AZAHETER0C1CL1LMETIL DERIVADOS DE 7,8-DIHIDRO-3H-6,9-DlOXA-1 ,3- DIAZACICLOPENTAralNAFTALENOS COMO AGENTES ANTIDEPRESIVOS (SSSR1)
Esta invención se refiere a azaheterociclilmetil derivados de 7,8-dihidro-6,9-dioxa-1 ,3-diazaciclopenta[a]naftaleno como agentes antidepresivos, a procesos para su preparación, a métodos de uso de los mismos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Antecedentes de la Invención
La depresión mayor es un problema grave de salud que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia a lo largo de la vida del 15-20%. Los inhibidores de la recaptación de serotonina han tenido un éxito significativo en el tratamiento de la depresión y de enfermedades relacionadas y se encuentran entre los fármacos más recetados. Sin embargo, tienen un inicio lento de la acción, tardando a menudo varias semanas en producir su efecto terapéutico completo. Además, son eficaces en menos de dos tercios de los pacientes. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) son bien conocidos para el tratamiento de la depresión y otras afecciones. Los SSRI actúan bloqueando la recaptación neuronal de serotonina, con lo que aumentan la concentración de serotonina en el espacio sináptico, y de esta manera aumentan la activación de los receptores de serotonina postsinápticos. Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI puede inhibir el transportador neuronal de serotonina, con lo cual se esperaría que aumentara la serotonina sináptica, se requiere un tratamiento a largo plazo antes de conseguir una mejoría clínica. Se ha sugerido que los SSRI aumentan los niveles de serotonina en las proximidades de los cuerpos celulares serotonérgicos y que el exceso de serotonina activa autorreceptores somatodendríticos, receptores 5-HTiA, ocasionando una reducción en la liberación de serotonina en áreas principales del mesencéfalo. Esta retroalimentación negativa limita el aumento de serotonina sináptica que puede inducirse por antidepresivos.
Un antagonista de 5-HTIA limitaría la retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de recaptación de serotonina. (Pérez, V., et al., The Lancet, 349:1594-1597 (1997)). Sería de esperar que tal terapia de combinación acelerara el efecto del inhibidor de la recaptación de serotonina. De esta manera, es muy deseable proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5-HT1A. Descripción de la invención De acuerdo con esta invención, se proporciona un grupo de nuevos compuestos de la fórmula:
1 en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son independientemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi de dos a seis átomos de carbono, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi de 2 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di- alquilamino donde cada grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido de 1 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido de 1 a 6 átomos de carbono; R6 y R7 son, independientemente, hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; una línea discontinua representa un doble enlace opcional; Z es CR8 o N; y n es el número entero 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R1 es hidrógeno, halo, ciano, trifluorometilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, y más preferiblemente R1 es hidrógeno. En otras realizaciones de la invención, R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; más preferiblemente R2 es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo inferior. En otras realizaciones adicionales de la invención R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Más preferiblemente, R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, ciano y halógeno y los más preferiblemente son hidrógeno o halógeno. Cuando Z es CR8, R8 es preferiblemente hidrógeno, halo, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno, ciano o halógeno y los más preferible es que sea hidrógeno o halógeno. Preferiblemente, R6 es hidrógeno en algunas realizaciones de la invención. Preferiblemente, R7 es hidrógeno o alquilo inferior en otras realizaciones de la invención. En otras realizaciones preferidas n es preferiblemente 0 ó 1 y lo más preferible es que sea 0. El doble enlace opcional está preferiblemente presente en otras realizaciones adicionales preferidas de la invención. De los compuestos de fórmula I, son más preferidos aquellos compuestos en los que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono, alcoxi de uno a seis átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino, donde cada grupo alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente, entre hidrógeno, halógeno, ciano, carboxamido, alquilo de uno a seis átomos de carbono y alcoxi de uno a seis átomos de carbono; n es un número entero 0 ó 1. Aún más preferidos son aquellos compuestos en los que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo de uno a seis átomos de carbono o alcoxi de uno a seis átomos de carbono; R2 es hidrógeno, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo de uno a seis átomos de carbono, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno y ciano, R6 y R7 son hidrógeno, n es 0 y la línea discontinua representa un doble enlace. En otras realizaciones aún más preferidas de la presente invención R1 es hidrógeno, R2 es trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo inferior, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno y halógeno, R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno o alquilo inferior, Z es CR8, R8 es hidrógeno o halo, n es 0 y el doble enlace opcional está presente. Esta invención se refiere tanto a los estereoisómeros R y S del 8-aminometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno, así como a mezclas de los estereoisómeros R y S. A lo largo de esta solicitud, el nombre del producto de esta invención, cuando la configuración absoluta del 8-aminometil-7,8-dih¡dro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno no está indicada, se entiende que incluye los enantiómeros individuales R y S así como las mezclas de los dos. En algunas realizaciones preferidas de la invención se prefiere el isómero S. Cuando se prefiere un estereoisómero, en algunas realizaciones puede proporcionarse sustancialmente sin el enantiómero correspondiente. De esta forma, el enantiómero sustancialmente sin el correspondiente enantiómero se refiere a un compuesto que se aisla o separa mediante técnicas de separación o se prepara sin el correspondiente enantiómero. El término sustancialmente sin, como se usa en este documento, se refiere a que el compuesto es obtiene en una proporción sustancialmente mayor de un estereoisómero. En realizaciones preferidas, el compuesto se obtiene en al menos un 90% de un estereoisómero preferido. En otras realizaciones de la invención, el compuesto se obtiene en al menos un 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los estereoisómeros preferidos pueden aislarse de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los especialistas en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales, o prepararse por los métodos descritos en este documento. Véase, por ejemplo, Jacques, et al., Enantiomers, racemates and Resolutions (Willey Interscience, New York, 1981 ); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistrv of Carbón Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of resolvinq Agents and Optical Resolutions página 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). Se entenderá