KR20050042187A - 이종환-융합 벤조디옥산의 항우울제 시클로알킬아민 유도체 - Google Patents

이종환-융합 벤조디옥산의 항우울제 시클로알킬아민 유도체 Download PDF

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KR20050042187A
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Abstract

본 발명인 하기의 화학식 1의 화합물들은 우울증(주요 우울 장애, 아동우울증 및 감정부전 장애를 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다), 불안, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애(월경 전 증후군으로 알려진), 주의 결함 장애(과잉 행동 장애를 수반하거나 하지 않는), 사회 불안 장애, 범 불안 장애, 비만, 섭식 장애, 혈관 홍조, 코카인 및 알콜 중독, 성적 기능 장애 및 관련된 질병의 치료제로 제공된다.
[화학식 1]

Description

이종환-융합 벤조디옥산의 항우울제 시클로알킬아민 유도체{ANTIDEPRESSANT CYCLOALKYLAMINE DERIVATIVES OF HETEROCYCLE-FUSED BENZODIOXANS}
[관련된 출원에 대한 상호-참고]
본 발명은 2002년 9월 12일에 출원된 미국 출원 제60/410,072호의 CIP 출원으로서, 상기 미국출원은 본 명세서에 참고 문헌으로서 전체적으로 통합되어 있다.
[기술 분야]
본 발명은 이중합-융합 벤조디옥산의 항우울증 시클로아민 유도체들에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 상기 물질을 제조하는 과정, 사용하는 방법 및 상기 물질을 포함한 약학적 조성물들에 관한 것이다.
[발명의 배경]
주요 우울증은 평생 유병률 15-20%를 가진 전 인구의 15% 이상에 영향을 미치는 심각한 건강 문제이다.
선택적인 세로토닌 재흡수 차단제들은 우울증과 관련 질병들을 치료하는데 성공을 거두었으며 가장 일반적인 약물 중에 하나가 되었다. 그럼에도 불구하고 상기 약물들은 느린 개시 반응, 전체 치료에 영향을 미치기까지 수주가 종종 소요되는 점을 가지고 있다. 나아가 상기 약물들은 2/3 이하의 환자에게 효과적이었다.
선택적인 세로토닌 재흡수 차단제들(SSRIs)은 우울증 및 다른 질병들의 치료제로서 널리 알려져 있다. SSRIs는 세로토닌의 뉴런 재흡수를 저지하는 작용을 함으로써, 시냅스 공간에서 세로토닌의 농도를 증가시켜 연접후 세로토닌 수용체들의 활성을 증가시킨다.
그러나 비록 하나의 SSRI의 단일 복용이 시냅스의 세로토닌을 증가시키는 상기 뉴런 세로토닌 전달자를 저해할 수 있다하더라도, 임상 개선이 달성되기 전에는 장기 치료제가 필수적이다.
상기 SSRIs는 세라토닌성 세포체 부위의 상기 세로토닌 농도를 증가시키고 상기 과잉 세로토닌은 수상돌기 자동수용체들인 5HT1A 수용체들을 활성화시켜서 주요 전뇌 부위에서 세로토닌 방출을 감소시키는 결과를 야기시킨다. 이러한 네가티브 피드백은 항우울증제에 의해 유도될 수 있는 시냅스 세로토닌의 증가를 제한한다.
5HT1A 길항제는 상기 네가티브 피드백을 제한하고 상기 세로토닌 재흡수 저해제의 유효성을 증가시킨다(Perez, V., et al., The Lancet, 349: 1594-1597 (1997) ). 그러한 복합 치료는 상기 세로토닌 재흡수 저해제의 효과를 증진시키는 것으로 예측된다.
따라서 그것은 세로토닌 재흡수를 저해하고 상기 5HT1A 수용체의 길항제들인 개량된 혼합물을 제공하는데 매우 바람직하다.
[발명의 상세한 설명]
본원발명은 하기의 화학식으로 이루어진 새로운 그룹의 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 R1은 하이드로겐, 하이드록시, 할로, 시아노, 카르복스아미도, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 카르보알콕시, 트리풀루오로메틸, 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알킬, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 알카노일록시, 아미노, 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알킬기로 이루어진 모노- 또는 디-알킬아미노카르보알콕시, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 알칸아미도, 또는 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알칸술폰아미도이다;
R2는 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이다;
상기 그룹 X-Y는 -N=C (R3)-C(R4) =N-, -N=C (R3)-C (R5) =CH-, -N=C (R3)- N=CH-, -N=C (R3)-o-,-NH-C (R6) =N- 또는 -NH-C (R7) =CH- 이다;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드로겐, 할로, 아미노, 각각의 알킬기가 1∼6개의 탄소 원자를 가지거나 탄소수가 1∼6개인 알킬기를 가진 모노- 또는 디-알킬아미노이다;
R5는 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이다;
R6는 하이드로겐, 할로, 트리풀루오로메틸, 펜타플루오로메틸, 아미노, 각각의 알킬기가 1∼6개의 탄소 원자를 가지거나 탄소수가 1∼6개인 알킬기를 가진 모노- 또는 디- 알킬아미노이다;
R7는 하이드로겐, 할로, 트리풀루오로메틸, 펜타플루오로메틸 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이다;
m은 1∼3 이다;
n은 1∼2 이다;
p은 0∼3 이다;
Q는 하기와 같은 군으로부터 선택된 헤테로아릴 그룹이다:
상기 Z는 NR12, S, 또는 O이다;
R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 하이드로겐, 하이드록시, 할로, 시아노, 카르복스아미도, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 카르보알콕시, 트리풀루오로메틸, 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알킬, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 알카노일록시, 아미노, 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알킬기로 이루어진 모노- 또는 디-알킬아미노카르보알콕시, 2∼6개의 탄소 원자들을 가진 알칸아미도, 또는 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알칸술폰아미도이다; 그리고
R12는 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이다;
또는 약학적으로 수용 가능한 다음과 같은 염들이다.
R1은 하이드로겐, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리풀루오로메틸, 1∼6개의 탄소 원자들을 가진 알킬기가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R1은 하이드로겐, 할로 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이다. 가장 바람직하게는 R1은 하이드로겐이다.
R2 및 R5는 각각 독립적으로 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼3개인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 그룹 X-Y는 -N=C(R3)-C(R5)=CH- 또는 -N=C(R3)-O- 가 바람직하다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드로겐, 아미노 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 R3 및 R4는 각각 독립적으로 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼3 인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다.
R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드로겐, 트리풀루오로메틸, 펜타플루오로메틸 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드로겐, 트리풀루오로메틸 또는 탄소수가 1∼3 인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다.
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 하이드로겐, 하이드록시, 할로, 시아노, 카르복스아미도, 탄소수가 1∼6 인 알킬, 또는 탄소수가 1∼6 인 알콕시에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게 R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 하이드로겐, 하이드록시 또는 할로겐으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
Z는 NR12이 바람직하다. Z가 NR12일 때, R12 는 하이드로겐 또는 탄소수가 1∼3 인 알킬기에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 정수 m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 m은 1이고 n은 2이다.
상기 정수 p는 0 또는 1이 바람직하다. 더욱 바람직한 p는 0이다.
바람직하게 Q는 하기식을 가진 헤테로아릴이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 하기 화학식을 가진 화합물을 제공한다:
[화학식 1a]
상기 R1, R2, R3, R4, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 상기 언급한 것과 동일하다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는 하기 화학식을 가진 화합물을 제공한다:
[화학식 1b]
상기 R1, R2, R3, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 상기 언급한 것과 동일하다.
본 발명은 상기 R과 S 입체이성질체들의 혼합물뿐만이 아니라 상기 벤조디옥산 메틸아민들의 R과 S 입체이성질체들 양자와 관련되어 있다. 본 발명을 통해서, 본 발명의 화합물들의 완전한 구성이 나타나 있지 않는, 본 발명에 관한 생산물의 이름은 상기 R과 S형 대장체(enantiomers)들의 혼합물뿐만이 아니라 상기 개개의 R과 S형 대장체(enantiomers)를 포함하고자 한다. 본 발명의 어떤 구체예에서는 S형 대장체가 바람직하다. 본 발명인 화합물(예를 들어 X-Y 가 이미다졸인 형태)중에서 어떤 것은 호변이성이성 이성체형으로 존재할 수 있다. 따라서 본 명세서는 본 발명인 모든 호변이성 형태의 화합물들을 포함한다.
2 치환된 시클로알킬 고리들 상에서 상기 치환기들은 cis 또는 trans 관련 입체이성질체로 정해질 수 있다고 인식될 것이다. 나아가 n 값이 1일 때, 본 발명의 상기 시클로펜틸 부분은 두개의 비대칭 탄소 원자들을 포함하는 것으로 인식될 것이다. 따라서 cis 및 trans형 이성질체들뿐만 아니라 입체이성질체들까지 상기 시클로펜틸아민 부분으로 가능하다. 따라서 본 발명은 모든 가능한 본 발명의 화합물의 디아스트레오머들(diastereomers)에 관한 것으로서 개별적이거나 혼합물 모두 가능하다.
입체 이성질체가 바람직한 경우, 몇몇 구체예에서는 대응하는 거울상이성질체가 본질적으로 존재하지 않는다. 따라서 대응하는 거울상이성질체가 본질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체란 분리 공정을 통해 격리 또는 분리되거나 대응하는 거울상이성질체가 존재하지 않도록 제조되는 화합물을 말한다. 상기에서 언급된 "본질적으로 존재하지 않는"은 그 화합물이 하나의 입체이성질체가 매우 큰 비율로 구성되어 있음을 의미한다. 바람직한 구체예에서 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 바람직한 입체이성질체로 이루어져 있다. 본 발명의 다른 구체예에서는, 상기 화합물은 적어도 약 99 중량% 의 바람직한 입체이성질체로 이루어져 있다. 바람직한 입체이성질체들은 본 발명이 속한 기술 분야에서 자명하게 알려진 방법에 의해 라세믹 혼합물 또는 디아스트레오머들로부터 분리될 수 있는데, 상기 언급한 방법에는 고성능 액체크로마토그래프(HPLC) 및 상기 기술된 방법에 의해 제조된 키랄염의 형성 및 결정화를 포함한다. 이러한 실험예는 Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조하라.
상기 언급된 "알킬"은 지방족 탄화 수소 고리를 의미하는데 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실과 같은 선형 및 가지형 고리들을 모두 포함한다. "저급 알킬"은 탄소수가 1∼3 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "알칸아미도"는 R-C(=O)-NH- 작용기를 의미하며, 상기에서 R은 탄소수가 1∼5 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "알카노일록시"는 R-C(=O)-O- 작용기를 의미하며, 상기 R은 탄소수가 1∼5 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "알칸술폰아미도"는 R-S(O)2-NH 작용기를 의미하며, 상기 R은 탄소수가 1∼6 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "알콕시"는 R-O- 작용기를 의미하며, 상기 R은 탄소수가 1∼6 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "카르복스아미도"는 NH2-C(=O)-작용기를 의미한다.
