ES2259776T3 - Derivados cicloalquilamina antidepresivos de benzodioxanos heterociclo-fusionados. - Google Patents
Derivados cicloalquilamina antidepresivos de benzodioxanos heterociclo-fusionados.Info
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Abstract
Compuesto de **fórmula** en la que: R1 es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, carboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi con 2 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino o dialquilamino en el que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido con 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido con 1 a 6 átomos de carbono; R2 es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 carbonos; el grupo X-Y es -N=C(R3)-C(R4)=N-, -N=C(R3)-C(R5)=CH-, -N=C(R3)-N=CH-, -N=C(R3)-O-, NHC(R6)=N- o -NHC(R7)=CH; R3 y R4 son, de manera independiente, hidrógeno, halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; R5 es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; R6 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino en los que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, halo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; Q es una fracción heteroarilo seleccionada de entre las siguientes: (Ver fórmula) en las que Z es NR12, S o O; R8, R9, R10 y R11 son, de manera independiente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, caboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi con 2 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido con 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido con 1 a 6 átomos de carbono; R12 es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono; m es 1 a 3; n es 1 a 2; y p es 0 a 3; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados cicloalquilamina antidepresivos de
benzodioxanos heterociclo-fusionados.
La presente invención se refiere a derivados
cicloalquilamina antidepresivos de benzodioxanos
heterociclo-fusionados, a procedimientos para la
preparación de los mismos, a procedimientos para su utilización, y a
composiciones farmacéuticas que los contienen.
La depresión mayor es un problema de salud grave
que afecta a más del 5% de la población, con una prevalencia de por
vida de entre el 15% y el 20%.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de
la serotonina han tenido éxito en el tratamiento de la depresión y
de las enfermedades relacionadas y están entre los fármacos más
prescritos. Sin embargo, presentan un inicio de acción lento,
tardando con frecuencia varias semanas en producir su efecto
terapéutico completo. Además, resultan efectivos en menos de dos
tercios de los pacientes.
Los inhibidores selectivos de recaptación de la
serotonina (SSRIs) son bien conocidos para el tratamiento de la
depresión y de otras condiciones. Los SSRIs funcionan bloqueando la
recaptación neuronal de la serotonina, incrementando de esta manera
la concentración de serotonina en el espacio sináptico, e
incrementando de esta manera la activación de los receptores
postsinápticos de la serotonina.
Sin embargo, aunque una sola dosis de un SSRI
puede inhibir el transportador neuronal de serotonina que
previsiblemente incrementaría la serotonina sináptica, se requiere
el tratamiento a largo plazo antes de conseguir la mejora
clínica.
Se ha propuesto que los SSRIs incrementan los
niveles de serotonina en la vecindad de los cuerpos celulares
serotonérgicos y que la serotonina en exceso activa los
autorreceptores somatodendríticos, los receptores 5HT_{1A},
provocando una reducción de la liberación de serotonina en grandes
áreas del cerebro frontal. Esta retroalimentación negativa limita el
incremento de la serotonina sináptica que puede resultar inducida
por los antidepresivos.
Un antagonista de 5HT_{1A} limitaría la
retroalimentación negativa y mejoraría la eficacia del mecanismo de
recaptación de la serotonina (Perez, V. et al., The Lancet
349:1594-1597, 1997). Esta terapia de combinación
aceleraría previsiblemente el efecto del inhibidor de la recaptación
de serotonina.
De esta manera, resulta altamente deseable
proporcionar compuestos mejorados que inhiban la recaptación de la
serotonina y que sean antagonistas del receptor de 5HT_{1A}, de
manera similar a los compuestos conocidos a partir del documento WO
nº 97/17343.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un grupo de nuevos compuestos de fórmula:
en la
que,
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
carboxamido, carboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi
con 2 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino o dialquilamino
en los que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono,
alcanamido con 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido con 1 a
6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
el grupo X-Y es
-N=C(R^{3})-C(R^{4})=N-,
-N=C(R^{3})-C(R^{5})=CH-,
-N=C(R^{3})-N=CH-,
-N=C(R^{3})-O-,
-NH-C(R^{6})=N- o
-NH-C(R^{7})CH-;
R^{3} y R^{4} son, de manera independiente,
hidrógeno, halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que
cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1
a 6 átomos de carbono;
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
R^{6} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que
cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1
a 6 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
m es 1 a 3;
n es 1 a 2;
p es 0 a 3;
Q es una fracción heteroarilo seleccionada de
entre las siguientes:
en las que Z es NR^{12}, S u
O;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son, de
manera independiente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido,
carboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo
con 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi con 2 a 6 átomos de
carbono, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada
grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido con 2 a 6
átomos de carbono, o alcanosulfonamido con 1 a 6 átomos de carbono;
y
R^{12} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
R^{1} es preferentemente hidrógeno, halo,
ciano, trifluorometilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi
con 1 a 6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{1} es
hidrógeno, halo o alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono. En formas de
realización todavía más preferentes de la presente invención,
R^{1} es hidrógeno.
R^{2} y R^{5} se seleccionan preferentemente
de manera independiente de entre hidrógeno o alquilo con 1 a 3
átomos de carbono.
Preferentemente, el grupo X-Y es
-N=C(R^{3})-C(R^{5})=CH- o
-N=C(R^{3})-O-.
R^{3} y R^{4} se seleccionan preferentemente
de manera independiente de entre hidrógeno, amino o alquilo con 1 a
6 átomos de carbono. Más preferentemente, R^{3} y R^{4} son, de
manera independiente, hidrógeno, alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono.
R^{6} y R^{7} se seleccionan preferentemente
de manera independiente de entre hidrógeno, trifluorometilo,
pentafluoroetilo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono. Más
preferentemente, R^{6} y R^{7} son, de manera independiente,
hidrógeno, trifluorometilo o alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono.
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}
preferentemente se seleccionan de manera independiente de entre
hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido, alquilo con 1 a 6
átomos de carbono o alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono. En formas de
realización todavía más preferentes de la presente invención,
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan de manera
independiente de entre hidrógeno, ciano o halógeno.
Z es preferentemente NR^{12}. Cuando Z es
NR^{12}, R^{12} es preferentemente hidrógeno o alquilo con 1 a 3
átomos de carbono.
Los números enteros m y n son preferentemente de
manera independiente 1 ó 2. Más preferentemente, m es 1 y n es
2.
El número entero p es preferentemente 0 ó 1. Más
preferentemente, p es 0.
Preferentemente, Q es una fracción de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otras formas de realización preferidas de la
invención se proporcionan compuestos de fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12}
son tal como se ha indicado
anteriormente.
En todavía otras formas de realización
preferidas de la invención se proporcionan compuestos de fórmula
Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son tal
como se ha indicado
anteriormente.
La presente invención se refiere a ambos
estereoisómeros, R y S, de las benzodioxán metilaminas, así como a
las mezclas de los estereoisómeros R y S. En lo sucesivo en la
presente solicitud, el nombre del producto de la presente invención,
en el que no se indica la configuración absoluta de los compuestos
de la invención, pretende comprender los enantiómeros R y S
individuales, así como las mezclas de ambos. En algunas formas de
realización de la presente invención, el enantiómero S resulta
preferente. Para determinados compuestos de la invención (es decir,
X-Y forma un imidazol), pueden existir formas
tautoméricas. La presente solicitud comprende, de esta manera, todas
las formas tautoméricas de los compuestos de la presente
invención.
Se reconocerá que los sustituyentes en los
anillos de cicloalquilo disustituidos pueden organizarse con
estereoquímica relativa cis o trans. Se reconocerá además que,
cuando n es 1, el grupo ciclopentilo de la presente invención
contiene dos átomos de carbono asimétrico. De esta manera, además de
los isómeros cis y trans, los estereoisómeros adicionales resultan
posibles para el grupo ciclopentilamina. De esta manera, la presente
solicitud comprende todos los estereoisómeros, individualmente o
como mezclas, del grupo cicloalquilamina. Además, la presente
solicitud se refiere a todos los posibles diastereómeros,
individualmente o como mezclas, de los compuestos de la presente
invención.
En caso de que resulte preferente un solo
estereoisómero, puede proporcionarse, en algunas formas de
realización, sustancialmente libre del enantiómero correspondiente o
de diastereómeros. De esta manera, un solo estereoisómero
sustancialmente libre del enantiómero correspondiente o de los
diastereómeros se refiere a un compuesto que se aisla o se separa
mediante técnicas de separación o que se prepara libre del
enantiómero correspondiente o de los diastereómeros.
"Sustancialmente libre", tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a que el compuesto está constituido por una
proporción significativamente superior de un estereoisómero. En las
formas de realización preferidas, el compuesto puede encontrarse
constituido de por lo menos aproximadamente el 90% en peso de un
estereoisómero preferido. En otras formas de realización de la
invención, el compuesto se encuentra constituido de por lo menos
aproximadamente el 99% en peso de un estereoisómero preferido. Los
estereoisómeros preferidos pueden aislarse a partir de mezclas
racémicas o de mezclas diastereoméricas mediante cualquier
procedimiento conocido por los expertos en la materia, incluyendo la
cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) y la formación y
cristalización de sales quirales, o prepararse mediante
procedimientos descritos en la presente memoria. Ver, por ejemplo,
Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley
Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. et al.,
Tetrahedron 33:2275, 1977; Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbón
Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H.,
Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, página 268 (E.L.
Eliel, editor, Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
El término "alquilo", tal como se utiliza
en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo
alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas, tales como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo e isohexilo. La expresión
"alquilo inferior" se refiere a un alquilo con 1 a 3 átomos de
carbono.
El término "alcanamido", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
R-C(=O)-NH-, en el que R es un grupo
alquilo con 1 a 5 átomos de carbono.
El término "alcanoiloxi", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
R-C(=O)-O-, en el que R es un grupo
alquilo con 1 a 5 átomos de carbono.
El término "alcanosulfonamido", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
R-S(O)_{2}-NH-, en
el que R es un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
El término "alcoxi", tal como se utiliza en
la presente memoria, se refiere al grupo R-O-, en el
que R es un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
El término "carboxamido", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
NH_{2}-C(=O)-.
El término "carboalcoxi", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere al grupo
R-O-C(=O)-, en el que R es un grupo
alquilo con 1 a 5 átomos de carbono.
El término "halógeno" (o "halo"), tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cloro, bromo,
flúor y yodo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las
derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo: acético,
láctico, cítrico, cinámico, tartárico, succínico, fumárico, maleico,
malónico, mandélico, málico, oxálico, propiónico, hidroclórico,
hidrobrómico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico,
metanosulfónico, etanosulfónico, toluenosulfónico, salicílico,
benzoico y ácidos aceptables conocidos de manera similar.
Entre los ejemplos específicos de compuestos de
Fórmula I se encuentran:
N-[(cis)-3-(1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil]amina;
N-[(trans)-3-(1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}ami-
na;
na;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]me-
til}amina;
til}amina;
N-[(1R,3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(1S,3R)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(1R,3R)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(1S,3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-metil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-
2-il]metil}amina;
2-il]metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(1R,3S)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(1S,3R)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]me-
til}amina;
til}amina;
N-[(trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]benzoxazol-8-il]metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]-benzoxazol-8-il]metil}amina;
N-[(cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metil}amina;
N-[(1R*,3S*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-metil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para el tratamiento de un sujeto que sufre de una
afección seleccionada de entre depresión, ansiedad, trastorno de
pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico
premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social,
trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la
alimentación, tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa,
eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción
sexual, que comprende proporcionar al sujeto que sufre de dicha
afección, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un
compuesto de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la invención o a una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la utilización como un medicamento.