que pueden existir tautómeros de los compuestos reivindicados, por ejemplo, cuando R7 es hidrógeno, el ¡midazol puede existir en cualquiera de las dos formas tautoméricas. En esta solicitud, se pretende que las reivindicaciones en esta solicitud, para los compuestos del título o los intermedios, incluyan tanto los dos tautómeros como las mezclas de los dos. Alquilo, como se usa en este documento, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos e incluye cadenas lineales y ramificadas, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 3 átomos de carbono. Alcanamido como se usa en este documento se refiere al grupo R-C(=0)-NH-, donde R está en un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Alcanoiloxi como se usa en este documento se refiere al grupo R-C(=0)-0-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Alcanosulfonamido como se usa en este documento se refiere al grupo R- S(0)2-NH-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Carboxamido como se usa en este documento se refiere al grupo -CO-NH2. Carboalcoxi, como se usa en este documento, se refiere al grupo R-O- C(=0)-, donde R es un grupo alquilo de 1 a 5 átomos de carbono. Halógeno (o halo) como se usa en este documento, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo. Las sales farmacéuticamente aceptables son las derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como: acético, láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico, benzoico y ácidos conocidos aceptables similares. Los compuestos específicos de fórmula I incluyen: 8-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil- 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-d¡aza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-i1metiI]-2 rifluoro-metil- 7.8- dih¡dro-3H-6,9-dioxa-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(1H-¡ndol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-metil-7,8-dihidro-3H- 6.9- dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(1 H-indol-3-¡l)-3,6-dihidro-2H-piridin-1 -ilmetil]-1 ,2-dimetil-7,8-dihidro-3H- 6,9-d¡oxa-1 ,3-d¡aza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-p¡r dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; 8-[4-(7-Fluoro-1H-indol-3-il)-3,6-di^idro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-trffluoro 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; y 8-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetil]-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional esta invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula I como se ha definido en este documento que comprende uno de los siguientes: a) hace reaccionar un compuesto de fórmula
en la que R , R2 y R7 son como se han definido en este documento y X es un grupo saliente, por ejemplo, un halógeno o un grupo suifoniioxi orgánico tal como metano- o tolueno-, con un compuesto de fórmula (III):
en la que la línea discontinua, Z, R3, R4, R5y R6 son como se han definido en este documento para dar un compuesto de fórmula (I); o (b) convertir un compuesto básico de fórmula (I) en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo; o (c) resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (I) para aislar un enantiomero de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando sea necesario en las reacciones descritas en este documento los grupos sustituyentes/sitios reactivos pueden protegerse antes de la reacción y retirarse posteriormente. Los 8-azaheterociclilmetil-7,8-dihidro-3H-6,9-d¡oxa-1 ,3-diazac¡clopenta-[a]-naftalenos de la invención se preparan convenientemente como se ilustra a continuación usando ciertos intermedios novedosos. Específicamente, el nitroguaiacol (1) apropiadamente sustituido se alquila con un bromuro de alilo en presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico (2) y después se desmetila con un reactivo tal como hidróxido sódico. El 4-nitro-2-aliloxifenol (3) resultante después se alquila con tosilato de glicidilo o una epihaiohidrina en presencia de una base tal como hidruro sódico para producir (4) y se calienta al punto de ebullición de un disolvente tal como mesitileno o xileno para realizar tanto la redisposición del grupo alilo como la delación del anillo de dioxano. El alcohol primario (5) resultante se convierte en el tosilato (6) por reacción con cloruro de p-toluenosulfonilo en presencia de una amina terciaria o piridina, o como alternativa, en un haluro por reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral de alilo después se isomeriza por tratamiento con bis-acetonitrilo catalítico.
Esquema I cloruro de paladio (II) en cloruro de metileno a reflujo o benceno y se escinde para dar el correspondiente o-nitrobenzaldehído por tratamiento con ozono seguido de diisopropiletilamina o por tetróxido de osmio catalítico en presencia de per odato sódico. El aldehido se oxida al ácido o-nitrobenzoico (7) por un oxidante adecuado tal como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito sódico y el ácido se convierte en la o-nitroanilina con difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de una base terciaría tal como diisopropiletilamina (reacción de Curtíus). La reducción de la nitroanilina resultante a la diamina (8) con hidrógeno y paladio sobre carbono y la delación por tratamiento a reflujo con el ácido carboxílico apropiado 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftaleno (9). El calentamiento a reflujo del clorhidrato de diamina en ácidos carboxílicos con puntos de ebullición superiores provoca ocasionalmente la sustitución de un grupo tosilato con un cloruro. La sustitución del tosilato o haluro con el azoheterociclo apropiadamente sustituido en algunos disolventes con alto punto de ebullición tales como dimetilsulfóxido da el compuesto del título de fórmula I en la que R2 es hidrógeno o alquilo. El tratamiento de la diamina (8) descrita anteriormente con bromuro o cloruro de cianógeno o un cloruro de carbamoílo adecuadamente sustituido conduce a los compuestos de la invención en los que R2 es amino. El tratamiento de la diamina (8) con carbonil diimidazol da la imidazolona que conduce a los compuestos de la invención en los que R2 es halógeno mediante tratamiento con un anhídrido inorgánico tal como cloruro o bromuro de fosforilo, o a compuestos de la invención en los que R2 es alcoxi por tratamiento con el apropiado agente de alquilación. La sustitución del tosilato con el azaheterociclo apropiadamente sustituido como se ha indicado anteriormente conduce a los compuestos del título de la invención. El o-nitrobenzaldehído usado en la oxidación de Jones descrita anteriormente puede prepararse alternativamente como se muestra en el esquema II. El catecol (10) mono-alilado apropiado se obtiene con tosilato de glicidilo como se ha descrito anteriormente para producir (11) y se redispone en mesitileno calentado a reflujo. La ciclación para dar el benzodioxan metanol se efectuó por tratamiento con bicarbonato sódico en etanol y el alcohol (12) se convierte en el tosilato o haluro como se ha descrito anteriormente. Después de la redisposición del doble enlace por tratamiento con cloruro de bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro de metileno a reflujo para producir (13) y la escisión con ozono o tetróxido de osmio/peryodato sódico como se ha descrito anteriormente para producir (14), el aldehido resultante se nitra regioselectivamente con una combinación de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) para producir (15).