상기 언급된 "카르보알콕시"는 R-O-C(=O)- 작용기를 의미하며, 상기 R은 탄소수가 1∼5 인 알킬기를 의미한다.
상기 언급된 "할로겐"(또는 "할로")은 염소, 브롬, 풀루오린, 및 요오드를 의미한다.
약학적으로 수용 가능한 염들은 다음과 같은 유기 및 무기 산들로부터 유도된다: 아세틱, 락틱, 시트릭, 시나믹, 타르타릭, 숙시닉, 푸마릭, 말레이가 말로닉, 말릭, 옥살릭, 프로피오닉, 하이드로클로릭, 하이드로브로믹, 포스포릭, 니트릭, 설퍼릭, 글리콜릭, 피루빅, 메탄설포닉, 에탄설포닉, 톨루엔설포닉, 살릭싸이클릭, 벤조익, 및 유사하게 수용 가능하다고 알려진 산들.
화학식 1의 화합물들에 관한 구체예는 다음과 같다:
N-[(cis)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸] 아민;
N-[(trans)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸} 아민;
N-[(cis)-3-(5-플루오로-1 H-인돌-3-일) 시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(lR,3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸} 아민;
N-[(1S,3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(trans)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸} 아민;
N-[(lR, 3R)-3-(5-플루오로-1 H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸} 아민;
N-[(1S,3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(cis)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일) 시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(1R,3S)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(1S,3R)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(trans)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-dihyro [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(cis)-4-(5-플루오로-1 H-인돌-3-일) 시클로헥실]-N- {[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(trans)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민 ;
N-[(trans)-3-(5-플루오로-1 H-인돌-3-일) 시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7, 8-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-g] [1,3]벤조싸졸-8-일] 메틸} 아민 ;
N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7, 8-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-g] [1,3] 벤조싸졸-8-일] 메틸}아민 ;
N-[(cis)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실[-N-{[(8S)-2-메틸-7, 8-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-g] [1,3] 벤조싸졸-8-일] 메틸} 아민;
N-[(1R*,3S*)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸- 2,3-디하이드로 [1, 4]-디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일] 메틸}아민 ;
및 약학적으로 수용 가능한 그에 대한 염들.
본 발명의 목적은 우울증, 불안, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 주의 결함 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 범 불안 장애, 비만, 신경성 거식증 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 혈관 홍조, 코카인 및 알콜 중독, 성적 기능 장애와 같은 질병으로 고통 받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 언급한 질병으로 고통 받는 환자에게 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그에 따른 염의 치료적으로 효과적인 양을 제공하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그에 따른 염 및 약학적으로 수용 가능한 전달자 또는 첨가제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물로서 사용되는 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그에 따른 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 우울증, 불안, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 월경 전 불쾌 장애, 주의 결함 장애, 강박 장애, 사회 불안 장애, 범 불안 장애, 비만, 신경성 거식증 및 신경성 폭식증과 같은 섭식 장애, 혈관 홍조, 코카인 및 알콜 중독, 성적 기능 장애를 치료하기 위한 약제로서의 제조에 있어서 본 발명의 화합물과 약학적으로 수용 가능한 그에 따른 염의 사용방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물들은 하기 일반적 기술과 구체적인 실시예들에 따라 바람직하게 제조된다. 사용된 변수는 특별히 언급이 없으면 화학식 1에 따르는 것으로 한다. 구체적으로 하기 반응식 1에 의해, 적절히 치환된 시클로아민은 디메틸 설폭사이드와 같은 용매 하에서 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트와 수 시간동안 70-100oC의 온도로 가열하면 화합된다.
[반응식 1]
본 발명의 화합물은 하기 반응식 2에서 도시하는 바와 같이 택일적으로 제조될 수 있다. 구체적으로, 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트 또는 브로마이드는 디메틸포르마이드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 적절한 용매 하에서 나트륨 또는 칼륨과 함께 반응하여 상기 대응하는 아지드로 전환된다. 그런 다음 상기 아지드는 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들에게 자명한 방법에 의해, 즉 탄소상에서 팔라듐을 첨가하는 수소화 반응으로 최초 아민으로 간편하게 환원된다. 그런 다음 상기 아민은 트리아세토시보로하이드라이드 나트륨 또는 카르보로하이드라이드 나트륨과 같은 환원제의 존재 하에서 적절하게 치환된 시클로알카논과 결합하여 본 발명의 화합물들을 제공한다. 하기 R2는 수소이다.
[반응식 2]
R2가 알킬기인 화합물은 상기 반응식 1에서 제조될 수 있으며 택일적으로 반응식 3에서 도시하는 바와 같이 트리아세토시 보로하이드라이드 나트륨 또는 카르보로하이드라이드 나트륨과 같은 환원제의 존재 하에서 적절한 알데하이드 또는 케톤과 반응하여 R2가 수소인 화학식 1Ⅰ의 화합물로부터도 제조될 수 있다.
[반응식 3]
상기 R3가 H인 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸토실레이트(11)는 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로 적절하게 치환된 니트로구아이아콜(5)은 소듐 하이드라이드와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 알릴 브로마이드와 알킬화된 다음(6), 수산화나트륨과 같은 시약에 의해 디메틸화된다. 그 결과로 생성되는 4-니트로-2-알릴록시페놀(7)은 수소화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 알킬화 되고나서(6), 메시틸렌 또는 자일렌과 같은 고비점 용매 내에서 가열되어 알릴기의 재배열과 디옥산 고리의 고리화에 영향을 준다.
[반응식 4]
그 결과로 생성되는 1차 알코올(9)은 3차 아민 또는 피리딘의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 반응에 의해 토실레이트로 변화되거나, 택일적으로 트리페닐포스파인과의 화합 하에서 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해 할로겐 화합물로 변화된다. 그 다음, 알릴측 사슬은 메틸렌 클로라이드나 벤젠의 환류 하에 비스-아세토니트릴 팔라듐(II)의 촉매 처리에 의해 이성질화된다(10). 디옥산/물의 환류 하에 셀레늄 디옥사이드와 함께 알릴 산화에 의해 o-니트로신나마알데하이드가 생성되는데, 이는 아세트산 하의 철과 환원될 때, 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트 또는 할라이드로 고리화 한다(11).
R4는 알킬의 경우 본 발명에 따른 상기 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일메틸토실레이트는 하기 반응식 5의 방법에 의해서, 상술한 니트로 올레핀으로부터 제조될 수 있다. 재배열된 올레핀(10)은 오존 및 3차 아민과 또는 오스뮴 테트라옥사이드 및 소듐 퍼아이오데이트와 함께 연속적으로 처리되어 o-니트로벤즈알데하이드(12)를 생성한다. 위팅(Wittig) 조건 하에서 적절한 트리페닐포스포릴리덴 케톤과의 응축에 의해 o-니트로신나밀 케톤이 생성되는데(13), 이는 아세트산 하의 철에 의해 환원될 때 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-메틸토실레이트으로 고리화한다(14). 토실레이트를 적절하게 치환된 시클로아민으로 치환함으로써 본 발명의 화합물들이 생성된다.
[반응식 5]
틴(II) 클로라이드와 니트로기의 환원에 뒤이어 상술한 위팅(Wittig) 과정에서 트리메틸 포스포노아세테이트를 트리페닐포스포릴리덴 케톤으로의 치환과 산 존재 하에서의 고리화에 의해 R3가 하이드록시인 본 발명의 화합물을 얻는다. 염기 존재하에서 적절한 알킬 할라이드 또는 토실레이트에 의한 상기 하이드록시 유도체의 알킬레이션은 R3가 알콕시인 본 발명의 화합물을 제공한다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 산 클로라이드와 상기 하이드록시 유도체의 처리는 R3가 할로인 본 발명의 화합물을 제공한다. 틴(II) 클로라이드와 니트로기의 환원에 뒤이어 상술한 위팅(Wittig) 과정에서 디에틸 시아노포스포네이트를 트리페닐-포스포릴리덴 케톤으로의 치환과 산 존재 하의 고리화에 의해 R3가 아미노인 본 발명의 화합물을 제공한다.
반응식 5에 기술된 상기 위팅 반응에서 사용된 o-니트로벤즈알데하이드(12)는 반응식 6에 도시한 바와 같이 택일적으로 제조될 수 있다. 적절한 모노-알킬레이티드 카테콜(15)은 상술한 바와 같은 생산물(16)을 생산하기 위하여 글리시딜 토실레이트로 이루어져 환류 메시틸렌으로 재배열된다.
[반응식 6]
상기 벤조디옥산 메탄올에 대한 고리화는 에탄올 하에서 소듐 바이카르보네이트와의 처리에 의해 영향을 받으며 상기 알코올(17)은 토실레이트 또는 할라이드로 변환된다. 메틸렌 환류 하에 비스-아세톤니트릴 팔라듐 촉매로 처리에 의한 상기 이중 결합의 재배열 뒤에 18을 생산하고 상술한 오존 또는 오스뮴 테트록사이드/소듐 페리오데이트로 분해하여 알데하이드(19)와 같은 결과를 얻어 다시 질산과 틴(Ⅳ) 클로리이드로 질소화하여 생산물(12)를 제공한다.
2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린의 6번 위치에 R1이 첨가된 본 발명의 화합물은 하기 반응식 7에 따른 스크럽(Skraup) 퀴놀린 합성의 변화에 의해 택일적으로 제조될 수 있다. 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트(20)는 디클로로에탄과 같은 용매 내에서 질산과 표준 조건 하에서 질산화되고, 생성된 니트로화합물(21)은 백금과 같은 촉매의 존재 하에서 설파이트 카본상의 수소와의 처리에 의해 환원된다. 염화수소 및 p-클로라닐 또는 나프토퀴논과 같은 산화제의 존재 하에서 생성된 아닐린(22)과 아크롤레인과의 처리에 의해 대응하는 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴놀린(23)을 얻는다. 상술한 바와 같이 토실레이트를 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 7]
본 발명에 따른 2-3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민들은 하기 반응식 8에 따라 제조된다. 상술한 o-니트로벤즈알데하이드(24)는 소듐 아세테이트와 같은 적절한 염기의 존재 하에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 처리에 의해 옥심(24)으로 변화되고, 니트로기는 탄소상 팔라듐의 수소화에 의해 아민으로 환원된다. 퀴나졸린 N-옥사이드로의 고리화는 오스트로우스키(Ostrowski) 방법에 따른 적절한 오쏘 에테르와의 환류에서의 처리에 의해 영향을 받는다(Heterocycles, vol. 43, No. 2, p.389, 1996). 퀴나졸린 N-옥사이드는 Raney-nickel상에서 수소와 같은 적절한 환원제에 의해 퀴나졸린(25)으로 환원된다. 택일적으로, 오쏘 에테르 내에서 연장된 환류 시간에 의해 불균등화 반응을 통해 직접 환원된 퀴나졸린을 얻고, 2-3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트 또는 할라이드는 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 대체함으로써 본 발명에 따른 화합물을 얻는다.