En todavía otro aspecto, la invención se refiere
a la utilización de un compuesto de la invención o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la depresión, ansiedad, trastorno
de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico
premenstrual, trastorno de déficit de atención, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social,
trastorno de ansiedad generalizado, obesidad, trastornos de
alimentación, tales como anorexia nerviosa y bulimia nerviosa,
eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol, y disfunción
sexual.
Los compuestos de la presente invención se
preparan convenientemente de acuerdo con la descripción general y
los ejemplos específicos siguientes. Las variables utilizadas son
las definidas para la Fórmula I, a menos que se indique lo
contrario. Específicamente (Esquema 1), la cicloalquilamina
apropiadamente sustituida se combina con un benzodioxán
metiltosilato convenientemente sustituido en un disolvente, tal como
dimetilsulfóxido, y se calienta hasta una temperatura de entre 70ºC
y 100ºC durante varias horas, tal como se ilustra a
continuación.
Esquema
1
Alternativamente, pueden prepararse compuestos
de la presente invención tal como se muestra en el Esquema 2 a
continuación. Específicamente, se convierte un benzodioxán
metiltosilato convenientemente sustituido en la azida
correspondiente mediante reacción con azida sódica o potásica en un
disolvente apropiado, tal como dimetilformamida o dimetilsulfóxido.
A continuación, la azida se reduce convenientemente en la amina
primaria mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
materia, tales como la hidrogenación en paladio sobre carbono.
Seguidamente, la amina se combina con una cicloalcanona
apropiadamente sustituida en presencia de un agente reductor, tal
como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico,
proporcionando los compuestos de la invención, en los que R^{2} es
hidrógeno.
Esquema
2
Los compuestos en los que R^{2} es alquilo
pueden prepararse tal como en el Esquema 1 anterior, o
alternativamente pueden prepararse a partir de compuestos de Fórmula
I, en los que R^{2} es hidrógeno, mediante reacción con un
aldehído o cetona adecuado en presencia de un agente reductor, tal
como triacetoxi borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, tal
como se muestra en el Esquema 3.
Esquema
3
Los
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolín-2-ilmetiltosilatos
(11) en los que R^{3} es H pueden prepararse tal como se ilustra
en el Esquema 4 posteriormente. Específicamente, el nitroguayacol
(5) apropiadamente sustituido se alquila con bromuro de alilo en
presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico, con el fin
de producir (6) y después se desmetila con un reactivo, tal como
hidróxido sódico. El
4-nitro-2-aliloxifenol
(7) resultante se alquila a continuación con tosilato de
glicidilo
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
o una epihalohidrina en presencia
de una base, tal como hidruro sódico, con el fin de producir (6) y
se calienta en un disolvente de elevado punto de ebullición, tal
como mesitileno o xileno, para llevar a cabo tanto la reorganización
del grupo alilo como la ciclización para formar el anillo dioxano.
El alcohol primario (9) resultante se convierte en el tosilato
mediante reacción con cloruro de p-toluenosufonilo
en presencia de una amina terciaria o alternativamente en un haluro
mediante reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de
carbono en combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral alilo
se isomeriza a continuación mediante tratamiento con cloruro de
bis-acetonitrilo paladio (II) catalítico en cloruro
de metileno o en benceno bajo reflujo con el fin de producir (10).
La oxidación alílica con dióxido de selenio en dioxano/agua bajo
reflujo proporciona el o-nitrocinamaldehído, que
tras reducirse con hierro en ácido acético se cicliza para formar
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolín-2-metiltosilato
o haluro
(11).
(11).
Los
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolín-2-ilmetiltosilatos
(14) en los que R^{3} es alquilo pueden prepararse a partir de la
nitroolefina descrita anteriormente de la manera indicada en el
Esquema 5. La olefina reorganizada (10) se trata secuencialmente con
ozono y una amina terciaria o con tetraóxido de osmio y peryodato
sódico, proporcionando el o-nitrobenzaldehído (12).
La condensación con la trifenilfosforanilideno cetona apropiada bajo
condiciones de Wittig proporciona la
o-nitroestirilcetona (13), que tras reducirse con
hierro en ácido acético, cicliza formando el
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]-quinolín-2-metiltosilato
correspondiente (14). La sustitución del tosilato con la
cicloalquilamina apropiadamente sustituida tal como anteriormente
proporciona los compuestos del título de la
invención.
invención.
\newpage
Esquema
5
La sustitución de trimetil fosfonoacetato por la
trifenilfosforanilideno cetona en el procedimiento de Wittig
indicado anteriormente, seguido de la reducción del grupo nitro con
cloruro de estaño (II) y la ciclización en ácido proporciona los
compuestos de la invención, en los que R^{3} es hidroxi. La
alquilación de este derivado hidroxi con un cloruro de alquilo o
tosilato de alquilo adecuado en presencia de base proporciona los
compuestos de la invención, en los que R^{3} es alcoxi. El
tratamiento del derivado hidroxi de la invención con un cloruro de
ácido inorgánico, tal como cloruro o bromuro de fosforilo,
proporciona los compuestos de la invención, en los que R^{3} es
halo. La sustitución de cianometilfosfonato de dietilo con
trifenilfosforanilideno cetona en el procedimiento de Wittig
indicado anteriormente, seguido de la reducción del grupo nitro con
cloruro de estaño (II) y la ciclización en ácido proporciona los
compuestos de la invención, en los que R^{3} es amino.
El o-nitrobenzaldehído (12)
utilizado en la reacción de Wittig indicada en el Esquema 5 puede
prepararse alternativamente tal como se muestra en el Esquema 6. El
catecol monoalilado (15) apropiado se elabora con tosilato de
glicidilo tal como se ha indicado anteriormente, con el fin de
producir (16) y se reorganiza en mesitileno bajo reflujo. La
ciclización en el benzodioxán metanol
Esquema
6
se llevó a cabo mediante
tratamiento con bicarbonato sódico en etanol y el alcohol (17) se
convirtió en el tosilato o en el haluro. Tras la reorganización del
doble enlace mediante tratamiento con cloruro de
bis-acetonitrilo-paladio catalítico
en cloruro de metileno bajo reflujo con el fin de producir 18 y la
fragmentación con ozono o con tetraóxido de osmio/peryodato sódico
tal como se ha indicado anteriormente, nitratando
regioselectivamente el aldehído resultante (19) con una combinación
de ácido nítrico y cloruro de estaño (IV) con el fin de producir
(12).
Los compuestos de la invención en los que
R^{1} se une a la posición 6 de la
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina
pueden prepararse alternativamente mediante una variación de la
síntesis de quinolina de Skraup según el Esquema 7. El benzodioxán
metiltosilato (20) apropiadamente sustituido se nitrata bajo
condiciones estándar con ácido nítrico en un disolvente, tal como
dicloroetano, y el compuesto nitro resultante (21) se reduce
mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador,
tal como platino o sulfuro de carbono. El tratamiento de la anilina
(22) resultante con acroleína en presencia de cloruro de hidrógeno y
un oxidante, tal como p-cloranilo o naftoquinona,
proporciona la
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinolina
(23) correspondiente. La sustitución del tosilato con la
cicloalquilamina apropiadamente sustituida tal como se ha indicado
anteriormente proporciona los compuestos del título de la
invención.
Esquema
7
Las
2,3-dihidro-1,4-dioxano[2,3-f]quinazolín-2-ilmetilaminas
de la invención se preparan tal como se ilustra posteriormente
(Esquema 8). El o-nitrobenzaldehído (12) indicado
anteriormente se convirtió en la oxima (24) mediante tratamiento con
hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base adecuada, tal
como acetato sódico, y el grupo nitro se redujo para formar la amina
mediante hidrogenación en paladio sobre carbono. La ciclización del
N-óxido de quinazolina se llevó a cabo mediante tratamiento bajo
reflujo con el ortoéster apropiado de acuerdo con el procedimiento
de Ostrowski (Heterocycles, vol. 43, nº 2, página 389, 1996). El
N-óxido de quinazolina puede reducirse a quinazolina (25) con un
agente reductor adecuado, tal como hidrógeno sobre níquel de Raney.
Alternativamente, un periodo prolongado de reflujo en el ortoéster
proporciona la quinazolina reducida directamente a través de una
reacción de desproporcionación y el
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolín-2-metiltosilato
o haluro puede aislarse mediante cromatografía de columna. La
sustitución del tosilato o del haluro con la cicloalquilamina
apropiadamente sustituida en algún disolvente de elevado punto de
ebullición, tal como dimetilsulfóxido, proporciona los compuestos
del título de la invención.
Esquema
8
Las
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolín-2-ilmetilaminas
de la invención pueden prepararse alternativamente a partir de la
olefina reorganizada indicada anteriormente mediante el
procedimiento indicado de manera general en el Esquema 9 a
continuación. La nitroolefina (10) en primer lugar se reduce a
anilina mediante tratamiento con un agente reductor adecuado, tal
como dihidrato de cloruro estanoso, en acetato de etilo bajo reflujo
y la amina resultante se acila con el haluro o anhídrido de acilo
apropiado. La olefina (26) se convierte a continuación en el
aldehído (27) mediante fragmentación con tetraóxido de osmio
catalítico en presencia de exceso de peryodato sódico. La
ciclización directa para formar
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinazolín-2-metiltosilato
(25) o haluro se lleva a cabo mediante tratamiento de la amido
aldehído (27) con amonio y la sustitución del tosilato o del haluro
con la cicloalquilamina apropiadamente sustituida en algún
disolvente de elevado punto de ebullición, tal como
dimetilsulfóxido, tal como se ha indicado anteriormente,
proporcionando los compuestos del título de la invención.
Esquema
9
Las
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalín-2-ilmetilaminas
de la invención se preparan tal como se ilustra en el Esquema 10 a
continuación. El o-nitrobenzaldehído (12) indicado
anteriormente se oxida formando ácido
o-nitrobenzoico 28) con un oxidante adecuado, tal
como trióxido de cromo (oxidación de Jones) o clorito sódico, y se
convierte el ácido en la o-nitroanilina (29) con
difenilfosforil azida (DPPA) en presencia de una base terciaria, tal
como la diisopropiletilamina. La reducción de la nitroanilina
resultante, formando la diamina (30) con hidrógeno y con paladio
sobre carbono, y la ciclización mediante tratamiento con el
compuesto dicarbonilo apropiado (por ejemplo glioxal,
2,3-butanodiona, 3,4-hexanodiona)
proporciona el
2,3-dihidro-1,4-dioxino[2,3-f]quinoxalín-2-metiltosilato
(31) o un haluro. La sustitución del tosilato o del haluro con la
cicloalquilamina apropiadamente sustituida en algún disolvente de
elevado punto de ebullición, tal como el dimetilsulfóxido,
proporciona los compuestos del título de la invención.
Esquema
10
Las
7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-ilmetilaminas
de la invención se preparan tal como se ilustra en el Esquema 11 a
continuación. El o-amidobenzaldehído (27) indicado
en el Esquema 9 se convierte en el fenol (32) mediante tratamiento
con ácido meta-cloroperoxibenzoico en una reacción
de Baeyer-Villager y la ciclización para formar el
7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol
(33) se lleva a cabo mediante tratamiento bajo reflujo con un agente
deshidratante apropiado, tal como un ortoéster o un catalizador
ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico. La
sustitución del tosilato o haluro con la cicloalquilamina
apropiadamente sustituida en algún disolvente de elevado punto de
ebullición, tal como dimetilsulfóxido, proporciona los compuestos
del título de la invención.
