v (1) sa tiež môže pripraviť, ako je uvedené v (la) vyššie: vhodne substituovaný salicylaldehyd sa alkyluje alylbromidom v prítomnosti vhodnej zásady, ako je napríklad hydrid sodný. Aldehydová skupina sa potom prevedie na fenol opracovaním s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou, nasleduje štiepenie medziproduktového esteru kyseliny mravčej, zásaditým oxidom hlinitým v metanole. Výsledný 2-alyloxyfenol sa potom alkyluje glycidyltoluénsulfonátom alebo epihalogénhydrínom v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodný a zohrieva sa v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je napríklad mezitylén alebo xylén, aby sa uskutočnilo preusporiadanie alylovej skupiny. Cyklizácia benzodioxánmetanolu sa dokončí opracovaním uhličitanom sodným v etanole. Nasleduje konverzia alkoholu na toluénsulfonát prostredníctvom p-toluénsulfonylchloridu v pyridíne, alylový bočný sa oxidačné rozštiepi na skupine kyseliny octovej s manganistanom draselným a zavedie sa nitroskupina opracovaním s kyselinou dusičnou v dichlóretáne. Redukcia nitroskupiny a cyklizácia na laktám sa uskutočnia, ako je uvedené v (1). Ak je R³ halogén, výhodným katalyzátorom je oxid platičitý alebo platina na sulfidovanom uhlíku.

(1b)

H^WC-S, sa demetyluje s reagentom, ako je napríklad hydroxid sodný. Výsledný 4-nitro-2-alyloxyfenol sa potom alkyluje s glycidyltoluénsulfonátom alebo epihalogénhydrínom v prítomnosti zásady, ako je napríklad hydrid sodný a zohrieva sa v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako je napríklad mezitylén alebo xylén, aby sa uskutočnilo preusporiadanie alylovej skupiny a cyklizácia dioxánového kruhu. Výsledný primárny alkohol sa prevedie na toluénsulfonát reakciou s p-toluénsulfonylchloridom, v prítomnosti pyridínu, alebo eventuálne na halogenid reakciou s bromidom uhličitým alebo chloridom uhličitým v kombinácii s trifenylfosfínom. Alylový bočný reťazec sa prevedie na skupinu kyseliny octovej oxidačným štiepením manganistanom draselným a nitroskupina sa redukuje na amín vodíkom a paládiom, na uhli a cyklizuje na laktám, vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Nahradenie toluénsulfonátu alebo halogenidu vhodne substituovaným amínom v rozpúšťadle s vysokou teplotou varu, ako napríklad dimetysulfoxid, poskytuje látku z názvu tohto vynálezu.

1) TC.pyr

2) HN0,. dCHjCHjQ

Oxindoldioxánmetyltoluénsulfonát sa môže tiež pripraviť z vhodne substituovaného benzdioxánmetanolu ako v (lb). Nasleduje konverzia alkoholu na toluénsulfonát, ako je opísané, nitroskupina sa zavedie opracovaním s kyselinou dusičnou v dichlóretáne a redukciou s vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad oxid platičitý alebo platina na sulfidovanom uhlíku. Oxindol sa pripraví modifikáciou postupu podľa Gassmana a spol. [J. Amer. Chem. Soc. 96, 5512 (1974)] a výsledný tiometyléter sa rozštiepi opracovaním s Raneyovým niklom.

SK 282168 Β6

Alylový bočný reťazec sa alternatívne môže previesť na propylalkoholový zvyšok hydroboráciou s borán/THF s následným opracovaním peroxidom vodíka, ako je ukázané. Primárny alkohol sa môže oxidovať na karboxylovú kyselinu s vhodným oxidačným činidlom, ako je napríklad manganistan draselný a cyklizovať na laktám, ako je uvedené, vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Nahradenie toluénsulfonátu alebo halogenidu, vhodne substituovaným amínom, v niektorom z rozpúšťadiel s vysokou teplotou varu, ako je napríklad dimetylsulfoxid, ako je opísané, poskytne látky, podľa tohto vynálezu, v ktorých m je 1. Podobná stratégia, v ktorej sa propyl alkohol prevedie na bromid spracovaním bromidom uhličitým a trifenylfosfínom, nahradenie kyanidom, spracovaním s kyanidom sodným v dimetylformamide a hydrolyzovanie na homologickú kyselinu, sa môže použiť na prípravu látok, podľa tohto vynálezu, v ktorých m je 2, za predpokladu, že benzdioxánmetanol je počas tohto postupu vhodne chránený.

Látky, podľa tohto vynálezu, v ktorých R¹ a R² spolu tvoria benzylidénový alebo alkylidénový zvyšok, sa môžu pripraviť kondenzáciou laktámov, už opísaných, s vhodným aromatickým alebo alifatickým aldehydom. Látky, podľa tohto vynálezu, v ktorých R¹ a R² sú alkyl, sa môžu pripraviť alkyláciou medziproduktových karboxylových kyselín alebo ich zodpovedajúcich esterov za štandardných podmienok. Látky, podľa tohto vynálezu, v ktorých R¹ a R² spolu tvoria karbonyl (napríklad izatíny), sa môžu pripraviť oxidáciou zodpovedajúcich oxindolov. Vhodné nitroguajakoly sú známe látky alebo môžu byť pripravené odborníkom v tejto oblasti. 4-nitro-2-alyloxyfenoly použité v postupe (1) už opísanom, sa alternatívne môžu pripraviť z vhodných 5- alebo 6-substituovaných salicylaldehydov postupom (3), ktorý je uvedený, alebo z vhodne substituovaných 3- alebo 4-substituovaných salicylaldehydov postupom (4), ktorý je uvedený, v ktorom sa počas konverzie aldehydu na ester kyseliny mravčej s kyselinou metachlórperoxy-benzoovou použije [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylchlorid (SEMC1) ako hydroxy chránená skupina, nasleduje hydrolýza na hydroxyskupinu. Substituované amíny, R⁴-NH(CH₂)„-Z, sú známe látky, alebo môžu byť ľahko pripravené odborníkom v tejto oblasti. Látky, podľa tohto vynálezu sa môžu rozdeliť na ich enantioméry konvenčnými metódami, alebo sa môžu výhodne pripraviť priamo substitúciou (2R)-(-)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu alebo toluénsulfonátu (pre S benzodioxánmetánamin) alebo (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzénsulfonátu alebo toluénsulfonátu (pre R enantiomér) namiesto epihalogénhydrlnu alebo racemického glycidyltoluénsulfonátu v uvedených postupoch.

Látky, podľa tohto vynálezu, sú dopamínové autoreceptorové agonistické látky; t. j. slúžia na modulovanie syntézy a uvoľňovania neurotransmiterového dopamínu. Tieto látky tiež pôsobia ako čiastočne agonistické látky pre postsynaptický dopaminový D₂ receptor, sú schopné pôsobiť ako buď agonistické alebo antagonistické, v závislosti od hladiny dopaminergickej stimulácie. Slúžia takto na modulovanie dopaminergickej neurotransmisie a sú preto užitočné na liečenie porúch dopamínergického systému, ako je napríklad schizofrénia, schizoafektívna porucha, Parkinsonová choroba, Touretteov syndróm a hyperprolaktinémia a na liečenie drogových návykov, ako je návyk na etanol alebo kokaín a podobných chorôb.

1) tn-CPBA

ΣίΑΙΑ,ΜβΟΗ

(SEMQ)

R^J δ

(4)

1) N1H.DMF Br^

2) Bu,N*F O,N

NaH,DMF

OSEM

OSEM

Dm-CPBA

2) ΑΙ,Ο,. MeOH

Účinok látok, podľa tohto vynálezu, na syntézu dopamínu sa stanovil metódou Waltersa a Rotha, Naunyn-Schiedberg's Árch. Pharmacol. 296: 5- 14, 1976, pri ktorej sa potkanom (samce, Sprague-Dawley, Charles River, 200 až 350 g) podáva vehikulum alebo testované liečivo desať minút pred podaním gama butyrolaktónu (GBL; 750 mg/kg, ip. na inhibovanie dopamínergického impulzného toku) a 20 minút pred NSD-1015 (100 mg/kg, ip. na zabránenie konverzie dopa na dopamin). Tridsať minút po NSD-1015 boli všetky potkany dekapitované a na analýzy boli odobrané nucleus accumbens a striatum. Nasledovala extrakcia tkaniva kyselinou chloristou, extrakty boli nanesené na kolónu s oxidom hlinitým na oddelenie a skoncentrovanie dopa a iných katecholov. Tento eluát sa podrobil HPLC analýze pomocou elektrochemickej detekcie na kvantifikovanie hladín prítomného dopa. Dopamínové autoreceptorové antagonostické látky inhibujú za podmienok uvedených akumuláciu dopa. Pri testovaní v tomto modeli inhibovala látka z Príkladu 1, reprezentujúca ostatné látky, podľa tohto vynálezu, akumuláciu dopa na 67,5 % pri dávke 10 mg/kg, sc.

Antipsychotická aktivita látok, podľa tohto vynálezu, sa ďalej stanovila určením schopnosti látok znižovať lokomotorickú aktivitu, podľa metódy Martina a Bendenskeho, J. Pharmacol. Exp. Therap. 229: 706 až 711, 1984, v ktorej sa myšiam (samce, CF-1, Charles River, 20 až 30 g) injektovalo vehikulum alebo rôzne dávky každého liečiva a lokomotorická aktivita sa merala počas 30 minút pomocou automatických infračervených monitorov aktivity (Omnitech, 8x8 palcové otvorené pole) umiestnených v tmavej komore. Hodnoty ED₅₀ sa počítali z horizontálnych údajov aktivity zaznamenaných od 10 do 20 minúty po dávkovaní pomocou nelineárnej regresnej analýzy s inverznou predikciou. Výsledky tejto skúšky s látkami, podľa vynálezu, sú uvedené.

Afinita k dopamin D₂ receptoru sa stanovila modifikáciou štandardného experimentálneho postupu skúšky Seemena a Schausa, European Joumal Pharmacology 203: 105 až 109, 1991, kde sa homogenizované striatálne mozgové tkanivo inkubuje s ³H-chinpyrolom a rôznymi koncentráciami testovanej látky, filtruje a premýva a odmeria sa po

SK 282168 Β6 mocou scintilačného detektora Betaplate. Výsledky tohto testovania s reprezentačnými látkami, podľa tohto vynálezu, sú tiež uvedené.

Výsledky štandardných experimentálnych testovacích

postupov opísaných v predchádzajúcich dvoch odsekoch sú nasledujúce:
	Hypolokoaocia	D, receptorová afinita
Látka	(ED50 mg/kg.sc)	(lCS0(n«))
Príklad 1	0,0031	0,37
Príklad 2		2,80
Príklad 3	0,039	0,14
Príklad 4		1.79
Príklad S		1.42
Príklad 6		12,25
Príklad 7	0,005	0,34
Príklad 8		9,93
Príklad 9		0,37
Príklad 10		3.06
Príklad 11	0,0138	1,30
Príklad 12	0,0005	0.51
Príklad 13		1,39
Príklad 14	0,008	0.43
Príklad 15	0,09	3.33
Príklad 16		0,45
Príklad 17	0,027	0.68
Príklad 18		0.49
Príklad 19		0,34
Príklad 20		0.29
Príklad 21		0.33
Príklad 22		17,70
Príklad 23		0,89
Príklad 24		8,80
Príklad 25		1.04
Príklad 26		0.52
Príklad 28	0,024	1,39
Príklad 29		3,30
Príklad 31		1,30
Príklad 32		2.15
Príklad 33		0,57
Príklad 34		0.56
Príklad 35		52,10
Príklad 36		0,35
Príklad 37		0,51
Príklad 38		1,08
Príklad 39	0,064	0,78
Príklad 40		0.53
Príklad 41		0.56
Príklad 42		0.67
Príklad 43		0.98
Príklad 44		1.43
Príklad 45		0.97
Príklad 46		1.00

Teda, látky podľa tohto vynálezu, majú silnú afinitu k dopamínovým receptorom a značne ovplyvňujú syntézu neurotransmiterového dopamínu. Sú teda užitočné na liečenie dopamínergických porúch, ako je napríklad schizofrénia, schizoafektívna porucha, Parkinsonová choroba, Touretteov syndrómu a hyperprolaktinémia a návyk na drogy.