[반응식 8]
본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-일메틸아민들은 하기 반응식 9에 나타낸 방법에 의해 상술한 재배열된 올레핀으로부터 택일적으로 제조될 수 있다. 니트로 올레핀(10)은 우선 에틸 아세테이트의 환류 하에서 주석 클로라이드 이수화물과 같은 적절한 환원제와의 처리에 의해 아닐린으로 환원된다. 그 다음, 올레핀(26)은 과량의 소듐 퍼아이오데이트의 존재 하에서 오스뮴 테트라옥사이드 촉매와 분해에 의해 알데하이드(27)로 변화된다. 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴나졸린-2-메틸토실레이트(25) 또는 할라이드로의 직접적인 고리화는 암모니아와 아미도 알데하이드(27)와의 처리에 의해 직접 영향을 받고, 상술한 바와 같이 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 9]
본 발명의 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-일메틸아민은 하기 반응식 10에 나타낸 것과 같이 제조된다. 상술한 o-니트로벤즈알데하이드(12)는 크로뮴 트리옥사이드(Jones' 산화법) 또는 소듐 클로라이트와 같은 적절한 산화제에 의해 o-니트로벤조익산(28)으로 산화되고, 상기 산은 디이소프로필에틸아민과 같은 3차 염기의 존재 하에서 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA)와 o-니트로아닐린(29)으로 변화된다. 생성된 니트로아닐린을 탄소상 팔라듐 및 수소와 함께 결과적으로 디아민(33)으로 환원하고, 적절한 디카보닐 화합물(예를 들어, 글리옥살, 2,3-부탄디온, 3,4-헥사디온)과의 처리에 의해 고리화 함으로써 2,3-디하이드로-1,4-디옥시노[2,3-f]퀴녹살린-2-메틸토실레이트(31) 또는 할라이드를 얻는다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 치환함으로써 본 발명의 화합물들을 얻는다.
[반응식 10]
본 발명의 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일메틸아민들은 하기 반응식 11에 도시된 바와 같이 제조된다. 반응식 9에 기술된 아미도벤즈알데하이드(27)는 Baeyer-Villager 반응에서 메타-클로로퍼옥시벤조익산과의 처리에 의해 페놀(32)로 변화되고, 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(33)은 오쏘 에스터와 같은 적절한 탈수제 또는 p-톨루엔설포닉산과 같은 산 촉매와의 환류 하에서의 처리에 의해 영향을 받는다. 디메틸 설폭사이드와 같은 몇몇 고비점 용매 내에서 토실레이트나 할라이드를 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 대체함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 11]
택일적으로(반응식 12), 올레핀이 오스뮴 테트라옥사이드/소듐 퍼아이오데이트와 처리함으로써 알데하이드(35)로 분해되고, 상기 알데하이드는 Baeyer-Villager 과정에 의해 페놀(36)로 변화되기 전에 니트로 올레핀(10)은 상술한 반응식 9에서 나타낸 바와 같이 틴(II) 클로라이드와의 환원 및 카보벤족시(Cbz)와 같은 적절한 보호기와 함께 보호될 수 있다. 탄소상 팔라듐의 수소 처리에 의한 탈보호화(deprotection)에 의해 o-아미노페놀(37)을 얻는데, 이는 적절한 오쏘 에스터, 카복시산 또는 무수물과의 처리에 의해 7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸(33)로 고리화된다. o-아미노페놀과 시아노겐 브로마이드나 클로라이드 또는 적절하게 치환된 카바모일 클로라이드와의 처리로 R3가 아미노인 본 발명의 화합물을 제조한다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수물과의 처리를 거쳐 o-아미노페놀과 카보닐 디이미다졸의 처리에 의해 R3가 할로인 본 발명의 화합물을 제조하는 옥사졸론을 얻는다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 시클로알킬아민과의 치환에 의하여 본 발명의 화합물을 얻는다.
[반응식 12]
R1이 수소이고 R3가 알킬인 본 발명의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 가장 용이하게 제조된다. 적절한 2',3',4'-트리하이드록시아실페논(38)은 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에서 글리시딜 토실레이트 또는 에피할로하이드린과 자리선택적으로 알킬화되어 대응하는 7-아실-8-하이드록시벤조디옥산-2-메탄올(39)을 생성한다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 소듐 아세테이트의 반응에 의한 케톤에서 옥심(40)으로의 변환에 이어서, 옥사졸(41)로의 고리화는 적절한 디메틸알카노익산 아마이드 하에서 포스포릴 클로라이드와의 처리에 의해 영향을 받는다. 생성된 7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-8-메탄올은 피리딘 하의 p-톨루엔설포닐 클로라이드와의 처리에 의해 토실레이트(42)로 변화되고, 상술한 바와 같이 적절한 시클로알킬아민과 결합되어 본 발명의 화합물들을 제공한다.
[반응식 13]
본 발명의 7,8-디하이드로-3H-6,9-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌은 하기 반응식 14에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 10에서 상술한 디아민(30)은 적절한 카복실릭산과의 환류 처리에 의하여 고리화 되어 이미다졸(43)을 생성한다. 고 비점을 가진 카복실릭산 하에서의 디아민 하이드로클로라이드의 환류는 때때로 클로라이드와 함께 토실레이트기의 대체를 일으킨다. 디메틸 설폭사이드와 같은 어떤 고비점 용매 하에서 적절히 치환된 피페리딘과의 토실레이트 또는 할라이드의 대체는 R6가 수소, 퍼플루오르알킬, 또는 알킬인 경우, 본 발명의 7,8-디하이드로-3H-6,9-디옥사-1,3-디아자-시클로펜타[a]나프탈렌들을 생성한다. 포스포릴 클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 무수물과의 처리를 거쳐 디아민과 카보닐 디이미다졸의 처리에 의해 R6이 할로인 본 발명의 화합물을 제조하는 이미다졸론을 얻는다. 상술한 토실레이트와 적절하게 치환된 시클로알킬아민과의 치환에 의하여 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.
[반응식 14]
본 발명의 2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌들은 하기 반응식 15에 도시한 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로 반응식 4에서 상술한 Claisen 재배열(rearrangement)로부터의 1차 알코올(9)은 3차 아민이나 피리딘의 존재하에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드와 함께 토실레이트(44)로, 또는 택일적으로 트리페닐포스핀과의 화합 하에서 카본 테트라브로마이드 또는 카본 테트라클로라이드와의 반응에 의해서 할라이드로 변환된다. 알릴 곁가지는 다음에 낮은 온도에서 오존과 함께 처리하고, 이후에 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민같은 3차 아민과 함께 work-up하거나, 오스뮴 테트라옥사이드 및 소듐 퍼아이오데이트 촉매와 함께 처리되어 알데하이드(45)로 분해된다. 플래티늄 옥사이드상의 수소와 함께 니트로기의 환원은 R7이 수소인 인돌의 형성을 직접적으로 이끈다. 택일적으로 알데하이드는 적절한 알킬 Grignard 시약이나 세슘 플루라이드의 존재하에서 트리플루오르메틸 트리메틸실레인과 함께 처리될 수 있고, 다음에 피리디니윰 클로로크로메이트(PCC) 또는 Swern 시약과 같은 적절한 산화제와 함께 케톤으로 산화되고 플래티늄 옥사이드상의 수소와 함께 환원되어 R7이 알킬 또는 트리플루오르메틸인 인돌들을 얻는다. 상기 토실레이트 또는 할라이드는 디메틸 썰폭사이드와 같은 몇몇 고 비점 용매 하에서 적절하게 치환된 시클로알킬아민으로 대체됨으로써 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.
[반응식 15]
본 발명의 2,3-디하이드로-7H-[1,4]디옥시노[2,3-e]인돌은 택일적으로 하기 공정(반응식 16)으로 제조될 수 있다. 하기 o-니트로벤즈알데하이드(12)는 대응하는 o,β-디니트로스타이렌(47)을 얻기 위해 적절한 염기촉매의 존재 하에서 적절한 니트로알칸과 응축된다. 카본 상의 팔라듐 상에서 수소와 함께인 양쪽 니트로기들의 환원은 인돌(48) 형태로의 고리화가 수반된다. 상기 토실레이트와 적절하게 치환된 시클로알킬아민과의 치환에 의하여 본 발명의 표제 화합물을 얻는다.
[반응식 16]
또 다른 방법으로, 본 발명의 이종환-융합 벤조디옥산은 반응식 17에 따라 제조될 수 있다. 화합물 I의 합성은 50(여기서, Hal은 Br, Cl 또는 I와 같은 할로겐)을 생성하기 위해 아세토니트릴 하의 N-할로석시니미드와 같은 시약과 함께 R'이 탄소수 1-6의 알킬인 49의 할로겐화로부터 출발하는 단계들로 구성된다. 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내의 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 클로라이드, 또는 트리메틸실릴 아이오디드와 같은 루이스 산과, 또는 브롬화수소와 염화수소와 같은 강한 수소산과의 50의 탈보호화는 염 51을 생성한다. 자유 염기 51은 에탄올이나 메탄올과 같은 극성 용매 내에서 강산성 이온교환 수지(Amberlyst A-21) 슬러리와의 중화에 의해 얻을 수 있다.
51의 알킬화는, 자유 염기 또는 염으로서, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재와 DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 적절한 극성 용매 하에서, 벤질 또는 치환된 벤질에 의해 보호된 글리시딜 에테르(, 여기서 R"은 벤질, 4-브로모벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2- 또는 4-니트로벤질, 또는 4-메톡시벤질과 같은 치환된 벤질)와 함께 52를 얻는다. 그리고 나서, 52는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라듐, 또는 팔라듐 아세테이트와 같은 팔라듐 촉매를 (±) BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체, (±) Tol-BINAP 및 그것의 분리 거울상 이성질체; 1-1'-비스(디페닐포스피노) 페로센, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 및 1,2비스(디페닐-포스피노)에탄으로 이루어지는 군으로부터의 리간드와 NaH, LiH, KH, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 티타늄 카보네이트, 세슘 카보네이트, 포타슘 t-부톡사이드 또는 포타슘 포스페이트 트리베이식과 같은 염기의 존재 하에서 톨루엔, 또는 택일적으로, NaH, LiH, KH와 같은 염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 적절한 용매 하에서 요오드화 구리와 같은 촉매와 함께, 적절한 용매 하에서 사용함으로써 고리화되어 53을 얻을 수 있다.