Esquema
11
Alternativamente (Esquema 12), la nitroolefina
(10) puede reducirse con el cloruro de estaño (II) tal como se
describe en el Ejemplo 9 anteriormente y protegerse con un grupo
protector adecuado, tal como carbobenzoxi (CBz) antes de fragmentar
la olefina, formando el aldehído (35), mediante tratamiento con
tetraóxido de osmio/peryodato sódico y de convertir el aldehído en
un fenol (36) mediante el procedimiento de
Bayer-Villager. La desprotección mediante
tratamiento con hidrógeno en paladio sobre carbono proporciona el
o-aminofenol (37), que se cicliza formando
7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol
(33) mediante tratamiento con el ortoéster, ácido carboxílico o
anhídrido apropiado. El tratamiento del o-aminofenol
con bromuro o cloruro de cianógeno o con un cloruro de carbamoilo
adecuadamente sustituido conduce a los compuestos de la invención en
los que R^{3} es amino. El tratamiento del
o-aminofenol con carbonil diimidazol proporciona la
oxazolona, que conduce a los compuestos de la invención en los que
R^{3} es halo, mediante tratamiento con un anhídrido inorgánico,
tal como cloruro o bromuro de fosforilo. La sustitución del tosilato
por la cicloalquilamina apropiadamente sustituida tal como
anteriormente proporciona los compuestos del título de la
invención.
Esquema
12
Los compuestos de la invención en los que
R^{1} es hidrógeno y R^{3} es alquilo se preparan más
convenientemente de acuerdo con el Esquema 13 a continuación. La
2',3',4'-trihidroxiacilfenona (38) apropiada se
alquila regioselectivamente con tosilato de glicidilo o una
epihalohidrina en presencia de una base, tal como carbonato sódico,
proporcionando el
7-acil-8-hidroxibenzodioxán-2-metanol
(39) correspondiente. Tras la conversión de la cetona para formar la
oxima (40) mediante reacción con hidrocloruro de hidroxilamina y
acetato sódico, la ciclización para formar el oxazol (41) se lleva a
cabo mediante tratamiento con cloruro de fosforilo en la amida de
ácido dimetilalcanoico apropiada. El
7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclopenta[a]naftalen-8-metanol
resultante se convierte en el tosilato (42) mediante tratamiento
con cloruro de p-toluenosulfonilo en piridina y se
combina con la cicloalquilamina apropiada, tal como se ha indicado
anteriormente, proporcionando los compuestos del título de la
invención.
Esquema
13
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Los
7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenos
de la invención se preparan tal como se ilustra en el Esquema 14 a
continuación. La diamina (30) indicada en el Esquema 10 se cicliza
mediante tratamiento bajo reflujo con el ácido carboxílico
apropiado, proporcionando el imidazol (43). El reflujo del
dihidrocloruro de diamina en ácidos carboxílicos de punto de
ebullición más elevado ocasionalmente provoca la sustitución de un
grupo tosilato por un cloruro. La sustitución del tosilato o haluro
por la piperidina apropiadamente sustituida en algún disolvente de
elevado punto de ebullición, tal como dimetilsulfóxido, proporciona
los
7,8-dihidro-3H-6,9-dioxa-1,3-diaza-ciclopenta[a]naftalenos
de la invención en los que R^{6} es hidrógeno, perfluoroalquilo o
alquilo. El tratamiento de la diamina indicada anteriormente con
bromuro o cloruro de cianógeno o con un cloruro de carbamoilo
adecuadamente sustituido conduce a los compuestos de la invención en
los que R^{6} es amino. El tratamiento de la diamina con carbonil
diimidazol proporciona la imidazolona, que conduce a los compuestos
de la invención en los que R^{6} es halo a través del tratamiento
con un anhídrido inorgánico, tal como cloruro o bromuro de
fosforilo. La sustitución del tosilato con la cicloalquilamina
apropiadamente sustituida tal como anteriormente proporciona los
compuestos del título de la invención.
Esquema
14
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Los
2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indoles
de la invención se preparan tal como se ilustra en el Esquema 15 a
continuación. Específicamente, el alcohol primario (9) procedente de
la reorganización de Claisen descrita en el Esquema 4, se convierte
en el tosilato (44) mediante reacción con cloruro de
p-toluenosulfonilo en presencia de una amina
terciaria o piridina, o alternativamente en un haluro mediante
reacción con tetrabromuro de carbono o tetracloruro de carbono en
combinación con trifenilfosfina. La cadena lateral alilo se
fragmenta a continuación formando el aldehído (45) mediante
tratamiento con ozono a baja temperatura, seguido de tratamiento
final con una base terciaria, tal como una diisopropiletilamina o
una trietilamina, o mediante tratamiento con tetraóxido de osmio o
peryodato sódico catalítico. La reducción del grupo nitro con
hidrógeno sobre óxido de platino conduce directamente a la formación
del indol (46), en el que R^{7} es hidrógeno. Alternativamente, el
aldehído puede tratarse con un reactivo de alquilación de Grignard
apropiado o con trifluorometil trimetilsilano en presencia de
fluoruro de cesio, después oxidarse para formar una cetona con un
oxidante adecuado, tal como clorocromato de piridinio (PCC) o el
reactivo de Swern y reducirse con hidrógeno sobre óxido de platino,
proporcionando los indoles en los que R^{7} es alquilo o
trifluorometilo. La sustitución del tosilato o haluro con la
cicloalquilamina apropiadamente sustituida en algún disolvente de
elevado punto de ebullición, tal como dimetilsulfóxido, proporciona
los compuestos del título de la invención.
Esquema
15
Los
2,3-dihidro-7H-[1,4]dioxino[2,3-e]indoles
de la invención alternativamente pueden prepararse siguiendo el
procedimiento del Esquema 16. El o-nitrobenzaldehído
(12) se condensa con el nitroalcano apropiado en presencia de un
catalizador básico adecuado, rindiendo el
o,\beta-dinitroestireno correspondiente (47). La
reducción de ambos grupos nitro con hidrógeno en paladio sobre
carbono se ve acompañada de la ciclización para formar el indol
(48). La sustitución del tosilato por la cicloalquilamina
apropiadamente sustituida tal como anteriormente proporciona los
compuestos del título de la invención.
Esquema
16
Todavía en otro procedimiento, los compuestos de
la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema
17. La síntesis del compuesto I comprende las etapas que se inician
con la halogenación de 49, en el que R' es alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono, con reactivos, tales como
N-halosuccinimida en acetonitrilo, proporcionando 50
(en el que Hal es halógeno, tal como Br, Cl o I). La desprotección
de 50 con ácidos de Lewis, tales como tribromuro de boro, tricloruro
de boro, tricloruro de aluminio, cloruro férrico o yoduro de
trimetilsililo en un disolvente adecuado, tal como cloruro de
metileno, o con ácidos próticos fuertes, tales como HBr y HCl,
proporciona la sal 51. La base libre 51 puede obtenerse mediante
neutralización con una mezcla de resina Amberlyst
A-21 en disolventes polares, tales como etanol o
metanol. La alquilación de 51, en forma de la base libre o de la
sal, con bencilo o con glicidil éteres
bencil-protegidos y sustituidos
(100 , en la que R'' es bencilo, bencilo sustituido,
tal como 4-bromobencilo,
3,4-dimetoxibencilo, 2 ó
4-nitrobencilo, o 4-metoxibencilo)
en disolventes polares adecuados, tales como dimetilsulfóxido,
dimetilformamida o dimetilacetamida en presencia de bases, tales
como carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina,
proporciona 52. A continuación, el compuesto 52 se cicliza
utilizando catalizadores de paladio, tales como
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio, o acetato de
paladio, con ligandos procedentes del grupo consistentes en (\pm)
BINAP y enantiómeros separados del mismo, (\pm)
Tol-BINAP y enantiómeros separados del mismo;
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno,
1,3-bis(difenilfosfino)propano y
1,2-bis(difenilfosfino)etano en
presencia de bases, tales como NaH, LiH, KH, carbonato de potasio,
carbonato sódico, carbonato de titanio, carbonato de cesio,
t-butóxido de potasio o fosfato tribásico de potasio
en un disolvente adecuado, tal como tolueno, o alternativamente, con
catalizador de cobre, tal como yoduro de cobre en presencia de
bases, tales como NaH, LiH, KH en un disolvente adecuado, tal como
tolueno, proporcionando 53. La desprotección de 53 con ácidos de
Lewis, tales como tribromuro de boro, tricloruro de boro, tricloruro
de aluminio, cloruro férrico, yoduro de trimetilsililo en un
disolvente adecuado, tal como cloruro de metileno, o con ácidos
próticos fuertes, tales como HBr y HCl o bajo condiciones reductivas
de fragmentación utilizando catalizador de Pd y reactivos de
transferencia de hidrógenos,
Esquema
17
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\vskip1.000000\baselineskip
tales como hidrógeno, ciclohexeno,
metilciclohexeno o formato amónico proporciona 54. El grupo
hidroxilo de 54 puede activarse con un cloruro de arilsulfonilo o de
alquilsulfonilo, tal como cloruro de
p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo,
cloruro de 2-, 3- o 4-nitrobencenosulfonilo, o
cloruro de 2- o 4-bromobencenosulfonilo en presencia
de bases, tales como trietilamina o piridina en disolventes
adecuados, tales como cloruro de metileno, THF, o tolueno,
proporcionando 55, en el que R''' es sulfonato, tal como
p-toluenosulfonato, etanosulfonato, 2-, 3- o
4-nitrobencenosulfonato, o 2- o
4-bromobencenosulfonato. El acoplamiento final de 55
con cicloalquilaminas apropiadas para la invención en presencia de
bases, tales como diisopropiletilamina, carbonato de potasio o
carbonato sódico en disolventes polares, tales como THF, dioxano,
DMSO, DMF o DMA, proporciona compuestos de Fórmula
I.
Las cicloalquilaminas sustituidas (2)
relacionadas con las reacciones indicadas en el Esquema 1 se
preparan tal como se muestra en el Esquema 18. Específicamente, se
hace reaccionar una cicloalcanona adecuadamente sustituida (56) con
una amina secundaria (R' es hidrógeno) o con una amina terciaria (R'
es alquilo) en presencia de un agente reductor adecuado, tal como
triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico,
proporcionando la ciclopentilamina 57. En este procedimiento, la
amina puede ser una benzodioxán metanamina (4), tal como se ha
indicado anteriormente (Esquema 2), proporcionando los compuestos
del título de la invención. Alternativamente, la aminación reductiva
del Esquema 18 puede producir cicloalquilaminas intermedias, que se
hacen reaccionar a continuación con un benzodioxán metiltosilato
convenientemente sustituido (1) o con bromuro, tal como en el
Esquema 1, proporcionando los compuestos del título de la
invención.
Esquema
18
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Las cicloalquilaminas intermedias en las que
R^{2} es hidrógeno se preparan mejor mediante la utilización de
bencilamina (R' es bencilo) en la aminación reductiva del Esquema
18, seguido de la desbencilación de la amina 58 mediante
hidrogenación de transferencia utilizando formato amónico y paladio
sobre carbono en metanol bajo reflujo (Esquema 19).