14 7 Esquema II Los compuestos de la invención en los que R2 es trifluorometilo también pueden prepararse convenientemente a partir de la nitroanilina descrita anteriormente por el procedimiento ilustrado en el esquema III. La nitroanilina (15) se trata con anhídrido trifluoroacético en presencia de una base terciaria adecuada tal como diisopropiletilamina para producir la o-nitrofenil trifluoroacetamida (16). Este intermedio se reduce para dar la o-anilino trifluoroacetamida (17) por tratamiento con hidrógeno sobre paladio sobre carbono y se cicla para dar el trifluorometilimidazol (19) en ácido trifluoroacético calentado a reflujo. Como alternativa, la o-nitrofenil trifluoroacetamida (16) puede alquilarse para producir (18) por tratamiento con un haluro o tosilato de alquilo en presencia de una base tal como carbonato potásico. La reducción del grupo nitro como se ha indicado anteriormente y la delación en ácido trifluoroacético a reflujo conduce a los trifluorometilimidazoles en los que R7 es alquilo (19). La retirada del grupo trifluoroacetilo después de la alquilación por tratamiento con carbonato potásico en metanol para producir (20), seguido de la reducción del grupo nitro con hidrógeno sobre paladio sobre carbono como se ha indicado anteriormente y la delación por calentamiento a reflujo con el ácido carboxílico apropiado conduce a nuevos ¡midazoles de fórmula II en la que R2 y R7 son alquilo (21 ). La sustitución del tosilato con el azaheterociclo apropiadamente sustituido como se ha indicado anteriormente da los compuestos del título de fórmula I.
Los guaiacoles, catecoles y azaheterociclos apropiados de la química mencionada anteriormente son compuestos conocidos se pueden preparar por un especialista en la técnica. Los compuestos de la invención pueden resolverse en sus enantiómeros por métodos convencionales o, preferiblemente, los enantiómeros individuales pueden prepararse directamente por sustitución del 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (para la benzodioxan metanoamina S) o 3-nitrobencenosulfonato o tosilato de (2R)-(+)-glicidilo (para el enantiomero R) en lugar de epihalohidrina o tosilato de glicidilo racémico en los procedimientos anteriores. Se usó un protocolo similar al usado por Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32:737, 1993) para determinar la afinidad de los compuestos de la invención para el transportador de serotonina. La capacidad del compuesto para desplazar 3H-paroxetlna de membranas corticales frontales de rata macho se determinó usando un aparato de filtración Tom Tech para separar la 3H-paroxetina unida de la libre y un contador Wallac 1205 Beta Píate® para cuantificar la radiactividad unida. Las Kj's determinados de esta forma con respecto a los antidepresivos clínicos convencionales son 1 ,96 nM para fluoxetina, 14,2 nM para imipramina y 67,6 nM para zimelidina. Se ha descubierto una correlación fuerte entre la unión de 3H-paroxetina en la corteza frontal de rata y la inhibición de la captación de 3H-serotonina. Se estableció una alta afinidad para el receptor 5-???? de serotonina ensayando la capacidad del compuesto reivindicado para desplazar [3H] 8-OHDPAT (dipropilaminotetralina) del receptor de serotonina 5-HTiA siguiendo una modificación del procedimiento de Hall et al., J. Neurochem. 44, 1685 (1985) que utiliza células CHO transfectadas de forma estable con receptores 5HT-iA humanos. Las afinidades de 5-???? para los compuestos de la invención se presentan más adelante como K¡. La actividad antagonista en receptores 5-HT-iA se estableció usando un ensayo de unión 35S-GTPyS similar al usado por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109: 120, 1993), en el que se determinó la capacidad del compuesto de ensayo para afectar a la unión de 35S-GTPyS a membranas que contienen receptores 5-HTiA humanos clonados. Los agonistas producen un aumento en la unión mientras que los antagonistas no producen ningún aumento pero invierten los efectos del agonista convencional 8-OHDPAT. El efecto inhibidor máximo del compuesto de ensayo se representa como el Imax, mientras que su potencia se define por la CJ.50. Los resultados de los tres procedimientos de ensayo experimentales convencionales descritos en los tres párrafos anteriores fueron como sigue: Afinidad Afinidad del Función 5-HT1A transportadora de receptor 5-HT-|A 5-HT-iA Compuesto Kl (nM) Kl (nM) Cl^n /nM) (\^) Ejemplo 1 1 ,04 3,07 93,5 (100) Ejemplo 2 1 ,05 1 ,76 29,0 (82,5) Ejemplo 3 1 ,12 2,67 22,0 (66,5) Ejemplo 4 0,41 1 ,58 10,0 (100) Ejemplo 5 2,00 52,04 6515,0 (100) Ejemplo 6 0,42 1 ,34 36,0 (35,0) Ejemplo 7 0,69 0,81 27,4 (89,1 ) Ejemplo 8 1 ,25 1 ,88 43,6 (91 ,1) Como los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y sertralina, los compuestos de esta invención tienen la capacidad de bloquear potencialmente la recaptación de serotonina del neurotransmisor cerebral. De esta forma, son útiles para el tratamiento de enfermedades tratadas comúnmente mediante la administración de antidepresivos del inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI). Además, los compuestos de la invención tienen una gran afinidad y una actividad antagonista en receptores de serotonina 5-HTIA. Ensayos clínicos recientes que emplean mezclas farmacéuticas (por ejemplo fluoxetina y pindolol) han demostrado un comienzo más rápido de eficacia antidepresiva para un tratamiento que combina actividad SSRI y antagonismo 5-HT A (Blier y Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et al., 1997). De esta forma, los compuestos de la invención son sumamente interesantes y útiles para tratar enfermedades depresivas. De esta forma, los compuestos de esta invención son cuna combinación de inhibidores de la recaptación de la serotonina/antagonistas de 5-???? y son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con o afectadas por la recaptación de la serotonina y por el receptor de la serotonina 1A, tales como depresión (incluyendo pero sin limitación trastorno depresivo principal, depresión infantil, distimia), ansiedad, trastorno del pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual (también conocido como síndrome premenstrual), trastorno de falta de atención (con o sin hiperactividad), trastorno obsesivo compulsivo (incluyendo triclotilomanía), trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la