Látky, podľa tohto vynálezu, sa môžu podávať orálne alebo parenterálne, čisté alebo v kombinácii s konvenčnými farmaceutickými nosičmi. Aplikovateľné tuhé nosiče môžu zahrnovať jednu alebo viaceré látky, ktoré môžu tiež pôsobiť ako ochucovacie reagenty, mastivá, solubilizačné reagenty, suspenzačné reagenty, plnivá, mazadlá, pomocné prostriedky na lisovanie, spojivá alebo reagenty na rozpad tablety alebo zapuzdrovací materiál. V práškoch je nosičom jemne prášková tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne práškovou aktívnou zložkou. V tabletách sa aktívna zložka vo vhodnom pomere zmieša s nosičom, ktorý má potrebné lisovacie vlastnosti, a stlačí sa na požadovaný tvar a veľkosť. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % hmotnostných aktívnej zložku. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearát horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrin, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a iónovýmenné živice.

Kvapalné nosiče sa môžu použiť na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a elixírov. Aktívna zložka, podľa tohto vynálezu, sa môže rozpustiť alebo suspendovať vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, ako je napríklad voda, organické rozpúšťadlo, zmes týchto dvoch alebo farmaceutický prijateľné oleje alebo tuk. Kvapalný nosič môže obsahovať iné vhodné farmaceutické aditíva, ako napríklad solubilizátory, emulzifikátory, pufre, ochranné látky, sladidlá, ochucovacie reagenty, suspenzačné reagenty, zahusťujúce reagenty, farby, regulátory viskozity, stabili zátory alebo osmo-regulátory. Vhodné príklady kvapalných nosičov pre orálne a parenterálne podávanie zahrnujú vodu (zvlášť obsahujúcu aditíva, ako je uvedené, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok karboxymetylcelulózy sodnej), alkoholy (vrátane monosýtnych alkoholov a polysýtnych alkoholov, napríklad glykoly) a ich deriváty a oleje (napríklad frakcionovaný kokosový olej a podzemnicový olej). Pre parenterálne podávanie môže tiež byť nosičom olejovitý ester, ako je napríklad etyloleát alebo izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sa používajú v sterilnej kvapalnej forme zmesi, na parenterálne podávanie.

Kvapalné farmaceutické zmesi, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami, sa môžu použiť napríklad na intramuskulámu, intraperitoneálnu alebo subkutánnu injekciu. Sterilné roztoky sa tiež môžu podávať intravenózne. Orálne podávanie môže byť buď v kvapalnej alebo tuhej forme.

Výhodne je farmaceutická zmes v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsule. V takejto forme je zmes rozdelená na jednotkové dávky obsahujúce vhodné množstvá aktívnej zložky, napríklad balíčkované prášky, violky, ampule, vopred naplnené striekačky alebo váčky obsahujúce kvapaliny. Jednotkovou dávkovou formou môže byť napríklad kapsula alebo tableta samotná, alebo to môže byť vhodný počet jednotiek z ktorejkoľvek z týchto foriem balenia.

Dávka, ktorá sa má použiť na liečenie konkrétnej psychózy sa musí určiť subjektívne ošetrujúcim lekárom. Premenné zahrnujú konkrétnu psychózu a veľkosť, vek a obraz odozvy pacienta. Na základe profilu aktivity a schopnosti látok, podľa tohto vynálezu, v porovnaní s klinicky používaným antipsychotickým risperidonom sa uvažuje, že začiatočná dávka asi 5 mg na deň, s postupným nárastom dennej dávky na asi 75 mg na deň, poskytne požadovanú dávkovú hladinu pre ľudí.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu reprezentačných látok, podľa tohto vynálezu.

Medziprodukt 1

-aly loxy-4-metoxynitrobenzén

97,5 g (0,51 mol) sodnej soli 5-nitroguajakolu sa rozpustilo v jednom litri DMF a pridal sa 1,5 ekvivalent alylbromidu. Reakčná zmes sa zohrievala pri teplote 65 °C počas dvoch hodín, po tomto čase väčšina tmavej farby zmizla a TLC (1:1 CH₂Cl₂/hexán) ukázala neprítomnosť východiskového materiálu. Rozpúšťadlo sa skoncentrovalo počas vákua a zvyšok sa premyl vodou. Produkt sa izoloval filtráciou a sušil sa počas vákua. Toto poskytlo 112 g bledožltej tuhej látky. Vzorka sa rekryštalizovala z metanolu a poskytla 1.1. 93 až 94 °C.

Medziprodukt 2

2-alyloxy-4-nitrofenol

Do jedného litra dimetylsulfoxidu sa pridalo 750 ml mol/1 vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa zohriala na teplotu 65 °C. Po čiastkach sa počas 30 minút pridal bledožltý 3-alyloxy-4-metoxynitrobenzén pripravený a potom sa teplota zvýšila na 95 °C a udržiavala sa počas hodín, po tomto čase sa východiskový materiál vyčerpal.

Zmes sa nechala ochladiť a naliala sa do zmesi 1 1 ľadu a

1 2 mol/1 HCI. 73 gramov surového, ale homogénneho (podľa TLC CH₂Cl₂/hexán) požadovaného produktu sa izolovalo filtráciou ako svetlohnedá tuhá látka. Tento materiál sa následne rozpustil v zmesi 1 : 1 hexán/dichlórmetán a prefiltroval sa cez silikagél a poskytol 68 g bledožltej tuhej látky, ktorá, keď sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát/hexán, poskytla 1.1. 61 až 62 °C. Vodný materský lúh z počiatočnej rekryštalizácie, už opísanej, sa extrahoval s

1 etylacetátu. Tento sa vysušil nad síranom sodným, prefíltroval a odparil sa na tmavý olej. Stĺpcová chromatografia na oxide kremičitom so zmesou 1 : 1 CH₂Cl₂/hexán poskytla ďalších 12 g látky, z názvu, ako žltej tuhej látky. Eluovanie s 2 % MeOH v CHC1₃ poskytlo 12 g tmavého oleja, ktorý pomaly kryštalizoval počas vákua. Dokázalo sa, že je to Claisenov produkt, 3-alyl-4-nitrokatechol.

Medziprodukt 3

2-(2-alyloxy-4-nitrofenoxymetyl)-oxirán g (0,50 mol) zmesi 60 % hmotnostných NaH/minerálny olej sa vložilo do dvojlitrovej banky a premylo 500 ml hexánu. Pridal sa 1 1 DMF, ďalej 77 g (0,40 mol) 2-alyloxy-4-nitrofenolu pripraveného v predchádzajúcom kroku. Pridávanie fenolu sa uskutočnilo po čiastkach v argónovej atmosfére. Po 30 minútovom miešaní zmesi, pri laboratórnej teplote, v argónovej atmosfére sa pridalo 108 g (0,48 molov) (R)-glycidyltoluénsulfonátu a zmes sa zahrievala pri 70 až 75 °C v dusíkovej atmosfére počas noci. Pri chladení sa DMF odstránil počas vákua a nahradil sa jedným litrom dichlórmetánu. Tento sa premyl s 500 ml podielmi 2 mol/1 HCI, nasýtil uhličitanom sodným a nasýtenou soľankou a sušil nad síranom sodným. Zmes sa prefiltrovala, skoncentrovala na olej počas vákua a stĺpcová chromatografia na silikagéli použitím zmesi 1 : 1 hexán/dichlórmetán ako eluenta. Toto poskytlo 43 g produktu kontaminovaného stopami dvoch východiskových materiálov, nasledovalo 21 g čistého produktu ako bledožltej tuhej látky. Nečistý materiál sa rekryštalizoval z 1,2 1 zmesi 10 % hmotnostných etylacetát/hexán a poskytol 34 g čistého (homogénneho podľa silikagélovej TLC s 1 : 1 hexán/dichlóimetán) (R)-2-(2-alyloxy-4-nitrofenoxymetyl)oxirán (t. t. 64 °C).

Elementárna analýza pre: C|₂H₁₃NO₅ Vypočítané: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Nájdené: C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43

Medziprodukt 4 (8-alyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxín-2-yl)-metanol (R)-2-(2-alyloxy-4-nitrofenoxymetyl)-oxirán (20 g, 80 mmolov) pripravený, ako je uvedené, sa zahrieval pri teplote 155 °C v mezityléne počas 24 hodín v dusíkovej atmosfére. Odfiltrovanie vzniknutej tuhej čiernej látky poskytlo 1,5 g veľmi polárneho materiálu. Odparenie rozpúšťadla počas vákua s následnou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s dichlórmetánom ako eluentom poskytlo 10 obnoveného východiskového materiálu a 7,5 g želaného premeneného (S)-8-(al-yl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxin-2-yl)metanolu, ktorý pomaly kryštalizoval pri státí vo vákuu (t. t. 67 °C). Výťažok, podľa znovu získaného východiskového materiálu, je 75 %. Elementárna analýza pre: C₁₂H₁₃NO₅ Vypočítané: C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 Nájdené: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35

Medziprodukt 5 alyl-7-nitro-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxín-2-ylmetylester kyseliny toluén-4-sulfónovej

9,55 g (38,0 mmol) (S)-8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxín-2-yl)-metanolu sa rozpustilo v 465 ml pyridínu, pridalo sa 29,0 g (152 mmol p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére počas noci. Potom sa pridala voda, aby sa potlačil prebytok toluénsulfonylchloridu a rozpúšťadlo sa odparilo počas vákua a nahradilo sa dichlórmetánom. Tento roztok sa premyl 2 mol/1 HCI, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou a sušil sa nad síranom horečnatým. Filtrácia, odparenie počas vákua a stĺpcová chromatografia na silikagéli so zmesou 1 : 1 hexán/dichlórmetán ako eluentom poskytla 12,6 g (92 %) (R)-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxin-2-ylmctylester kyseliny toluén-4-sulfónovej, ktorý pomaly kryštalizoval na hnedú tuhú látku (t. t. 60 až 62 °C) pri státí.

Elementárna analýza pre: C₁₉H₁₉NO₇S Vypočítané: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Nájdené: C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44

Medziprodukt 6 kyselina (6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxín-5-yl) octová

Do banky vybavenej mechanickým miešadlom, prikvapkávacím lievikom a ľadovým kúpeľom sa vložil manganistan draselný (11,7 g, 0,074 mol). Za miešania sa pridalo 150 ml vody a tetrabutylamónium chlorid (1,0 g, 3,7 mmol). Cez prikvapkávací lievik sa pomaly pridal (R)-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxín-2-ylmetylester kyseliny toluén-4-sulfónovej, pripravený, rozpustený v 100 ml benzénu. Ľadový kúpeľ sa potom odstránil a reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas ďalších 30 minút v ľadovom kúpeli. Potom sa ľadový kúpeľ odstránil a zmes sa premiešavala počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Pri intenzívnom miešaní v ľadovom kúpeli sa k zmesi pridalo 30 g hydrogénsiričitanu sodného a zmes sa okyslila koncentrovanou HCI na pH < 3. Okyslený jasno žltý roztok sa potom extrahoval s etylacetátom a spojené extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým. Skoncentrovaný zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím etylacetátu ako eluenta, čím poskytol 6,3 g (60 %) kyseliny (R)-(6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxín-5-yl) octovej ako bledožltej tuhej látky. Kryštalizácia z dichlórmetánu poskytla svetložltú tuhú látku s 1.1.158 až 159 °C.

Elementárna analýza pre: Ci₈H₁₇NO₉S.l/4H₂O Vypočítané: C, 50,52; H, 4,12; N, 3,27 Nájdené: C, 50,51; H, 3,83; N, 3,12

Medziprodukt 7

2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón

Karboxylová kyselina (6,0 g, 0,0142 mol) získaná sa zomlela na jemný prášok. K nemu sa pridalo 300 ml vody a 5 ml 2,5 mol/1 NaOH, kým hodnota pH nebola 8 a heterogénny roztok sa miešal počas 30 minút, kým tuhé častice neboli rovnomerne rozptýlené. Pridal sa 1,0 g 10 % Pd na uhlíku a zmes sa hydrogenovala v Parrovom prístroji počas 24 hodín pri tlaku vodíka 35,9 kPa. Katalyzátor sa odfiltro

SK 282168 Β6 val a premyl vodou. Objem filtrátu sa potom znížil na polovicu a okyslil sa 15 ml koncentrovanej HC1, zatiaľ čo sa miešal v ľadovom kúpeli, aby sa vyzrážal biely tuhý kyslý produkt, kyselina (R)-(6-amino-3-(toluén-4-sulfonyloxymctyl)-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxín-5-yl) octová. Tento heterogénny roztok sa potom zahrieval na teplotu 50 °C počas 24 hodín. Ako čas uplynul, TLC (5 % hmotnostných metanolu/CH₂CI₂ na silikagéli) ukázala, že aminokyselina sa pomaly nahradila laktámom a reakčná zmes sa rýchlo vyčírila a potom sa začala zrážať látka z názvu ako biela tuhá látka. Po ochladení zmesi na laboratórnu teplotu a miešaní počas ďalšej hodiny, sa biela tuhá látka odfiltrovala, premyla sa dietyléterom a sušila sa počas vákua pri laboratórnej teplote. Produkt (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón (t. t. 225 až 227 °C) bol čistý, bez ďalšej kryštalizácie a mal hmotnosť 4,2 g (79 %).