Esquema
19
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Los ciclohexanonas apropiadas para las
reacciones anteriores son compuestos conocidos o pueden prepararse
por un experto en la materia. Los intermediarios
3-indolilciclopentanonas (62) requeridos para
determinados compuestos de la invención pueden prepararse tal como
se muestra en el Esquema 20. Específicamente, se hace reaccionar un
indol adecuadamente sustituido (60) con ciclopentenona (61) en
presencia de un ácido de Lewis, proporcionando la
3-indol-3-il-ciclopentanona
(62).
Esquema
20
Se utilizó un protocolo similar al utilizado por
Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32:737, 1993) para
determinar la afinidad de los compuestos de la invención con el
transportador de serotonina. La capacidad del compuesto para
desplazar la ^{3}H-paroxetina de membranas
corticales frontales de ratas macho se determinó utilizando un
dispositivo de filtración Tom Tech para separar la
^{3}H-paroxetina unida de la libre y un contador
Wallac 1205 Beta Plate® para cuantificar la radioactividad unida.
Las K_{i} determinadas de esta manera para los antidepresivos
clínicos estándares eran de 1,96 nM para la fluoxetina, 14,2 nM para
la imipramina y 67,6 nM para la zimelidina. Se encontró una fuerte
correlación entre la unión de la ^{3}H-paroxetina
en el córtex frontal de rata y la inhibición de la incorporación de
la ^{3}H-serotonina.
Se estableció la afinidad elevada del receptor
5HT_{1A} de la serotonina evaluando la capacidad del compuesto
reivindicado de desplazar la
[^{3}H]-8-OH-DPAT
(dipropilaminotetralina) del receptor 5HT_{1A} de la serotonina
siguiendo una modificación del procedimiento de Hall et al.,
J. Neurochem. 44:1685, 1985, que utiliza células CHO establemente
transfectadas con receptores 5HT_{1A} humanos. Las afinidades de
5HT_{1A} para los compuestos de la invención se presentan
posteriormente como K_{i}.
La actividad antagonista de los receptores
5HT_{1A} se estableció mediante la utilización de un ensayo de
unión de ^{35}S-GTP\gammaS similar al utilizado
por Lazareno y Birdsall (Br. J. Pharmacol. 109:1120, 1993), en el
que se determinó la capacidad de los compuestos de ensayo de afectar
a la unión de ^{35}S-GTP\gammaS a membranas que
contienen receptores 5HT_{1A} humanos clonados. Los agonistas
produjeron un incremento de la unión, mientras que los antagonistas
no produjeron ningún incremento, sino que más bien revirtieron los
efectos del agonista 8-OH-DPAT
estándar. El efecto inhibitorio máximo del compuesto de ensayo se
representa por I_{max}, mientras que su potencia se define por la
IC_{50}.
Los resultados de los tres procedimientos de
ensayo experimental estándares descritos en los tres párrafos
anteriores fueron los siguientes:
| Afinidad de | Afinidad de | Función de 5HT_{1A} | |
| transportador 5-HT | receptor 5HT_{1A} | ||
| Compuesto | K_{i} (nM) | K_{i} (nM) | IC_{50} (nM)(I_{max}) |
| Ejemplo 1 | 1,25 | 2,56 | EC_{50} = 33 (E_{max} = 38%) |
| Ejemplo 2 | 1,69 | 12,81 | nd |
| Ejemplo 3 | 0,93 | 4,73 | 83 (100) |
| Ejemplo 3-Isómero A | 0,38 | 8,73 | 69 (82) |
| Ejemplo 3-Isómero B | 0,33 | 2,03 | 34 (97) |
| Ejemplo 4 | 0,62 | 9,12 | 44 (84) |
| Ejemplo 4-Isómero A | 0,54 | 7,72 | 60 (56) |
| Ejemplo 4-Isómero B | 0,67 | 26,5 | 1440 (100) |
| Ejemplo 5 | 3,69 | 5,35 | 142 (69) |
| Ejemplo 5-Isómero A | 2,11 | 12,5 | 190 (88) |
| Ejemplo 5-Isómero B | 3,00 | 1,91 | 158 (97) |
| Ejemplo 6 | 1,67 | 20,3 | 228 (55) |
| Ejemplo 7 | 19,0 | 51,7 | nd |
| Ejemplo 8 | 4,16 | 14,6 | EC_{50} = 66 (E_{max} = 95%) |
| Ejemplo 9 | 0,84 | 5,01 | 242 (100) |
| Ejemplo 10 | 1,38 | 28,55 | 172 (85) |
| Ejemplo 11 | 1,46 | 16,36 | 274 (100) |
| Ejemplo 12 | 11,0 | 84,37 | nd |
| Ejemplo 13 | 5,45 | 18,8 | 494 (100) |
Como los antidepresivos fluoxetina, paroxetina y
sertralina, los compuestos de la presente invención presentan la
capacidad de bloquear potencialmente la recaptación del
neurotransmisor cerebral serotonina. De esta manera, resultan útiles
para el tratamiento de enfermedades tratadas frecuentemente mediante
la administración de antidepresivos inhibidores selectivos de la
recaptación de serotonina (SSRI), por ejemplo depresión (incluyendo,
aunque sin limitarse a ellos, el trastorno depresivo mayor, la
depresión infantil y la distimia), ansiedad, trastorno de pánico,
trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual
(también conocido como síndrome premenstrual), trastorno de déficit
de atención (con y sin hiperactividad), trastorno
obsesivo-compulsivo (incluyendo la tricotilomanía),
trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada,
obesidad, trastornos de la alimentación, tales como la anorexia
nerviosa y la bulimia nerviosa, eritema vasomotor, adicción a la
cocaína y al alcohol, disfunción sexual (incluyendo la eyaculación
precoz) y enfermedades relacionadas. Además, muchos de los
compuestos de la presente invención presentan una potente afinidad y
actividad antagonista contra los receptores cerebrales 5HT_{1A}
de la serotonina. Los ensayos clínicos recientes con mezclas de
fármacos (por ejemplo fluoxetina y pindolol) han demostrado un
inicio más rápido de la eficacia antidepresiva para un tratamiento
que combina actividad de SSRI y antagonismo de 5HT_{1A} (Blier y
Bergeron, 1995; F. Artigas et al., 1996; M.B. Tome et
al., 1997). De esta manera, los compuestos de la invención
resultan sumamente interesantes y útiles para el tratamiento de las
enfermedades depresivas. De esta manera, la presente invención
proporciona procedimientos para el tratamiento, prevención,
inhibición o alivio de cada una de las enfermedades indicadas
anteriormente en un mamífero, preferentemente en un ser humano,
comprendiendo los procedimientos, la provisión de una cantidad
efectiva de un compuesto de la presente invención al mamífero que lo
necesita.
Se encuentran asimismo dentro del alcance de la
presente invención las composiciones farmacéuticas para el
tratamiento o control de estados o condiciones de enfermedad del
sistema nervioso central que comprende por lo menos un compuesto de
Fórmula I, las mezclas de los mismos, y/o las sales farmacéuticas de
los mismos, y un portador farmacéuticamente aceptable para los
mismos. Estas composiciones se preparan de acuerdo con
procedimientos farmacéuticos aceptables, tales como los descritos en
Rémington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, editor Alfonso R.
Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los portadores
farmacéuticamente aceptables son los que son compatibles con los
otros ingredientes en la formulación y que resultan biológicamente
aceptables.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse oralmente o parenteralmente, solos o en combinación
con portadores farmacéuticos convencionales. Los portadores sólidos
aplicables pueden comprender una o más sustancias que pueden actuar
asimismo como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
agentes de suspensión, rellenos, glidantes, adyuvantes de
compresión, ligantes o agentes desintegrantes de comprimido o un
material de encapsulamiento. En los polvos, el portador es un sólido
finamente dividido que se encuentra mezclado con un portador con las
necesarias propiedades de compresión en proporciones adecuadas y
compactado en la forma y tamaño deseados. Los polvos y los
comprimidos contienen preferentemente hasta el 99% del ingrediente
activo. Entre los portadores sólidos adecuados se incluyen, por
ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares,
lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidina, ceras de bajo
punto de fusión y resinas de intercambio iónico.
Los portadores líquidos pueden utilizarse para
la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede
disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente
aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de
ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador
líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales
como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes,
edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes
espesantes, colorantes, reguladores de viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Entre los ejemplos adecuados de portadores
líquidos para la administración oral y parenteral se incluyen agua
(particularmente que contenga aditivos tal como anteriormente, por
ejemplo derivados de celulosa, preferentemente solución de
carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes
monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo los glicoles)
y sus derivados, y aceites (por ejemplo el aceite de coco
fraccionado y el aceite de araquis). Para la administración
parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso, tal
como oleato de etilo y el miristato de isopropilo. Los portadores
líquidos estériles se utilizan en composiciones de forma líquida
estéril para la administración parenteral.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones estériles pueden administrarse mediante,
por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea.
Las soluciones estériles también pueden administrarse por vía
intravenosa. La administración oral puede encontrarse en forma de
composición líquida o sólida.
Preferentemente, la composición farmacéutica se
encuentra en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, emulsiones,
gránulos o supositorios. En esta forma, la composición se subdivide
en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del
ingrediente activo; las formas de dosificación unitaria pueden ser
composiciones empaquetadas, por ejemplo polvos empaquetados, viales,
ampollas, jeringas prerrellenas, o sobres que contienen líquidos. La
forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o
un comprimido en sí mismo, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de dichas composiciones en forma de paquete.
La cantidad proporcionada al paciente varía
dependiendo de lo que se administra, del propósito de la
administración, es decir profilaxis o terapia, y del estado del
paciente, de la manera de administración, y similares. En las
aplicaciones terapéuticas, los compuestos de la presente invención
se proporcionan a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una
cantidad suficiente para curar o por lo menos para mejorar
parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una
cantidad adecuada para conseguir lo anterior se define como una
"cantidad terapéuticamente efectiva". La dosis que se debe
utilizar en el tratamiento de un caso específico debe ser
subjetivamente determinada por el médico responsable. Las variables
implicadas incluyen la condición específica y el tamaño, edad y
patrón de respuesta del paciente. Generalmente, una dosis de partida
es de aproximadamente 5 mg por día, con un incremento gradual en la
dosis diaria hasta alcanzar aproximadamente 150 mg al día, con el
fin de proporcionar el nivel deseado de dosis en el ser humano.
El término "proporcionar", tal como se
utiliza en la presente memoria, se refiere a administrar
directamente un compuesto o composición de la presente invención, o
a administrar un profármaco, derivado o análogo que forma una
cantidad equivalente del compuesto o sustancia activa dentro del
cuerpo.
La presente invención incluye profármacos de
compuestos de Fórmula I, Ia y Ib. El término "profármaco", tal
como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un compuesto
que resulta convertible in vivo por medios metabólicos (por
ejemplo por hidrólisis) en un compuesto de Fórmula I. Se conocen en
la técnica diversas formas de profármaco, por ejemplo las discutidas
en Bundgaard (editor), Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; Widder,
editor, Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press, 1985;
Krogsgaard-Larsen et al., editor, Design and
Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development,
capítulo 5, páginas 113-191, 1991; Bundgaard et
al., Journal of Drug Delivery Reviews 8:1-38,
1992; Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences 77:285 et seq., 1988;
e Higuchi y Stella (editores), Prodrugs as Novel Drug Delivery
Systems, American Chemical Society, 1975.