[반응식 17]
메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 하에서의 보론 트리브로마이드, 보론 트리클로라이드, 알루미늄 트리클로라이드, 페릭 트리클로라이드, 트리메틸실릴 요오드와 같은 루이스 산, 또는 브롬화수소 및 염화수소와 같은 강 수소산과 함께, 또는 납 촉매 및 수소, 시클로헥센, 메틸 시클로헥센, 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소 전이 시약을 사용한 환원 분해 조건 하에서, 퀴놀린 53의 탈보호화는 54를 얻는다. R"'이 p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 2-, 3-, 또는 4-니트로벤젠설포네이트, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포네이트와 같은 설포네이트인 55를 얻기 위해 상기 54의 하이드록시 일부분은 메틸렌 클로라이드, THF, 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 2-, 3- 또는 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드, 또는 2- 또는 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드와 같은 아릴- 또는 알킬설포닐 클로라이드와 힘께 활성화될 수 있다. THF, 디옥산, DMSO, DMF, 또는 DMA와 같은 극성 용매 내에서 디이소프로필 에틸아민, 포타슘 카보네이트, 또는 소듐 카보네이트와 같은 염기의 존재 하에, 본 발명에 적합한 시클로알킬아민들과 55의 최종 짝짓기에 의해 본 발명의 화학식 1의 화합물을 얻는다.
상술된 반응식 1과 관련된 상기 치환된 시클로알킬아민들(2)은 반응식 18에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로, 적절하게 치환된 시클로알카논(56)은 소듐 트리아세토시보로하이드라이드 또는 소듐 카르보하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 2차(R'가 수소) 또는 3차 아민(R'가 알킬)과 반응하여 시클로펜틸아민 57을 제공한다. 상기 방법에서 아민은 상술한(반응식 2) 바와 같이 벤조디옥산 메탄아민이 되어 본 발명의 표제 화합물들을 제공한다. 택일적으로, 반응식 18의 환원 아민화는 중간생성물인 시클로알킬아민들을 생산하는데, 상기 시클로알킬아민들은 반응식 1과 같이 적절하게 치환된 벤조디옥산 메틸토실레이트(1)과 반응하여 본 발명의 표제 화합물들을 제공한다.
[반응식 18]
R2가 수소인 중간체 시클로알킬아민들은 반응식 18의 환원 아민화에서 벤질아민(R'이 벤질)을 사용하고, 메탄올 환류 하에서(반응식 19) 탄소상 암모늄 포르메이트 및 팔라듐을 사용한 수소 전이에 의해 상기 아민 5의 탈벤젠화에 의해 최적으로 제조된다.
[반응식 19]
상기 화학식에 적합한 시클로알킬아민들은 잘 알려진 화합물이거나 또는 당업자에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 어떤 화합물에서 요구되는 상기 중간체 3-인돌릴시클로펜타논들(62)은 반응식 20에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다. 구체적으로, 적절하게 치환된 인돌(60)은 루이스 산의 존재 하에서 시클로펜테논(61)과 반응하여 대응하는 3-인돌-3-일-시클로페나논(62)를 제공한다.
[반응식 20]
Cheetham 외(Neuropharmacol. 32:737, 1993)에 의해 사용된 것과 유사한 프로토콜이 세로토닌 전달체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도를 측정하기 위해 사용되었다. 수컷 쥐의 전두골 외피막으로부터 3H-패록세틴을 치환하는 화합물의 효능은 Tom Tech 여과 장치를 사용하여 자유 3H-패록세틴과 Wallac 1205 베타 플레이트®로부터 양적 경계 방사성에 대항되도록 측정된다. 따라서 표준 임상용 항우울제로 결정되는 Kj'는 플루옥세틴에 대하여 1.96 nM, 이미프라민에 대하여 14.2 nM 그리고 지멜리딘에 대하여 67.6 nM이다. 쥐의 전두골 외피 내에 결합된 3H-패록세틴과 3H-세로세틴 흡수 억제제사이에 강한 상관관계가 발견되어 왔다.
세로토닌 5-HT1A 수용체에 대한 높은 친화도는 Hall 외, J. Neurochem. 44, 1685 (1985)의 과정을 변화시킨 CHO 셀을 인간 5-HT1A 수용체와 안정적으로 감염시키는데 사용되는 방법으로 5-HT1A 세로토닌 수용체로부터 [3H] 8-OHDPAT(디프로필아미노테트랄린)을 치환하는 청구항 화합물의 능력을 테스트함으로써 입증되었다. 본 발명의 화합물들의 5-HT1A 친화도는 하기 Kj's 로 보고된다.
5-HT1A 수용체에서 대항 작용은 Lazareno 및 Birdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)에 의하여 사용되는 것과 유사한 35S-GTPγS 결합 실험에 의해 측정되는데, 그 시험 화합물에서 복제 인간 5-HT1A 수용체에 포함된 격막에 대해 35S-GTPγS 결합에 영향을 미치는 능력이 측정된다. 길항제는 결합에 있어서는 증가하는 반면 길항제는 표준 물질 8-OHDPAT의 효과에는 역행하며 증가하지 않는다. 시험 화합물의 최대 억제 효과는 Imax로 나타내며, 반면 그 효능은 IC 50 으로 정의된다.
3가지 표준 실험 과정의 결과는 하기에 나타내었다:
항우울제 플루옥세틴, 패록세틴 및 세트랄린과 같이, 본 발명의 화합물은 뇌 신경전달물질 세로토닌의 재흡수를 잠재적으로 차단하는 능력을 갖는다. 따라서 본 발명은 우울증(주요우울장애, 소아기우울증, 그리고 경우울증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 불안, 공황장애, 외상후 스트레스장애, 월경전불쾌장애(월경증후군으로도 알려진), 주의력결핍장애(과민성 및 비과민성), 강박성성격장애(발모광을 포함하나 이에 한정되지 않음), 강박장애(자폐증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 사회불안장애, 일반적인 불안장애, 비만, 신경성 거식증과 신경성 폭식증과 같은 섭식장애들, 혈관운동성홍조, 코카인과 알코올중독, 성기능 장애(조루증을 포함하나 이에 한정되지 않음), 실금(변실금, 급성 실금, 실금, 일출성 실금, 수동적 실금, 반사적 요실금, 스트레스성 요실금, 운동성 요실금 및 요실금을 포함하되 이에 한정되지 않음), 및 통증(편두통, 만성 요통, 환상지통, 신경병증과 같은 신경통, 및 헤르페스 후유 신경통을 포함하되 이에 한정되지 않음) 및 관련된 질병과 같이 통상적으로 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI) 항우울제들로 치료하는 질병의 치료에 유용하다. 게다가 본 발명의 화합물들은 강력한 친화도와 뇌의 5-HT1A 세로토닌 수용체에서의 길항제 활성을 갖는다. 최근 약 혼합제(예를 들면, 플루옥세틴 및 핀도롤)를 이용한 임상실험은 SSRI 활성과 5-HT1A 길항작용을 합친 것이 치료를 위한 항우울제 효능의 좀 더 빠른 공격을 증명하였다(Blier 과 Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997). 본 발명의 화합물들은 따라서 우울증의 치료를 위해 대단히 흥미 있고 유용하다. 따라서 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 인간의 상기에 나열한 각 질병의 치료, 예방, 억제 또는 완화하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 필요로 하는 포유동물에게 약학적으로 효과적인 양을 제공하는 것으로 구성된다.
또한 본 발명은 최소한 하나의 화학식 1의 화합물, 이들의 혼합물, 및 또는 이들의 약제 염, 및 약학적으로 수용 가능한 캐리어로 이루어진 중추신경계의 질병 상태나 조건을 치료하거나 제어하기 위한 약제 조성물을 포함한다. 그러한 조성물은 Remington's Pharmaceutical Science, 17판, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)에서와 같은 수용 가능한 약제 과정에 따라 제조될 수 있다. 약학적으로 수용 가능한 캐리어는 계통에서의 다른 성분과 동일하고 생물학적으로 수용 가능하다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단일 또는 종래의 약제 캐리어와 함께 투여될 수 있다. 또한, 적절한 고체 캐리어는 착향료, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충진제, 유동화제, 압축 보조제(compression aids), 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말 내에서, 캐리어는 미세하게 분해된 활성 성분과의 혼합물 내의 미세하게 분해된 고체이다. 정제 내에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 성질을 갖는 캐리어와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축된다. 상기 분말 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 99%까지 함유하고 있다. 적절한 고체 캐리어는 예를 들어, 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 설탕, 락토오스, 텍스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 캐리어는 용액, 현탁액, 에멀전, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약학적으로 수용 가능한 기름 또는 지방과 같은 약학적으로 수용 가능한 액체 캐리어 내에서 용해 또는 현탁 될 수 있다. 액체 캐리어는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 착향제, 현탁제, 농후제, 착색제, 점성 완화제, 안정제 또는 오스모-조절제(osmo-regulator)와 같은 다른 적절한 약제 첨가물을 함유할 수 있다. 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 캐리어의 적절한 예로는 물(예를 들어 셀룰로오스 유도체, 바람직하게는 소듐 카복시메틸 셀룰로오스 용액과 같은 상술한 첨가제를 특히 함유하는), 알콜(모노하이드릭 알콜 및 글라이콜과 같은 폴리하이드릭 알콜을 포함) 및 그 유도체, 오일(예를 들어, 분별된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 들 수 있다. 비경구 투여를 위하여 상기 캐리어는 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 마이리스테이트(myristate)와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 무균 액체 캐리어는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물에도 사용된다.
무균 용액 또는 현탁액인 액체 약제 조성물은 예를 들어, 근육 내, 복막 내 또는 피하 주입에 의해 투여될 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥으로 주입될 수도 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 화합물 형태든 가능하다.
바람직하게 약제 조성물은 단위 투약 형태, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀전, 그래뉼, 또는 좌약과 같은 형태로 투여된다. 이러한 형태에서, 화합물은 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투약 형태로 분리되는데; 단위 투약 형태는 패키지된 화합물, 예를 들어 패킷 파우더, 물약병, 앰플, 미리 주입된 주사기 또는 액체를 포함하는 작은 봉지이다. 단위 투약 형태는 예컨대, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있으며, 또한 적절한 수의 패키지 형태 화합물일 수 있다.