Elementárna analýza pre: C₁₈H₁₇NO₆S Vypočítané: C, 57,59; H, 4,57; N, 3,73 Nájdené: C, 57,34; H, 4,55; N, 3,69

Príklad 1

2-(benzylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l;4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a

99,5 % benzylamín (1,42 g, 11,72 mmol) sa spojil s 15 ml suchého DMSO, počas prebublávania roztoku silným prúdom dusíka. Toto sa zohrievalo na teplotu 75 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladila a rozpustila sa do 400 ml etylacetátu. Premyla sa so šiestimi 100 ml podielmi vody. Spojené premývacie vody sa spätne extrahovali so šiestimi 50 ml podielmi etylacetátu. Organické frakcie sa spojili, premyli sa soľankou, sušili sa nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním poskytli hnedý olej. Tento olej sa chromatografoval na silikagélovej kolóne použitím 0,75 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Koncentrácia 1 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ eluovala požadovaný produkt, ktorý sa získal ako olej (1,85 g, 65 %). Tento olej sa kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,76 g, 6,57 mmol) v horúcom izopropanole, čím sa získalo 2,21 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu ako svetložltý monofúmarát, štvrťhydrát, 1.1. 202 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₈H₁₈N₂O₃.C₄H₄O₄.0,25 H₂O Vypočítané: C, 61,32; H, 5,26; N, 6,50 Nájdené: C, 61,31; H, 5,01; N, 6,42

Príklad 2

2-(benzylamino-metyl)-l-benzylidén-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón

Látka, z názvu tohto príkladu, sa izolovala ako vedľajší produkt pri predĺženom zohrievaní reakčnej zmesi opísanej v príklade 1. V benzylamíne použitom v tejto reakcii sa následne stanovil obsah približne 0,5 % hmotnostného benzaldehydu. Látka, z názvu tohto príkladu, sa ľahko izolovala prostredníctvom gélovej stĺpcovej chromatografie, použitím zmesi 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Kondenzačný produkt sa získal ako oranžový olej a kryštalizácia s prídavkom kyseliny filmárovej v horúcom izopropanole poskytla 0,30 g jasno oranžovej tuhej látky, hemifumarátu, štvrthydrátu, (S) konfigurácie, 1.1. 206 °C. Elementárna analýza pre: C₂₅H₂₂N₂0₃.0,5C₄H₄0₄.0,25H₂0

Vypočítané: C, 70,35; H, 5,36; N, 6,08 Nájdené: C, 70,31; H, 5,13; N, 6,02

Príklad 3

2- {[3 -(mdol-3-yl-propylamino]-metyl )-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,5 g, 4,2 mmol) v DMSO (80 ml) sa pomaly pridal cez prikvapkávací lievik k

3- (3-aminopropyl)indolu (1,1 g, 6,3 mmol) v DMSO (50 ml) a zmes sa zohrievala pri teplote 75 °C počas 17 hodín. Väčšina DMSO sa odstránila pri zníženom tlaku a zvyšok sa potom rozdelil medzi vodu a dichlórmetánový/izopropanolový (3/1) roztok. Separované organické vrstvy sa sušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali, skoncentrovali sa počas vákua a chromatografovali sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, použitím najprv zmesi etylacetátu/hexánu (7/3), potom etylacetátu a nakoniec 5 % hmotnostných metanolu v etylacetáte ako eluentov. Očakávaný produkt sa izoloval, opracoval sa 0,25 mol/1 etanolovou kyselinou filmárovou a vyzrážanie s minimálnym množstvom hexánu poskytlo 70 mg (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako hnedej tuhej fúmarátovej soli, hmotnost. spek. (m/e), 377 (M⁴).

Príklad 4

2-{[2-(lH-indol-3-yl-etylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,2 g, 3,2 mmol) a tryptamín (1,5 g, 9,6 mmol) v DMSO (50 ml) sa umiestnili do trojhrdlej banky vybavenej chladičom, teplomerom a prebublávačom dusíka ponoreným do roztoku. Reakčná zmes sa zohrievala pri teplote 75 °C počas 5 hodín, ochladila sa na laboratórnu teplotu a rozdelila sa medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva sa oddelila, vysušila sa nad bezvodým síranom sodným, skoncentrovala sa počas vákua a chromatografovali sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, použitím najprv etylacetátu a následne 2,5 % hmotnostného, 5 % hmotnostné, 10 % hmotnostných metanolu v etylacetáte ako eluentov. Voľná báza požadovaného produktu sa získala (0,85 g, 2,3 mmol) ako olej, ktorý sa rozpustil v 50 ml etanolového/dietyléterového (1/1) roztoku a opracoval sa 10,3 ml 0,25 mol/1 kyseliny filmárovej v etanole. Pridanie hexánu poskytlo 0,30 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako bezfarebného tuhého hemifumarátu, trištvrtinového hydrátu, 1.1. 175 až 176 °C. Elementárna analýza pre: C₂iH₂iN₃O₃.l/2 C₄H₄O₄.3/4 H₂O Vypočítané: C, 63,51; H, 5,68; N, 9,66 Nájdené: C, 63,51; H, 5,75; N, 9,47

Príklad 5

2-[3-(hydroxy-propylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín [2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (0,37 g, 1, mmol) v 3-amino-l-propanole (20 ml) sa zohrievali pri teplote 75 °C počas 15 hodin. Heterogénna reakčná zmes sa začala v tomto čase vyjasňovať. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a rozdelila sa medzi roztok dichlórmetánu/IPA (3/1) a soľanku. Oddelená vodná vrstva sa extrahovala zmesou dichlórmetánu/IPA (3/1) a spojené extrakty sa premyli nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou na odstránenie aminopropanolu, sušila sa nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na kolóne oxidu hlinitého (zásaditého) s použitím 5 % hmotnostných metanolu v dichlórmetáne ako eluenta a poskytol voľnú bázu (0,2 g, 72 %) očakávaného produktu. Voľná báza sa rozpustila v etanole (10 ml), opracovala sa s prebytkom 0,25 mol/1 etanolovej kyseliny filmárovej a vyzrážanie s hexánom poskytlo 0,090 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltého tuhého hemiíumarátu, štvrťhydrátu, 1.1. 192 až 193 °C. Elementárna analýza pre: C₁₄H₁₈N₂O4.1/2 C₄H₄O₄.l/4 H₂O Vypočítané: C, 56,38; H, 6,06; N, 8,22 Nájdené: C, 56,31; H, 6,13; N, 8,00

Príklad 6

2- (benzylamino-metyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-f]chinolín-8-ón mol/1 roztok BH3.THF (11,00 ml, 11,00 mmol) sa umiestnil do 100 ml banky s okrúhlym dnom vybavenej s prívodom dusíka, prikvapkávacím lievikom a teplomerom. Roztok sa ochladil na teplotu 0 °C v ľadovom kúpeli. K takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridal 8-alyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín-2-ylmetyl ester kyseliny (R)-toluén-4-sulfónovej (2,25 g, 5,56 mmol) v 10 ml suchého THF počas 10 minút. Reakčná zmes sa nechala dosiahnuť laboratórnu teplom a potom sa premiešavala počas noci. Potom sa ochladila na 0 °C a po kvapkách k nej bolo pridané 2,42 ml absolútneho etanolu a 6,16 ml (18,5 mmol) roztoku 3 mol/1 NaOH. Po niekoľkých minútach sa počas 20 minút pridalo 4,2 ml vodného roztoku 30 % H₂O₂. Zmes sa zahrievala na 48 “C počas troch hodín. Potom sa zmes ochladila na 0 °C a pridalo sa k nej 6,08 g K₂CO₃. Zmes sa premiešavala počas 0,5 hodiny a potom sa nechala počas noci stáť. Nasledujúce ráno tuhá látka zmizla. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala sa etylacetátom. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovala, čím poskytla číry viskózny olej (1,20 g, 51 %) 8-(3-hydroxy-propyl)-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-ylmetyl ester kyseliny (R)-toluén-4-sulfónovej.

Do 50 ml 3-hrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom, teplomerom, prívodom N₂ a prikvapkávacím lievikom sa pridal KMnO₄ (1,24 g, 9,25 mmol), H₂O (15 ml) a tetra-n-butylamóniumchlorid (0,17 g). Purpurový roztok sa ochladil na 0 °C a po kvapkách sa k nemu pridal 8-(3-hydroxy-propyl)-7-nitro-2,3-dihydro-benzo[ 1,4]dioxin-2-ylmetyl ester kyseliny (R)-toluén-4-sulfónovej ((1,20 g, 2,84 mmol) pripravený, ako je uvedené, v 10,3 ml benzénu. Reakčná zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty počas noci a potom sa pridalo 4,40 g hydrogénsiričitanu sodného. Farba zmesi sa odstránila po päť minútovom premiešavaní. Po ďalšom 10 minútovom premiešavaní sa pridal 4 mol/1 izopropanolový roztok HCl, tak, aby sa pH upravilo na hodnotu asi 1. Zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla štyrikrát 50 ml soľanky, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovala, čím poskytla číry žltý olej (0,95 g, 77 %) kyseliny

3- [6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxy-metyl)-2,3-dihydro-benzo [ 1,4]dioxin-5-yl]propióno vej.

Kyselina 3-[6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxy-metyl)-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl]propiónová (0,95 g, 2,17 mmol) sa rozpustila v 8 ml izopropanolu a preniesla sa do Parrovej banky. K tomuto roztoku sa pridala voda (50 ml), 2,5 mol/1 roztok NaOH (0,83 g) a metanol (30 ml). Roztok sa premyl silným prúdom N₂ a pridal sa k nemu 10 % hmotnostných Pd/C (0,32 g). Zmes sa hydrogenovala v Parrovom prístroji pri 39,3 kPa H₂. Po dvadsiatich hodinách sa zmes prefiltrovala a katalyzátor sa premyl vodou. K vodnému filtrátu sa pridalo 2,3 ml koncentrovanej HCl a roztok sa zahrieval počas noci na 55 °C. Keď sa roztok ochladil, vyzrážalo sa 0,45 g (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-f]chinolm-8-ónu, ktorý sa oddelil filtráciou a vysušil sa počas vákua.

(R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-f]chinolín-8-ón (0,45 g, 1,16 mmol) a

99,5 % benzylamín (0,68 g, 6,33 mmol), sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zahrievali na 80 °C, počas 7 hodín pod dusíkovou atmosférou. K tejto reakčnej zmesi sa pridalo 150 ml vody a táto sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovala sa, čím poskytla svetlohnedú tuhú látku. Táto tuhá látka sa chromatografovala na kolóne so silikagélom s použitím zmesi 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂, aby sa odstránili nečistoty. Roztok s koncentráciou 4 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa získal ako biela tuhá látka (0,29 g, 77 %). Táto tuhá látka kryštalizovala z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,11 g, 0,94 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytla 0,32 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako svetlobiely tuhý monofumarát, 1.1. 219 °C.

Elementárna analýza pre: C^H^NjOj^fyC^ Vypočítané: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36 Nájdené: C, 62,34; H, 5,32; N, 6,19

Príklad 7

2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]mdol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a 4-metylbenzylamin (1,42 g, 11,7 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C, počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa ochladila a rozdelila sa medzi 70 ml etylacetátu a 200 ml deionizovanej H₂O. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovala sa, čím poskytla hnedooranžový olej. Tento olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa izoloval ako olej (0,40 g, 58 %). Tento olej kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,16 g, 1,36 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,39 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako špinavo bielu tuhú fumarátovú soľ, 1.1. 204 až 205 °C, ktorá bola kontaminovaná ďalším pol-ekvivalentom kyseliny filmárovej.