alimentación tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, crisis vasomotoras (sofocos), adicción a la cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo eyaculación precoz) y enfermedades relacionadas. De esta forma, la presente invención proporciona métodos para tratar, prevenir, inhibir o aliviar cada una de las enfermedades enumeradas en un mamífero, preferiblemente en un ser humano, comprendiendo tales métodos proporcionar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención al mamífero en necesidad del mismo. Esta invención también engloba composiciones farmacéuticas para tratar o controlar estados de enfermedad del sistema nervioso central que comprenden al menos un compuesto de Fórmula I, mezclas del mismo, y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales composiciones se preparan de acuerdo con procedimientos farmacéuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciencies, 17a edición, ed. Alfonso T. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que son compatibles con los demás ingredientes en la formulación y biológicamente aceptables. Los compuestos de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, ordenados o en combinación con vehículos farmacéuticos convencionales. Los vehículos sólidos aplicables pueden incluir una o más sustancias que también pueden actuar como agentes aromatizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, deslizantes, adyuvantes de compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el ingrediente activo dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla con un vehículo que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente hasta un 99% del ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato calcico, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baja fusión y resinas de intercambio iónico. Pueden usarse vehículos líquidos para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de esta invención puede disolverse o suspenderse en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener aditivos farmacéuticamente adecuados tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmo-reguladores. Los ejemplos adecuados de vehículos líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (particularmente conteniendo aditivos como los indicados anteriormente, por ejemplo, derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa sódica), alcoholes (incluyendo alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de araquis). Para la administración parenteral, el vehículo también puede ser un éster oleoso tal como oleato etílico y miristato isopropílico. Los vehículos líquidos estériles se usan en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral. Pueden usarse composiciones farmacéuticas líquidas que son soluciones o suspensiones estériles mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía intravenosa. La administración oral pueden estar en forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, la composición farmacéutica es una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones, gránulos o supositorios. En tal forma, la composición se sub-divide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o sellos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de tales composiciones en forma envasada. La cantidad proporcionada a un paciente dependerá de lo que se administre, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, y el estado del paciente, la forma de administración, y similares. En aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención se proporcionan a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o, al menos, mejorar parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para conseguir esto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz". La dosificación a usar en el tratamiento de un caso específico debe determinarse subjetivamente por parte del médico encargado. Las variables implicadas incluyen la afección específica y el tamaño, la edad y el modelo de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis inicial es de aproximadamente 5 mg al día con un aumento gradual en la dosis diaria a aproximadamente 150 mg al día, para proporcionar el nivel de dosificación deseado en el ser humano. Proporcionar, como se usa en este documento, significa directamente administrar un compuesto o una composición de la presente invención, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará una cantidad equivalente del compuesto activo o sustancia en el cuerpo. La presente invención incluye profármacos de compuestos de Fórmula I. El término "profármacos" como se usa en este documento significa un compuesto que se puede convertir in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. En la técnica se conocen diversas formas de profármacos, por ejemplo, como se describe en Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elseiver (1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 y siguientes (1988); y Higuchi y Stella (eds) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975). Los siguientes ejemplos ¡lustran la producción de compuestos representativos de la invención. INTERMEDIO 1 3-Aliloxi-4-metoxinítrobenceno Se disolvieron 97,5 g (0,51 mol) de la sal sódica de 5-nitroguaiacol en un litro de DMF y se añadieron 1 ,5 equivalentes de bromuro de alilo. La reacción se calentó a 65°C durante 2 horas, tiempo después del cual la mayor parte del color oscuro había desparecido y la tic (1 :1 CH2Cl2/hexano) indicó pérdida de material de partida. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se lavó con agua. El producto se aisló por filtración y se secó al vacío, esto dio 112 g de un sólido amarillo pálido. Una muestra recristalizada en metanol dio un p.f. de 93-94°C. INTERMEDIO 2 2-Aliloxi-4-nitrofenol A un litro de dimetil sulfóxido se le añadieron 750 mi de hidróxido sódico acuoso 2 N y la mezcla se calentó a 65°C. El sólido amarillo pálido 3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno preparado anteriormente se añadió en porciones durante un periodo de 30 minutos y la temperatura se elevó a 95°C y se mantuvo durante 3 horas, tiempo después del cual el material de partida se había consumido. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1 I de hielo y 1 I de HCI 2 N. Se aislaron por filtración 73 gramos de producto deseado puro pero homogéneo (por tic 1 :1 de CH2CI2/hexano) en forma de un sólido pardo claro. Posteriormente, este material se disolvió en 1 :1 de hexano/cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice para dar 68 g de un sólido amarillo pálido, que, cuando se cristalizó en acetato de etilo/hexano, dio un p.f. de 61-62°C. Las aguas madre acuosas de la cristalización final anterior se extrajeron con 2 I de acetato de etilo. Esto se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite oscuro. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1 :1 de CH2d2/hexano dio 12 g más del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. La elución con MeOH al 2% en CHCI3 dio 12 g de un aceite oscuro que cristalizó lentamente al vacío. Esto demostró que era el producto de Claisen, 3-alil-4-nitrocatecol. INTERMEDIO 3 2-(2-Alíloxi-4-nitrofenoximetíí)-ox¡rano Se añadieron 20 g (0,50 mol) de NaH al 60%/aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavó con 500 mi de hexano. Se añadió 1 I de DMF, seguido de 77 g (0,40 mol) del 2-aliloxi-4-nitrofenol preparado en la etapa previa. La adición del fenol se realizó en porciones en una atmósfera de argón. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de argón, se añadieron 108 g (0,48 mol) de tosilato de (R)-glicidilo y la mezcla se calentó a 70-75°C en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después de la refrigeración, la DMF se retiró al vacío y se sustituyó con un litro de cloruro de metileno. Esto se lavó con porciones de 500 mi de HCI 2 N, bicarbonato sódico saturado y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró, se concentró hasta un aceite al vacío y se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1 :1 de hexano/cloruro de metileno como eluyente. Esto dio 43 g de producto contaminado con trazas de dos materiales de partida, seguido de 21 g de producto puro en forma de un sólido amarillo pálido. El material impuro se recristalizó en 1 ,2 I de acetato de etilo al 10%/hexano para dar 34 g de (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (p.f. (64°C) (homogéneo por tic sobre gel de sílice con 1 :1 de hexano/cloruro de metileno) (p.f. 64°C). Análisis elemental para: C12H13 O5 Calculado: C, 57,37; H, 5,21 ; N, 5,58 Encontrado: C, 57,50,; H, 5,21 ; N, 5,43. INTERMEDIO 4 (8-Alil-7-nitro-2,3-dih¡dro-benzo(1 ,4)d¡oxin-2-iD-metanol Se calentó (R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano (20 g, 80 mmol)preparado como anteriormente, a 155°C en metileno durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. La filtración del sólido negro que se había formado dio 1 ,5 g de material muy polar. La evaporación del disolvente al vacío dio 10 g de material de partida recuperado y 7,5 g del (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-il)-metanol redispuesto deseado, que cristalizó lentamente tras un periodo de reposo al vacío (p.f. 67°C). El rendimiento basado en el material de partida recuperado es del 75%. Análisis elemental para: C12H13NO5 Calculado: C, 57,37; H, 5,21 ; N, 5,58 Encontrado: C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 INTERMEDIO 5 8-Alil-7-nitro-2.3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4- sulfónico Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmol) de (S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dih¡dro-benzo(1 ,4)dioxin-2-il)-metanol en 465 mi de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmol) de cloruro de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Después se añadió agua para inactivar el exceso de cloruro de tosilo y el disolvente se retiró al vacío y se remplazó con cloruro de metileno. esta solución se lavó con HCI 2 N, con bicarbonato sódico saturado y con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, evaporación al vacío y cromatografía en columna sobre gel de sílice con 1 :1 de hexano/cloruro de metileno como eluyente dio 12,6 (92%) de (R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico, que cristalizó lentamente hasta un sólido de color castaño (p.f. 60-62°C) tras un periodo de reposo. Análisis elemental para: C19H19NO7S Calculado: C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,13;H, 4,58; N, 3,44 INTERMEDIO 6 4-metilbencenosulfonato de (7-Nitro-8-H -propenill-2,3-dihidro-1 A- benzodioxin-2-il}metilo A una solución de 10,0 g (24,0 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de (R)-[8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]metilo en 700 mi de benceno se le añadieron 1 ,03 g de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 48 horas. El catalizador después se retiró por filtración y el filtrados e concentró al vacío hasta un aceite pardo. La cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente dio 7,2 g del compuesto del título en forma de una mezcla de isómeros E y Z. Se obtuvo una muestra de 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzo-dioxin-2-il}metilo en forma de un sólido amarillo (p.f. 105- 06°C) por evaporación de un a fracción que contenía el isómero E puro. Análisis elemental para: CigHi9N07S Calculado: C, 56,29; H,4,72; N, 3,45 Encontrado: C, 56,12; H, 4,64, N, 3,39 INTERMEDIO 7 4-Metilbencenosulfonato de (8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2- iDmetilo Se trató 4-metilbencenosulfonato de {(2R)-7-nrtro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il}metilo (10,5 g, 25,9 mmol) disuelto en 400 mi de cloruro de metileno con exceso de ozono a -78°C. Después se añadió gota a gota durante 30 minutos diisopropiletilamina (1 1 ,5 mi, 66,0 mmol) durante un período de 30 minutos y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla después se diluyó hasta 600 mi con cloruro de metileno, se lavó tres veces con porciones de 00 mi de HCI 2 N (acuoso), dos veces con porciones de 200 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y 200 mi de salmuera saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta un aceite pardo bruto, que se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano al 10%/cloruro de metileno para dar 7,52 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3): doblete 7,8 d (2 H); doblete 7,62 d (1 H); doblete 7,4 d (2 H); doblete 7,0 d (1 H); multiplete 4,4-4,6 d (2 H); multiplete 4,2 d (3 H); singlete 2,4 d (3 H). INTERMEDIO 8 Ácido 6-nitro-3-ftolueno-4-sulfoniloximetil)-2,3-dihidro-benzori,41dioxin-5- iDcarboxílico Se preparó