환자에게 제공되는 양은 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방식 등과 같이 투여 대상, 투여 목적에 따라 달라진다. 치료상 수용에 있어서, 본 발명의 화합물은 적절한 만큼의 양으로 치료 또는 최소한 부분적으로 질병과 그 합병증을 완화할 수 있도록 이미 질병을 앓고 있는 환자에게 제공된다. 이를 위한 적절한 양을 "치료 효능량"이라 정의한다. 특정의 경우에 사용되는 투약은 내과 의사의 관여에 의해 객관적으로 결정되어야 한다. 관련된 변화 요건은 특정 조건 및 크기, 니 및 환자의 응답 패턴을 포함한다. 일반적으로, 사람에게 적절한 투약 수준으로 제공하기 위해 최초 투약은 하루 5 mg으로 하여, 점차적으로 하루 약 150 mg까지 투약량을 늘려나간다.
여기서 사용되는 "제공한다"라는 의미는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 프로드러그(prodrug), 유도체 또는 체내에서 동일한 양의 활성 화합물 또는 물질을 형성하는 유사체를 투여하는 것을 말한다.
본 발명은 화학식 1, 1a 및 1b의 화합물의 프로드러그를 포함한다. 여기서 사용되는 "프로드러그"는 대사 수단(예컨대, 하이드롤리시스)에 의해 vivo 내에서 화학식 1의 화합물로 변화될 수 있는 화합물을 의미한다. 다양한 형태의 프로드러그는 당업자에게 잘 알려져 있는데, 예를 들어, Bundagaard, (ed,) Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et, al. (ed.), Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, 5장, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Science, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)에 논의된 바와 같다.
하기의 실시예에서는 본 발명의 대표적인 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
중간체 1: 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠
5-니트로구아이아콜의 나트륨 염 97.5 g (0.51 몰)을 1 리터의 DMF 용액 내에 용해하고, 1.5 상당량의 알릴 브로마이드를 부가하였다. 반응은 방출된 어두운 색과 출발 물질의 감소를 나타내는 tlc(1:1 CH2Cl2/헥센)가 다량이 된 후에, 2시간 동안 65 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매를 농축하였고 잔여물을 물로 세척하였다. 생성물은 필터링하여 분리시켰고, 진공에서 건조하였다. 그 결과 112 g의 엷은 노란색의 고체를 얻었다. 시료는 메탄올로 재결정화 하였고, 녹는점은 93∼94 ℃ 였다.
중간체 2: 2-알릴옥시-4-니트로페놀
750 ml의 2 N 수용액상의 소듐 하이드록사이드를 1 리터의 디메틸 설폭사이드에 첨가하여 그 혼합물을 65 ℃로 가열하였다. 출발 물질이 소비된 다음에, 상기에서 제조된 엷은 노란색의 고체 3-알릴옥시-4-메톡시니트로벤젠을 30분 간격으로 양적으로 부가하여, 온도를 95 ℃로 상승시키고, 3시간 동안 유지하였다. 혼합물을 냉각시켜 1 L의 얼음과 1L의 2N HCL의 혼합물에 부었다. 73 그램의 원물질이지만 균일한(tlc 1:1 CH2Cl2/헥센) 생성물을 가벼운 갈색의 고체로서 필터링에 의해 분리시켰다. 이 물질을 계속하여 1:1 헥센/메틸렌 클로라이드 내에 용해시켰고, 실리카겔을 통해 여과하여 68 g의 엷은 노란색 고체를 얻었다. 이 고체는 에틸/아세테이트/헥산으로부터 재결정화된 것이고, 녹는점은 61∼62 ℃였다. 상술한 초기 결정화에서의 수용성 모액(aqueous mother liquor)은 2 L의 에틸 아세테이트와 함께 추출되었다. 이를 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 어두운 오일을 얻었다. 1:1 CH2Cl2/헥센과 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 노란색 고체의 본 발명 화합물 12 g을 추가적으로 얻었다. CHCl3 내의 2% MeOH와 용리에 의해 진공 내에서 느리게 결정화되는 12 g의 어두운 오일을 얻었다. 이는 Claisen 생성물, 3-알릴-4-니트로카테콜로 파악되었다.
중간체 3: 2-(2-알릴록시-4-니토로 페녹시메틸)-옥시란
20 g (0.50 몰)의 60% NaH/미네랄 오일을 2 리터의 플라스크 내에 넣고 500 mL의 헥산으로 세척하였다. 상술한 단계에서 제조된 77 g(0.40 몰)의 2-알릴옥시-4-니트로페놀에 이어, 1 L의 DMF를 부가하였다. 페놀의 첨가는 아르곤 하에서 양적으로 수행되었다. 아르곤 하에서 상온에서 30 분간 혼합물을 교반한 다음, 108 g(0.48 몰)의 (R)-글리시딜 토실레이트를 부가하여, 혼합물을 70∼75 ℃로 질소 하에 밤새도록 가열하였다. 냉각 시에, DMF를 진공에서 제거하였고, 1 리터의 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이를 500 mL 양의 2 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 포화 함수(brine)로 세척하였고, 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 진공에서 오일로 농축하여 1:1 헥산/메틸렌 클로라이트를 용리제로서 사용하여 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과 21 g의 순수 생성물이 엷은 노란색 고체로서 얻은 다음, 두 가지 출발 물질의 흔적에 의해 오염된 43 g의 생성물을 얻었다. 그 불순 물질을 1.2 L의 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 34 g의 순수한(1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 tlc 상에서 균일한) (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란(녹는점 64℃)을 얻었다.
원소 분석: C12H13NO5
계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58
실측값: C, 57.50; H, 5.21; N. 5.43
중간체 4: 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올
상술한 바에 의해 제조된 (R)-2-(2-알릴옥시-4-니트로페녹시메틸)-옥시란 (20 g, 80 mmol)을 질소 하에서 24 시간동안 메시틸렌 내에서 155℃로 가열하였다. 형성된 검은색 고체를 여과하여 1.5 g의 매우 극성인 물질을 얻었다. 진공에서 용매를 증발시키고, 용리제로 메틸렌 클로라이드와 함께 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 행하여 10 g의 회수된 출발 물질과 7.5 g의 전위된 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 얻었으며, 진공에서 고정되어 천천히 결정화시켰다(녹는점 67℃). 회수된 출발 물질을 기반으로한 수율은 75 %이었다.
원소 분석: C12H13NO5
계산값: C, 57.37; H, 5.21; N, 5.58
실측값: C, 57.26; H, 5.20; N. 5.35
중간체 5: 톨루엔-4-설포닉 산 8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르
9.55 g (38.0 mmol)의 (S)-(8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-벤조(1,4)디옥신-2-일)-메탄올을 465 mL의 피리딘에 용해시켜, 29.0 g(152 mmol)의 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 첨가하였고, 혼합물을 밤새도록 질소 하 상온에서 교반하였다. 그 다음, 과잉 토실 클로라이드를 냉각시키기 위해 물을 부가하였고, 용매를 진공에서 제거하여 메틸렌 클로라이드로 대체하였다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨와 포화 함수와 2 N HCl로 세척하여, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 여과, 진공 내의 증발 및 1:1 헥산/메틸렌 클로라이드와 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 12.6 g (92%)의 톨루엔-4-설포닉 산 (R)-알릴-7-니트로-2,3-벤조(1,4)디옥신-2-일메틸 에스테르를 얻고, 이를 고정상에서 황갈색 고체(녹는점 60∼62℃)로 천천히 결정화하였다.
원소 분석: C19H19NO7S
계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45
실측값: C, 56.13; H, 4.58; N. 3.44
중간체 6: {7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
1.03 g의 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II)을 10.0 g (24.0 mmol)의 (R)-[8-알릴-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트 용액 700 mL에 첨가한 다음, 혼합물을 48 시간동안 질소 하에서 환류시켰다. 그리고 나서, 촉매는 여과에 의해 제거하였고 브라운 오일에 대해 진공에서 여과 농축하였다. 메틸렌 클로라이드를 용리제로 하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 화합물 E 및 Z 이성질체로서의 본 발명의 화합물 7.2 g을 얻었다. {(2R)-7-니트로-8[(E)-1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 순수 E 이성질체-함유 증류의 증발에 의해 노란색 고체로서 얻었다(녹는점 105∼106℃).
원소 분석: C19H19NO7S
계산값: C, 56.29; H, 4.72; N, 3.45
실측값: C, 56.12; H, 4.64; N. 3.39
중간체 7: (8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
400 mL 메틸렌 클로라이드 내의 {(2R)-7-니트로-8-[1-프로페닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (10.5 g, 25.9 mmol)를 -78 ℃에서 과잉 오존으로 처리하였다. 그 다음, 디이소프로필에틸아민 (11.5 mL, 66.0 mmol)을 30분 동안 방울로 첨가하여, 혼합물을 상온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하도록 하였다. 그리고 나서, 혼합물을 600 mL의 메틸렌 클로라이드에 희석하고, 100 mL 양의 2N HCL(aq)로 3번, 200 mL 양의 포화 수용액 중탄산나트륨로 2번, 그리고 200 mL의 포화 함수로 세척하였다. 용액을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 원 갈색 오일로 여과 및 농축하고, 10% 헥산/메틸렌으로 실리카겔 상에 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 노란색 고체의 본 발명 화합물인 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.62 δ (1 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 7.0 δ (1 H); 다중항 4.4-4.6 δ (2 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 8: {7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트
250 mL 톨루엔 내의 3.00 g (7.37 mmol)의 [(2R)-8-포르밀-7-니트로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-2-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트에 2.90 g (9.10 mmol)의 1-트리페닐포스포라닐리덴-2-프로파논을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 질소 하에 상온에서 용액으로부터 어떤 생성물이 침전되는 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 원 잔여물로 메틸렌 클로라이드 용리제와 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 고체의 본 발명에 따른 3.0 g의 (R)-거울상 이성질체를 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 7.8 δ (2 H); 이중항 7.6 δ (1 H); 이중항 7.5 δ (2 H); 이중항 7.4 δ (2 H); 이중항 6.95 δ (1 H); 이중항 6.6 δ (1 H); 다중항 4.5 δ (1 H); 이중항의 이중항 4.0 δ (1 H); 다중항 4.2 δ (3 H); 단일항 2.45 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 9: (8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트
200 mL의 아세트산/에탄올 (3:2) 내의 {(2R)-7-니트로-8-[(E)-3-옥소-1-부테닐]-2,3-디하이드로-1,4-벤조-디옥신-2-일}메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (3.40 g, 7.83 mmol) 용액에 2.25 g (40.2 mmol)의 철 분말을 첨가하고 혼합물을 8 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 반응이 종료된 후에, 150 mL의 물을 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 수용액 중탄산나트륨와 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 70% 에틸 아세테이트/헥산으로 기울기 용리하여 실리카겔 상에서 잔여물로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여, 노란색 오일인 본 발명의 화합물 (R)-거울상 이성질체 2.5 g을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3): 이중항 8.1 δ (1 H); 이중항 7.6 δ (2 H); 이중항 7.45 δ (1 H); 다중항 7.2 δ (4 H); 다중항 4.6 δ (1 H); 다중항 4.3 δ (3 H); 다중항 4.1 δ (1 H); 단일항 2.5 δ (3 H); 단일항 2.4 δ (3 H).