Elementárna analýza pre: C₂5H₂₆N₂O9.1,5C₄H₄O4 Vypočítané: C, 60,24; H, 5,26; N, 5,62 Nájdené: C, 60,18; H, 5,26; N, 5,79

Príklad 8

2-aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (3,0 g, 8,0 mmol) a azid

SK 282168 Β6 sodný (1,6 g, 24,0 mmol) sa umiestnili do 300 ml DMF a reakčná zmes sa zahrievala na 45 °C počas 15 hodín. Väčšina DMF sa odstránila a zvyšok sa rozdelil medzi dichlórmetán a vodu. Dichlórmetánová vrstva sa oddelila, sušila sa nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Zvyšok bol dosť čistý, bez ďalšieho čistenia a bol identifikovaný ako požadovaný produkt, (S)-2-azidometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón. Alikvótne množstvo azidu (0,8 g, 3,2 mmol) v etanole (50 ml) sa hydrogenovalo s 10 % hmotnostných paládia na uhlíku (100 mg) počas 15 hodín. Výsledná zmes sa okyslila izopropanolovým roztokom 4 mol/1 HC1 na pH < 3. Potom sa katalyzátor odfiltroval a filtrát sa skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v 90 % vodnom etanole a vyzrážal dietyléterom, čím poskytol (S)-enantiomér látky, z názvu tohto príkladu, ako biely tuhý hydrochlorid, 1,25 hydrát, (0,7 g, 85 %), 1.1. 278 až 280 °C.

Elementárna analýza pre: Ci |Hi₂N₂O₃.HC1. 1,25H₂O Vypočítané: C, 47,32; H, 5,59; N, 10,03 Nájdené: C, 47,48; H, 5,44; N, 10,08

Príklad 9

2-(cyklohexylmetylamino-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a cyklohexylmetylamin (1,33 g, 11,7 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 80 °C, počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a rozdelila sa medzi 100 ml etylacetátu a 150 ml deionizovanej H₂O. Organická vrstva sa premyla soľankou, sušila sa nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovala sa, čím poskytla čierny olej. Tento olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom, s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý bol po skoncentrovaní počas vákua ako olej (0,38 g, 56 %). Tento olej kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,15 g, 1,3 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,39 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako špinavo biely tuhý monofúmarát, polohydrát, t. t. 187 až 188 °C.

Elementárna analýza pre: Ci_gH₂₄N₂O₃.C₄H₄O₄0,5H₂O Vypočítané: C, 59,85; H, 6,62; N, 6,34 Nájdené: C, 59,81; H, 6,61; N, 6,28

Priklad 10

2-[(2-pyridin-3-yl-etylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,1 mmol) a 3-(2-aminoetyl)pyridín (1,30 g, 10,6 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C počas 9 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa nechala ochladnúť a rozdelila sa medzi dichlórmetán a deionizovanú vodu. Vodná vrstva sa extrahovala ďalším dichlórmetánom. Organické frakcie sa spojili, premyli sa soľankou, sušili sa nad MgSO₄, prefiltrovali a skoncentrovali sa, čím poskytli oranžový olej. Tento olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom, s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 3 až 5 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ eluoval po žadovaný produkt, ktorý sa získal po skoncentrovaní počas vákua ako béžová tuhá látka (0,48 g, 69 %). Táto sa rekryštalizovala z izopropanolu s prídavkom 4 mol/1 izopropanolového roztoku HC1, čím poskytla 0,27 g (S) enantioméru, látky z názvu tohto príkladu, ako svetložltý tuhý dihydrochlorid, 0,75 hydrát 1.1.174 až 176 °C.

Elementárna analýza pre: Ci_gH₁₉N₃O₃.2HC1.0,75H₂O Vypočítané: C, 52,50; H, 5,51; N, 10,00 Nájdené: C, 52,19; H, 6,29; N, 10,00

Prikladll

2- {[3-(3-dimetylamino-fenoxy)-propylamino]-metyl} 2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a 3-(3-dimetylaminofenoxy)propylamin (2,07 g, 10,6 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila do 150 ml dichlórmetánu a premyla sa šesť-krát so 40 ml podielmi vody. Organická vrstva sa premyla so soľankou, sušila nad MgSO₄ a skoncentrovaním počas vákua poskytla hnedý olej. Olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 12 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa získal ako olej (0,27 g, 32 %) pri koncentrácii vo vákuu. Olej sa kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,086 g, 0,75 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,17 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako hnedú tuhú látku, monofúmarát, 1.1. 136 až 138 °C. Elementárna analýza pre: C₂₂H₂₇N₃O₄.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 60,81; H, 6,08; N, 8,18 Nájdené: C, 61,17; H, 6,21; N, 8,3

Príklad 12

2-{[(tiofén-2-ylmetyl)-amino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxfn[2,3-e]indol-8-ón (R^-Coluén^-sulfonyloxymetylj^.S^-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a tiofén-2-metylamin (1,45 g, 12,8 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila do 150 ml dichlórmetánu a premyla sa šesť-krát so 40 ml podielmi vody. Organická vrstva sa premyla so soľankou, sušila nad MgSO₄ a skoncentrovaním počas vákua poskytla tmavooranžový olej. Tento olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂, na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 1 až 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa po skoncentrovaní počas vákua izoloval ako olej (0,44 g, 54 %). Surový produkt sa kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny fúmárovej (0,18 g, 1,5 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,48 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako svetložltý tuhý monofúmarát, t. t. 210 až 211 °C.

Elementárna analýza pre: C_l6H₁₆N₂O₃S.C₄H₄O₄.0,25H₂O Vypočítané: C, 54,98; H, 4,73; N, 6,41 Nájdené: C, 55,03; H, 4,70; N, 6,23

Príklad 13

2-{[3-(chinolin-7-yloxy)-propylamino]metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a 3-(chinolín-7-yloxy)propylamín (2,15 g, 10,6 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila do 150 ml dichlórmetánu a premyla sa šesťkrát so 40 ml podielmi vody. Organická vrstva sa premyla so soľankou, sušila sa nad MgSO₄, prefiltrovala a sušením počas vákua poskytla tmavohnedý olej. Tento olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom s použitím roztoku 0,75 % hmotnostných metanolu/CH₂C12 na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 4 až 5 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa izoloval po koncentrácii počas vákua ako béžová tuhá látka (0,30 g, 35 %). Surový produkt sa rekryštalizoval z izopropanolu s prídavkom izopropanolového roztoku 4 mol/1 HCl, čím poskytol 0,14 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako svetložltý tuhý dihydrochlorid, hydrát, 1.1. 176 až 177 °C.

Elementárna analýza pre: C₂3H₂3N₃O₄.2HC1.H₂O Vypočítané: C, 55,65; H, 5,48; N, 8,46 Nájdené: C, 55,48; H, 5,98; N, 8,36

Príklad 14 (2- {[(adamantan-1 -ylmetyl)-amino]metyl} -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón (R) -2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,70 g, 1,87 mmol) a 1-adamantánmetylamín (1,55 g, 9,635 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa na 85 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila do 150 ml etylacetátu a premyla sa šesťkrát so 40 ml podielmi vody. Organická vrstva sa premyla so soľankou, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a sušením počas vákua poskytla tmavohnedý olej. Olej sa chromatografoval na kolóne so silikagélom, s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta, izolovalo sa 0,51 g (74 % požadovaného produktu ako béžovej tuhej látky. Surový produkt sa rekryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (0,18 g, 1,5 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,49 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako špinavobiely tuhý monofumarát, polohydrát, 1.1. 201 až 202 °C.

Elementárna analýza pre: C₂₂H₂₈N₂O3.C₄H₄O₄.0,5H₂O Vypočítané: C, 63,25; H, 6,78; N, 5,67 Nájdené: C, 63,23; H, 6,87; N, 5,60

Príklad 15

2-(benzylammo-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón (S) -2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (2,0 g, 5,3 mmol) a 1-adamantánmetylamín (1,55 g, 9,635 mmol), pripravený tým istým spôsobom ako (R) enantiomér opísaný, ale nahradením (S)-glycidyltoluénsulfonátu s (R)-glycidyltoluénsulfonátom a benzylamín (2,9 ml, 26,7 mmol) sa umiestnili do 20 ml čerstvého DMSO pod dusíkovou atmosférou. Zmes sa potom zohrievala pri teplote 75 až 80 °C počas 3 hodín za miešania. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes rozdelila medzi etylacetát a soľanku. Vrstva DMSO sa extrahovala etylacetátom a spojené etylacetátové extrakty sa premyli vodou, aby sa odstránili stopy DMSO, sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím etylacetátu ako eluenta, čím poskytol voľnú zásadu (1,4 g, 4,5 mmol, 83 %) očakávaného produktu ako oleja tuhnúceho za zníženého tlaku. Voľná zásada sa rozpustila v 20 ml etanolu, opracovala sa 0,25 mol/1 etanolovým roztokom kyseliny filmárovej (10 ml) a zrážala sa dietyléterom, čím poskytla látku, z názvu tohto príkladu, ako bledožltú tuhú fiimarátovú soľ, prevládajúco v (R) konfigurácii, 1.1. 195 až 196 °C. Táto vzorka, z ktorej boli získané farmakologické výsledky uvedené v tejto prihláške, bola stanovená chirálnou HPLC, že obsahuje 9 % (S)-enantioméru.

Elementárna analýza pre: Ci₈H|_SN₂O3.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 61,97; H, 5,20; N, 6,57 Nájdené: C, 61,96; H, 5,13; N, 6,51

Príklad 16

2-(pentylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,13 mmol) a pentyl-amín (0,93 g, 10,6 mmol), sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa rozpustila do 150 ml CH₂C1₂ a premyla sa šesťkrát so 40 ml podielmi vody. Organická vrstva sa premyla so soľankou, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovaním počas vákua poskytla hnedý olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ na odstránenie nečistôt. Roztok s koncentráciou 1 až 2 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ eluoval požadovaný produkt, ktorý sa izoloval po koncentrácii počas vákua ako olej (0,20 g, 32 %). Produkt sa kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom roztoku kyseliny íumárovej (0,090 g, 0,77 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,10 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako bezfarebný tuhý hemifúmarát, 1.1.238 až 239 °C. Elementárna analýza pre: Ci₆H₂₂N₂O₃.0,5C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 62,05; H, 6,94; N, 8,04 Nájdené: C, 61,54; H, 6,89; N, 7,92

Príklad 17

2-[(4-metoxy-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,00 g, 2,66 mmol) a 4-metoxybenzylamín (1,40 g, 10,7 mmol) sa spojili v 10 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala s 250 ml podielmi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,51 g, 64 %), sa po koncentrácii za vákua získala ako olej. Produkt sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej poskytol

SK 282168 Β6

0,44 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako bezfarebný tuhý fumarát, jedna-štvrtina hydrát, 1.1. 205 až

205,5 °C.

Elementárna analýza pre: Cj9H20N2O4.C4H4O4.H2O Vypočítané: C, 59,93; H, 5,36; N, 6,08 Nájdené: C, 59,93; H, 5,23; N, 6,14

Príklad 18

2-(naftalén-l-yl-metylamino-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,05 g, 2,80 mmol) a

1- naftalénmetylamín (2,05 ml, 14 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala s 250 ml podielmi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 1 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,27 g, 27 %), sa po koncentrácii za vákua získala ako olej. Produkt sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny fumárovej a poskytol 0,25 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako svetložltý tuhý fumarát, polohydrát, 1.1167 až 168 °C. Elementárna analýza pre: C₂₂H₂₀N₂O3.C4H₄O4.0,5H₂O Vypočítané: C, 64,32; H, 5,19; N, 5,77

Nájdené: C, 64,19; H, 5,48; N, 5,47

Príklad 19

2- (4-trifluórmetyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,03 g, 2,75 mmol) a 4-trifluórmetylbenzylamín (1,60 ml, 11,2 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala s 250 ml podielmi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 5 % hmotnostných metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,56 g, 54 %), sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny fumárovej, čím poskytla 0,06 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako špinavobiely tuhý fumarát, 1.1. 21 laž 212 °C.

Elementárna analýza pre: ^9^7^03^4^()4 Vypočítané: C, 55,87; H, 4,28; N, 5,67 Nájdené: C, 55,56; H, 3,93; N, 5,75

Príklad 20

2-(4-fluórbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,15 g, 3,07 mmol) a 4-fluórbenzylamín (1,56 ml, 13,6 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala 250 ml podielmi 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 0,75 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,62 g, 62 %), sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny fumárovej, čím poskytla 0,69 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako špinavobiely tuhý fumarát, 1.1. 218 až 220 °C.