el reactivo de oxidación disolviendo 7,0 g (70 mmol) de trióxido de cromo en 10 mi de agua en un vaso de precipitados de 50 mi. El vaso de precipitados se sumergió en un baño de hielo y se añadieron 6,1 mi (110 mmol) de ácido sulfúrico concentrado, seguido de 20 mi más de agua. El oxidante se añadió gota a gota a una solución de 4-metil-bencenosulfonato de (2R)-(8-formil-7-nitro-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il)metilo (12,4 g, 30,6 mmol) disuelto en 100 mi de acetona y se enfrió en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas después de que se completase la adición. Después se añadió bisulfito sódico en pequeñas porciones hasta que se alcanzó un color pardo. La mezcla se diluyó hasta 500 mi con agua y se extrajo dos veces con porciones de 300 mi de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con 300 mi de agua y con 300 mi de salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para dar 4,13 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo viscoso. 1H-RMN (CDCI3): 2 dobletes superpuestos 7,8 d (3 H); doblete 7,4 d (2H); doblete 7,0 d (1 H); multiplete 4,55 d (1 H); doblete 4,45 d (1 H); multiplete 4,25 d (3 H); singlete 2,4 d (3 H). INTERMEDIO 9 8-Amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno- 4-sulfónico A 7,0 g (17 mmol) de ácido (S)-6-nitro-3-(tolueno-4-sulfoniloximet¡l)-2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-5-il)carboxílico en 250 mi de tetrahidrofurano se le añadieron 9,4 g (34 mmol) de difenilfosforil azida y 5,2 g (40 mmol) de diisopropiletilamina y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. Se añadió agua (3 mi) y la mezcla se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó hasta 600 mi con acetato de etilo y se lavó con porciones de 300 mi de HCI 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada. La mezcla después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío y el residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 4,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo (p.f. 155°C). Análisis elemental para: C16H-16N2O7S Calculado: C, 50,52; H, 4,24; N, 7,36 Encontrado: C, 50,27; H, 3,99; N, 7,23 INTERMEDIO 10 4-Metilbencenosulfonato de r7,8-diamino-2.3-dihidro-1.4-benzodioxin-2- illmetilo Se disolvió (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (4,1 g, 11 mmol) en 200 mi de metanol a lo que se le había añadido 0,50 g de paladio al 10% sobre carbono. Después se añadió isopropanol HCI 4 N (10 mi) y la mezcla se trató con 60 psi (413,68 kPa) de hidrógeno en un aparato Parr durante una noche. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío para dar 4,6 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un diclorhidrato sólido rosa (p.f. 178-180°C). Análisis elemental para: C16Hi8N205S-2 HCI Calculado: C, 45,40; H, 4,76; N, 6,62 Encontrado: C, 45,06; H, 4,63; N, 6,47 INTERMEDIO 11 4-Metilbencenosulfonato de (2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1.3- diaza-c¡clopentara1naftalen-8-il)met¡lo Una solución de 3,1 g (7,3 mmol) de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-2-il]metilo en 50 mi de ácido trifluoroacético se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se diluyó hasta 400 mi con cloruro de metileno, se lavó con 400 mi de agua y con 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta una espuma bruta. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1 % en cloroformo y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 3,3 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 1 14-116°C, que tenía un equivalente de cloroformo. Análisis elemental para: Ci8Hi5F3N205S-CHCl3 Calculado: C, 41 ,66; H, 2,94; N, 5,11 Encontrado: C. 41.74: H. 2.76: N, 5,11 EJEMPLO 1 8-r4-(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetin-2-trifluorom 7,8-díhidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopentara1naftaleno Una mezcla de 0,50 g ( ,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa- ,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1 ,0 g (4,6 mmol) de 5-fluoro-3-(1 , 2, 3, 6-tetrah¡dro-4-pirid¡nil)-1 H-indol en 5, 0 mi de DMSO se calentó a 85°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 250 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 250 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío para dar 0,45 g del compuesto deseado en forma de la base libre. La recristalización en etanol con la adición de 0,11 g de ácido fumárico dio 0,25 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un hemifumarato sólido amarillo, p.f. 236-238°C. Análisis elemental para: C24H2oF4N402 ,5 C4H4O4 Calculado: C, 58,87; H, 4,18; N, 10,56 Encontrado: C. 58.64: H. 4.19; N. 10.17 EJEMPLO 2 3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopentara1naftaleno Una mezcla de 0,50 g (1 ,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-c¡clopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1 ,0 g (5,0 mmol) de 3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-p¡rid¡n¡l)-1 H-indol en 8, 0 mi de DMSO se calentó a 85°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío para dar 0,40 g del compuesto deseado en forma de la base libre. La recristalización en etanol con la adición de 0,12 g de ácido fumárico dio 0,24 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un fumarato sólido amarillo pálido, p.f. 231 -233°C. Análisis elemental para: C24H2iF3N402-C4H404 Calculado: C, 58,95; H, 4,42; N, 9,82 Encontrado: C, 58,61 ; H, 4,40; N, 9,81 EJEMPLO 3 8-r4-í6-Fluoro-1H-indol-3wn-3,6-d¡hidro-2H-pirid¡n-1-ilmetin-2-trifluorometi 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-c¡clopentara1naftaleno Una mezcla de 0,50 g (1 ,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 0,90 g (4,2 mmol) de 6-fluoro-3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-pir¡dinil)-1 H-indol en 8, 0 mi de DMSO se calentó a 85°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con 400 mi de acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1% en cloroformo como eluyente y se recristalizó en etanol con la adición de 0,10 g de ácido fumárico para dar 0,16 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un hemifumarato sólido amarillo, hidrato, p.f. 215-220°C. Análisis elemental para: C24H2oF4N402 ,5 C^hL fl-bO Calculado: C. 56,94; H, 4,41 ; N, 10,21 Encontrado: C, 57,02; H, 4,48; N, 10,21 INTERMEDIO 12 Cloruro de (2-metil-7,8-dihídro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopentara1naftalen-8- ¡Qmetilo Una solución de 2,3 g (5,4 mmol) de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)-7,8-diamino-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]metilo en 50 mi de ácido acético se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 400 mi de acetato de etilo, se lavó con 300 mi de agua y con 300 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta una espuma bruta. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 2% en cloroformo y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 1 ,1 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (+APCI) m/e 239 (M+H)+. EJEMPLO 4 8-r4-(1H-lndol-3 l)-3.6-dihidro-2H-P¡ri^ dioxa-1,3-diaza-ciclopentara1naftaleno Una mezcla de 0,50 g (2,1 mmol) de cloruro de [(8R)-2-metil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1 ,0 g (5,0 mmol) de 3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil)-1 H-¡ndol en 10, 0 mi de D SO se calentó a 100-110°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1 % en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado en forma de la base libre. La recristalización en etanol con la adición de 0,12 g de ácido fumárico dio 0,1 1 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un fumarato sólido amarillo, un cuarto hidrato, p.f. 219-222°C. Análisis elemental para: C24H2o 402-C H404 ,25 H20 Calculado: C, 64,54; H, 5,51 ; N, 10,75 Encontrado: C, 64,28; H, 5,36; N, 10,64 INTERMEDIO 13 8-Metilamino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico A 2,2 g (5,8 mmol) de (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster del ácido tolueno-4-sulfónico en 100 mi de cloruro de metileno se les añadieron 1 ,3 g (10 mmol) de ?,?-diisopropiletilamina, seguido de 2,1 g (10 mmol) de anhídrido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se lavó con porciones de 00 mi de HCI 2 N (acuoso) y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró a través de gel de sílice, usando más cloruro de metileno para eluir totalmente el producto, y se concentró al vacío hasta 2,6 g (5,4 mmol) de la trifluoroacetamida. Esto se disolvió en 50 mi de ?,?-dimetilformamida y se añadieron 1 ,2 g (6,5 mmol) de tosilato de metilo y 3,0 g (22 mmol) de carbonato potásico. La mezcla se calentó a 50-60°C en una atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Después de enfriar la mezcla, se diluyó hasta 300 mi con acetato de etilo y se lavó con 300 mi de agua. La fase acuosa se extrajo de nuevo con 200 mi de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con porciones de 250 mi de agua y salmuera saturada, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en 300 mi de metanol y se añadieron 5,0 g (36 mmol) de carbonato potásico. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente para dar 0,80 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo, p.f. 149-151 °C. Análisis elemental para: C17H18N2O7S Calculado: C, 51 ,77; H, 4,60; N, 7,10 Encontrado: C, 51 ,35; H, 4,40; N, 6,95 INTERMEDI0 14 4-Metilbencenosulfonato de ( ,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-díaza- ciclopentara1naftalen-8-il)metilo A una mezcla de 0,80 g (2,0 mmol) de (2R)-8-metilamino-7-nitro-2,3-d¡hidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-ilmetil éster y 250 mg de paladio al 10% sobre carbono en 200 mi de metanol en un recipiente de hidrogenación Parr de 500 mi se le añadieron 2,0 mi de HCI isopropanólico 4 N. La mezcla se hidrogenó a 50 psi (344,73 kPa) durante 15 horas. La mezcla después se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 50 mi de ácido acético y se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Después de haber enfriado la reacción, el disolvente se retiró al vacío y se sustituyó con 300 mi de cloruro de metileno. La solución se lavó con porciones de 300 mi de agua, bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-2% en cloruro de metileno para dar 0,69 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo, contaminado con el compuesto en el que el tosilato se reemplazó con cloro. 1H-R N (CDCI3): doblete 7,75 d (2 H); doblete 7,26 d (2H); doblete 7,10 d (1 H); doblete 6,68 d (1 H); multiplete 4,5 d (1 H); multiplete 4,25 d (3 H); multiplete 4,05 d (1 H); singlete 3,05 d (3 H); singlete 2,5 d (3 H); singlete 2,4 d (3 H). EJEMPLO 5 8-r4-(1H-lndol-3-il)-3,6-dihidro-2H-p¡r¡d¡n-1-ilmet¡n-2-metil-7,8-dihidro-3H-6 dioxa-1,3-diaza-ciclopentafa]naftaleno Una mezcla de 0,69 g (1,8 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-1 ,2-dimetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-¡l]metilo y 1 ,0 g (5,0 mmol) de 3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil)-1 H-indol en 10, 0 mi de DMSO se calentó a 90-100°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-3% en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío para dar 0,090 g del compuesto deseado en forma de la base libre. La recristalización en etanol con la adición de 0,025 g de ácido fumárico dio el enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo, p.f. 186-188°C. Análisis elemental para: ?25?26?4?2·?4?4?4·0,25 H20 Calculado: C, 65,10; H, 5,75; N, 10,47 Encontrado: C, 64,97; H, 5,71 ; N, 10,33 INTERMEDIO 15 4- etilbencenosulfonato de (2-etil-7,8-d¡hidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza- ciclopentara1naftalen-8-il)metilo Se disolvió (2R)-8-amino-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1 ,4)dioxin-2-N-metíl éster del ácido tolueno-4-sulfónico (1 ,0 g, 2,6 mmol) en 100 mi de metanol a lo que se le habían añadido 0,25 g de paladio al 10% sobre carbono. Después se añadió ácido p-toluenosulfónico (1 ,0 g, 5,2 mmol) y la mezcla se trató con 60 psi (413,68 kPa) de hidrógeno sobre un aparato Parr durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró al vacío. Se añadió ácido propiónico (50 mi) y la solución se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 300 mi de cloruro de metileno, se lavó con 200 mi de cada uno de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar 0,84 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H-RMN (CDCI3): doblete 7,8 d (2 H); doblete 7,3 d (2H); doblete 7,0 d (1 H); doblete 6,75 d (1 H); multiplete 4,5 d (1 H); multiplete 4,25 d (3 H); multiplete 4,05 d (1 H); cuartete 2,9 d (2 H); singlete 2,45 d (3 H); triplete ,4 d (3 H).