Los ejemplos siguientes ilustran la producción
de compuestos representativos de la presente invención.
Intermediario
1
Se disolvieron 97,5 g (0,51 moles) de la sal
sódica de 5-nitroguayacol en un litro de DMF y se
añadieron 1,5 equivalentes de bromuro de alilo. Se calentó la
reacción a 65ºC durante dos horas, después de las cuales se había
descargado mucho del color oscuro y la cromatografía en capa fina
(tlc) (CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) indicaba pérdida de material de
partida. El disolvente se concentró en el vacío y el residuo se lavó
con agua. El producto se aisló mediante filtración y se secó al
vacío. Esto proporcionó 112 g de sólido amarillo pálido. Una muestra
recristalizada a partir de metanol mostró un p.f. de entre 93ºC y
94ºC.
Intermediario
2
A un litro de dimetilsulfóxido se añadieron 750
ml de hidróxido sódico acuoso 2 N y la mezcla se calentó a 65ºC. El
sólido amarillo pálido
3-aliloxi-4-metoxinitrobenceno
preparado anteriormente se añadió en partes a lo largo de un periodo
de 30 minutos y después la temperatura se elevó a 95ºC y se mantuvo
durante 3 horas, después de lo cual se había consumido el material
de partida. La mezcla se dejó enfriar y se vertió en una mezcla de 1
litro de hielo y 1 litro de HCl 2 N. Se aislaron 73 gramos del
producto deseado crudo aunque homogéneo (mediante tlc,
CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1) en forma de sólido marrón pálido
mediante filtración. Este material se disolvió a continuación en
hexano/cloruro de metileno 1:1 y se filtró a través de gel de
sílice, proporcionando 68 g de sólido amarillo pálido que, al
recristalizarlo a partir de etilo/acetato/hexano, mostró un p.f. de
entre 61ºC y 62ºC. Los licores madre acuosos de la cristalización
inicial anterior se extrajeron con 2 litros de acetato de etilo. Lo
anterior se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta
formar un aceite oscuro. La cromatografía de columna sobre sílice
con CH_{2}Cl_{2}/hexano 1:1 proporcionó 12 g adicionales de
compuesto del título en forma de sólido amarillo. La elución con
MeOH al 2% en CHCl_{3} proporcionó 12 g de un aceite oscuro que
se cristalizaron lentamente al vacío. Esto demostró ser el producto
Claisen,
3-alil-4-nitrocatecol.
Intermediario
3
Se introdujeron 20 g (0,50 moles) de NaH al
60%/aceite mineral en un matraz de dos litros y se lavaron con 500
ml de hexano. Se añadió 1 litro de DMF, seguido de 77 g (0,40 moles)
del
2-aliloxi-4-nitrofenol
preparado en la etapa anterior. La adición del fenol se llevó a cabo
en partes bajo argón. Tras agitar la mezcla durante 30 minutos a
temperatura ambiente bajo argón, se añadieron 108 g (0,48 moles) de
(R)-glicidil-tosilato y la mezcla se
calentó a una temperatura Gde entre 70ºC y 75ºC bajo nitrógeno
durante la noche. Tras el enfriamiento, se eliminó el DMF al vacío y
se sustituyó por un litro de cloruro de metileno. Lo anterior se
lavó con 500 ml de partes de HCl 2 N, se saturó con bicarbonato
sódico y solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico. La
mezcla se filtró, se concentró formando un aceite en el vacío y se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice utilizando
hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente. Esto proporcionó 43 g
de producto contaminado con trazas de los dos materiales de partida,
seguido de 21 g de producto puro en forma de sólido amarillo pálido.
El material impuro se recristalizó a partir de 1,2 l de acetato de
etilo al 10%/hexano, proporcionando 34 g de
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
puro (homogéneo en la tlc de gel de sílice con hexano/cloruro de
metileno 1:1), p.f.: 64ºC.
Análisis elemental: C_{12}H_{13}NO_{5}
| Calculado: | C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 | |
| Observado: | C, 57,50; H, 5,21; N, 5,43 |
Intermediario
4
(R)-2-(2-aliloxi-4-nitrofenoximetil)-oxirano
(20 g, 80 mmoles) preparado tal como anteriormente se calentó a
155ºC en mesitileno durante 24 horas bajo nitrógeno. La filtración
del sólido negro formado proporcionó 1,5 g de material muy polar. La
evaporación del disolvente al vacío seguido de cromatografía de
columna en gel de sílice con cloruro de metileno como eluyente
proporcionó 10 g de material de partida recuperado y 7,5 g de
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxín-2-il)-metanol
reorganizado, que se cristalizó lentamente al dejarlo reposar en el
vacío (p.f.: 67ºC). El rendimiento respecto al material de partida
recuperado era del 75%.
Análisis elemental: C_{12}H_{13}NO_{5}
| Calculado: | C, 57,37; H, 5,21; N, 5,58 | |
| Observado: | C, 57,26; H, 5,20; N, 5,35 |
Intermediario
5
Se disolvieron 9,55 g (38,0 mmoles) de
(S)-(8-alil-7-nitro-2,3-dihidro-benzo(1,4)dioxín-2-il)-metanol
en 465 ml de piridina, se añadieron 29,0 g (152 mmoles) de cloruro
de p-toluenosulfonilo y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante la noche. A
continuación, se añadió agua para refrescar el exceso de cloruro de
tosilo y el disolvente se eliminó al vacío y se sustituyó por
cloruro de metileno. Esta solución se lavó con HCl 2 N, con
bicarbonato sódico saturado, y con solución hipersalina saturada y
se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración, la evaporación al
vacío y la cromatografía de columna sobre gel de sílice con
hexano/cloruro de metileno 1:1 como eluyente, proporcionó 12,6 g
(92%) de
(R)-alil-7-nitro-2,3-benzo(1,4)dioxín-2-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico,
que se cristalizó lentamente en forma de sólido pardo (p.f.: entre
60ºC y 62ºC) tras dejarlo
reposar.
reposar.
Análisis elemental de:
C_{19}H_{19}NO_{7}S
| Calculado: | C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 | |
| Observado: | C, 56,13; H, 4,58; N, 3,44 |
Intermediario
6
A una solución de 10,0 g (24,0 mmoles) de
4-metilbencenosulfonato de
(R)-[8-alil-7-nitro-2,
3-dihidro-1,4-benzodioxín-2-il]metilo
en 700 ml de benceno se añadieron 1,03 g de
bis(acetonitrilodicloropaladio (II) y la mezcla se sometió a
reflujo bajo nitrógeno durante 48 horas. A continuación, se eliminó
el catalizador mediante filtración, y el filtrado se concentró al
vacío formando un aceite marrón. La cromatografía de columna en gel
de sílice con cloruro de metileno como eluyente proporcionó 7,2 g
del compuesto del título en forma de una mezcla de los isómeros E y
Z. Se obtuvo una muestra de 4-metilbencenosulfonato
de
{(2R)-7-nitro-8[(E)-1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-2-il}metilo
en forma de sólido amarillo (p.f.: entre 105ºC y 106ºC) mediante
evaporación de una fracción que contenía isómero E puro.
Análisis elemental de:
C_{19}H_{19}NO_{7}S
| Calculado: | C, 56,29; H, 4,72; N, 3,45 | |
| Observado: | C, 56,12; H, 4,64; N, 3,39 |
Intermediario
7
4-metil-bencenosulfonato
de
(2R)-7-nitro-8-[1-propenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-2-ilo
(10,5 g, 25,9 mmoles) disuelto en 400 ml de cloruro de metileno se
trataron con ozono en exceso a -78ºC. A continuación, se añadió
diisopropiletilamina (11,5 ml, 66,0 mmoles) gota a gota a lo largo
de 30 minutos y la mezcla se dejó que alcanzase la temperatura
ambiente y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de
nitrógeno. A continuación, la mezcla se diluyó a 600 ml con cloruro
de metilo, se lavó tres veces con porciones de 100 ml de
HCl(aq) 2 N, dos veces con porciones de 200 ml de bicarbonato
sódico acuoso saturado y con 200 ml de solución hipersalina
saturada. La solución se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y
se concentró al vacío formando un aceite marrón crudo, que se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice con hexano al
10%/cloruro de metileno, proporcionando 7,52 g del enantiómero R del
compuesto del título en forma de sólido amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2H);
doblete 7,62 \delta (1H); doblete 7,4 \delta (2H); doblete 7,0
\delta (1H); multiplete 4,4-4,6 \delta (2H);
multiplete 4,2 \delta (3H); singlete 2,4
\delta (3H).
\delta (3H).
Intermediario
8
A una solución de 3,00 g (7,37 mmoles) de
4-metilbencenosulfonato de
[(2R)-8-formil-7-nitro-2,
3-dihidro-1,4-benzodioxín-2-il]metilo
en 250 ml de tolueno se añadieron 2,90 g (9,10 mmoles) de
1-trifenilfosforanilideno-2-propano.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5
horas, durante las cuales precipitó algo de producto de la solución.
Se eliminó el disolvente al vacío y el residuo crudo se sometió a
cromatografía de columna en gel de sílice con cloruro de metileno
como eluyente, proporcionando 3,0 g del enantiómero R del compuesto
del título en forma de sólido amarillo. ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): doblete 7,8 \delta (2H); doblete 7,6 \delta (1H);
doblete 7,5 \delta (2H); doblete 7,4 \delta (2H); doblete 6,95
\delta (1H); doblete 6,6 \delta (1H); multiplete 4,5 \delta
(1H); doblete de dobletes 4,0 \delta (1H); multiplete 4,2 \delta
(3H); singlete 2,45 \delta (3H); singlete 2,4 \delta (3H).
Intermediario
9
A una solución de
4-metilbencenosulfonato de
[(2R)-7-nitro-8-[(E)-3-oxo-1-butenil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-2-il]metilo
(3,40 g, 7,83 mmoles) en 200 ml de ácido acético/etanol (3:2) se
añadieron 2,25 g (40,2 mmoles) de hierro en polvo y la mezcla se
calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 8 horas. Tras completar
la reacción, se añadieron 150 ml de agua y la mezcla se filtró a
través de un filtro de celite. El filtrado se neutralizó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía
de columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elución
partiendo de acetato de etilo al 20%/hexano y finalizando con
acetato de etilo al 70%/hexano, proporcionando 2,5 g del enantiómero
R del compuesto del título en forma de aceite amarillo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): doblete 8,1 \delta (1H);
doblete 7,6 \delta (2H); doblete 7,45 \delta (1H); multiplete
7,2 \delta (4H); multiplete 4,6 \delta (1H); multiplete 4,3
\delta (3H); multiplete 4,1 \delta (1H); singlete 2,5 \delta
(3H); singlete 2,4 \delta (3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
10
A una solución de
2',3',4'-trihidroxiacetofenona (10,6 g, 63,0 mmoles)
en DMF (75 ml) se añadió carbonato de potasio (17,4 g, 126 mmoles).