Elementárna analýza pre: CjsHjvN^.CjHjQ) Vypočítané: C, 59,46; H, 4,76; N, 6,30 Nájdené: C, 59,04; H, 4,67; N, 6,23

Príklad 21

2-(4-fenyl-butylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,05 g, 2,80 mmol) a fenylbutylamín (1,99 ml, 12,5 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 200 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala s 300 ml podielmi 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 1 % hmotnostné metanoI11/CH2CI2 ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky z názvu tohto príkladu (0,26 g, 30 %) sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny fumárovej, čím poskytla 0,25 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako hnedého tuhého fiimarátu, 1.1.185 až 186 °C. Elementárna analýza pre; €2^24^03.(^34()4.0,5 H₂O Vypočítané: C, 62,88; H, 6,12; N, 5,87 Nájdené: C, 62,88; H, 6,04; N, 5,79

Príklad 22

2-(4-fluór-benzylamino-metyl)-9-(4-fluór-fenyl-etylidén)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón

Látka, z názvu tohto príkladu, sa izolovala ako vedľajší produkt pri predĺženom zohrievaní reakčnej zmesi, opísanej v príklade 20. V 4-fluórbenzylamíne použitom v tejto reakcii sa následne stanovil obsah 4-fluórbenzaldehydu. Látka z názvu tohto príkladu sa izolovala zo skorších frakcií z chromatografie opísanej v príklade 20. Kondenzačný produkt sa získal ako oranžový olej a kryštalizácia s prídavkom roztoku kyseliny fumárovej v horúcom etanole poskytla 0,06 g oranžového tuhého polofumarátu, polohydrátu (S) konfigurácie, 1.1.202 °C.

Elementárna analýza pre: C₂5H₂oN₂0₃.0,5C4H404.0,5H₂0 Vypočítané: C, 63,27; H, 4,39; N, 5,09

Nájdené: C, 65,01; H, 4,53; N, 5,58

Príklad 23

N-(3-{3-[(8-oxo-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-2-ylmetyl)-amino]-propoxy)-fenyl)acetamid (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,04 g, 2,77 mmol) a 3-(3-acetamidofenoxy)propylamín (2,6 ml, 12,5 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 200 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala 250 ml podielmi 50 % hmotnostných etylaeetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,68 g, 62 %), sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytla 0,56 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako svetložltého tuhého polofumarátu, polohydrátu, 1.1. 197 až 198 °C. Elementárna analýza pre: C₂₂H₂₅N₃0₅.0,5C₄H₄0₄.0,5 H₂O Vypočítané: C, 61,23; H, 5,93; N, 8,79 Nájdené: C, 60,64; H, 6,06; N, 8,56

Príklad 24

2-(prop-2-inylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,03 g, 2,75 mmol) a propargylamín (0,85 ml, 12,3 mmol) sa spojili v 20 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 100 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala s 200 ml podielmi 50 % hmotnostných etylaeetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 1 % hmotnostné metano1u/CH₂C1₂ ako eluenta. Takto získaná voľná báza (0,50 g, 71 %) sa kryštalizovala z izopropanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytla 0,42 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako svetložltého tuhého fumarátu, 1.1. 167 až 168 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₄H₁₄N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 57,75; H, 4,85; N, 7,48 Nájdené: C, 57,93; H, 5,16; N, 7,28

Príklad 25

2-[(3-trifluórmetyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,01 g, 2,70 mmol) a 3-trifluórmetylbenzylamín (1,75 ml, 12,0 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 4 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 200 ml vody a zmes sa dvakrát extrahovala 250 ml podielmi 50 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli so soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali sa a skoncentrovaním počas vákua poskytli olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky z názvu tohto príkladu (0,20 g, 20 %) sa kryštalizovala z etanolu, s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytla 0,17 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako svetložltý tuhý fumarát, polohydrát, 1.1. 158 až 160 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄.0,5H₂O Vypočítané: C, 54,87; H, 4,41; N, 5,56 Nájdené: C, 54,70; H, 4,09; N, 5,57

Príklad 26

2-(benzylamino-metyl)-2,3-dihydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8,9-dión

0,60 g (1,94 mmol) (S)-2-(benzylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]mdol-8-ón, pripravený ako v príklade 1 sa rozpustil do 200 ml 1 mol/1 NaOH a 150 ml metanolu a premiešaval sa bez ochrany od vzduchu počas 48 hodín, neutralizoval sa a extrahoval sa etylacetátom. Skoncentrovanie organickej fázy poskytlo 200 ml tmavočerveného oleja. Tento olej kryštalizoval z izopropanolu, prídavkom roztoku kyseliny filmárovej (79 mg, 0,68 mmol) v horúcom izopropanole, čím poskytol 0,12 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako tmavočervenú tuhú látku, 1.1. 177 °C (d) Elementárna analýza pre: C₁₉H₁₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 55,87; H, 4,28; N, 5,67 Nájdené: C, 55,56; H, 3,93; N, 5,75

Príklad 27

2-[(4-trifluórmetoxy-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (R) -2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,70 mmol) a 4-trifluórmetoxybenzylamín (2,0 ml, 11 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila 400 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 400 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, dvoma 250 ml podielmi vody a nasýtenou soľankou. Zmes sa sušila nad síranom sodným, prefiltrovala sa a skoncentrovaním počas vákua poskytla olej, ktorý sa chromatografoval na silikagélovej kolóne s použitím roztoku 1 % hmotnostné metanolu/ CHC1₃ ako eluenta. Takto získaná voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,49 g), sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytla 0,29 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako biely tuhý fumarát, 1.1. 201 až 202 °C.

Elementárna analýza pre: C19Hi₇F₃N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 54,12; H, 4,15; N, 5,49 Nájdené: C, 55,80; H, 3,97; N, 5,36

Medziprodukt 8 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3-dihydrobenzo-[l,4]-dioxín (S) -(6-metyl-2,3 -dihydrobenzo( 1,4-dioxin-2-yl)-metanol (10,1 g, 56,2 mmol) sa rozpustil v 375 ml pyridínu. K tomuto roztoku sa pridalo 21,4 g (0,11 mol) p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty pod dusíkom počas noci. Reakčná zmes sa ochladila v kúpeli ľad- voda a pomaly sa ku nej pridalo 400 ml vody. Zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty počas 4 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstránilo počas vákua, čím poskytla tmavohnedý olej. Tento olej sa rozpustil v etylacetáte a premyl sa 2 mol/1 HC1 (vodným), vodou a nasýtenou so

SK 282168 Β6 ľankou a sušil sa nad MgSO₄. Filtrácia, odparenie počas vákua a stĺpcová chromatografia na silikagéli so zmesou 40 % hmotnostných hexánu v dichlórmetáne ako eluentom poskytla 15,1 g (89 %) látky, z názvu tohto príkladu, ako bezfarebný olej.'H (CDC1₃) dublet, 7,80 δ (2H); dublet, 7,38 δ (2H); singlet, 6,61 δ (3H); obálka, 4,40 až 3,90 δ (5H); singlet, 2,40 δ (3H); singlet, 2,20 δ (3H).

Medziprodukt 9 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[ 1,4] -dioxín (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín (15,1 g, 50 mmol) sa rozpustil v 154 ml dichlórmetánu a ochladil na 0 °C v kúpeli ľad-voda. K tomuto ochladenému roztoku sa po kvapkách, počas 10 minút, pridal roztok kyseliny dusičnej (hustota 1,49) v 38 ml dichlóretánu. Zmes sa premiešavala pri teplote 0 °C pod dusíkom počas 1 hodiny, po tomto čase sa reakcia zastavila pridaním ľadu. Zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýtenou soľankou a sušila sa nad síranom horečnatým. Filtrácia, odparenie počas vákua poskytli 16,8 g látky z názvu tohto príkladu ako žltú tuhú látku.'H (DMSO-de) dublet, 7,80 δ (2H); dublet, 7,45 δ (2H); singlet, 7,40 δ (IH); singlet 6,98 δ (IH); multiplet, 4,57 δ (IH); multiplet, 4,40 δ (2H); multiplet, 4,20 δ (IH); multiplet, 4,10 δ (IH); singlet, 2,43 δ (3H); singlet, 2,40 δ (3H).

Medziprodukt 10 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-7-amino-2,3 -dihydrobenzo[ 1,4]-dioxín (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín (16,8 g, 44,6 mmol) sa pridal k suspenzii 1,8 g 10 % paládia na uhlí v 150 ml metanolu. Zmes sa hydrogenovala počas noci s použitím Pánovho prístroja pri tlaku 40 kPa vodíka. Zmes sa potom prefiltrovala cez Celite a katalyzátor sa premyl etylacetátom. Filtrát sa skoncentroval počas vákua, čím poskytol 11,7 g látky z názvu tohto príkladu ako svetložltú tuhú látku.'H (DMSO-de) dublet, 7,80 δ (2H); dublet, 7,48 δ (2H); singlet, 6,41 δ (IH); singlet 6,08 δ (IH); singlet, 4,40 δ (2H); multiplet, 4,30 δ (2H); multiplet, 4,10 δ (2H); multiplet, 3,80 δ (IH); singlet, 2,40 δ (3H); singlet, 1,90 δ (3H).

Medziprodukt 11 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón

Do trojhrdlovej banky vybavenej prikvapkávacím lievikom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestnilo 5,56 g (41,4 mmol) etylmetyltioacetátu a 130 ml suchého dichlórmetánu. Roztok sa ochladil na -78 °C pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropanol a po kvapkách sa počas troch minút pridalo 5,20 g (38,4 mmol) sulfurylchloridu. K výslednej zmesi sa počas 15 minút po kvapkách pridal (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-7-amino-2,3-dihydro[ 1,4] dioxín (11,7 g, 33,6 mmol) a Protón Sponge (8,64 g, 40,3 mmol) v 220 ml dichlórmetánu. Zmes sa premiešavala počas dvoch hodín pri -78 °C, potom sa počas 10 minút po kvapkách pridalo 5,2 g (40,3 mmol) diizopropyletylamínu a premiešavame pokračovalo počas ďalšej hodiny pri -78 °C, po ktorej sa zmes nechala dosiahnuť laboratórnu teplotu, pri ktorej sa premiešavala počas noci pod dusíkom. Výsledný roztok sa zriedil na 500 ml s dichlórmetánom a premyl sa s nasýtenou soľankou, sušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentrovaním počas vákua poskytol hnedý olej. Tento sa rozpustil v 140 ml ľadovej kyseliny octovej a premiešaval sa počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo počas vákua a nahradilo sa 500 ml dichlórmetánu. Zmes sa premyla s 300 ml podielmi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou, sušila sa nad síranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua na oranžovú penu. Pena sa rozpustila v 175 ml THF a pridala sa k suspenzii približne 100 g Raneyovho niklu (Ra-Ni vážený ako kaša vo vode), ktorý bol premytý vodou, vodným roztokom 0,5 % hmotnostného kyseliny octovej, znova vodou a nakoniec s THF. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín, potom sa roztok dekantoval a katalyzátor sa dôkladne premyl s THF. Spojené organické frakcie sa odparili, aby sa zmenšil objem, kým sa nezačala tvoriť zrazenina. Látka z názvu tohto príkladu (5,15 g, 50 %) sa izolovala filtráciou ako béžová tuhá látka, 1.1. 233 až 235 °C. Elementárna analýza pre: C_l9H₁₉NO₆S.0,25H₂O Vypočítané: C, 57,93; H, 4,99; N, 3,56 Nájdené: C, 57,72; H, 4,96; N, 3,56

Príklad 28

2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,2 g, 3,10 mmol) a 4-metylbenzylamín (2,07 g, 17 mmol) sa spojili v 22 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas

3,5 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa extrahovala dvakrát 250 ml podielmi zmesi 35 % etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali a skoncentrovaním počas vákua poskytli 0,38 g svetložltej tuhej látky. Takto získaná voľná báza látky, z názvu tohto príkladu (0,49 g), sa kryštalizovala z etanolu s prídavkom kyseliny fumárovej (0,14 g, 1,2 mmol), čím poskytla 0,43 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako žltý tuhý fumarát, štvrť-etanolát, 1.1. 225 až 227 °C.