중간체 10: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논
DMF (75 mL) 내의 2',3',4'-트리하이드록시아세토페논 (10.6 g, 63.0 mmol) 용액에 포타슘 카보네이트 (17.4 g, 126 mmol)를 첨가하였다. 5 분 경과후, (R)-글리시딜 토실레이트 (9.67 g, 42.3 mmol)를 첨가한 다음, 이 이종 혼합물을 3 시간동안 70 ℃로 가열하였다. 진공에서 용매가 제거된 후, 잔여물을 물 (800 mL)에 집어넣고 에틸 아세테이트 (4 × 300 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 건조되도록 증발시켰다. 40% 헥산/에틸 아세테이트 용리제로서 실리카겔 상에서 그 결과 얻은 원 갈색 오일을 컬럼 크로마토그래피하여 고정상으로 고화하는 노란색 오일인 본 발명 화합물 (S)-거울상 이성질체를 얻었다. MS (ESI) m/z 223 (M-H)-.
원소 분석: C11H12O5·0.10 H2O
계산값: C, 58.46; H, 5.44
실측값: C, 58.02; H, 5.09
중간체 11: 1-[5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심
1:1 에탄올/피리딘 (100 mL) 내의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.38 g, 34.2 mmol) 용액에 에탄올 (200 mL) 내의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 (1.92 g, 8.57 mmol) 용액을 첨가하였다. 그리고 나서 5 시간동안 질소 하에 환류시켜 가열하였다. 냉각 시에, 용매는 제거되어 에틸 아세테이트로 대체되었다. 용액을 그 다음에 물 (200 mL)과 수용액 2N HCl (100 mL)로 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜, 회색 고체의 본 발명 화합물 (S)-거울상 이성질체 1.89 g (93%)을 얻었다. 녹는점은 162 ℃이다. MS (ESI) m/z 240 (M+H)+.
원소 분석: C11H13NO5·0.35 H2O
계산값: C, 53.81; H, 5.62; N, 5.71
실측값: C, 53.51; H, 5.30; N, 5.58
중간체 12: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올
3.03 g (12.6 mmol)의 1-[(3S)-5-하이드록시-3-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일]-1-에타논 옥심을 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (100 mL) 혼합물에 용해시켰다. 용액을 얼음/물 수조에서 냉각시켜 1:3 N,N-디메틸아세트아미드/아세토니트릴 (30 mL) 내의 포스포러스 옥시클로라이드 (1.26 mL, 35 mmol) 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 48 시간의 주기로 질소 하에 교반시켰다. 그 다음, 소듐 아세테이트의 얼음 냉기 포화 용액에 첨가시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켰다. 그 결과 생성된 원 오일을 60% 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물을 제거하였고, 생성물은 40% 헥산/에틸 아세테이트로 용리하였다. 진공에서 용매를 증발시킨 후, 본 발명의 (S)-거울상 이성질체 2.08 g (75%)를 흰색 고체로서 얻었고, 녹는점은 120 ℃였다. MS (ESI) m/z 222 (M+H)+.
원소 분석: C11H11NO4·0.20 H2O
계산값: C, 58.77; H, 5.11; N, 6.23
실측값: C, 58.93; H, 4.91; N, 6.14
중간체 13: [2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸 4-메틸벤젠설포네이트
메틸렌 클로라이드 (100 mL) 내의 [(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤조옥사졸-8-일]메탄올 (1.80 g, 8.14 mmol) 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (3.90 g, 20.4 mmol)을 부가하였다. 혼합물을 얼음 수조에서 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민 (3.55 mL, 20.4 mmol) 용액을 방울로, 이후 4-디메틸아미노피리딘 (0.65 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 용액을 상온에서 따뜻하게 하여 밤새도록 질소 하에서 교반시켰다. 반응물을 500 mL 부피의 메틸렌 클로라이드와 희석시키고, 수용액 2 N HCl (200 mL)와, 포화 수용액 중탄산나트륨 (200 mL)와, 그리고 함수 (150 mL)와 세척시키고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 여과 및 증발시켜 노란색 오일을 얻었다. 원 오일은 메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 불순물과 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 제거하여 본 발명의 (R)-거울상 이성질체를 용리시켰는데, 이는 진공 하에서 흰색 고체로 되었다 (2.56 g, 84%). 녹는점 123℃. MS (ESI) m/z 376 (M+H)+.
원소 분석: C18H17NO6S·0.20 H2O
계산값: C, 57.04; H, 4.63; N, 3.70
실측값: C, 56.75; H, 4.62; N, 3.51
중간체 14: 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜타논
니트로메탄(22mL)에 용해된 5-플루오로인돌(6.0 g, 44.4 mmol) 및 2-시클로펜탄-1-온(4.5 mL, 53.3 mmol)의 혼합물을 사염화탄소-드라이아이스조에서 -20 ℃ 까지 냉각하였다. 삼불화붕소 에테레이트(1.6 mL, 11.1 mmol)와 에탄올(2.2 mL, 43 mmol)의 혼합물을 적하깔대기로 적하하였다. 상기 반응 혼합물을 -20 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 5 % 중탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 급냉한 다음, 에틸 아세테이트(3 ×200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(100 mL)과 염수(100 mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 9.5 g의 표기 화합물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트와 미분(Trituration)하여 5.6 g(58%)의 표기 화합물을 황색 고체로 얻었다. 분석 샘플을 에틸아세테이트/메탄올로 재결정하였다: m.p. 119-120 ℃; MS(ESI) m/z 218[M+H]+.
원소 분석: C13H12FNO
계산값: C, 71.81; H, 5.57; N, 6.45
실측값: C, 71.52; H, 5.41; N, 6.35
중간체 15: 3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜타논
상기 화합물은 인돌(2.34 g, 20 mmol) 및 2-시클로펜텐-1-온(2.0 mL, 24.0 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 언급된 중간체 14와 동일한 방법으로 제조하였으며, 1.7 g(44%)의 목적 생성물을 농후 오일로 얻었다. MS (ESI) m/z 200 [M+H]+.
원소 분석: : C13H13NO
계산값: C, 78.36; H, 6.58; N, 7.03
실측값: C, 78.21; H, 6.49; N, 7.10
중간체 16: 3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜타논
디메틸포름아미드(20mL)에 용해된 수소화나트륨(60 % 오일내 분산, 0.335 g, 8.2 mmol)을 실온에서 교반하였다. 10 mL의 DMF에 용해된 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜타논(1.5 g, 6.9 mmol) 용액을 10 분 동안 적하하였다. 반응 혼합물은 실온에서 30 분간 더 교반한 다음, 요오드화메탄(3.1 g, 21.8 mmol)을 가했다. 실온에서 24 시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 ×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 물(50 mL)과 염수(50 mL)로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 1.6 g의 조생성물(粗生成物)을 얻었다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산)하여 1.2 g(81%)의 표기 화합물을 농후 오일로 얻은 후 정치하여 고화시켰다. 분석 샘플을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하였다: mp 104-105℃; MS(ESI)m/z 232[M+H]+.
원소 분석: C14H14FNO
계산값: 72.71; H, 6.10; N, 6.06
실측값: C, 72.48; H, 5.97; N, 5.96
중간체 17: N-벤질-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜타논(1.0 g, 4.61 mmol), 벤질아민(0.54 g, 5.05 mmol) 및 빙초산 (0.7 mL, 1.08 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(1.5 g; 7.11 mmole)을 10분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 반응은 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1N NaOH(80 mL) 수용액에 넣고 에틸아세테이트(3 ×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 H2O(100mL)과 염수(100 mL)으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 1.5 g의 농후한 황색 오일을 얻었다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(메탄올에 용해된 7% 2M NH3/에틸아세테이트)하여 0.5 g의 cis 이성질체(1차 용리) 및 0.5 g의 trans 이성질체를 얻었다.
cis 이성질체 : MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
원소 분석: C20H21FN2·0.50 H2O
계산값: C, 75.68; H, 6.99; N, 8.83
실측값: C, 75.91; H, 6.67; N, 8.70
trans 이성질체 : MS (ESI) m/z 309 [M+H]+.
원소 분석: C20H21FN2
계산값: C, 77.89; H, 6.86; N, 9.08
실측값: C, 77.22; H, 6.91; N, 9.31
중간체 18: N-벤질-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜타논(3.0 g, 15 mmol)과 벤질아민(1.95 g, 18 mmol)을 사용하여 상기 중간체 17과 동일한 방법으로 제조하였으며, 4.7 g의 목적 화합물을 cis와 trans 이성질체의 혼합물로 얻었다. 상기 이성질체 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피로 분리하여 0.6 g의 cis 이성질체(제1차 용리)와 1.0 g의 trans 이성질체를 얻었다.
cis 이성질체 : MS (ESI) m/z 291 [M+H]+.
원소 분석: C20H22N2·0.25 H2O(Cis A)
계산값: C, 72.49; H, 7.15; N, 8.45
실측값: C, 72.75; H, 7.12; N, 8.46
trans 이성질체 : MS (ESI) m/z 291 [M+H]+.
원소 분석: C20H22N2·0.25 H2O(trans-B)
계산값: C, 72.49; H, 7.15; N, 8.45
실측값: C, 72.46; H, 7.04; N, 8.47
중간체 19: N-벤질-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜타논(1.25 g, 5.19 mmol)과 벤질아민(0.66 g, 6.2 mmol)을 사용하여 상기 중간체 17과 동일한 방법으로 제조하였으며, 1.7 g의 목적 화합물을 cis와 trans 이성질체의 혼합물로 얻었다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(메탄올에 용해된 3% 2M NH3/에틸아세테이트)로 분리하여 0.4 g(23%)의 cis 이성질체와 0.45 g(27%)의 trans 이성질체를 얻었다.
cis 이성질체 : MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
원소 분석: C21H23FN2·0.25 H2O
계산값: C, 77.15; H, 7.25; N, 8.57
실측값: C, 77.38; H, 7.19; N, 8.53
trans 이성질체 : MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
원소 분석: C21H23FN2·0.10 H2O
계산값: C, 77.79; H, 7.21; N, 8.64
실측값: C, 77.68; H, 6.99; N, 8.69
중간체 20: cis-벤질-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실]-아민
4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥사논(0.6 g, 2.6 mmol)과 벤질아민(0.3 g, 2.8 mmol)을 사용하여 상기 중간체 17과 동일한 방법으로 제조하였으며, 1.0 g의 목적 화합물을 cis와 trans 이성질체의 혼합물로 얻었다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피(메탄올에 용해된 3% 2M NH3/에틸아세테이트)하여 0.41 g(65%)의 cis 이성질체와 0.22 g(33%)의 trans 이성질체를 얻었다.
cis 이성질체 : MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
원소 분석: C21H23FN2·0.1 H2O
계산값: C, 77.79; H, 7.21; N, 8.64
실측값: C, 77.44; H, 7.48; N, 8.87
trans 이성질체 : MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
원소 분석: C21H23FN2
계산값: C, 78.23; H, 7.19; N, 8.69
실측값: C, 78.08; H, 7.49; N, 8.97
중간체 21: cis-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
메탄올(30mL)에 용해된 cis-벤질-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.45 g, 1.46 mmol), 0.2 g 10% Pd/C 및 암모늄 포르메이트 (1.0 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 질소 존재하에서 4 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite를 통해 여과 및 농축하였다. 잔사는 1N NaOH(50 mL) 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 H2O(50mL)과 염수(50 mL)으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 0.28 g(100%)의 표기 화합물을 농후한 오일로 얻었다: MS (ESI) m/z 219 [M+H]+.