Tras 5 minutos, se añadió tosilato de (R)-glicidilo
(9,67 g, 42,3 mmoles), después se calentó la mezcla heterogénea a
70ºC durante 3 horas. Tras la eliminación del disolvente al vacío,
se introdujo el residuo en agua (800 ml) y seguidamente se extrajo
con acetato de etilo (4 x 300 ml). Las capas orgánicas agrupadas se
secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a
sequedad al vacío. El aceite marrón crudo obtenido de esta manera se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice con hexano al
40%/acetato de etilo como eluyente, proporcionando el enantiómero S
del compuesto del título en forma de aceite amarillo que solidifica
al dejarlo reposar (7,5 g, 78%). MS (ESI) m/z 223
(M-H)^{-}.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{12}O_{5}\cdot0,10H_{2}O
| Calculado: | C, 58,46; H, 5,44 | |
| Observado: | C, 58,02; H, 5,09 |
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
11
Se añadió una solución de hidrocloruro de
hidroxilamina (2,38 g, 34,2 mmoles) en etanol/piridina 1:1 (100 ml)
a una solución de
1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1-etanona
(1,92 g, 8,57 mmoles) en etanol (200 ml). A continuación, se calentó
hasta reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar, se
eliminó el disolvente y se sustituyó por acetato de etilo. La
solución se lavó a continuación con agua (200 ml) y con HCl 2 N
acuoso (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se
evaporó al vacío, proporcionando 1,89 g (93%) del enantiómero S del
compuesto del título en forma de sólido gris, p.f.: 162ºC. MS (ESI)
m/z 240
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{13}NO_{5}\cdot0,35H_{2}O
| Calculado: | C, 53,81; H, 5,62; N, 5,71 | |
| Observado: | C, 53,51; H, 5,30; N, 5,58 |
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
12
Se disolvieron 3,03 g (12,6 mmoles) de
1-[(3S)-5-hidroxi-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,
4-benzodioxín-6-il]-1-etanona
oxima en una mezcla de
N,N-dimetilacetamida/acetonitrilo 1:3 (100 ml). La
solución se enfrió en un baño de hielo/agua y se añadió una solución
de oxicloruro de fósforo (1,26 ml, 35 mmoles) en
N,N-dimetilacetamida/acetonitrilo 1:3 (30 ml). La
mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a lo largo de un periodo
de 48 horas. A continuación, se añadió a una solución helada
saturada de acetato sódico, se extrajo con acetato de etilo, se secó
sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío. El
aceite crudo resultante se sometió a cromatografía de columna en gel
de sílice con hexano al 60%/acetato de etilo con el fin de eliminar
las impurezas y el producto se eluyó con hexano al 40%/acetato de
etilo. Tras la evaporación del disolvente al vacío, se obtuvieron
2,08 g (75%) del enantiómero S del compuesto del título en forma de
sólido blanco, p.f.: 120ºC. MS (ESI) m/z 222 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{11}H_{11}NO_{4}\cdot0,20H_{2}O
| Calculado: | C, 58,77; H, 5,11; N, 6,23 | |
| Observado: | C, 58,93; H, 4,91; N, 6,14 |
Intermediario
13
A una solución de
[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metanol
(1,80 g, 8,14 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) se añadió
cloruro de p-toluenosulfonilo (3,90 g, 20,4 mmoles).
La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadió a continuación
gota a gota una solución de diisopropiletilamina (3,55 ml, 20,4
mmoles) en cloruro de metileno (20 ml), seguido de
4-dimetilaminopiridina (0,65 g, 5,30 mmoles). La
solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó
bajo nitrógeno durante la noche. La reacción se diluyó a 500 ml en
volumen con cloruro de metilo, después se lavó con solución acuosa
HCl 2 N (200 l), con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(200 ml) y con solución hipersalina (150 ml), se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se evaporó al vacío formando un aceite
amarillo. El aceite crudo se sometió a cromatografía de columna en
gel de sílice utilizando cloruro de metileno con el fin de eliminar
impurezas y 3% de metanol/cloruro de metileno con el fin de eluir el
enantiómero R del compuesto del título, que se convierte en un
sólido blanco bajo vacío (2,56 g, 84%), p.f.: 123ºC. MS (ESI) m/z
376 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{18}H_{17}NO_{6}S\cdot0,20H_{2}O
| Calculado: | C, 57,04; H, 4,63; N, 3,70 | |
| Observado: | C, 56,75; H, 4,62; N, 3,51 |
Intermediario
14
Una mezcla de 5-fluoroindol (6,0
g, 44,4 mmoles) y
2-ciclopentén-1-ona
(4,5 ml, 53,3 mmoles) en nitrometano (22 ml) se enfrió a -20ºC en un
baño de tetracloruro de carbono-hielo seco. Se
añadió gota a gota desde un embudo de adición una mezcla de eterato
de trifluoruro de boro (1,6 ml, 11,1 mmoles) y etanol (2,2 ml, 43
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -20ºC durante 2 horas,
después se refrescó con 5% de solución acuosa de bicarbonato sódico
(100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua (100 ml) y con solución
hipersalina (100 ml), después se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando 9,5 g del
compuesto del título. La trituración con acetato de etilo
proporcionó 5,6 g (58%) del compuesto del título en forma de sólido
amarillo. Se recristalizó una muestra analítica a partir de acetato
de etilo/metanol: p.f.: entre 119ºC y 120ºC; MS (ESI) m/z 218
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de: C_{13}H_{12}FNO
| Calculado: | C, 71,81; H, 5,57; N, 6,45 | |
| Observado: | C, 71,52; H, 5,41; N, 6,35 |
Intermediario
15
Este compuesto se preparó de manera similar al
intermediario 14, utilizando indol (2,34 g, 20 mmoles) y
2-ciclopentén-1-ona
(2, ml, 24,0 mmoles), proporcionando 1,7 g (44%) del producto
deseado en forma de aceite espeso: MS (ESI) m/z 200
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de: C_{13}H_{13}NO
| Calculado: | C, 78,36; H, 6,58; N, 7,03 | |
| Observado: | C, 78,21; H, 6,49; N, 7,10 |
Intermediario
16
Una suspensión de hidruro sódico (dispersión al
60% en aceite, 0,335 g, 8,2 mmoles) en dimetilformamida (20 ml) a
temperatura ambiente. Se añadió gota a gota a lo largo de 10 minutos
una solución de
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentanona
(1,5 g, 6,9 mmoles) en 10 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales, después se
añadió yodometano (3,1 g, 21,8 mmoles). Tras agitar a temperatura
ambiente durante 24 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua
(100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua (50 ml) y solución
hipersalina (50 ml), después se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron, y se concentraron, proporcionando 1,6 g de
producto crudo. La cromatografía flash en gel de sílice (acetato de
etilo al 50%/hexano) proporcionaron 1,2 g (81%) del compuesto del
título en forma de aceite espeso, que solidificó al dejarlo reposar.
Se recristalizó una muestra analítica a partir de acetato de
etilo/hexano: p.f.: entre 104ºC y 105ºC; MS (ESI) m/z 232
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de: C_{14}H_{14}FNO
| Calculado: | C, 72,71; H, 6,10; N, 6,06 | |
| Observado: | C, 72,48; H, 5,97; N, 5,96 |
Intermediario
17
Se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos una mezcla de
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentanona
(1,0 g, 4,61 mmoles), bencilamina (0,54 g, 5,05 mmoles) y ácido
acético glacial (0,7 ml, 1,08 mmoles). Se añadió en porciones
triacetoxi borohidruro sódico (1,5 g, 7,11 mmoles) a lo largo de un
periodo de 10 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso 1 N
(80 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con H_{2}O (100 ml) y con solución
hipersalina (100 ml), después se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando 1,5 g de un
aceite amarillo espeso. La cromatografía flash en gel de sílice
(NH_{3} 2 M al 7% en metanol/acetato de etilo) proporcionó 0,5 g
del isómero cis (primera elución) y 0,5 g del isómero trans.
Isómero cis: MS (ESI) m/z 309
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{20}H_{21}FN_{2}\cdot0,50H_{2}O
| Calculado: | C, 75,68; H, 6,99; N, 8,83 | |
| Observado: | C, 75,91; H, 6,67; N, 8,70 |
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero trans: MS (ESI) m/z 309
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{20}H_{21}FN_{2}
| Calculado: | C, 77,89; H, 6,86; N, 9,08 | |
| Observado: | C, 77,22; H, 6,91; N, 9,31 |
Intermediario
18
Este compuesto se preparó de manera similar al
Intermediario 17, utilizando
3-(1H-indol-3-il)-ciclopentanona
(3,0 g, 15 mmoles) y bencilamina (1,95 g, 18 mmoles), proporcionando
4,7 g del producto deseado en forma de mezcla de isómeros cis y
trans, que se separaron mediante cromatografía flash, proporcionando
0,6 g del isómero cis (primera elución) y 1,0 g del isómero
trans.
Isómero cis: MS (ESI) m/z 291
[M+H]^{+}
Análisis elemental de:
C_{20}H_{22}N_{2}\cdot0,25H_{2}O (Cis A)
| Calculado: | C, 72,49; H, 7,15; N, 8,45 | |
| Observado: | C, 72,75; H, 7,12; N, 8,46 |
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero trans: MS (ESI) m/z 291
[M+H]^{+}
Análisis elemental de:
C_{20}H_{22}N_{2}\cdot0,25H_{2}O
(trans-B)
| Calculado: | C, 72,49; H, 7,15; N, 8,45 | |
| Observado: | C, 72,46; H, 7,04; N, 8,47 |
Intermediario
19
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 17, utilizando
3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentanona
(1,25 g, 5,19 mmoles) y bencilamina (0,66 g, 6,2 mmoles),
proporcionando 1,7 g del producto deseado en forma de mezcla de
isómeros cis y trans. La cromatografía flash en gel de sílice
(NH_{3} 2 M al 3% en metanol/acetato de etilo) proporcionó 0,4 g
(23%) del isómero cis y 0,45 g (27%) del isómero trans.
Isómero cis: MS (ESI) m/z 323
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de: &
C_{21}H_{23}FN_{2}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 77,15; H, 7,25; N, 8,57 | |
| Observado: | C, 77,38; H, 7,19; N, 8,53 |
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero trans: MS (ESI) m/z 323
[M+H]^{+}
Análisis elemental de:
C_{21}H_{23}FN_{2}\cdot0,10H_{2}O
| Calculado: | C, 77,79; H, 7,21; N, 8,64 | |
| Observado: | C, 77,68; H, 6,99; N, 8,69 |
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
20
Este compuesto se preparó de manera similar al
Intermediario 17, utilizando
4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexanona
(0,6 g, 2,6 mmoles) y bencilamina (0,3 g, 2,8 mmoles),
proporcionando 1,0 g del producto deseado en forma de mezcla de
isómeros cis y trans. La cromatografía flash en gel de sílice
(NH_{3} 2 M al 3% en metanol/acetato de etilo), proporcionó 0,41 g
(65%) de isómero cis y 0,22 g (33%) de isómero trans.