Elementárna analýza pre: C2oH₂₂N₂0₃.C₄H₄0₄.C2H₆0 Vypočítané: C, 63,27; H, 5,87; N, 6,08

Nájdené: C, 63,46; H, 5,79; N, 5,97

Príklad 29

2-{[(tiofen-2-ylmetyl)-amino])-metyl}-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,57 mmol) a tiofén-2-metylamín (1,42 g, 12,6 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 90 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 250 ml vody a vyzrážala sa hnedá tuhá látka. Táto sa rozpustila v dichlórmetáne, sušila nad MgSO₄, prefiltrovala a skoncentrovaním počas vákua poskytla vločkovitú oranžovú tuhú látku, ktorá sa chromatografovala na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 1,5 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta. Takto získaná voľ ná báza látky z názvu tohto príkladu (0,27 g) sa kryštalizovala z izopropanolu s prídavkom kyseliny fumárovej (0,10 g, 0,9 mmol), čím poskytla 0,28 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako svetlooranžový tuhý ftimarát, 1.t. 21 laž 212 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₇H₁₈N₂O₃S.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 56,49; H, 4,97; N, 6,27 Nájdené: C, 56,21; H, 4,99; N, 6,14

Príklad 30

6-metyl-2- {[(naftalén-1 -ylmety l)-amino] -metyl} -2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,1 mmol) a 1-naftalénmetylamín (1,57 g, 10,3 mmol) sa spojili v 15 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 90 °C počas 6 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 250 ml vody a zmes sa extrahovala dvakrát 250 ml podielmi zmesi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali a skoncentrovaním počas vákua poskytli svetlooranžový olej. Olej sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím zmesi

1,5 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta, čím poskytol 0,39 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledo žltú tuhú látku. Táto sa kryštalizovala z izopropanolu s prídavkom kyseliny fumárovej (0,13 g, 1,2 mmol), čím poskytla 0,36 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako svetložltý tuhý fumarát, štvrť-etanolát 1.1. 194 až 195 °C.

Elementárna analýza pre: C₂₃H₂₂N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 66,11; H, 5,34; N, 5,71 Nájdené: C, 66,03; H, 5,34; N, 5,80

Príklad 31

2-(benzylamino-metyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,57 g, 4,04 mmol) a benzylamín (2,18 g, 5,6 mmol) sa spojili v 10 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa extrahovala dvakrát 250 ml podielmi zmesi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali a skoncentrovaním za vákua poskytli oranžový olej. Stĺpcová chromatografia na silikagéli s použitím zmesi 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta poskytla 1,08 g voľnej bázy látky z názvu tohto príkladu ako svetlobéžovú tuhú látku. Táto sa kryštalizovala z izopropanolu s prídavkom kyseliny fumárovej (0,42 g, 3,7 mmol), čím poskytla 0,49 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako béžový tuhý fumarát, 1.1. 219 až 220 °C.

Elementárna analýza pre: C|₉H₂₀N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 62,72; H, 5,49; N, 6,36 Nájdené: C, 62,44; H, 5,29; N, 5,57

Príklad 32

2-[(4-fluór)-benzylamino-metyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R) -2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,28 g,

0,72 mmol) a 4-fluórbenzylamín (0,45 g, 3,6 mmol) sa spojili v 10 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 90 °C počas 4 hodín pod dusíkovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 150 ml vody a zmes sa extrahovala dvakrát 250 ml podielmi zmesi 35 % hmotnostných etylacetátu v hexáne. Spojené organické fázy sa premyli soľankou, sušili nad MgSO₄, prefiltrovali a skoncentrovaním počas vákua poskytli oranžovú polotuhú látku. Stĺpcová chromatografia na silikagéli s použitím zmesi 1 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta poskytla voľnú bázu, látky z názvu tohto príkladu, ako hnedý olej. Tento sa kryštalizoval z izopropanolu s prídavkom kyseliny fumárovej (0,20 g, 1,7 mmol), čím poskytol 0,06 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako béžový tuhý fumarát, t. t. 233 až 234 °C.

Elementárna analýza pre: Ci₉H]₉N₂O₃.C₄H₄O4 Vypočítané: C, 60,26; H, 5,06; N, 6,11 Nájdené: C, 59,96; H, 4,87; N, 6,14

Medziprodukt 12 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín (S) -(6-fluór-2,3-dihydrobenzo(l,4-dioxin-2-yl)-metanol (17 g, 92 mmol) sa rozpustil v 1 1 pyridinu. K tomuto roztoku sa pridalo 38 g (0,20 mol) p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty pod dusíkom počas troch dní. Reakčná zmes sa ochladila v kúpeli ľad-voda a pomaly sa ku nej pridalo 10 ml vody. Zmes sa premiešavala za laboratórnej teploty počas 2 hodín a potom sa rozpúšťadlo odstránilo počas vákua a nahradilo sa 800 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyl dvakrát s 500 ml 1 mol/1 HC1 (vodným), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou a sušil sa nad síranom sodným.

Filtrácia, odparenie počas vákua a stĺpcová chromatografia na silikagéli so 50 % hmotnostných hexánom v dichlórmetáne ako eluentom poskytla 25,1 g (89 %) látky z názvu tohto príkladu ako špinavobielu tuhú látku. ’H (CDClj) dublet, 7,86 δ (2H); dublet, 7,32 δ (2H); dublet dubletov, 6,65 δ (1H); multiplet, 6,58 δ (2H); multiplet, 4,34 δ (1H); multiplet, 4,20 δ (3H); multiplet, 4,00 δ (1H); singlet, 2,43 δ (3 H).

Medziprodukt 13 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín (25,1 g, 74 mmol) sa rozpustil v 250 ml dichlórmetánu a ochladil na 0 °C kúpeli ľad-voda. K tomuto ochladenému sa po kvapkách počas 15 minút pridal roztok kyseliny dusičnej (hustota 1,49) v 60 ml dichlóretánu. Zmes sa premiešavala pri teplote 0 °C pod dusíkom počas dvoch hodín, po tomto čase sa reakcia zastavila pridaním 500 g ľadu. Zmes sa zriedila na 700 ml dichlórmetánom a premyla sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vodou a nasýtenou soľankou a sušila nad síranom sodným. Filtrácia, odparenie počas vákua poskytli 25 g surového produktu. Tento sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 1 : 1 hexán/etylacetát ako eíuenta, čím poskytol 21 g látky, z názvu tohto príkladu, ako žltú tuhú látku.'H (CDC1₃) dublet, 7,80 δ (2H);

SK 282168 Β6 dublet, 7,50 δ (2H); dublet, 7,38 δ (2H); dublet 6,76 δ (1H); multiplet, 4,40 δ (2H); multiplet, 4,25 δ (2H); multiplet, 4,15 δ (1H); singlet, 2,43 δ (3H).

Medziprodukt 14 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-7-amino-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]dioxín (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-7-nitro-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxín (21 g, 55 mmol) sa pridal k suspenzii 2,0 g 10 % paládia na uhlí v 250 ml metanolu. K tomu sa pridalo 15 ml izopropanolového roztoku 4 mol/1 HCI. Zmes sa hydrogenovala počas 20 hodín s použitím Parrovho prístroja pri tlaku 34,5 až 41 kPa vodíka. Zmes sa potom prefiltrovala cez Celite a katalyzátor sa premyl ďalším metanolom. Filtrát sa skoncentroval počas vákua, čím poskytol 21,4 g látky z názvu tohto príkladu ako šedý tuhý hydrochlorid.

‘H (DMSO-dJ dublet, 7,80 δ (2H); dublet, 7,47 δ (2H); dublet, 6,95 δ (1H); dublet 6,85 δ (1H); multiplet, 4,40 δ (1H); multiplet, 4,25 δ (3H); multiplet, 4,00 δ (1H); singlet, 2,40 δ (3H).

Medziprodukt 15 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tctrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón

Do trojhrdlovej banky vybavenej prikvapkávacím lievikom, teplomerom a prívodom dusíka sa umiestnilo 6,15 g (48,0 mmol) etylmetyltioacetátu a 65 ml suchého dichlórmetánu. Roztok sa ochladil na -78 °C pomocou kúpeľa suchý ľad/izopropanol a po kvapkách sa počas 5 minút pridal roztok 3,80 g (47,0 mmol) sulfuryl chloridu v 30 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa udržiavala pri -78 °C počas 30 minút. K zmesi sa počas jednej hodiny po kvapkách pridal (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-7-amino-2,3-dihydro[l,4]dioxín (15,7 g, 45,0 mmol) a Protón Sponge (11,7 g, 47,0 mmol) v 150 ml dichlórmetánu. Zmes sa premiešavala počas dvoch hodín pri -78 °C, potom sa počas 10 minút po kvapkách pridalo 9,5 g (54 mmol) diizopropylctylamínu v 20 ml dichlórmetánu a premiešavame pokračovalo počas ďalšej hodiny pri -78 °C, po ktorej sa zmes nechala zohriať na laboratórnu teplotu, pri ktorej sa premiešavala počas 8 hodín pod dusíkom. Výsledný roztok sa zriedil na 500 ml s dichlórmetánom a premyl sa s nasýtenou soľankou, sušil sa nad síranom horečnatým, prefiltroval sa a skoncentrovaním počas vákua poskytol hnedý olej. Tento sa rozpustil v 200 ml ľadovej kyseliny octovej a premiešaval sa počas 10 hodín pri laboratórnej teplote v dusíkovej atmosfére. Rozpúšťadlo sa potom odstránilo počas vákua a nahradilo sa 500 ml dichlórmetánu. Zmes sa premyla s 300 ml podielmi nasýteného vodného roztoku hydrouhličitanu sodného a nasýtenou soľankou, sušila sa nad siranom horečnatým, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua na hnedý olej, ktorý sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 2 % hmotnostné metanolu v dichlórmetáne ako eluenta. Takto získaná svetlohnedá tuhá látka (13,0 g, 66 %) sa rozpustila v 200 ml THF a pridala sa k suspenzii 600 ml THF s približne 200 g Raneyovho niklu (Ra-Ni vážený ako kaša vo vode), ktorý bol premytý vodou, vodným roztokom 0,5 % hmotnostného kyseliny octovej, znova vodou a nakoniec s THF. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 8 hodín, potom sa roztok dekantoval a katalyzátor sa dôkladne premyl s THF. Spojené organické frakcie sa skoncentrovali počas vákua a produkt sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako eluenta. Látka z názvu tohto príkladu (4,54 g, 40 %) sa izolovala ako špinavobiela tuhá látka, 1.1.205 až 206 °C.

Elementárna analýza pre: C|₈H₁₆FNO₆S.0,25H₂O Vypočítané: C, 54,34; H, 4,18; N, 3,52 Nájdené: C, 54,12; H, 4,24; N, 3,41

Príklad 33

2-(benzylamino-metyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,50 mmol) a benzylamin (1,3 ml, 12,5 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala počas vákua Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,65 g voľnej bázy látky z názvu tohto príkladu ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z metanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,62 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako žltý tuhý fumarát, t. t. 205 až 207 °C.

Elementárna analýza pre: C|₈H|₇FN₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 59,46; H, 4,76; N, 6,30 Nájdené: C, 59,34; H, 4,81; N, 6,18

Príklad 34

6-fluór-2-[(4-fluór-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a 4-fluórbenzylamín (1,25 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad siranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu za použitia roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,55 g voľnej bázy látky z názvu tohto príkladu ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z metanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,50 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako biely tuhý fumarát, 1.1. 205 až 207 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₈H₁₆F₂N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 57,15; H, 4,36; N, 6,06 Nájdené: C, 56,85; H, 4,31; N, 5,92

Príklad 35

6-fluór-2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-9-(4-metylbenzylidén)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a 4-metylbenzylamfn (1,2 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 °C počas 4 hodín bez ochrany od atmosféry. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes skoncentrovala za vysokého vákua pri zahrievaní na 100 °C. Pridal sa dichlórmetán (300 ml), roztok sa premyl 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľankou, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,51 g voľnej bázy látky z názvu tohto príkladu ako žltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,49 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako oranžový tuhý fumarát, monohydrát, 1.1. 239 až 241 °C. Elementárna analýza pre: C27Hj5FN2O3.C4H4O4.H2O Vypočítané: C, 64,35; H, 5,40; N, 4,84 Nájdené: C, 64,65; H, 5,26; N, 4,60

Príklad 36

6-fluór-2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a 4-metylbenzylamín (1,2 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta a kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,57 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako špinavo biely tuhý fumarát, 1.1.203 až 204 °C. Elementárna analýza pre: C₁₉H|9FN2O₃.C₄H₄O4 Vypočítané: C, 60,26; H, 5,06; N, 6,11 Nájdené: C, 60,13; H, 4,90; N, 6,01

Príklad 37

2- {[3-(3-dimetylamino-fenoxy)-propylamino]-metyl}-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a

3- (3-dimetylaminofenoxy)propylamín (1,92 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 1 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,25 g voľnej bázy látky z názvu tohto príkladu ako žltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,19 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako hnedý tuhý fumarát, 1.1. 121 až 123 °C.