원소 분석: C13H15FN2·0.20 H2O
계산값: C, 70.37; H, 7.00; N, 12.63
실측값: C, 70.65; H, 6.86; N, 12.67
중간체 22: trans-3-(5-플루오로-1H-인돌- 3-일)-시클로펜틸아민
메탄올(30mL)에 용해된 trans-벤질-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.45 g, 1.46 mmol), 0.2 g 10% Pd/C 및 암모늄 포르메이트 (1.0 g, 15.9 mmol)의 혼합물을 질소 존재하에서 4 시간 동안 환류하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, Celite를 통해 여과 및 농축하였다. 잔사는 1N NaOH(50 mL) 수용액으로 희석하고, 에틸아세테이트(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 H2O(50mL)과 염수(50 mL)으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 0.28 g(100%)의 표기 화합물을 농후한 오일로 얻었다: MS (ESI) m/z 219 [M+H]+.
원소 분석: C13H15FN2·0.10 H2O
계산값: C, 71.54; H, 6.93; N, 12.83
실측값: C, 71.09; H, 6.67; N, 12.59
중간체 23: cis-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
cis-벤질-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(1.3 g, 4.48 mmol) 및 암모늄 포르메이트(1.6 g, 25.3 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.8 g(90%)의 목적 물질을 농후 오일로 얻었다. 이를 정치시켜 고화시켰다: MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.
원소 분석: C13H16N2·0.1 H2O
계산값: C, 77.27; H, 8.08; N, 13.86
실측값: C, 77.26; H, 8.17; N, 13.73
중간체 24: trans-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
trans-벤질-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.8 g, 2.8 mmol) 및 암모늄 포르메이트(1.1 g, 17.5 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.49 g(89 %)의 목적 물질을 농후 오일로 얻었다. 이를 정치시켜 고화시켰다: MS (ESI) m/z 201 [M+H]+.
원소 분석: C13H16N2
계산값: C, 77.96; H, 8.05; N, 13.99
실측값: C, 77.63; H, 8.06; N, 13.71
중간체 25: cis-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
cis-벤질-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.4 g, 1.2 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.2 g(71 %)의 목적 물질을 농후 오일로 얻었다. 이를 정제없이 다음 반응에 그대로 사용하였다: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
중간체 26: trans-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민
trans-벤질-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.42g, 1.3 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.3 g(79 %)의 목적 물질을 농후 오일로 얻었다. 이를 정제없이 다음 반응에 그대로 사용하였다: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
원소 분석: C14H17FN2·0.25 H2O
계산값: C, 71.01; H, 7.45; N, 11.83
실측값: C, 71.14; H, 7.52; N, 11.67
중간체 27: cis-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민
cis-벤질-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민(0.41 g, 1.3 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.24 g(81 %)의 목적 물질을 백색 고체로 얻었다: m.p. 186-188 ℃; MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
원소 분석: C14H17FN2·0.1 H2O
계산값: C, 71.83; H, 7.41; N, 11.97
실측값: C, 71.78; H, 7.62; N, 11.80
중간체 28: trans-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민
trans-벤질-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민(0.21 g, 0.65 mmol)을 사용하여 상기 중간체 20의 제조방법과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.135 g(89 %)의 목적 물질을 백색 고체로 얻었다: m.p. 205-208 ℃; MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
원소 분석: C14H17FN2·0.25 H2O
계산값: C, 71.01; H, 7.45; N, 11.83
실측값: C, 70.99; H, 7.58; N, 11.80
실시예 1: N-[(cis)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸]-아민
DMSO(10 mL)에 용해된 톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.3 g, 0.77 mmol) 및 cis-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.26 g, 1.30 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 30 시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 1N NaOH(50 mL) 수용액에 넣고 에틸아세테이트(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모아 H2O(50mL)과 염수(50 mL)으로 세정하고, 무수황산 나트륨으로 건조, 여과 및 농축하여 0.5 g의 조생성물(粗生成物)을 얻었다. 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피하여 0.06 g(18%)의 목적 생성물을 푸마레이트 염으로 얻었다: MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
원소 분석: C26H27N3O2·C2H2O4
계산값: C, 68.04; H, 5.90; N, 7.93
실측값: C, 67.80; H, 6.07; N, 7.93
실시예 2: N-[(trans)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀리-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.3 g, 0.77 mmol) 및 trans-3-(1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.26 g, 1.30 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.06g(18%)의 목적 생성물을 푸마레이트 염으로 얻었다: MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
원소 분석: C26H27N3O2·C2H2O4
계산값: C, 68.04; H, 5.90; N, 7.93
실측값: C, 67.76; H, 5.99; N, 8.23
실시예 3: N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(
2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.48 g, 1.2 mmol) 및 cis-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.35 g, 1.6 mmol)를 질소 존재 하에서 5 mL의 DMSO과 혼합하였다. 상기 용액을 교반하고 100 ℃에서 질소 존재하 5 시간동안 가열하였다. 반응을 실온에서 밤새 정치시킨 후, 100 ℃에서 3시간 더 교반 및 가열하였다. 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔사는 EtOAC와 물로 분배하였다. 오렌지색층을 물로 2회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다. 조(粗)잔여물을 EtOAC와 헥산으로 기울기 용리하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하였다. 잔사를 EtOH에 용해시키고, 과잉의 HCl/EtOH를 가하였다. 침전물을 여과하여 0.14 g의 표기 화합물을 밝은 황색 고체로 얻었다: mp>230℃ (dec), MS (APCI) m/z 432 (M+H)+.
원소 분석: C26H26FN3O2·2 HCl·0.5 H2O
계산값: C, 60.82; H, 5.69; N, 8.18
실측값: C, 60.50; H, 5.76; N, 7.75
상기 화합물의 220 mg 샘플의 부분입체이성질체는 예비 키랄 HPLC (Chiralcel OD 25 ×2 cm, 헥산에 용해된 20%의 0.1% 디에틸아민/에탄올)에 의해 분리되었다.
이성질체A : N-[(1R * ,3S * )-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[( 2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민: 0.08 g의 무색 오일. 이를 EtOH에 용해시켜 푸마릭산(0.0236 g, 0.203 mmole)에 가했다. 여과하여 0.0846 g의 표기 화합물을 백색 분말로 얻었다: m.p. 232-233℃, MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
원소 분석: C26H26FN3O2·C4H4O4·0.25 H2O
계산값: C, 65.27; H, 5.57; N, 7.61
실측값: C, 65.20; H, 5.50; N, 7.56
이성질체B : N-[(1S * ,3R * )-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[( 2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민: 0.0781 g의 무색 오일. 이를 EtOH에 용해시켜 푸마릭산(0.0223 g, 0.192 mmole)에 가했다. 여과하여 0.0763 g의 표기 화합물을 백색 분말로 얻었다: m.p. 234-235℃, MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
원소 분석: C26H26FN3O2·C4H4O4
계산값: C, 65.80; H, 5.52; N, 7.67
실측값: C, 65.50; H, 5.39; N, 7.57
실시예 4: N-[(trans)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀리-2-일]메틸}-아민
톨루엔-4-술폰산 (2R)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.40 g, 1.0 mmole) 및 trans-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.30 g, 1.4 mmole)를 3 mL의 DMSO과 혼합하였다. 상기 용액을 교반하고 100 ℃에서 질소 존재하 18 시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시켰다. DMSO는 감압하에서 제거하였다. 잔사는 에틸아세테이트와 포화탄산나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기 상을 물로 2회, 염수로 1회 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하여 오일을 얻었다. 조(粗)잔여물을 EtOAC와 헥산으로 기울기 용리하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 0.15 g의 표기 화합물을 황색 오일로 얻었다. 이를 EtOH에 용해시킨 용액에 EtOH에 용해된 푸마릭산(0.0399 g, 0.344 mmole)을 가했다. 여과하여 0.1471 g의 표기 화합물을 밝은 황색 분말로 얻었다: dec.>245 ℃ MS (ESI) m/z 432 (M+H)+.
원소 분석: C26H26FN3O2·0.5 C4H4O4·0.75 H2O
계산값: C, 66.85; H, 5.91; N, 8.35
실측값: C, 66.91; H, 5.58; N, 8.02
상기 화합물의 88 mg 샘플의 부분입체이성질체는 예비 키랄 HPLC (Chiralcel OD 25 ×2 cm, 에탄올)에 의해 분리되었다.
이성질체A : N-[(1S * ,3S * )-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[( 2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민: 0.0211 g의 무색 오일. 이를 EtOH에 용해시켜 푸마릭산(0.0061 g, 0.053 mmole)을 가했다. 여과하여 0.0173. g의 표기 화합물(헤미-푸마레이트)을 백색 고체 푸마레이트로 얻었다: m.p. >250℃, (dec).
이성질체B : N-[(1R * ,3R * )-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[( 2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민: 0.025 g의 오일. 이를 EtOH에 용해시켜 푸마릭산(0.0071 g, 0.061 mmole)에 가했다. 여과하여 0.0180 g의 표기 화합물(헤미-푸마레이트)을 백색 분말로 얻었다: m.p. 207-210 ℃.
실시예 5: N-[(cis)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀리-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.42 g, 1.09 mmol) 및 3-cis-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.32 g, 1.4 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.16 g (33%)의 목적 생성물을 농후 오일로 얻었다. 이는 푸마레이트 염으로 전환하였다: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
원소 분석: C27H28FN3O2·C4H4O4·H2O
계산값: C, 64.24; H, 5.91; N, 7.25
실측값: C, 64.10; H, 5.73; N, 6.98
상기 화합물의 340 mg 샘플의 부분입체이성질체는 예비 키랄 HPLC (Chiralcel OD 25 ×2 cm, 0.1 % 디에틸아민/에탄올)에 의해 분리되었다.