Isómero cis: MS (ESI) m/z 323
[M+H]^{+}
Análisis elemental de:
C_{21}H_{23}FN_{2}\cdot0,1H_{2}O
| Calculado: | C, 77,79; H, 7,21; N, 8,64 | |
| Observado: | C, 77,44; H, 7,48; N, 8,87 |
\vskip1.000000\baselineskip
Isómero trans: MS (ESI) m/z 323
[M+H]^{+}
| Calculado: | C, 78,23; H, 7,19; N, 8,69 | |
| Observado: | C, 78,08; H, 7,49; N, 8,97 |
\vskip1.000000\baselineskip
Intermediario
21
Una mezcla de
cis-bencil-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,45 g, 1,46 mmoles), 0,2 g de Pd/C al 10% y formato amónico (1,0
g, 15,9 mmoles) en metanol (30 ml) se sometió a reflujo bajo
nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
filtró a través de celite, y se concentró. El residuo se diluyó con
NaOH 1 N acuoso (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (50 ml) y
solución hipersalina (50 ml), después se secaron sobre sulfato
sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,28
g (100%) del compuesto del título en forma de aceite espeso: MS
(ESI) m/z 219 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{13}H_{15}FN_{2}\cdot0,20H_{2}O
| Calculado: | C, 70,37; H, 7,00; N, 12,63 | |
| Observado: | C, 70,65; H, 6,86; N, 12,67 |
\newpage
Intermediario
22
Una mezcla de
trans-bencil-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,45 g, 1,46 mmoles), 0,20 g de Pd/C al 10%, formato amónico (1,0
g, 15,9 mmoles) en metanol (30 ml) se sometió a reflujo bajo
nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se
filtró a través de celite, y se concentró. El residuo se diluyó con
NaOH 1 N acuoso (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50
ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (50 ml) y con
solución hipersalina (50 ml), después se secaron sobre sulfato
sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando 0,28
g (100%) del compuesto del título en forma de aceite espeso: MS
(ESI) m/z 219
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{13}H_{15}FN_{2}\cdot0,10H_{2}O
| Calculado: | C, 71,54; H, 6,93; N, 12,83 | |
| Observado: | C, 71,09; H, 6,67; N, 12,59 |
Intermediario
23
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el intermediario 20, utilizando
cis-bencil-3-(1H-indol-3-il)-cclopentilamina
(1,3 g, 4,48 mmoles) y formato amónico (1,6 g, 25,3 mmoles),
proporcionando 0,8 g (90%) del producto deseado en forma de aceite
espeso que se solidificó al dejarlo reposar: MS (ESI) m/z 201
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{13}H_{16}N_{2}·0,1H_{2}O
| Calculado: | C, 77,27; H, 8,08; N, 13,86 | |
| Observado: | C, 77,26; H, 8,17; N, 13,73 |
Intermediario
24
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 20, utilizando
trans-bencil-3-(1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,8 g, 2,8 mmoles) y formato amónico (1,1 g, 17,5 mmoles),
proporcionando 0,49 g (89%) del producto deseado en forma de aceite
espeso, que se solidificó al dejarlo reposar: MS (ESI) m/z 201
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{13}H_{16}N_{2}
| Calculado: | C, 77,96; H, 8,05; N, 13,99 | |
| Observado: | C, 77,63; H, 8,06; N, 13,71 |
Intermediario
25
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 20, utilizando
cis-bencil-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,4 g, 1,2 mmoles), proporcionando 0,2 g (71%) del compuesto del
título en forma de un aceite espeso, que se utilizó en la reacción
siguiente sin purificar: MS (ESI) m/z 233 [M+H]^{+}.
Intermediario
26
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 20, utilizando
trans-bencil-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,42 g, 1,3 mmoles), proporcionando 0,3 g (79%) del compuesto del
título en forma de un aceite espeso, que se utilizó en la reacción
siguiente sin purificar: MS (ESI) m/z 233 [M+H]+.
Análisis elemental de:
C_{14}H_{17}FN_{2}·0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83 | |
| Observado: | C, 71,14; H, 7,52; N, 11,67 |
\newpage
Intermediario
27
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 20, utilizando
cis-bencil-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamina
(0,41 g, 1,3 mmoles), proporcionando 0,24 g (81%) de la amina
deseada en forma de sólido blanco: p.f.: entre 186ºC y 188ºC; MS
(ESI) m/z 233 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{14}H_{17}FN_{2}·0,1 H_{2}O
| Calculado: | C, 71,83; H, 7,41; N, 11,97 | |
| Observado: | C, 71,78; H, 7,62; N, 11,80 |
Intermediario
28
Este compuesto se preparó de la misma manera que
el Intermediario 20, utilizando
trans-bencil-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamina
(0,21 g, 0,65 mmoles), proporcionando 0,135 g (89%) de la amina
deseada en forma de sólido blanco: p.f.: entre 205ºC y 208ºC; MS
(ESI) m/z 233 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{14}H_{17}FN_{2}·0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 71,01; H, 7,45; N, 11,83 | |
| Observado: | C, 70,99; H, 7,58; N, 11,80 |
Ejemplo
1
Una mezcla de
8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il
metil éster de ácido
tolueno-4-sulfónico (0,3 g, 0,77
mmoles) y
cis-3-(1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,26 g, 1,30 mmoles) en DMSO (10 ml) se calentaron a 80ºC durante
30 horas. La mezcla de reacción enfriada se vertió en NaOH 1N acuoso
(50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas agrupadas se lavaron con agua (50 ml) y solución
hipersalina (50 ml), después se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, se filtraron, y se concentraron, proporcionando 0,5 g del
producto crudo. La cromatografía flash en gel de sílice proporcionó
0,06 g (18%) del producto deseado en forma de su sal fumarato: MS
(ESI) m/z 414 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 68,04; H, 5,90; N, 7,93 | |
| Observado: | C, 67,80; H, 6,07; N, 7,93 |
Ejemplo
2
Este compuesto se preparó de una manera similar
al Ejemplo 1, utilizando
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il
metil éster de ácido
tolueno-4-sulfónico (0,3 g, 0,77
mmoles) y
trans-3-(1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,26 g, 1,30 mmoles), proporcionando 0,06 g (18%) del producto
deseado en forma de su sal fumarato: MS (ESI) m/z 414
[M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{27}N_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 68,04; H, 5,90; N, 7,93 | |
| Observado: | C, 67,76; H, 5,99; N, 8,23 |
Ejemplo
3
Se combinaron
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]oxino[2,3-f]quinolín-2-il
metil éster de ácido
tolueno-4-sulfónico (0,48 g, 1,2
mmoles) y
cis-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,35 g, 1,6 mmoles) en 5 ml de DMSO bajo nitrógeno. Esta solución
se agitó y se calentó a 100ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras
dejar reposar la reacción a temperatura ambiente durante la noche se
agitó y se calentó a 100ºC durante 3 horas más. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida. El residuo se dividió entre EtOAc y
agua. La capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo crudo se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice con un gradiente
de EtOAc y hexano. El residuo se disolvió en EtOH y se añadió un
exceso de HCl/EtOH. La filtración del precipitado proporcionó 0,14 g
del compuesto del título en forma de sólido amarillo pálido: p.f.
> 230ºC (dec), MS (APCI) m/z 432 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{26}FN_{3}O_{2}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 60,82; H, 5,69; N, 8,18 | |
| Observado: | C, 60,50; H, 5,76; N, 7,75 |
Los diastereómeros de una muestra de 220 mg del
compuesto anteriormente indicado se separaron mediante HPLC quiral
preparativa (Chiralcel OD 25 x 2 cm, 20% de dietilamina al
0,1%/etanol en hexano).
Isómero
A
N-[(1R*,3S*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina:
0,08 g en forma de aceite incoloro. Éste se disolvió en EtOH y se
añadió a ácido fumárico (0,0236 g, 0,203 mmoles). La filtración
proporcionó 0,0846 g del compuesto del título en forma de polvos
blancos: p.f.: entre 232ºC y 233ºC, MS (ESI) m/z 432
(M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{26}FN_{3}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,25H_{2}O
| Calculado: | C, 65,27; H, 5,57; N, 7,61 | |
| Observado: | C, 65,20; H, 5,50; N, 7,56 |
Isómero
B
N-[(1S*,3R*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina:
0,0781 g en forma de aceite incoloro. Éste se disolvió en EtOH y se
añadió a ácido fumárico (0,0223 g, 0,192 mmoles). La filtración
proporcionó 0,0763 g del compuesto del título en forma de polvos
blancos: p.f.: entre 234ºC y 235ºC, MS (ESI) m/z 432
(M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{26}FN_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 65,80; H, 5,52; N, 7,67 | |
| Observado: | C, 65,50; H, 5,39; N, 7,57 |
Ejemplo
4
Se combinaron
(2R)-8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico
(0,40 g, 1,0 mmoles) y
trans-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,30 g, 1,4 mmoles) en 3 ml de DMSO. Esta solución se agitó a 100ºC
bajo nitrógeno durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se evaporó el DMSO bajo presión reducida. El
residuo se dividió entre acetato de etilo y carbonato sódico acuoso
saturado. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con
solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío, proporcionando un aceite. El residuo crudo se
sometió a cromatografía de columna en gel de sílice utilizando un
gradiente de EtOAc y hexano, proporcionando 0,15 g del compuesto del
título en forma de aceite amarillo. A una solución de este aceite en
EtOH se añadió ácido fumárico (0,0399 g, 0,344 mmoles) en EtOH. La
filtración proporcionó 0,1471 g del compuesto del título en forma de
polvos amarillos pálidos: dec. > 245ºC, MS (ESI) m/z 432
(M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{26}H_{26}FN_{3}O_{2}·0,5C_{4}H_{4}O_{4}·0,75H_{2}O
| Calculado: | C, 66,85; H, 5,91; N, 8,35 | |
| Observado: | C, 66,91; H, 5,58; N, 8,02 |
Los diastereómeros de una muestra de 88 mg del
compuesto anterior se separaron mediante HPLC preparativa quiral
(Chiralcel OD 25 x 2 cm, etanol).
\newpage
Isómero
A
N-[(1S*,3S*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina:
0,0211 g en forma de aceite. Éste se disolvió en EtOH y se añadió
ácido fumárico (0,0061 g, 0,053 mmoles). La filtración proporcionó
0,0173 g del compuesto del título (hemifumarato) en forma de
fumarato sólido blanco: p.f. > 250ºC (dec).
Isómero
B
N-[(1R*,3R*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina:
0,025 g en forma de aceite. Éste se disolvió en EtOH y se añadió
ácido fumárico (0,0071 g, 0,061 mmoles). La filtración proporcionó
0,0180 del compuesto del título (hemifumarato) en forma de polvos
blancos: p.f.: entre 207ºC y 210ºC.
Ejemplo
5
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo 1, utilizando
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il
metil éster de ácido
tolueno-4-sulfónico (0,42 g, 1,09
mmoles) y
3-cis(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,32 g, 1,4 mmoles), proporcionando 0,16 g (33%) del producto
deseado en forma de aceite espeso que se convirtió en la sal
fumarato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}·H_{2}O
| Calculado: | C, 64,24; H, 5,91; N, 7,25 | |
| Observado: | C, 64,10; H, 5,73; N, 6,98 |
Los diastereómeros de una muestra de 340 mg del
compuesto anterior se separaron mediante HPLC quiral preparativa
(Chiralcel OD 25 x 2 cm, dietilamina al 0,1%/etanol).
Isómero
A
R_{T} = 9,78 min:
N-[(1R*,3S*)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina
se caracterizó como su sal hemifumarato, hemihidrato (sólido
blanco): p.f.: entre 199ºC y 200ºC; MS (ESI) m/z 446
[M+H]^{+}; [\alpha]_{D} -24,0º (c 1,0,
DMSO).