Elementárna analýza pre: CjjHjsFNsCL^^CL

Vypočítané: C, 58,75; H, 5,69; N, 7,91

Nájdené: C, 58,95; H, 5,73; N, 8,09

Príklad 38

2- {[(adamantan-1 -y lmctyl)-amino]-mety 1} -6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a

1- adamantylmetyamín (1,6 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/ hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,70 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bezfarebný olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom izopropanolového roztoku 4 mol/1 HCI, čím poskytol 0,54 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako páperový biely tuhý hydrochlorid, 1.1. >260 °C.

Elementárna analýza pre: C22H₂7FN₂O₃.HC1 Vypočítané: C, 62,48; H, 6,67; N, 6,62 Nájdené: C, 62,13; H, 6,82; N, 6,56

Príklad 39

6-fluór-2- {[3 -(1 H-indol-3-yl)-propy laminoj-metyl} -2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]mdol-8-ón (1,0 g, 2,5 mmol) a

3- (3-aminopropyl)indol (1,74 ml, 10 mmol) sa spojili v 30 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,33 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,29 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako žltý tuhý fumarát, 1.1.133 °C.

Elementárna analýza pre: C2₂H22FN₃O₃.C4H₄O4 Vypočítané: C, 61,05; H, 5,12; N, 8,21 Nájdené: C, 61,39; H, 5,40; N, 8,24

Príklad 40

2- [(4-chlórbenzylamino)-metyl]-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,55 g, 1,4 mmol) a 4-chlórbenzylamín (1,4 ml, 10 mmol) sa spojili v 40 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 100 °C počas 6 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylace16

SK 282168 Β6 tát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,13 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny (R)-mandlovej, čím poskytol 0,06 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako broskyňový tuhý (R)-mandlan, 1.1.187 až 188 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₈H₁₆FN₂O₃.C₈H₈O₃ Vypočítané: C, 60,65; H, 4,70; N, 5,44 Nájdené: C, 60,48; H, 4,49; N, 5,37

Príklad 41

6-fluór-2-[(4-trifluórmetyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,93 g, 2,37 mmol) a 4-trifluórmetylbenzylamin (1,65 ml, 11,6 mmol) sa spojili v 13 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 200 ml vody a zmes sa extrahovala dvoma 250 ml podielmi zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a spojené extrakty sa premyli soľankou, sušili sa nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 2 % hmotnostné metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta, čím poskytol 0,70 g voľnej bázy látky, podľa názvu tohto odseku, ako žltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,32 g (S) enantioméru látky z názvu tohto príkladu ako biely tuhý fumarát, trojštvrtinový hydrát, 1.1.192 °C.

Elementárna analýza pre: C_t9H_ISF₄N₂O₃.C₄H₄O₄.0,75H₂O Vypočítané: C, 52,53; H, 4,12; N, 5,33

Nájdené: C, 52,27; H, 3,85; N, 5,28

Príklad 42

6-fluór-2-[(4-fenylbutylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,85 g, 2,16 mmol) a 4-fenylbutylamín (1,55 ml, 9,8 mmol) sa spojili v 20 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 85 °C počas 3,5 hodiny pod dusíkom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridalo 200 ml vody a zmes sa extrahovala dvoma 250 ml podielmi zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a spojené extrakty sa premyli soľankou, sušili sa nad síranom horečnatým, prefiltrovali a skoncentrovali sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CH₂Cl₂ ako eluenta, čím poskytol 0,40 g voľnej bázy látky, podľa názvu tohto príkladu ako žltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,33 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako svetložítý tuhý hemifumarát, štvrťhydrát, t. t. 164 °C.

Elementárna analýza pre: C₂iH₂₃FN₂0₃.0,5C4H₄0₄.0,25H₂0 Vypočítané: C, 63,80; H, 5,94; N, 6,47 Nájdené: C, 63,81; H, 5,75; N, 6,33

Medziprodukt 16

2-alyloxy-5-chlórfenol

K 14 g (0,35 mol) disperzie 60 % hmotnostných hydrid sodný/minerálny olej v dvojlitrovej banke sa pridalo 500 ml hexánu. Zmes sa krátko zamiešala, tuhá látka sa nechala usadiť a supematantová kvapalina sa dekantovala. Pridal sa DMF (800 ml), potom roztok 47 g (0,30) mol 5-chlórsalicylaldehydu v 50 ml DMF. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 30 minút, potom sa pridalo 54,5 g (0,45 mol) alylbromidu. Zmes sa zahrievala na 65 °C pod dusíkom počas 18 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo počas vákua a nahradilo 1 litrom dichlórmetánu. Tento roztok sa premyl vodou a nasýtenou soľankou a sušil sa nad síranom sodným. Potom sa prefiltroval a pridalo sa 150 g (0,50 až 0,75 mol) 57 až 86 % kyseliny m-chlórperoxybenzoovej a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Reakčná zmes sa prefiltrovala a filtrát sa premyl tromi 400 ml podielmi nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenou soľanku, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval za vákua. Zvyšok sa rozpustil v 750 ml metanolu a premiešaval sa so 150 ml zásaditého oxidu hlinitého počas 15 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala a odparila počas vákua a surový produkt sa rozdelil medzi 500 ml 1 mol/1 NaOH (vodný) a 500 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa extrahovala s ďalšími 500 ml zásady a spojené zásadité extrakty sa spätne extrahovali s 500 ml dichlórmetánu. Nakoniec sa zásadité extrakty opatrne okyslili s koncentrovanou HCI a extrahovali s dvoma 400 ml podielmi dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyli s nasýtenou soľankou, sušili nad síranom sodným, prefiltrovali a skoncentrovaním počas vákua poskytli 37,3 g látky, z názvu tohto odseku, ako žltý olej. 'H (CDC1₃) singlet, 6,90 δ (1H); kvartet, 6,70 δ (2H); singlet, 6,20 δ (1H, OH); multiplet, 5,97 δ (1H); kvartet, 5,25 δ (2H); dublet 4,50 δ (2H).

Medziprodukt 17 (R)-2-(2-alyloxy-5-chlórfenoxymetyl)-oxirán

K 4 g (79 mmol) disperzie 60 % hmotnostných hydrid sodný/minerálny olej v jednolitrovej banke sa pridalo 300 ml hexánu. Zmes sa krátko zamiešala, tuhá látka sa nechala usadiť a supematantová kvapalina sa dekantovala. Pridal sa DMF (500 ml), potom roztok 14,6 g (79 mmol) 2-alyloxy-5-chlór- fenolu v 100 ml DMF. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 30 minút, potom sa pridalo 18 g (79 mmol) (R)-glycidyltoluénsulfonátu. Zmes sa zahrievala na 80 °C pod dusíkom počas 24 hodin. Rozpúšťadlo sa odstránilo počas vákua a nahradilo 750 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyl 500 ml podielmi 2 mol/1 HCI (vodnej), nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, nasýtenej soľanky, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a odparil sa počas vákua, čím poskytol surovú gumovú látku. Táto sa chromatografovala na stĺpci silikagélu s použitím dichlórmetánu ako eluenta, čím poskytla 9,2 g látky, z názvu tohto príkladu, ako bezfarebný olej. 'H (CDC1₃) singlet, 6,93 δ (1H); dublet, 6,90 δ (1H); dublet, 6,80 δ (1H); multiplet 6,05 δ (1H); dublet, 5,40 δ (1H); dublet, 5,25 δ (1H); dublet, 4,55 δ (1H); dublet dubletov, 4,25 δ (1H); dublet dubletov 3,97 δ (1H); multiplet, 3,35 δ (1H); triplet, 2,95 δ (2H); triplet

2,75 δ (1H).

SK 282168 Β6

Medziprodukt 18 (S)-(8-alyl-6-chlór-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxin-2-yl)-metanol (R)-2-(2-alyloxy-5-chlórfenoxymetyl)-oxirán (9,2 g, 38 mmol) sa rozpustil v 500 ml mezitylénu a refluxoval sa pod dusíkom počas 48 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odstránilo počas vákua a nahradilo sa 500 ml etanolu. Pridal sa hydrogénuhličitan sodný (50 g, 0,60 mol) a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 24 hodín. Potom sa zmes prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Rozpúšťadlo sa nahradilo 500 ml dichlórmetánu a roztok sa premyl vodou a nasýtenou soľankou, sušil sa nad síranom sodným, prefiltroval sa a odparil sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím chloroformu ako eluenta, čím poskytol 8,9 g látky, z názvu tohto príkladu, ako bezfarebný olej. ’H (CDCI3) singlet, 6,80 δ (1H); singlet, 6,73 δ (1H); multiplet 5,95 δ (1H); dublet, 5,10 δ (1H); dublet, 5,05 δ (1H); multiplet, 4,25 δ (2H); multiplet, 4,10 δ (1H); 3,85 8 (2H); multiplet, 3,30 δ (2H); široký singlet 2,00 δ (1H).

Medziprodukt 19 (R)-(8-alyl-6-chlór-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxin-2-yl)-metylester kyseliny toluén-4-sulfónovej

8,9 g (37 mmol) (S)-(8-alyl-6-chlór-2,3-dihydrobenzo-(l,4)dioxin-2-yl)-metanolu sa rozpustilo v 500 ml pyridínu. Pridalo sa 14,3 g (75 mmol) p-toluénsulfonylchloridu a zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote pod dusíkom počas 3 dní. Potom sa na odstránenie prebytku toluénsulfonylchloridu pridala voda a rozpúšťadlo sa odstránilo počas vákua a nahradilo sa 500 ml dichlórmetánu. Roztok sa premyl dvakrát 300 ml 2 mol/1 HC1 (vodnej), nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenej soľanky, a sušil sa nad síranom sodným. Filtrácia, odparenie za vákua a chromatografia na stĺpci silikagélu so zmesou 1 :1 hexán/dichlórmetán ako eluentom, poskytla 10,9 g požadovaného toluénsulfonátu ako bezfarebného oleja. ’H (CDCIj) dublet, 7,80 δ (2H); dublet, 7,30 δ (2H); singlet,

6,75 δ (1H); singlet, 6,70 δ (1H); multiplet 5,85 δ (1H); singlet, 5,08 8 (1H); dublet, 5,03 8 (1H); multiplet, 4,40 8 (1H); multiplet, 4,20 8 (2H); dublet dubletov, 4,05 8 (1H); multiplet, 3,20 δ (2H); singlet 2,45 δ (3H).

Medziprodukt 20 kyselina (R)-(7-chlór-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo( 1,4)dioxin-5-yl) octová

Manganistan draselný (14 g, 87 mmol) sa rozpustil v 140 ml vody a umiestnil sa do vodného kúpeľa. Pridalo sa k nemu 1,4 g (4,9 mmol) tetrabutylamóniumchloridu a potom sa po kvapkách počas 30 minút pridal roztok 10,9 g (R)-(8-alyl-6-chlór-2,3-dihydrobenzo(l,4)dioxin-2-yl)-metylesteru kyseliny toluén-4-sulfónovej (28 mmol) v 100 ml benzénu. Zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas noci. Potom sa pridal hydrogénsiričitan sodný (17 g, 0,12 mol) a zmes sa okyslila koncentrovanou HC1 a extrahovala sa dvoma 300 ml podielmi etylacetátu. Filtrácia, odparenie počas vákua a chromatografia na stĺpci silikagélu s použitím zmesi 3 % hmotnostné metanolu v dichlórmetáne ako eluenta poskytla 5,9 g látky z názvu tohto príkladu ako viskózneho žltého oleja. ’H (CDC1₃) dublet, 7,75 δ (2H);

dublet, 7,35 8 (2H); singlet, 6,78 8 (1H); singlet, 6,75 8 (1H); multiplet 4,40 8 (1H); multiplet, 4,30 8 (2H); dublet dubletov, 4,05 δ (1H); deformovaný AB kvartet, 3,50 8 (2H); singlet 2,45 δ (3H).