이성질체 A : RT=9.78 분: N-[(1R * ,3S * )-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀리-2-일]메틸}아민은 헤미-푸마레이트염, 헤미-하이드레이트(흰색 고체)의 특성을 나타내었다: m.p. 199-200 ℃; MS (ESI) m/z 446 [M+H]+; [α]D -24.0 ℃(c 1.0, DMSO)
원소 분석: C27H28FN3O2·0.50 C4H4O4·0.50 H2O
계산값: C, 67.95; H, 6.10; N, 8.20
실측값: C, 67.61; H, 5.77; N, 7.91
이성질체 B : RT=11.24 분: N-[(1S * ,3R * )-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀리-2-일]메틸}아민은 푸마레이트염(흰색 고체)의 특성을 나타내었다: m.p. 200-201 ℃; MS (ESI) m/z 446 [M+H]+; [α]D -32.4 ℃(c 0.54, DMSO)
원소 분석: C27H28FN3O2
계산값: C, 66.30; H, 5.74; N, 7.33
실측값: C, 66.10; H, 5.70; N, 7.33
실시예 6: N-[(trans)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.49 g, 1.27 mmol) 및 trans-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.41 g, 1.8 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.26 g (56%)의 목적 생성물을 농후 오일로 얻었다. 이는 푸마레이트 염으로 전환하였다: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
원소 분석: C27H28FN3O2·C4H4O4
계산값: C, 66.30; H, 5.74; N, 7.48
실측값: C, 65.93; H, 5.82; N, 7.35
실시예 7: (cis)-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.5 g, 1.29 mmol) 및 cis-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민(0.4 g, 1.72 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.116 g (20%)의 목적 생성물을 옥살레이트 염으로 얻었다: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
원소 분석: C27H28FN3O2·C2H2O4·1.5 H2O
계산값: C, 61.91; H, 5.91; N, 7.47
실측값: C, 62.03; H, 5.34; N, 7.10
실시예 8: (trans)-N-[4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[
(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸]-아민
톨루엔-4-술폰산 8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일 메틸 에스테르(0.5 g, 1.29 mmol) 및 trans-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민(0.4 g, 1.72 mmol)을 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였으며, 0.09 g (18 %)의 목적 생성물을 푸마레이트 염으로 얻었다: MS (ESI) m/z 446 [M+H]+.
원소 분석: C27H28FN3O2·C4H4O4
계산값: C, 66.30; H, 5.74; N, 7.48
실측값: C, 66.54; H, 5.94; N, 7.91
실시예 9: N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}푸마레이트(실시예 3-이성질체 B, 190 mg, , 0.347 mmol) 및 2 mL의 THF에 용해된 100 ㎕(1.41 mmol)의 포름알데히드 용액의 현탁액에 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(300 mg, 1.41 mmol)을 가했다. 상기 혼합물을 상온에서 24 시간동안 교반했다. 이 때, 포름알데히드(100 ㎕, 1.41 mmol)와 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(275 mg, 1.30 mmol)을 추가적으로 더 가했다. 다시 3 시간동안 교반한 다음, 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(40 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄(3 ×25 mL)으로 추출했다. 유기층을 모아 염수(40mL)로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2 ×20 cm SiO2, 3% MeOH/CH2Cl2)를 하여 126 mg(82%)의 목적 생성믈을 얻었으며, 이를 전환하여 황색 고체의 푸마레이트 염을 얻었다: [α]D -1.9 °(c 1.0, MeOH); MS (ESI) m/z 445 [M]+.
원소 분석: C27H28FN3O2·C4H4O4·1.5 H2O·0.10 C4H8O2
계산값: C, 63.13; H, 6.04; N, 7.03
실측값: C, 63.41; H, 5.69; N, 6.64
실시예 10: N-[(trans)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민
톨루엔-4-술폰산 (8R)-2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프틸렌-8-일메틸 에스테르(0.46 g, 1.2 mmole) 및 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.27 g, 1.2 mmole)을 8 mL의 DMSO과 질소 존재 하에서 혼합하였다. 상기 용액을 75-80℃에서 질소 존재하 5 시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 포화중탄산나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 에서 1 % MeOH/CH2Cl2)하여 0.175 g의 표기 화합물을 회백색 고체로 얻었다. : m.p. 79-82 ℃; MS (ESI) m/z 422 (M+H)+.
원소 분석: C24H24FN3O3·0.18 CH2Cl2
계산값: C, 66.50; H, 5.62; N, 9.62
실측값: C, 66.87; H, 5.79; N, 9.25
실시예 11: N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민
톨루엔-4-술폰산 (8R)-2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프틸렌-8-일메틸 에스테르(0.38 g, 1.0 mmole) 및 3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로펜틸아민(0.50 g, 2.3 mmole)을 8 mL의 DMSO과 질소 존재 하에서 혼합하였다. 상기 용액을 80℃에서 질소 존재하 5 시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 포화중탄산나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 에서 1 % MeOH/CH2Cl2)하여 0.23 g의 표기 화합물을 백색 고체로 얻었다. : m.p. 79-82 ℃; MS (ESI) m/z 422 (M+H)+.
원소 분석: C24H24FN3O3
계산값: C, 68.39; H, 5.74; N, 9.97
실측값: C, 68.52; H, 6.11; N, 9.58
실시예 12: N-[(cis)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민
톨루엔-4-술폰산 (8R)-2-메틸-7,8-디하이드로-1,6,9-트리옥사-3-아자-시클로펜타[a]나프틸렌-8-일메틸 에스테르(0.52 g, 1.39 mmole) 및 cis-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-시클로헥실아민(0.60 g, 2.6 mmole)을 10 mL의 무수 DMSO과 질소 존재 하에서 혼합하였다. 상기 용액을 80℃에서 질소 존재하 5 시간동안 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸아세테이트와 포화중탄산나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기 상을 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후 진공 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 에서 1 % MeOH/CH2Cl2)하여 0.26 g의 표기 화합물을 밝은 황색 고체로 얻었다. : m.p. 80-82 ℃; MS (ESI) m/z 436 (M+H)+.
원소 분석: C25H26FN3O3·0.16 C6H14·0.04 CH2Cl2
계산값: C, 68.99; H, 6.31; N, 9.28
실측값: C, 68.92; H, 6.71; N, 8.89
실시예13:N-[(1R * ,3S * )-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민
N-[(1R*,3S*)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 푸마레이트(200 mg, 0.365 mmol)와 2:1 테트라하이드로퓨란/메탄올(3mL)에 용해된 포름알데히드(37%, 50 ㎕, 0.67 mmol)의 혼합물에 트리아세톡시 수소화붕소 나트륨(155 mg, 0.73 mmol)을 가했다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 mL)로 급냉하고, 에틸아세테이트(3 ×20 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수(30 mL)로 세정한 다음 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2 ×20 cm 실리카겔, 3% 메탄올/메틸렌클로라이드)를 하여 115 mg(70%)의 표기 화합물을 반고체형으로 얻었으며, 이를 전환하여 백색 분말의 푸마레이트 염을 얻었다: M.P. 198-199 ℃(dec); MS (ES) m/z 446 [M+H]+.[α]D 5.3 °(c 1.0, DMSO)
원소 분석: C27H28FN3O2·0.5 C4H4O4·0.5 H2O
계산값: C, 67.95; H, 6.10; N, 8.20
실측값: C, 68.16; H, 5.88; N, 7.98
본 발명에서 분자량과 같은 물리적 성질 또는 화학적 구조와 같은 화학적 성질에서 사용된 범위는 해당 범위의 모든 조합 및 세부 조합을 포함한다.
본 발명에서 인용 또는 언급된 특허, 특허출원 및 공개문헌은 참고로서 포함한다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야에 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1]
    상기 R1은 수소, 히드록시, 할로, 시아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카복알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도이고;
    R2는 수소 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기이며;
    상기 그룹 X-Y는 -N=C(R3)-C(R4)=N-, -N=C(R3)-C(R5)=CH-, -N=C(R3)-N=CH-, -N=C(R3)-O-, -NH-C(R6)=N- 또는 -NH-C(R7)=CH-;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이며;
    R5는 수소 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기;
    R6는 수소, 할로, 트리풀루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    R7는 수소, 할로, 트리풀루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 탄소수가 1∼6개인 알킬기;
    Q는 하기로부터 선택된 헤테로아릴 그룹:
    상기 Z는 NR12, S 또는 O;
    R8, R9, R10 및 R11는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, 카복사미도, 탄소수 2 내지 6의 카복알콕시, 트리플루오로메틸, 탄소수 1내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알카노일옥시, 아미노, 각 알킬기가 탄소수 1 내지 6인 모노- 또는 디-알킬아미노, 탄소수 2 내지 6의 알칸아미도, 또는 탄소수 1 내지 6의 알칸설폰아미도;
    R12는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    m은 1∼3;
    n은 1∼2; 그리고
    p는 0∼3임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 n은 2이고, m은 1 인 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 p는 0 인 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그룹 X-Y는 -N=C(R3)-C(R5)=CH- 또는 -N=C(R3)-O- 인 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Q는 하기의 헤테로아릴 그룹인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1a]
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 1b로 표시되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염:
    [화학식 1b]
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸] 아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(trans)-3-(1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(lR,3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S,3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일] 메틸} 아민또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(trans)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸} 아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(lR,3R)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f] 퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S,3S)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로 [1,4] 디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1R,3S)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1S,3R)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(trans)-3-(5-플루오로-1-메틸-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(2S)-8-메틸-2, 3-디하이드로[1,4] 디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(trans)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실]-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(trans)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노 [2,3-g][1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g] [1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(cis)-4-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로헥실[-N-{[(8S)-2-메틸-7,8-디하이드로[1,4]디옥시노[2,3-g] [1,3]벤족사졸-8-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 N-[(1R*,3S*)-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)시클로펜틸]-N-메틸-N-{[(2S)-8-메틸-2,3-디하이드로[1,4]-디옥시노[2,3-f]퀴놀린-2-일]메틸}아민 또는 이들의 약학적으로 수용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애로 선택되는 질환의 환자에게 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 치료에 효과적인 양으로 투여하여 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 첨가제를 포함하는 제약 조성물.
  31. 약제로 사용되는 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물.
  32. 우울증, 불안, 공포 장애, 외상 후의 스트레스성 장애, 월경전기 불쾌기분장애, 주의력 결핍 장애, 강박장애, 사회적 불안 장애, 범불안 장애, 비만, 식욕 장애, 혈관운동 역류, 코카인 및 알콜 중독, 성기능 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 제1항 내지 제26항중 어느 한 항의 화합물을 사용하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 질환은 우울증인 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 질환은 강박장애, 공황발작, 범불안 장애 및 사회적 불안 장애로 선택되는 것을 특징으로 하는 사용하는 방법.
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