EJEMPLO 6 8-r4-(1H-lndol-3-m-3,6-dihidro-^ d¡oxa-1 ,3-diaza-ciclopentafa1naftaleno Una mezcla de 0,84 g (2,2 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-etil~7,8-dih¡dro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-c¡clopenta[a]naftalen-8-¡l]metilo y 1 ,5 g (7,60 mmol) de 3-(1 , 2, 3, 6-tetrah¡dro-4-pir¡dinil)-1 H-indol en 10, 0 mi de DMSO se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 500 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-3% en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío para dar 0,53 g del compuesto deseado en forma de la base libre. La recristalización en etanol con la adición de un equivalente de ácido fumárico dio 0,46 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un fumarato sólido amarillo pálido, p.f. 231-232°C. Análisis elemental para: C25H26N402-C4H404-Calculado: C, 65,65; H, 5,70; N, 10,56 Encontrado: C, 65,61 ; H, 5,73; N, 10,36 EJEMPLO 7 8-r4-(7-Fluoro-1H-lndol-3-il)-3.6-dihidro-2H-piridin-1-ilmetill-2-trifluorometil- 7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopentara1naftaleno Una mezcla de 1 ,0 g (2,4 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-trifluorometil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1 ,8 g (8,4 mmol) de 7-fluoro-3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-pirid¡nil)-1 H-indol en 15 mi de DMSO se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1 % en cloroformo como eluyente y se recristalizó en etanol con la adición de 0,20 g de ácido fumárico para dar 0,64 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un fumarato sólido blanco, p.f. 239-240°C. Análisis elemental para: C24H2oF4N402-C4H404 Calculado: C. 57,15; H. 4.1 1 ; N. 9,52 Encontrado: C, 57,10; H, 4,05; N, 9,39 INTERMEDIO 16 4-Metilbencenosulfonato de (2-pentafluoroetíl-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3- diaza-ciclopentara1naftalen-8-il)metilo Una solución de 1 ,0 g de diclorhidrato de 4-metilbencenosulfonato de [(2R)- 7,8-diamino-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-2-il]-metilo en 30 mi de ácido pentafluoropropiónico se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La mezcla se diluyó hasta 400 mi con cloruro de metileno, se lavó con 400 mi de agua y con 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío hasta una espuma bruta. El producto bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1 % en cloroformo y las fracciones del producto se combinaron y se concentraron al vacío para dar 0,90 g del enantiómero (R) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. 1H-RMN (CDCI3): doblete 7,75 d (2 H); doblete 7,3 d (2H); doblete 7,15 d (1 H); doblete 6,9 d (1 H); multiplete 4,5 d (1 H); doblete de dobletes 4,25 d (1 H); multiplete 4,2 d (2 H); doblete de dobletes 4,25 d (1 H); multiplete 4,2 d (2 H); doblete de dobletes 4,1 d (1 H); singlete 2, 4 d (3 H). EJEMPLO 8 8-r4-(1H-lndol-3-¡n-3,6-dihidro-2H-pirid¡n-1-ilmetilI-2-pentafluoroetil-7.8- dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopentara1naftaleno Una mezcla de 0,90 g (1 ,9 mmol) de 4-metilbencenosulfonato de [(8R)-2-pentafluoroetil-7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1 ,3-diaza-ciclopenta[a]naftalen-8-il]metilo y 1 ,6 g (8,0 mmol) de 3-(1 , 2, 3, 6-tetrahidro-4-piridinil)-1 H-indol en 20 mi de DMSO se calentó a 80°C en una atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó hasta 400 mi con acetato de etilo, se lavó con porciones de 400 mi de bicarbonato sódico acuoso saturado y agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 1 % en cloroformo como eluyente y las fracciones del producto se concentraron al vacío y se recristalizaron en etanol con la adición de 0,20 g de ácido fumárico para dar 0,39 g del enantiómero (S) del compuesto del título en forma de un fumarato sólido blanco, p.f. 238-239°C. Análisis elemental para: C25H2iF5N402 C4H404 Calculado: C, 56,13; H, 4,06; N, 9,03 Encontrado: C, 56,10; H, 4,04; N, 8,92