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}·0,50C_{4}H_{4}O_{4}·0,50H_{2}O
| Calculado: | C, 67,95; H, 6,10; N, 8,20 | |
| Observado: | C, 67,61; H, 5,77; N, 7,91 |
Isómero
B
R_{T} = 11,24 min:
N-[(1R*,3R*)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina
se caracterizó como su sal fumarato (sólido blanco): p.f. entre
200ºC y 201ºC; MS (ESI) m/z 446 [M+H]^{+};
[\alpha]_{D} -32,4º (c 0,54, DMSO)
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}
| Calculado: | C, 66,30; H, 5,74; N, 7,33 | |
| Observado: | C, 66,10; H, 5,70; N, 7,33 |
Ejemplo
6
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo 1, utilizando
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il
metil éster de ácido
tolueno-4-sulfónico (0,49 G, 1,27
mmoles) y
trans-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,41 g, 1,8 mmoles), proporcionando 0,26 g (56%) del producto
deseado en forma de aceite espeso que se convirtió en la sal
fumarato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 66,30; H, 5,74; N, 7,48 | |
| Observado: | C, 65,93; H, 5,82; N, 7,35 |
Ejemplo
7
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo 1, utilizando
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico
(0,5 g, 1,29 mmoles) y
cis-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamina
(0,4 g, 1,72 mmoles), proporcionando 0,116 g (20%) de producto en
forma de sal oxalato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}·C_{2}H_{2}O_{4}·1,5H_{2}O
| Calculado: | C, 61,91; H, 5,91; N, 7,47 | |
| Observado: | C, 62,03; H, 5,34; N, 7,10 |
Ejemplo
8
Este compuesto se preparó de manera similar al
Ejemplo 1, utilizando
8-metil-2,3-dihidro-[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico
(0,5 g, 1,29 mmoles) y
trans-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclohexilamina
(0,4 g, 1,72 mmoles), proporcionando 0,09 g (18%) de producto en
forma de sal fumarato: MS (ESI) m/z 446 [M+H]^{+}.
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}·C_{4}H_{4}O_{4}
| Calculado: | C, 66,30; H, 5,74; N, 7,48 | |
| Observado: | C, 66,54; H, 5,94; N, 7,91 |
Ejemplo
9
Se añadió a una suspensión de
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-i)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}fumarato
(Ejemplo 3, isómero B, 190 mg, 0,347 mmoles) y 100 \mul (1,41
mmoles) de solución de formaldehído en 2 ml de THF,
triacetoxiborohidruro sódico (300 mg, 1,41 mmoles). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
añadieron a continuación formaldehído adicional (100 \mul, 1,41
mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico adicionales (275 mg, 1,30
mmoles). Tras agitar 3 horas adicionales, la reacción se diluyó con
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (40 ml) y se extrajo
con diclorometano (3 x 25 ml). Las capas orgánicas agrupadas se
lavaron con solución hipersalina (40 ml), después se secaron sobre
sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La
cromatografía flash (2 x 20 cm de SiO_{2}, MeOH al
3%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 126 mg (82%) del producto deseado,
que se convirtió en su sal fumarato en forma de sólido amarillo:
[\alpha]_{D}
-1,9º (c 1,0, MeOH); MS (ESI) m/z 445 [M^{+}].
-1,9º (c 1,0, MeOH); MS (ESI) m/z 445 [M^{+}].
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}\cdotC_{4}H_{4}O_{4}\cdot1,5
H_{2}O\cdot0,10 C_{4}H_{8}O_{2}
| Calculado: | C, 63,13; H, 6,04; N, 7,03 | |
| Observado: | C, 63,41; H, 5,69; N, 6,64 |
Ejemplo
10
(8R)-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclo-penta[a]naftalén-8-ilmetil
éster de ácido
tolueno-4-sulfónico
(0,46 g, 1,2 mmoles) y 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina (0,27, 1,2 mmoles) se combinaron en 8 ml de DMSO bajo nitrógeno. Esta solución se calentó hasta 75ºC-80ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,175 g del compuesto del título en forma de sólido blanquecino: p.f.: entre 79ºC y 82ºC; MS (ESI) m/z 422 (M+H)^{+}.
(0,46 g, 1,2 mmoles) y 3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina (0,27, 1,2 mmoles) se combinaron en 8 ml de DMSO bajo nitrógeno. Esta solución se calentó hasta 75ºC-80ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,175 g del compuesto del título en forma de sólido blanquecino: p.f.: entre 79ºC y 82ºC; MS (ESI) m/z 422 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}·0,18CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 66,50; H, 5,62; N, 9,62 | |
| Observado: | C, 66,87; H, 5,79; N, 9,25 |
Ejemplo
11
Se combinaron
(8R)-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclopenta-[a]naftilén-8-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico
(0,38 g, 1,0 mmol) y
3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-ciclopentilamina
(0,50 g, 2,3 mmoles) en 8 ml de DMSO bajo nitrógeno. Esta solución
se calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 5 horas. Tras enfriar hasta
la temperatura ambiente, la reacción se dividió entre acetato de
etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó
con solución hipersalina, se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. La cromatografía flash en gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al 1%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
0,23 g del compuesto del título en forma de un sólido blanco: p.f.:
entre 79ºC y 82ºC; MS (ESI) m/z 422 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{24}H_{24}FN_{3}O_{3}
| Calculado: | C, 68,39; H, 5,74; N, 9,97 | |
| Observado: | C, 68,52; H, 6,11; N, 9,58 |
Ejemplo
12
Se combinaron
(8R)-2-metil-7,8-dihidro-1,6,9-trioxa-3-azaciclopenta-[a]naftilén-8-ilmetil
éster de ácido tolueno-4-sulfónico
(0,52 g, 1,39 mmoles) y
cis-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)
-ciclohexilamina (0,60 g, 2,6 mmoles) en 10 ml de DMSO anhidro bajo
nitrógeno. Esta solución se calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 5
horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se
dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado.
La fase orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre
sulfato de magnesio y se concentró al vacío. La cromatografía flash
en gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}, después MeOH al
1%/CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 0,26 g del compuesto del título en
forma de sólido amarillo pálido: p.f.: entre 80ºC y 82ºC; MS (ESI)
m/z 436 (M+H)^{+}.
Análisis elemental de:
C_{25}H_{26}FN_{3}O_{3}·0,16C_{6}H_{14}·0,04CH_{2}Cl_{2}
| Calculado: | C, 68,99; H, 6,31; N, 9,28 | |
| Observado: | C, 68,92; H, 6,71; N, 8,89 |
Ejemplo
13
A una mezcla de fumarato de
N-[(1R*,3S*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina
(200 mg, 0,365 mmoles) y formaldehído (al 37%, 50 \mul, 0,67
mmoles) en tetrahidrofurano/metanol 2:1 (3 ml) se añadió
triacetoxiborohidruro sódico (155 mg, 0,73 mmoles). La reacción se
dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche, después
se refrescó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con solución hipersalina (30 ml), se secaron
sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al
vacío. La cromatografía flash (2 x 20 cm de gel de sílice, metanol
al 3%/cloruro de metileno) proporcionó 115 mg (70%) del compuesto
del título en forma semisólida, que se convirtió en su sal fumarato
en forma de polvos blancos: p.f.: entre 198ºC y 199ºC (dec); MS (ES)
m/z 446 [M+H]^{+}. [\alpha]_{D} 5,3º (c 1,0,
DMSO).
Análisis elemental de:
C_{27}H_{28}FN_{3}O_{2}\cdot0,5C_{4}H_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O
| Calculado: | C, 67,95; H, 6,10; N, 8,20 | |
| Observado: | C, 68,16; H, 5,88; N, 7,98 |
Cuando se utilizan intervalos para propiedades
físicas en la presente memoria, tales como peso molecular, o para
propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que
queden incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de
formas de realización específicas de los intervalos.
Las exposiciones de cada patente, solicitud de
patente, y publicación citadas o descritas en el presente documento,
se incorporan a la presente memoria en su totalidad como
referencia.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano,
carboxamido, carboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono,
trifluorometilo, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi
con 2 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino o dialquilamino
en el que cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono,
alcanamido con 2 a 6 átomos de carbono, o alcanosulfonamido con 1 a
6 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6
carbonos;
el grupo X-Y es
-N=C(R^{3})-C(R^{4})=N-,
-N=C(R^{3})-C(R^{5})=CH-,
-N=C(R^{3})-N=CH-,
-N=C(R^{3})-O-,
-NH-C(R^{6})=N- o
-NH-C(R^{7})=CH-;
R^{3} y R^{4} son, de manera independiente,
hidrógeno, halo, amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que
cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1
a 6 átomos de carbono;
R^{5} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
R^{6} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, amino, monoalquilamino, dialquilamino en los que
cada grupo alquilo presenta 1 a 6 átomos de carbono o alquilo con 1
a 6 átomos de carbono;
R^{7} es hidrógeno, halo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono;
Q es una fracción heteroarilo seleccionada de
entre las siguientes:
en las que Z es NR^{12}, S o
O;
R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son, de
manera independiente, hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, carboxamido,
caboalcoxi con 2 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilo con
1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi con 2 a 6 átomos de carbono,
amino, monoalquilamino o dialquilamino en los que cada grupo alquilo
presenta 1 a 6 átomos de carbono, alcanamido con 2 a 6 átomos de
carbono, o alcanosulfonamido con 1 a 6 átomos de carbono;
R^{12} es hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos
de carbono;
m es 1 a 3;
n es 1 a 2; y
p es 0 a 3;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 2 y m es 1 o sales farmacéuticamente aceptables del
mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que p es 0 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que el grupo X-Y es
-N=C(R^{3})-C(R^{5})=CH- o
-N=C(R^{3})-O-, o sales farmacéuticamente
aceptables del mismo.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que Q es una fracción heteroarilo de
fórmula:
o sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula Ia:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de entre los siguientes:
N-[(cis)-3-(1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil]amina;
N-[(trans)-3-(1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}ami-
na;
na;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]me-
til}amina;
til}amina;
N-[(1R,3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(1S,3R)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(1R,3R)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(1S,3S)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]
metil}amina;
metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-metil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-
2-il]metil}amina;
2-il]metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(1R,3S)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(1S,3R)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quino-
lín-2-il]metil}amina;
lín-2-il]metil}amina;
N-[(cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}
amina;
amina;
N-[(trans)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
N-[(trans)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g]benzoxazol-8-il]metil}amina;
N-[(cis)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]-benzoxazol-8-il]metil}amina;
N-[(cis)-4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclohexil]-N-{[(8S)-2-metil-7,8-dihidro[1,4]dioxino[2,3-g][1,3]benzoxazol-8-il]metil}amina;
o
N-[(1R*,3S*)-3-(5-fluoro-1H-indol-3-il)ciclopentil]-N-metil-N-{[(2S)-8-metil-2,3-dihidro[1,4]dioxino[2,3-f]quinolín-2-il]metil}amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Composición farmacéutica, que comprende una
cantidad efectiva de compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, y un portador o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, para la utilización como medicamento.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8 en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de depresión, ansiedad, trastorno de pánico,
trastorno de estrés postraumático, trastorno disfórico premenstrual,
trastorno de déficit de atención, trastorno
obsesivo-compulsivo, trastorno de ansiedad social,
trastorno de ansiedad generalizada, obesidad, trastornos de la
alimentación, eritema vasomotor, adicción a la cocaína y al alcohol,
y disfunción sexual.
12. Utilización según la reivindicación 11, en
la que la afección es la depresión.
13. Utilización según la reivindicación 11, en
la que la afección se selecciona de entre el grupo constituido por
trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico,
trastorno de ansiedad generalizada, y trastorno de ansiedad
social.
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