Medziprodukt 21 kyselina (R)-(7-chlór-6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l ,4)dioxin-5-y1) octová

Ku 3,0 g (7,3 mmol) kyseliny (R)-(7-chlór-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydro-benzo(l,4)dioxin-5-yl) octovej v 50 ml dichlórmetánu v kúpeli ľad-voda sa pridal roztok 3,6 ml (85 mmol) kyseliny dusičnej (hustota 1,49) v 50 ml dichlóretánu. Zmes sa nechala zohriať na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci. Na zastavenie reakcie sa pridal ľad a zmes sa zriedila na 300 ml dichlórmetánu, premyla sa vodou a nasýtenou soľankou a sušila sa nad síranom sodným. Skoncentrovanie počas vákua poskytlo 2,8 g látky, z názvu tohto príkladu, ako špinavobielu tuhú látku. ’H (DMSO-dý) široký singlet 12,75 8 (1H), dublet, 7,80 8 (2H); dublet, 7,45 δ (2H); singlet, 7,15 δ (1H); multiplet, 4,60 δ (1H); multiplet, 4,37 δ (2H); multiplet, 4,15 δ (2H); singlet, 3,45 8 (2H); singlet, 2,40 δ (3H).

Medziprodukt 22 (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón

K roztoku 2,8 g (6,1 mmol) kyseliny (R)-(7-chlór-6-nitro-3-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-2,3-dihydrobenzo(l,4)-dioxin-5-yl) octovej v 200 ml metanolu sa pridalo 100 mg oxidu platičitého. Zmes sa hydrogenovala v Pánovom prístroji pri tlaku 34.5 kPa počas 4 hodín. Zmes sa potom prefiltrovala cez Celíte a skoncentrovala sa počas vákua, čím poskytla 2,8 g surovej aminokyseliny. Táto sa znovu rozpustila v 250 ml metanolu a pridalo sa 50 ml 4 mol/1 izopropanolového roztoku HC1. Zmes sa zahrievala na 50 °C počas 24 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo počas vákua a pridalo sa 400 ml etylacetátu. Tento roztok sa premyl 200 ml vody, 200 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nasýtenej soľanky, sušil nad síranom sodným, prefiltroval a skoncentroval sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 1 % hmotnostné metanolu v dichlórmetáne ako eluenta, čím poskytol 1,4 g látky z názvu tohto príkladu ako špinavobielu tuhú látku. ’H (DMSO-d₆) singlet, 10,63 8 (1H); dublet, 7,80 8 (2H); dublet, 7,45 8 (2H); singlet,

6,75 δ (1H); multiplet, 4,55 8 (1H); multiplet, 4,35 8 (1H); multiplet, 4,20 8 (2H); dublet dubletov, 4,03 8 (2H); AB kvartet, 3,25 8 (2H); singlet 2,40 δ (3H).

Príklad 43

6-chlór-2-[(4-chlórbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,0 mmol) a 4-chlórbenzylamín (1,1 ml, 8,0 mmol) sa spojili v 25 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml po

SK 282168 Β6 dielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHClj ako eluenta, čim poskytol 0,36 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,28 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako hnedý tuhý fumarát, hemihydrát, 1.1. 207 až 209 °C.

Elementárna analýza pre: Ci₈H|₆C1₂N₂O₃.Ο^ΟφΟ,όΙ^Ο Vypočítané: C, 52,39; H, 4,20; N, 5,55 Nájdené: C, 52,37; H, 4,01; N, 5,61

Príklad 44

6-chlór-2-[(4-metylbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,0 mmol) a 4-metylbenzylamín (1,0 ml, 8,0 mmol) sa spojili v 25 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného mctanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,43 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Ten sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,32 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako biely tuhý fumarát, 1.1. 218 až 219 °C.

Elementárna analýza pre: C₁₉H|9C1N₂O₃.C₄H₄O₄ Vypočítané: C, 58,17; H, 4,88; N, 5,90 Nájdené: C, 57,84; H, 4,53; N, 5,97

Príklad 45

2-(benzylamino)-metyl-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,0 mmol) a benzylamín (0,86 ml, 8,0 mmol) sa spojili v 25 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 ; 1 etylacetát/hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,33 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Tento sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,28 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako biely tuhý fumarát, 1.1.192 až 193 ’C.

Elementárna analýza pre: C₁₈H₁7C1N₂O₃.C4H₄O4 Vypočítané: C, 57,34; H, 4,59; N, 6,08 Nájdené: C, 57,45; H, 4,48; N, 6,26

Príklad 46

6-chlór-2-[(4-fluór-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (R)-2-(toluén-4-sulfonyloxymetyl)-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón (0,80 g, 2,0 mmol) a 4-fluórbenzylamín (1,0 ml, 8,0 mmol) sa spojili v 25 ml suchého DMSO a zohrievali sa pri teplote 80 až 90 °C počas 4 hodín pod argónovou atmosférou. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zriedila s 500 ml zmesi 1 : 1 etylacetát/ hexán a premyla sa 250 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvoma 250 ml podielmi vody, sušila sa nad síranom sodným, prefiltrovala a skoncentrovala sa počas vákua. Zvyšok sa chromatografoval na stĺpci silikagélu s použitím roztoku 0,5 % hmotnostného metanolu/CHCl₃ ako eluenta, čím poskytol 0,41 g voľnej bázy látky, z názvu tohto príkladu, ako bledožltý olej. Ten sa kryštalizoval z etanolu s prídavkom jedného ekvivalentu kyseliny filmárovej, čím poskytol 0,29 g (S) enantioméru látky, z názvu tohto príkladu, ako žltý tuhý fumarát, štvrťhydrát, 1.1.213 až 214 °C.

Elementárna analýza pre: Ci₈H₁₆C1FN₂O₃.C₄H₄O₄.H₂O Vypočítané: C, 54,67; H, 4,24; N, 5,79

Nájdené: C, 54,54; H, 4,08; N, 5,60

Claims (42)

1. l. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón vzorca (I) kde

   R¹ a R² sú nezávisle: vodík, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, fenyl alebo benzyl; alebo R¹ a R² spolu sú benzylidén voliteľne substituovaný s R³, ako je definované nižšie alebo alkylidén s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R¹ a R² spolu s uhlíkom, ku ktorému sú pripojené, tvoria karbonylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

   R³ j e vodík, hydroxyl, halogén, trifluórmetyl, trifluórmetoxyskupina, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkoxyl so 7 až 12 atómami uhlíka, alkanoyloxyskupina s 2 až 6 atómami uhlíka, aminoskupina, mono- alebo di-alkylaminoskupina, v ktorej každá alkylová skupina má 1 až 6 atómov uhlíka, alkánamidoskupina s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkánsulfónamidoskupina s 1 až 6 atómami uhlika;

   R⁴je vodík alebo alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka; m je jedno z celých čísiel 0,1 alebo 2;

   n je jedno z celých čísiel 0,1,2,3,4,5 alebo 6;

   Zje vodík, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinyl s 2 až 6 atómami uhlíka, alkoxyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka, polycyklický alkyl so 7 až 15 atómami uhlíka, fenyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované, fenoxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, naftyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované alebo naftyloxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované, heteroaryl alebo heteroaryloxyskupina, v ktorej je heterocyklický kruh heteroarylu alebo heteroaryloxysku

   SK 282168 Β6 piny vybraný z tiofénu, furánu, pyridínu, pyrazínu, pyrimidínu, indolu, indazolu, imidazolu, chromanu, kumarínu, 2-hydroxychinolínu, chinolínu, benzizoxazolu, benzoxazolu, pyrazolu, pyrolu, tiazolu, oxazolu alebo izoxazolu a heterocyklický kruh je voliteľne substituovaný s R³, ako je definované;

   alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
2. 2. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-Ďn podľa nároku 1, kde

   R¹ a R² sú vodíky, alebo spolu tvoria benzylidén voliteľne substituovaný s R³, ako je definované v nároku 1, alebo tvoria spolu s uhlíkovým atómom, na ktorý sú pripojené, karbonylovú skupinu, R⁴ je vodík, m je 0 alebo 1 aZ je vodík, hydroxyl, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlika, polycyklický alkyl so 7 až 15 atómami uhlíka, fenyl voliteľne substituovaný s R³, ako je definované v nároku 1, fenoxyskupina voliteľne substituovaná s R³ ako je definované v nároku 1, naftyi voliteľne substituovaný s R³, ako je definované v nároku 1, alebo naftyloxyskupina voliteľne substituovaná s R³, ako je definované v nároku 1, heteroaryl alebo heteroaryloxyskupina, heterocyklický kruh heteroarylu alebo heteroaryloxyskupín je vybraný z tiofénu, furánu, pyridínu, pyrimidínu, indolu, indazolu, chromanu, kumarínu, 2-hydroxychinolínu, chinolínu, benzizoxazolu, benzoxazolu, pyrazolu, pyrolu, tiazolu, oxazolu alebo izoxazolu, a hetero kruh je voliteľne substituovaný s R³, ako je definované v nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
3. 3. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxln[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 2, kde R¹, R² a R⁴ je vodík, m je 0, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
4. 4. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
5. 5. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylamino-metyl)-1 -benzylidén-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón;

   2-(benzylamino-metyl)-2,3,9,10-tetrahydro-7H-1,4-dioxín-[2,3-f]chinolín-8-ón;

   2-aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-όη;

   2-[(2-pyridin-3-yl-etylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón;

   2-(4-fluór-benzylamino-metyl)-9-(4-fluór-fenyl-etylidén)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón; 2-(prop-2-inylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón;

   2-{[(tiofen-2-ylmetyl)-amino])-metyl}-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón;
6. 6-fluór-2-[(4-metyl-benzylamino)-metyl]-9-(4-metyl-benzylidén)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón;

   alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

   6. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[3-(lH-indol-3-yl-propylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
7. 7. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[2-(lH-indol-3-yl-etylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
8. 8. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(3-hydroxy propyl-amino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. 9. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1,ktorým je 2-[(4-metylbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-όη alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
10. 10. Aminometyl-2,3,8,9-tctrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(cyklohexylmety laminomety 1] -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e] indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. 11. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[3-(3-dimetylaminofenoxy)propylamino]metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
12. 12. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[(tiofén-2-ylmetyl)amino]metyl )-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. 13. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[3-(chinolín-7-yloxy)-propylamino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín-[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. 14. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je (2-{[(adamantan-1 -ylmetyl)-amino] -metyl} -2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. 15. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(pentylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
16. 16. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-metoxybenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e] indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
17. 17. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(naftalén-l-ylmetylaminometyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
18. 18. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorýmjc2-(4-trifluórmctylbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]-indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
19. 19. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(4-fluórbenzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-όη alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
20. 20. Aminometyl-2,3.8.9-tetrahydro-7H-l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(4-fenylbutylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxin[2,3-e] indol-8-όη alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
21. 21. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je N-(3-{3-[(8-oxo-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-2-ylmetyl)aminojpropoxy} fenyl)acetamid alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
22. 22. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(3-trifluórmetyl-benzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
23. 23. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H- l,4-dioxin[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylaminometyl)-2,3-dihydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8,9-dión alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.

    SK 282168 Β6
24. 24. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-eJindol-8-όη, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-trifluórmetoxybenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
25. 25. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-metylbenzylamino)-metyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
26. 26. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-metyl-2-{[(naftalen-l-ylmetyl)-amino]-metyl}-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
27. 27. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylaminometyl)-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxfn[2,3-e]indol-8-όη alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
28. 28. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-fluór)benzylaminometyl]-6-metyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
29. 29. Aminometyl-2,3,8,9-tctrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylaminometyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]mdol-8-όη alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
30. 30. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-fluór-2-[(4-fluórbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
31. 31. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-fluór-2-[(4-metylbenzylammo)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
32. 32. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[3-(3-dimetylaminofenoxy)propylamino]-metyl)-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
33. 33. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-{[(adamantan-1 -ylmetyl)-amino]-metyl}-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
34. 34. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-fluór-2-{[3-(lH-indol-3-yl)propylamino]-metyl)-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
35. 3 5. Aminomety 1-2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxín[2,3 -e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-[(4-chlórbenzylamino)-metyl]-6-fluór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
36. 36. Ammometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-fluór-2-[(4-trifluórmetyl-benzylamino)metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
37. 37. Ammometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-fluór-2-[(4-fenylbutylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
38. 38. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-chlór-2-[(4

    -chlórbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
39. 39. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-chlór-2-[(4-metylbenzylamino)-metyl]-2,3_!8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
40. 40. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 2-(benzylamino)metyl-6-chlór-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
41. 41. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, podľa nároku 1, ktorým je 6-chlór-2-[(4-fluórbenzylamino)-metyl]-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
42. 42. Aminometyl-2,3,8,9-tetrahydro-7H-l,4-dioxín[2,3-e]indol-8-ón, vzorca (I), podľa nároku 1, s použitím na liečenie chorôb mozgovej dopamínovej dysregulácie, ako je napríklad schizofrénia, schizoafektívna poruchy, Parkinsonova choroba, Touretteov syndróm alebo hyperprolaktinémia.